CN111432847A - 显像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及同位素标记的4‑(呋喃并[3,2‑c]吡啶‑4‑基)衍生物和它们作为放射性示踪剂的用途，和尤其是它们作为显像剂的用途。
Description
发明领域
本发明涉及同位素标记的4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)衍生物和它们作为放射性示踪剂的用途，和尤其是作为显像剂的用途。
尤其是，本发明涉及同位素标记的6-[2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物，和它们作为放射性示踪剂和尤其是作为显像剂的用途。
更特别地，本发明涉及同位素标记的6-[2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物作为PET显像剂的用途。
发明背景
多巴胺能神经元在人脑中发挥脑健康和功能的中枢作用。多巴胺能神经传递对运动、认知和奖励行为是重要的。已鉴定出五种突触后多巴胺能神经受体(D1-D5)。
单胺多巴胺经由两个家族的GPCRs起作用来调节运动功能、奖励机制、认知过程和其它生理学功能。特别是，多巴胺经由D1类(包含多巴胺D1和D5)和D2类(包含D2、D3和D4)受体作用于神经元，D1类受体主要与Gs G-蛋白质偶联并由此刺激cAMP产生，D2类受体与Gi/qG-蛋白质偶联并且其减少cAMP产生。这些受体在不同脑区广泛表达。
基于对多巴胺能受体的拮抗剂和激动剂作用模式的药物已开发用于帕金森病、精神分裂症不宁腿综合征和ADHD，如Stocchi,F.et al.Advances in dopamine receptoragonists for the treatment of Parkinson's disease.Expert Opin Pharmacother2016,17(14),1889-1902；Buckley,P.F.Broad therapeutic uses of atypicalantipsychotic medications.Biol Psychiatry 2001,50(11),912-924；和Davidson,M.A.ADHD in adults:a review of the literature.J Atten Disord 2008,11(6),628-641中的报告。
然而，对于某些GPCRs已证明难以开发小分子或者实现足够的选择性，原因是不同亚型例如多巴胺D1和D5(D1类)之间或D2和D3之间配体结合位点的高度同源性，因此现有药物并非完全没有副作用。
尽管最近15年进行了许多努力来降低药物开发中的损耗，进入临床试验的药物仍然只有小于10％机会抵达市场。损耗最高的是肿瘤学和CNS药物开发，尤其是生物学理解有限的新靶标。为了降低临床试验中的药物损耗，总是明确地需要开发使得更快和更佳决定成为可能的可靠的转换评价工具，如Woodcock,J.and al.The FDA critical pathinitiative and its influence on new drug development.Annu Rev Med 2008,59,1-12中介绍。
因为不可能获取活人脑组织，开发这种转换工具来支持CNS药物开发不得不尤其依赖非侵入性技术如体内成像。近年来，正电子发射X线断层摄影术(PET)成像已被广泛开发用来支持CNS药物发现。
PET是依赖回旋加速器中产生的同位素的精确且复杂的技术。例如通过注射引入正电子发射性放射性核素，并在靶标组织中蓄积。核素衰变发射正电子，其立即与附近的电子结合同时引起两个相反方向的可鉴定的γ射线发射。它们通过PET照相机检测并且提供它们来源的精确指示。PET是很敏感的技术并因此需要小量的放射性标记化合物，其称为PET示踪剂或PET显像剂或PET配体。
PET成像是特别良好适合的，原因是其依赖掺入在绝大多数小分子药物候选物中都存在的原子的放射性同位素。这能够提供定量的信息来支持在临床前和临床药物开发的不同阶段中做决定。
例如，PET成像能够提供活受试者的脑药代动力学信息。通过直接放射性标记药物候选物，能够获得关于在健康和患病受试者中的血脑屏障(BBB)穿透的信息。
为了药物开发项目靶向的蛋白质/受体开发确证的PET显像剂也提供机会来通过阻断研究评价药物候选物的靶标占据或结合。这些研究可以提供关键信息比如靶标占据与给予剂量之间的关系，以及靶标占据动力学。在I期临床开发中获得这种信息的情况下，其可以决定选择最适当的剂量范围和方案用于II期POC研究。
PET成像研究还能够提供对药物候选物作用机理的一些理解并且能够允许患者分类，监测疾病进展，或者用于药理学证据或II期POC研究中的目标终点。
设计PET显像剂需要化合物具备特定特性，其不一定与药物候选物的特性对应。
适宜用作PET显像剂的化合物所需的理想特性已报告于Zhang,L etal.Strategies to facilitate the discovery of novel CNS PET ligands.EJNMMIRadiopharmacy and Chemistry 2016,1(13),1-12；Need,A et al.Approaches for thediscovery of novel positron emission tomography radiotracers for brainimaging.Clin.Transl.Imaging 2017,5(3),
265-274；Pike,V.W.Considerations in the development of reversiblybinding PET radioligands for brain imaging.Curr Med Chem.2016,23(18),1818-1869；Zhang,L.et al.Design and selection parameters to accelerate thediscovery of novel central nervous system PET ligands and their applicationin the development of a novel phosphodiesterase 2A PET ligand.J MedChem.2013,56(11),4568-4579。然而，这些特性的适当组合常常是难于实现的。
另外，除了体内成像，能够体外或离体使用(例如在动物组织放射自显影术中)的放射性示踪剂是在药物开发决策中同样重要的。这些研究有助于理解化合物调节与一种或多种疾病相关的特定受体的作用机理，或理解化合物药理学作用所导致的靶标密度的变化。
D1类受体牵涉于许多生理学功能和行为过程中。例如，它们牵涉于突触可塑性，认知功能和目标导向的运动功能，以及奖励过程中。由于它们在数种生理学/神经过程中的作用，D1类受体已牵涉于各种障碍当中，包括精神分裂症中的认知和负面症状，与经典抗精神病药治疗有关的认知病损，冲动行为，注意缺陷多动障碍(ADHD)，帕金森病和有关的运动障碍，张力失常，亨廷顿舞蹈病，路易体痴呆，阿尔茨海默氏病，年龄相关性认知下降，轻微认知减退(MCI)，药物成瘾睡眠障碍，和淡漠。
一些PET显像剂已开发用于多巴胺能神经受体亚型，如Prante,O.,etal.Radioligands for the dopamine receptor subtypes.J Labelled Comp Radiopharm2013,56(3-4),130-148的报告。
然而这些PET显像剂具有一些缺点，比如对D1类受体缺乏选择性(尤其是在脑新皮质中)、不适宜的药代动力学特性或者产生穿透血脑屏障且可以损害定量测量的放射性代谢物。
这些PET显像剂中的绝大多数还是基于拮抗剂而不是激动剂。
因此希望的是开发D1类受体的正构激动剂显像剂、尤其是PET显像剂，原因是它们会对正构D1调节剂以及对多巴胺水平(内源D1配体)更敏感。这可以允许对靶向该受体位点的药物效果的更精确研究并且确定在疾病状态中受体刺激的变化。
近年来，存在更新的兴趣来开发非儿茶酚的选择性D1类正构激动剂或别构调节剂，其调节多巴胺受体、尤其是D1受体的活性，并且其能用来治疗D1介导的障碍。
D1非儿茶酚正构配体例如描述于以n°WO 2014/072881公开的国际专利申请。
D1类别构调节剂例如描述于以n°WO 2014/193781和n°WO2016/055479公开的国际专利申请。
鉴于上述更新的兴趣，需要选择性D1类显像剂、尤其是D1类PET显像剂，其能用于体外、离体或体内测试以及人类临床研究，从而支持药物候选物开发或界定D1受体在有关病理学状况的作用。
发明概要
因此本发明的一个目的是提供化合物，其是D1类受体的选择性激动剂并且可用作放射性示踪剂、尤其是PET显像剂。
本发明的目的还是提供用本发明化合物为D1受体表达成像和定量的方法。
本发明又一目的是提供用或不用内源或外源配体来体外或离体检测和定量脑组织中存在的D1类受体密度的方法，该方法包括用本发明的放射性标记化合物处理组织并测量所述放射性标记化合物的结合水平。
本发明的又一目的是提供用或不用内源或外源配体在体内检测和定量脑中存在的D1类受体的密度的方法，该方法包括向受试者给予有效量的本发明放射性标记化合物并测量所述放射性标记化合物在有关兴趣区域中的脑摄取水平。
本发明的进一步目的是提供体外或离体检测和定量D1 PAM对脑组织中存在的D1受体的效果的方法，该方法包括用本发明的放射性标记化合物和与之组合的D1 PAM处理组织并且检测所述放射性标记化合物在PAM存在下的增加的结合。
本发明的还又一目的是提供体内检测和定量D1 PAM对受试者脑中存在的D1受体的效果的方法，该方法包括向受试者给予有效量的本发明放射性标记化合物和与之组合的给予D1 PAM并且检测所述放射性标记化合物在有关兴趣区域中与基线条件相比增加的脑摄取。
本发明的其它各方面将通过详细描述而变得明显。
附图描述
图1显示用如下文所描述的式(I)化合物的基于细胞的D1受体功能测试的结果。
图2显示用如下文所描述的式(I)放射性标记化合物的猴脑体内PET成像。
图3显示体外结合实验，其用如下文所描述的式(I)放射性标记化合物，和人类重组D1受体的放射性标记D1拮抗剂，在不存在或存在D1 PAM的情况下进行。
图4显示用式(I)放射性标记化合物的在非人灵长类(NHP)脑组织中的放射自显影术离体结合实验，在不存在或存在D1 PAM下进行。
图5显示用式(I)放射性标记化合物的猴体内脑PET成像，用或不用D1 PAM，以及有关的标准化摄取值(SUV)时间-活性曲线。
图6是增强图，显示在体内剂量给药D1 PAM之后式(I)放射性标记化合物在不同脑区中增加的分布体积(VT)。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物，其是放射性标记的，或其药学上可接受的盐,
尤其是，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢是3H；或至少一个碳是11C；或氟原子是18F。
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中一个碳是11C，下文称为式(Ia)化合物。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中氟是18F，下文称为式(Ib)化合物。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢是3H，下文称为式(Ic)化合物,
术语"放射性标记"如本文描述特定化合物所用意指用放射性同位素标记。
放射性同位素是化学元素的具有不同质量的数个种类中的任一种，其核不稳定并且通过自发以α、β和γ射线形式放出辐射而耗散过多能量。本发明放射性同位素的特定实例是3H，18F，和11C。
本发明的范围包括上述式(I)化合物的药学上可接受的盐。为了用于药物，式(I)化合物的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它盐可以用于制备本发明所用的化合物或它们的药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002。
关于本发明，一种或多种化合物的描述期望涵盖该化合物的各种可能异构形式及其混合物，除非特别描述了特定异构形式。
尤其是，一种或多种化合物的描述期望涵盖该化合物的各种可能的阻转异构体。
阻转异构体是立体异构体，其出现是因为围绕单键的受阻旋转，其中立体张力或其它贡献因素导致的能量差异形成足够高的旋转屏障从而使得单独构象异构体的分离成为可能(参见例如Bringmann G.et al.Atroposelective Synthesis Axially ChiralBiaryl Compounds.Angewandte Chemie International Edition.(2005)44(34):5384-5427)
阻转异构体一般确认为异构体(+)和(-)并且它们的构型根据本领域技术人员熟知的方法用旋光仪通过测量化合物的旋光[α]D来确定。
在一种实施方式中，本发明涉及式(I)放射性标记化合物，其是阻转异构体(+)和(-)的50:50混合物。在特别的实施方式中，本发明涉及式(I)放射性标记化合物，其实质上由阻转异构体(-)组成。
术语"实质上由...组成"在描述阻转异构体的情况下意指所述阻转异构体相对其它阻转异构体以至少95:5比率存在。
本发明式(I)放射性标记化合物是D1的正构激动剂。它们是特别有利，原因是与同样结合5-羟色胺5-HT2A受体的现有同位素标记D1示踪剂相比，它们对D1类受体是选择性的。
于是在一种实施方式中，本发明涉及本文所描述的式(I)化合物，其是D1类受体的选择性正构激动剂。
一般地，如本文描述的式(I)化合物具有D1类受体亲和力，按pKi值形式表示其是至少约8，优选至少约9。这意味着如本文描述的式(I)化合物对这些受体具有低纳摩尔每升范围的亲和力。特定值在实验部分提供。
本领域技术人员将理解用式(I)非放射性标记化合物获得的pKi值可以变换为相应的放射性标记化合物。
进行竞争性放射性配体结合测试来测量式(I)化合物的D1受体亲和力并且评价其对于一大组80种相关和非相关生物学靶标的选择性。显示的是，式(I)化合物结合至D1和D5受体(下文称为"D1类受体")的亲和力是亚纳摩尔浓度范围并且不显著结合至任何其它测试靶标。
另外，如图1所示和实验部分详述，在基于D1细胞的功能测试中测试式(I)化合物的活性和效能并且与多巴胺(D1受体的内源激动剂配体)比较。在该测试中显示的是，D1受体在体外被式(I)化合物活化，类似被多巴胺活化。另外，本发明化合物显示与内源配体多巴胺相比更佳的效能(至少8的pEC50值)。特定值和条件在实验部分进一步详述。
在上文和在实验部分提及的证据支持的事实是：式(I)放射性标记化合物是D1类受体的选择性激动剂配体。
这使得如本文描述的式(I)放射性标记化合物特别适用于PET成像研究中，单独或与为治疗D1介导的疾病开发的D1正构或别构调节剂组合。
在又一实施方式中，本发明涉及本文所描述的式(I)放射性标记化合物在体外或离体研究中的用途。
在根据该实施方式的特别方面中，本发明涉及式(Ic)化合物在体外或离体研究中的用途。
本发明也涉及检测D1受体在脑中表达的方法，其包括体外或离体温育可检测量的如本文描述的式(I)放射性标记化合物，并且检测所述放射性标记化合物。
所示方法允许定量在D1受体起作用的疾病中存在的D1受体的密度。
图4的图显示式(Ic)化合物在尾状壳核中显著结合，这对应脑组织纹状体区域存在的最高水平的D1受体表达。
在又一实施方式中，本发明涉及式(I)化合物在体内PET成像研究中的用途。在该实施方式的一个方面中，本发明涉及式(Ia)或(Ib)化合物在体内PET成像研究中的用途。
在又一实施方式中，本发明涉及式(I)化合物在体内PET成像中的用途。
图2显示用式(Ia)化合物进行的猕猴PET成像并且其展示与D1类受体在脑中的报告分布一致的摄取模式。
在该实施方式的特别方面中，本发明涉及式(I)化合物在D1介导的障碍的体内诊断方法中的用途。
在该实施方式的又一特别方面中，本发明涉及本文所描述的式(I)化合物在体内定量在D1受体起作用的疾病中存在的D1受体密度的方法中的用途。
本发明范围也涵盖体内成像和检测由D1受体介导的神经障碍的方法，其包括向有需要的受试者给予可检测量的如本文描述的式(I)同位素标记化合物或其药学上可接受的盐，并且检测与D1受体结合的同位素标记化合物。
已用式(I)放射性标记化合物和尤其是用式(Ia)化合物进行了一些体内研究，其显示并不存在能穿透血脑屏障并因此在体内PET成像研究中影响D1受体密度定量的有关亲油代谢物。
在又一实施方式中，本发明涉及式(I)化合物用于体外或离体定量D1正构配体的靶标结合的用途。
本发明还涉及体外或离体测量D1受体的内源或外源正构配体的靶标结合的方法。
在又一实施方式中，本发明涉及如本文描述的式(I)化合物在体内成像和测量D1类受体的正构激动剂的靶标结合的方法中的用途。。在该实施方式的特别方面中，本发明涉及式(Ia或Ib)化合物在体内成像和测量D1类受体的正构激动剂的靶标结合的方法中的用途。
术语"靶标结合"如本文所用意指内源或外源分子与其希望蛋白质靶标(D1类受体)正构地或别构地相互作用并且引起下游的生物学事件。
此外，我们还令人惊讶地发现一些本文所描述的式(I)放射性标记化合物适于体外、离体和体内定量化合物的效果，所述化合物是D1受体的正别构调节剂。
术语‘别构调节剂’意指化合物，其结合至与正构天然激动剂不同但诱导GPCR构象变化的靶标位点，由此别构地调节受体功能。
正别构调节剂(PAM)加强内源配体的活性或外源正构激动剂的活性。
因为D1 PAMs在与内源/外源配体正构位点不同的结合位点作用于D1受体，希望具有定量这些化合物对D1受体的真实效果的方法，目的是例如能够优化获得对D1-介导疾病的希望治疗效果所需的D1 PAM化合物的有效剂量。
因此在特别的实施方式中，本发明涉及如本文描述的式(I)化合物体外或离体定量D1 PAM对D1受体的效果的用途。
在该实施方式的一个方面中，本发明涉及式(Ic)化合物体外定量D1 PAM对D1受体的效果的用途。如图3所示，D1 PAM化合物显著改善式(Ic)化合物的结合特性。
在该实施方式的一个方面中，本发明涉及式(Ic)化合物离体定量D1 PAM对D1受体的效果的用途。尤其是，本发明涉及式(Ic)化合物放射自显影术定量D1 PAM对D1受体的效果的用途。
图4通过放射自显影术显示，在D1 PAM化合物存在下，在NHP脑切片中测量的化合物(-)-Ic特异性结合显著增加。
因此本发明范围也涵盖体外或放射自显影术检测和定量D1类受体表达和D1别构调节剂在表达D1受体的细胞系中或在脑组织中的效果的方法。
体外放射性配体结合或放射自显影术方法包括在存在或不存在D1类或D1正构或别构配体的情况下用本发明放射性标记化合物处理生物学样品，并且通过测量所得的结合的本发明放射性标记化合物来定量D1类受体表达或别构调节剂效果。
在又一特别的实施方式中，本发明涉及式(Ia)或(Ib)化合物在体内定量D1 PAM对D1受体的效果的用途。
因此，本发明范围也涵盖式(Ia)或(Ib)化合物在体内检测和定量D1类受体表达和D1别构调节剂效果的用途。
在特别的实施方式中，本发明涉及式(Ib)化合物在体内检测和定量D1类受体表达和D1别构调节剂效果的用途。
如图5所示，D1 PAM化合物显著改善式(Ib)化合物、尤其是式(-)-(Ib)化合物的结合特性。所述D1 PAM的增强效果示于图6。
本文描述"受试者"时期望指人类，大鼠，小鼠，猫，犬，马，羊，牛，人或非人灵长类，鸟类或两栖动物。优选是指小鼠，人或非人灵长类，或人类。
为了成像研究和尤其是体内PET成像研究，式(I)放射性标记化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物形式给予。
因此，本发明的又一实施方式涉及药物组合物，其包含可检测量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的药学上可接受的稀释剂或载体。
术语"可检测量"如本文所用意指通过所选检测方法检测所需的化合物量。一般地，所述可检测量由本领域技术人员基于所用化合物和检测方法来确定。
因此本发明范围也涵盖式(I)化合物及其药物组合物，用于D1介导障碍的体内诊断。
如本文描述的式(I)放射性标记化合物根据在实验部分进一步详述的方法制备。
式(Ia)和(Ib)化合物通过多步合成制备自化合物2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯,
此后称为中间体a13。反应条件在实验部分进一步详述。
式(Ic)化合物根据本领域技术人员已知和此后在实验部分进一步详述的方法在Kerr催化剂存在下氚化化合物6-[2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(I)来制备。
实验部分
I.合成式(I)化合物
a.缩写/常用试剂
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧基羰基
盐水：饱和氯化钠水溶液
Bz：苯甲酰基
cAMP：环状一磷酸腺苷
DAST：二乙基氨基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMSO：二甲亚砜
dppf：1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁
pEC50：产生50％最大应答的浓度
Erel：相对效力
ES+：电喷雾正离子化
ESI：电喷雾离子化
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
(h)D1R：人类多巴胺D1受体
(h)D5R：(人类)多巴胺D5受体
HEK：人类胚胎肾细胞
HEPES：4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC：高压液体色谱法
HTRF：均相时间分辨荧光
LC：液相色谱法
LCMS：液相色谱法质谱
LDA：二异丙基氨基锂
MeOH：甲醇
min.：分
NHP：非人灵长类
NMR：核磁共振
PAM：正别构调节剂
iPrOH：异丙醇
rt：室温
RV：反应容器
SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC：超临界流体色谱法
SPE：固相萃取
SUV：标准化摄取值
TAC：时间-活性曲线
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
WFI：注射用水
b.分析方法
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应都在氮或氩气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。需要微波辐射的实验在Biotage Intiator Sixty微波炉上进行，其操作软件升级至版本2.0。进行实验以尽可能快速地达到所需温度(最大辐射功率：400W，无外部冷却)。商购溶剂和试剂一般不加进一步纯化地使用，适当时包括无水溶剂(一般是Aldrich ChemicalCompany的Sure-SealTM产品或ACROS Organics的AcroSealTM)。通常，反应通过薄层色谱法、HPLC或质谱分析监测。
i)HPLC分析如下进行：
方法A：酸性
HPLC分析用Shimadzu HPLC系统进行，配有LC-2010 CHT模块，SPD-M20A光电二极管阵列检测器(210-400nm)，柱YMC Triart C-18(150X 4.6)mm 3μ。梯度洗脱完成如下：5mM甲酸铵/水+0.1％甲酸(相A)，和乙腈+5％溶剂A+0.1％甲酸(相B)，梯度在8.0分钟内5-95％B，保持至13.0分钟，于15.0分钟5％B，保持至18.0分钟。HPLC流速：1.0mL/min，注射体积：10μL。
方法B：碱性
HPLC分析用Shimadzu HPLC系统进行，配有LC-2010 CHT模块，SPD-M20A光电二极管阵列检测器(210-400nm)，柱YMC Triart C-18(150X 4.6)mm 3μ。梯度洗脱完成如下：5mM甲酸铵/水+0.1％氨(相A)，和乙腈+5％溶剂A+0.1％氨(相B)，梯度在8.0分钟内5-95％，保持至13.0分钟，于15.0分钟5％B，保持至18.0分钟。HPLC流速。
本领域技术人员清楚的是，如果使用不同分析条件LC数据可以获得不同保留时间(RT)。
ii)LCMS模式的质谱测量如下进行：
方法A：酸性
Shimadzu 2010EV单四极杆质谱用于LC-MS分析。该光谱仪配有ESI源和LC-20AD二元梯度泵，SPD-M20A光电二极管阵列检测器(210-400nm)。从m/z 70至1200以正和负模式完全MS扫描获得数据。反相分析用Waters XBridge C 18(30X 2.1)mm 2.5μ柱进行。梯度洗脱完成如下：5mM甲酸铵/水+0.1％甲酸(相A)和乙腈+5％溶剂A+0.1％甲酸(相B)，梯度在4.0分钟内5-95％B，保持至5.0分钟，于5.1分钟5％B，保持至6.5分钟。HPLC流速：1.0mL/min，注射体积：5μL。
MS参数：检测器电压1.5kV。源块温度200℃。去溶剂化温度240℃。雾化气体流速1.2L/min(氮)。从m/z 70至1200以正和负模式完全MS扫描获得数据。
方法B：碱性
Shimadzu 2010EV单四极杆质谱用于LC-MS分析。该光谱仪配有ESI源和LC-20AD二元梯度泵，SPD-M20A光电二极管阵列检测器(210-400nm)。从m/z 70至1200以正和负模式完全MS扫描获得数据。反相分析用Waters XBridge C 18(30X 2.1)mm 2.5μ柱进行。梯度洗脱完成如下：5mM甲酸铵/水+0.1％氨(溶剂A)，或乙腈+5％溶剂A+0.1％氨(溶剂B)，梯度在4.0分钟内5-95％B，保持至5.0分钟，于5.1分钟5％B，保持至6.5分钟。HPLC流速：1.0mL/min，注射体积：5μL。
MS参数：检测器电压1.5kV。源块温度200℃。去溶剂化温度240℃。雾化气体流速1.2L/min(氮)。从m/z 70至1200以正和负模式完全MS扫描获得数据。
NMR谱图在Varian MR 400MHz NMR光谱仪上记录，配有Linux 3.2软件和操作系统Redhat enterprise Linux 5.1.和5mm反1H/13C探头；或在Varian VNMR 400MHz NMR上记录，配有Linux 3.2软件和操作系统Redhat enterprise Linux 6.3和5mm反1H/13C/19F三重探头。化合物在氘化溶剂比如DMSO-d6、CDCl3、MeOD或D2O中研究，探针温度300K且浓度约4-5mg/mL。设备锁定在所用氘化溶剂的氘信号上。化学位移以内标TMS(四甲基硅烷)的低场ppm表示。
旋光([α]D)在PERKIN-ELMER旋光仪341上测量如下：池(l＝1dm)中10mg/mL浓度，温度如具体实施例所述，于589nm(钠灯)进行。
iii)制备型纯化用下述系统以酸性、碱性和中性条件进行：
系统A.Waters制备型HPLC系统：
Waters制备型HPLC配有二元泵2545模块和2998PDA检测器和包含2767样品处理器。Waters 3100单四极检测器用于检测和收集触发因素。
Shimadzu制备型HPLC包括二元LC8A泵和SPD M20A PDA检测器，用人工注射和人工级分收集。
上述两种系统的纯化用下述的柱进行：
Phenomenex，Synergy Fusion C18，(100X 30)mm，4μ
YMC ODS(500X 30)mm 10μ。
YMC Triart(250X 30)mm 10μ。
系统B.在SFC上纯化
Thar SFC 100制备型系统包括2545共溶剂泵和Co2泵，柱炉，2767自动采样器和级分收集器，用ABPR保持系统压力，2998PDA检测器。系统由Masslynx V4.1软件控制。SFC柱选自下文所列的那些：
Virdis，2-Ethyl pyridine(250X 30)mm，5μ
Virdis，CSH Fluro Phenyl(250X 30)mm，5μ
Phenomenex Luna Hilic(250X 30)mm，5μ
YMC，Cyano(250X 19)mm，5μ
YMC，Diol(250X 30)mm，10μ
Chiralpak IA(250X 30)mm，5μ
C.合成中间体
C.1.合成6-溴-1,5-二甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮a1
a1公开于国际专利申请n°WO2014/072881并且根据其描述的方法制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.21(s，2H)，3.56(t，J＝7.83Hz，2H)，3.52(s，3H)，1.99(s，3H)，0.83(t，J＝7.83Hz，2H)，-0.04(s，9H)。
C.2.合成6-碘-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a6。
C.2.1.合成5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮a3
向Na(3.18g，137mmol)的MeOH(500mL)溶液加入尿素(8.28g，137mmol)随后加入2-甲基丙烷二酸二乙酯a2(20.0g，114mmol)。反应混合物加热至回流持续16h。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。用2N HCl水溶液将残余物酸化至pH 3，然后在-10℃冷却和在相同温度搅拌3小时。过滤反应混合物，用冷水(50mL)、Et2O(100mL)和己烷(100mL)洗涤。减压干燥获得的粗制物，提供15g的5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮a3，是白色固体。
收率(粗制)：92％
LCMS(ES+)：143(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，2H)，3.63(q，J＝6.80Hz，1H)，1.29(d，J＝6.80Hz，3H)。
C.2.2.合成2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶a4
向5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮a3(15.0g，105mmol)的POCl3(158g，1035mmol)溶液加入H3PO4(2mL)，反应混合物在100℃加热45分钟。反应进程通过TLC监测。在完成之后，将反应混合物倾至冰中，过滤和减压干燥，提供8g的粗制2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶a4，是白色固体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
C.2.3.合成6-氯-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a5
将搅拌的粗制2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶a4(8.00g，40.8mmol)在10％NaOH水溶液(75mL)中的溶液加热至回流持续1.5小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，用2NHCl水溶液将反应混合物酸化至pH 2，过滤和减压干燥，提供4.8g的6-氯-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a5，是白色固体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
收率(粗制)：21％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，11.29(s，1H)，1.80(s，3H)。
C.2.4.合成6-碘-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a6
在室温下在密封管中将搅拌过的6-氯-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a5(4.80g，0.30mmol)和NaI(23.4g，150mmol)的HI(60mL)溶液搅拌66小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，过滤反应混合物和用冷水(50mL)洗涤和减压干燥，提供2.1g的6-碘-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a6，分离为褐色固体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
LCMS(ES+)：253(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，1.90(s，3H)。
C.3.合成5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基乙酸酯a12
根据类似于国际专利申请WO2014/072881描述的且下文特别描述的程序，a12经由多步合成制备自化合物a7。
C.3.1.合成4-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a8
向4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶a7(12g，78.1mmol)和4-溴-3-甲基酚(17.5g，93.7mmol)的DMSO(300mL)溶液加入Cs2CO3(63.4g，195mmol)，反应混合物在125℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，将反应混合物倾倒至冰和过滤。残余物溶于EtOAc(100mL)和用盐水(2×100mL)洗涤。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。获得的粗制物通过用1％Et2O/戊烷(100mL)研磨纯化，提供12.6g的4-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a8，是米白色固体。
收率：53％
LCMS(ES+)：304(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.96(d，J＝6.00Hz，1H)，7.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.46(d，J＝5.60Hz，1H)，7.25(d，J＝1.20Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.04-6.98(m，1H)，2.34(s，3H)。
C.3.2.合成4-(4-溴-3-(溴甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a9
向4-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a8(12.5g，41.1mmol)的CCl4(250mL)溶液加入NBS(8.05g，45.2mmol)和Bz2O2(1.99g，8.22mmol)。反应混合物在80℃加热12小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用DCM(100mL)和水(100mL)稀释。有机层用1N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩，提供22g的4-(4-溴-3-(溴甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a9，是褐色半固体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
LCMS(ES+)：284(M+H)+。
C.3.3.合成(2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)甲醇a10
向4-(4-溴-3-(溴甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a9(22.0g，57.4mmol)的DMF(80mL)溶液加入NaOAc(23.0g，287mmol)，反应混合物在80℃加热3小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用DCM(100mL)和水(50mL)稀释。有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(50mL)随后加入1N NaOH水溶液(20mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。减压浓缩反应混合物。残余物用水(100mL)稀释和用EtOAc(3×40mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用20％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，产生3.5g的(2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)甲醇a10，是白色固体。
收率：19％
LCMS(ES+)：320(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.40Hz，1H)，7.96(d，J＝5.60Hz，1H)，7.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.48(d，J＝6.00Hz，1H)，7.32(d，J＝2.80Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，5.51(t，J＝5.60Hz，1H)，4.51(d，J＝5.60Hz，2H)。
C.3.4.合成2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a11
在0℃向(2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)甲醇a10(3.50g，11.0mmol)的THF(50mL)溶液加入吡啶(2.60g，33.0mmol)，在相同温度搅拌反应混合物10分钟。在0℃滴加乙酰氯(1.73g，22.0mmol)，反应混合物在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(50mL)萃取。有机层依次用水(50mL)和盐水(10mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用2至5％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供4g的2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a11，是无色液体。
收率：98％
LCMS(ES+)：362(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.00Hz，1H)，7.95(d，J＝6.00Hz，1H)，7.69(d，J＝8.80Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.35(d，J＝2.80Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，5.10(s，2H)，2.07(s，3H)。
C.3.5.合成5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基乙酸酯a12
向2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a11(4g，11.1mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.66g，14.4mmol)的二噁烷(50mL)溶液加入KOAc(3.26g，33.3mmol)。反应混合物用氩吹扫30分钟，然后加入PdCl2(dppf).DCM(2.70g，3.33mmol)和反应混合物再次用氩冲洗5分钟。反应混合物在110℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释和过滤通过C
减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法用10至12％EtOAc/己烷纯化，提供4.1g的5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基乙酸酯a12，分离为米白色固体。
LCMS(ES+)：410(M+H)+。
C.4.合成2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13，a13_阻转异构体_1和a13_阻转异构体_2
向5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基乙酸酯a12(200mg，0.49mmol)和6-溴-1,5-二甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮a1(130mg，0.38mmol)的二噁烷(9mL)和水(1mL)溶液加入K2CO3(160mg，1.13mmol)。反应混合物用氩吹扫30分钟。加入PdCl2(dppf).DCM(90mg，0.11mmol)和反应混合物再次用氩冲洗5分钟。反应混合物在微波辐射下在120℃加热2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应以13×0.20g重复，合并14次反应的粗制混合物。反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，过滤通过C
和用EtOAc(250mL)洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法用20至40％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供827mg的2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13，是米白色固体，其是阻转异构体(+)和(-)的外消旋混合物。
收率：31％
LCMS(ES+)：494(M+H-SiMe3)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝1.96Hz，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.87，0.98Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(s，2H)，7.14-7.12(m，1H)，5.76(s，2H)，5.32(s，2H)，3.68-3.59(m，2H)，2.97(s，3H)，1.95(s，3H)，1.55(s，3H)，1.17(t，J＝7.09Hz，2H)，-0.01(s，9H)。
手性分离(LC，YMC Chiralart Cellulose-SC，250*4.6mm，1mL/min，252nm，25℃，洗脱液：50％n-己烷(含0.1％DEA)，50％iPrOH)500mg的外消旋体2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13提供：
-151mg的2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(a13_阻转异构体1)，是白色固体。
收率：30％
LCMS(ES+)：494(M+H-SiMe3)+。
手性分析(LC，YMC Chiralart Cellulose-SC，250*4.6mm，1mL/min，252nm，洗脱液：50％n-己烷(含0.1％DEA)，50％iPrOH)RT28.93分钟，98.5％ee。
-152mg的2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(a13_阻转异构体2)，是白色固体。
收率：30％
LCMS(ES+)：494(M+H-SiMe3)+。
手性分析(LC，YMC Chiralart Cellulose-SC，250*4.6mm，1mL/min，252nm，洗脱液：50％n-己烷(含0.1％DEA)，50％iPrOH)RT31.28分钟，92.5％ee。
在该阶段并未赋予各阻转异构体的具体构型(+)或(-)。
D.合成式(I)化合物
D.1.合成6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(+)-(I)和(-)-(I)。
D.1.1.合成6-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a14_阻转异构体1和a14_阻转异构体2
向2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13_阻转异构体1(151mg，0.27mmol)的THF(7.71mL)和水(860μL)溶液加入NaOH(50mg，1.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。残余物用水(15mL)稀释和用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤(10mL)，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩，提供124mg的6-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a14_阻转异构体1，是浅褐色液体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
收率(粗制)：90％
LCMS(ES+)：510(M+H)+。
6-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a14_阻转异构体2
化合物a14_阻转异构体2可以根据相同方法用2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13_阻转异构体1作原料来合成。
收率(粗制)：93％。
LCMS(ES+)：510(M+H)+。
在该阶段并未赋予各阻转异构体的具体构型(+)或(-)。
D.1.2.合成6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a15_阻转异构体1和a15_阻转异构体2
在0℃向6-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a14_阻转异构体1(0.13g，0.25mmol)的DCM(3mL)溶液加入DAST(0.20g，1.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭和用EtOAc(2×10mL)萃取。有机层依次用水(10mL)和盐水(5mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用20至30％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供74mg的6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a15_阻转异构体1，是米白色固体。
收率：59％
LCMS(ES+)：512(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝2.45Hz，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，2H)，7.16-7.12(m，1H)，5.39(d，J＝2.45Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.27(s，1H)，3.69-3.62(m，2H)，2.93(s，3H)，1.54(s，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.03(s，9H)。
6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a15_阻转异构体2
化合物a15_阻转异构体2可以根据相同方法用6-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a14_阻转异构体2作原料来合成。
收率：58％
LCMS(ES+)：512(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝2.45Hz，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，2H)，7.16-7.12(m，1H)，5.39(d，J＝2.45Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.27(s，1H)，3.69-3.62(m，2H)，2.93(s，3H)，1.54(s，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.03(s，9H)。
在该阶段并未赋予各阻转异构体的具体构型(+)或(-)。
D.1.3.合成6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(+)-(I)和(-)-(I)
在0℃向6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a15_阻转异构体1(0.07g，0.15mmol)的DCM(1mL)溶液加入TFA(1mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。残余物溶于CH3CN(1mL)和25％氨水溶液(1mL)。搅拌反应混合物30分钟，然后过滤，用冷水(2mL)洗涤和减压干燥。残余物通过与DCM：戊烷(1:4，2.5mL)研磨纯化和减压干燥，提供20mg的阻转异构体(+)6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(+)-(I)，是米白色固体。
收率：36％
HPLC纯度：97.5％
LCMS(ES+)：382(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.16-8.19(m，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.13(d，J＝1.47Hz，1H)，5.39(d，J＝3.42Hz，1H)，5.27(d，J＝2.93Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.48(s，3H)。
[α]D(MeOH，30℃)＝+14.7
6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(I)阻转异构体(-)，((-)-I)
化合物(-)-I可以根据相同方法用6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a15_阻转异构体2作原料来合成。
HPLC纯度：99.8％
LCMS(ES+)：382(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.46(brs，2H)，7.13(d，J＝1.47Hz，1H)，5.39(d，J＝3.42Hz，1H)，5.27(d，J＝2.93Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.48(s，3H)。
[α]D(MeOH，30℃)＝-8.3
D.2。合成[11C]-6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ia)的阻转异构体(-)，(-)-(Ia)
D.2.1.合成4-(4-溴-3-(氟甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a16
在0℃向(2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)甲醇a10(5g，15.7mmol)的DCM(100mL)溶液加入DAST(10g，62.8mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭和用DCM(100mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用10至15％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供2.1g的4-(4-溴-3-(氟甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a16，是米白色固体。
收率：41％
LCMS(ES+)：322(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝6.00Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.59(d，J＝8.80Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.22(d，J＝5.60Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.91(s，1H)，5.46(d，J＝46.8Hz，2H)。
D.2.2.合成4-(3-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a17
向4-(4-溴-3-(氟甲基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a16(2g，6.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.05g，8.09mmol)的二噁烷(50mL)溶液加入KOAc(1.83g，18.6mmol)，然后用氩吹扫反应30分钟。加入PdCl2(dppf)(1.52g，1.86mmol)，反应混合物再次用氩冲洗5分钟。反应混合物在100℃加热12小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，过滤反应混合物通过C
和用EtOAc(100mL)洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法用10％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供2.1g的4-(3-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a17，是米白色固体。
收率：91％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.14(m，1H)，7.98(d，J＝5.20Hz，1H)，7.79(d，J＝8.40Hz，1H)，7.49(d，J＝6.00Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.09(s，1H)，5.65(d，J＝47.6Hz，2H)，1.31(s，12H)。
D.2.3.合成6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a18
向4-(3-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶a17(100mg，0.27mmol)和6-碘-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a6(130mg，0.54mmol)的二噁烷(10mL)和水(1mL)溶液加入K2CO3(110mg，0.81mmol)和用氩吹扫反应30分钟。加入PdCl2(dppf)(60mg，0.08mmol)，反应混合物再次用氩冲洗5分钟。反应混合物在80℃加热1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，过滤反应混合物通过C
减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法用50至60％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供20mg的6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮a18，是米白色固体。
收率：21％
HPLC纯度：98.4％
LCMS(ES+)：368(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，10.85(s，1H)，8.17(d，J＝2.00Hz，1H)，8.02(d，J＝6.00Hz，1H)，7.52(d，J＝6.00Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.11(d，J＝1.60Hz，1H)，5.36(d，J＝46.8Hz，2H)，1.51(s，3H)。
D.2.4.合成[11C]-6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ia)的阻转异构体(-)，(-)-(Ia)。
从a18前体和[11C]甲烷开始制备作为两种阻转异构体混合物的[11C]-(6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)。在GE PETtrace回旋加速器中通过用16.5MeV质子束辐射含10％氢/氮气混合物的气体靶标制备[11C]甲烷，经由14N(p，α)11C核反应和随后的碳-11与氮的靶标内反应形成甲烷从而产生[11C]甲烷。
产生的[11C]甲烷然后于-180℃在HayeSep阱上捕集，随后用氦冲洗除去痕量氢和氮。捕集的[11C]甲烷然后在加热下释放入循环系统，其中在大约720℃甲烷与碘蒸气反应产生[11C]碘甲烷。在循环之后，使得[11C]碘甲烷在氦流中通过含加热三氟甲磺酸银/惰性载体的柱，产生标记试剂[11C]三氟甲磺酸甲酯。又将其捕集在含0.2-0.4mg未标记前体a18的4-5μl 0.5M aq.NaOH/600-700μl丙酮溶液中。
在约120秒之后，反应混合物用水稀释和转移至半制备型XBridge C18柱(200×10mm，5μm)和用乙腈和NH4OH(0.15％)的29:71混合物以7mL/min流速洗脱。洗脱物用串联的放射性和UV检测器监测，其中UV检测器设置为254nm。收集含放射性标记产品的峰，在约50ml无菌水中稀释并通过Waters Oasis 3cc SPE柱以捕集产品。该柱然后用8mL无菌水洗涤，而产品用约1.1ml的96％乙醇洗脱入含有12ml盐水的小瓶中。产品然后过滤通过0.22μm无菌滤器(Millex GV)。在过滤后从产品小瓶取质量控制样品。放射化学纯度用标准HPLC系统来确定，配有串联的放射性和UV检测器，使用分析型XBridge C18柱(150×4.6mm，5μm)，乙腈/aq.NH4OH(0.15％)25:75作为流动相，UV检测器设置为254nm。
由于两种阻转异构体不能在普通C18 HPLC柱上分离，为了分离它们开发了手性分离方法。
为了分离(Ia)的阻转异构体(-)，半制备型HPLC进行如下：用Chiralpak IA柱(250x10 mm，5μm)，乙腈/乙醇7:93混合物流动相，流速5mL/min，UV检测器设置为254nm。反应本身和产品制备如上文描述进行。
放射化学和阻转异构体纯度用标准HPLC系统确定，其配有Chiralpak IA-3分析柱，用MeCN/EtOH 7:93流动相洗脱，流速1ml/min，UV检测器设置为254nm((-)-Ia的保留时间＝7.2分钟，ee>99％)。
D.3.合成[18F]-6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ib)的阻转异构体(-)，(-)-(Ib)
D.3.1.合成2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a19
在0℃向2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a13(2.60g，4.71mmol)的DCM(50mL)溶液加入TFA(26.0mL，350mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。残余物溶于乙腈：氨混合物(1:1，10mL)和搅拌30分钟。过滤反应混合物，用冷水(20mL)和戊烷(20mL)洗涤，减压干燥，提供1.6g的2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a19，是米白色固体，其不加进一步纯化地用于后续步骤。
收率(粗制)：81％
LCMS(ES+)：422(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.18(d，J＝1.96Hz，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.87，0.98Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.13(s，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.97-4.91(m，1H)，2.90(s，3H)，1.97(s，3H)，1.50(s，3H)。
D.3.2.合成4-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a20
将2-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯a19(1.60g，3.80mmol)，(Boc)2O(1.57mL，6.83mmol)，三乙胺(0.64mL，4.56mmol)和DMAP(0.05g，0.38mmol)溶于THF(33.3mL)，反应混合物在70℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法用70至80％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供1.1g的4-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a20，是米白色固体。
收率：56％
LCMS(ES+)：522(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.96Hz，1H)，8.04(d，J＝5.87Hz，1H)，7.52(d，J＝5.87Hz，1H)，7.40(d，J＝8.31Hz，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.10(d，J＝1.47Hz，1H)，4.33-4.38(m，2H)，2.94(s，3H)，1.95(s，3H)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)。
D.3.3.合成4-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a21
向4-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a20(1.1g，2.11mmol)的THF(15mL)和水(2mL)溶液加入NaOH(90mg，2.32mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，减压浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用50％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供300mg的4-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a21，是白色固体。
收率：30％
LCMS(ES+)：480(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.01(d，J＝5.87Hz，1H)，7.50(d，J＝5.87Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.08(s，1H)，5.37(t，J＝5.62Hz，1H)，4.36-4.29(m，2H)，2.91(s，3H)，1.52(s，9H)，1.49(s，3H)。
D.3.4.合成4-(2-(氯甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a22
在0℃向4-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(羟基甲基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a21(300mg，0.63mmol)的DCM(5mL)溶液加入SOCl2(0.09g，0.75mmol)的DCM(1mL)溶液，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。在完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭和用DCM(2×20mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法用50至55％EtOAc/己烷作洗脱液纯化，提供150mg的4-(2-(氯甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯a22，是白色固体。
收率：48％
HPLC纯度：98.4％
LCMS(ES+)：498(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝1.96Hz，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，7.57(d，J＝1.96Hz，1H)，7.54(d，J＝5.38Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.13(d，J＝1.47Hz，1H)，4.72(s，2H)，2.93(s，3H)，1.56(s，9H)，1.55(brs，3H)。
D.3.5.合成[18F]-6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ib)的阻转异构体(-)，(-)-(Ib)
在典型程序中，将运送小瓶中的[18F]氟化物(得自回旋加速器设施的靶标水)转移至离子交换柱并在其上捕集。然后将其用碳酸钾和Kryptofix 222溶液洗脱入
模块的反应容器(RV1)。溶液首先通过在减压和氦流下在95℃加热4分钟蒸发。将乙腈(1mL)加至RV1，在相同条件下继续减压蒸发2分钟。在第二次加入乙腈(1mL)之后，在减压和氦流下在95℃进行最终蒸发2分钟。然后将反应器冷却至50℃。
将前体a22(0.7mg)的无水乙腈溶液加入反应容器，反应混合物在80℃加热5分钟。在5分钟之后，将反应器冷却至70℃，加入盐酸(1M)，在70℃加热4分钟，随后冷却至40℃和用WFI稀释。将混合物从RV1转移至中间固相萃取柱(SPE，Oasis HLB light)。RV1用甲醇冲洗并转移通过SPE以将产品洗脱入预充WFI的RV2。将RV2的全部内容物转移入HPLC进样器环路用于纯化。
(-)-Ib的分离通过HPLC用半制备型Chiralcel OJ-H柱(5μm，250x 10mm)和Phenomenex Luna C18(2)(10μm，250x10 mm)进行，用乙腈/乙酸铵溶液(5mM)(40/60，v/v)洗脱，流速4mL/min。产品级分收集在含25mL抗坏血酸/WFI的烧杯1中。使稀释产品混合物通过tC18固相萃取柱，用10mL抗坏血酸/WFI冲洗柱。用1mL 200-酒精纯度(proof)USP级乙醇从SPE柱将放射性标记产品洗脱入预加载10mL配制碱的配制烧瓶中。柱用4mL配制碱冲洗，将冲洗物与配制烧瓶的内容物混合。使所得溶液通过灭菌性0.2μm膜滤器进入无菌、过滤-通气小瓶(最终产品小瓶，FPV)中。
放射化学纯度用标准HPLC系统确定，配有串联的放射性和UV检测器，用分析型Kinetex EVO C18柱(250×4.6mm，5μm)，用MeOH/5mM NH4OAc 50/50在15分钟内增加至80/20作为流动相，UV检测器设置为254nm((-)-1b的保留时间＝9.7分钟，放射化学纯度>99％)
阻转异构体纯度用标准HPLC系统确定，配有串联的放射性和UV检测器，用分析型chiralpak OJ-H柱(250x4.6 mm，5μM)，用MeCN/5mM NH4OAc 40/60流动相洗脱，流速1ml/min，UV检测器设置为254nm((-)-1a的保留时间＝10.1分钟，ee>99％)。
D.4。合成[3H]-6-(2-(氟甲基)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ic)的阻转异构体(-)，(-)-(Ic)
将式(-)-(I)化合物(2mg)、Kerr催化剂(2mg)和二氯甲烷(1mL)在氚化烧瓶中合并和在5Ci氚气下搅拌2.5小时。通过从乙醇反复蒸发至干除去不稳定氚。残余物溶于乙醇(20mL)。粗制(-)-(Ic)通过HPLC用Gemini C18 5μ250x10mm柱纯化，用水+TFA(0.1％)作洗脱液A、乙腈+TFA(0.1％)作洗脱液B，在60min内20％B至100％B的梯度，流速3mL/min。收集(-)-(Ic)，旋转蒸发至干和溶于乙醇(20mL)。
(-)-(Ic)的放射化学纯度通过高效液相色谱确定，用inertsil ODS3分析型柱(150x4.6 mm，5μM)测量，用水/TFA作洗脱液A和CH3CN/TFA作洗脱液B洗脱，流速1mL/min(梯度范围是t＝0的20％B至t＝20分钟的100％B)，使用放射性检测器((-)-(Ic)的保留时间＝12.9分钟，放射化学纯度＝99.4％)。
LCMS(ES+)：于384(M+H)+的主要离子对应大部分掺入1个氚，并且测得的比放射性是18Ci/mmol。
E.生物学
为了评价化合物(I)对D1受体的活性，在功能测试中对其进行试验。功能测试在均相时间分辨荧光(HTRF)测试中测量产生环状一磷酸腺苷(cAMP)的刺激，其中将增加内源激动剂多巴胺浓度导致的cAMP最大增加定义为100％的D1受体活化。在测试时，化合物(±)-(I)显示显著的直接激动剂类效果。
为了评价化合物(I)对D1的亲和力和选择性，在竞争性放射性配体结合测试中对其进行试验。然后用竞争性放射性配体结合测试来测量(±)-I对D1受体的亲和力并且评价其对一大组80种有关和无关靶标的选择性。化合物(±)-(I)结合D1和D5受体，其亲和力在亚纳摩尔浓度范围并且不显著结合至任何其它的测试靶标。
然后将化合物(-)-(I)氚化以测量和比较：
1)已知D1拮抗剂[3H]SCH23390和D1激动剂式(-)-(Ic)化合物的放射性配体结合特性，和
2)D1正别构调节剂(PAM)加强与D1受体(D1R)的激动剂或拮抗剂结合的能力。通过放射自显影术测得D1 PAM诱导增强，其是作为在表达人类D1R的细胞膜或在非人灵长类(NHP)脑切片上的放射性配体结合的增加。
测试化合物的具体测试条件描述如下。
E.1.物质和方法
人多巴胺D1R的瞬时转染用pcDNA3.1媒介在人胚胎肾细胞(HEK hD1R)中进行。
非人灵长类(NHP)猕猴(Macaca mulatta)脑切片由Motac(Bordeaux，法国)提供，其中全部动物实验都按照欧洲的动物使用伦理指南和法规进行。
D1拮抗剂化合物是[3H]SCH23390(比放射性73Ci/mmol)，其得自Perkin Elmer(Zaventem，比利时)。
HTRF cAMP动力学测试试剂盒、人神经上皮瘤SK-N-MC细胞和全部其它试剂都是分析级，得自常规商业来源并按照制造商推荐使用。
数据用Excel和Graphpad
软件分析。根据描述不同竞争性和别构结合和功能活性模型的公式通过电脑曲线拟合测量KD，Bmax，pIC50和pEC50和Erel。
E.2.cAMP HTRF D1功能测试
多巴胺D1R与Gs-类型G蛋白质偶联，其活化触发细胞内cAMP浓度([cAMP]i)增加。[cAMP]i的改变用HTRF技术在内源表达D1R的人神经上皮瘤SK-N-MC细胞中测量。在384孔板中，在最终体积20μL的Hank平衡盐溶液中将20,000细胞/孔在室温下温育1小时，所述溶液用20mM HEPES(HBSS HEPES缓冲剂，pH 7.4)缓冲，含有0.1mM异丁基甲基黄嘌呤和10个增加浓度的多巴胺或式(I)化合物(10-5M至10-12M)。连续加入均稀释于裂解缓冲剂的10μL d2检测试剂和穴状化合物试剂来终止反应。在室温下60分钟时间段之后，确定HTRF发射率的改变并用标准曲线转化为[cAMP]i。重复进行全部温育，将结果按浓度-效果曲线与多巴胺对比。化合物的效能pEC50是产生50％的cAMP水平活化的化合物浓度的-log10；而Erel是相对效力，其定义为与通过增加多巴胺浓度产生的最大应答相比化合物产生的最大％增强(Erel为1＝多巴胺最大应答)。
在人成神经细胞瘤SK-N-MC细胞中测试时，化合物(-)-I显示D1部分激动剂类效果，其pEC50为8.3和Erel与多巴胺相比为53％。化合物(-)-1和多巴胺的比较功能结果概括于表1中并且在图1中进一步说明。
表1：(-)-I化合物和多巴胺的pEC50和Erel值，对于SK-N-MC细胞中的hD1R
| 试验化合物 | pEC<sub>50</sub>(-logM) | Erel(％) |
| 化合物(-)-(I) | 8.3±0.1 | 53±13 |
| 多巴胺 | 5.8±0.1 | 100±13 |
pEC50和Erel值得自2至4次独立实验(平均值±SD)。
E.3.化合物(±)-I对人D1R的亲和力和选择性特征
式(±)-(I)化合物对重组人D1R的亲和力(pKi)在CEREP(Celle l'Evescault，法国)通过[3H]SCH23390放射性配体竞争性结合实验测量。化合物(±)-I显示对人D1R的pKi为9.2。
化合物对人D1R的选择性在CEREP以10μM评价，针对一组80种包括受体、转运蛋白、酶和离子通道的靶标进行(n＝1，重复数据)。仅对3种靶标多巴胺D5受体(D5R)，速激肽NK1受体和腺苷转运蛋白(ADET)鉴定出潜在有关的亲和力，其在10μM化合物(±)-(I)的情况下>60％抑制。然后测量式(±)-I化合物对人D5R、NK1受体和ADET的亲和力(pKi)。式(±)-I化合物是D1类(D1R和D5R)选择性配体(对人D5R的pKi为9.4)，原因是相对其它79种测试靶标(pKi≤6.0)超过1000倍的选择性。
E.4.放射性配体结合测试
用HEK hD1R细胞的膜来测量放射性配体结合。在转染后48小时，于1,500g和4℃使细胞离心成团10分钟。将团块用冰冷的磷酸缓冲盐水溶液(PBS)洗涤一次，并如上所述离心。将团块在缓冲液中匀化，其含有15mM Tris-HCl，0.3mM乙二胺四乙酸，1mM乙二醇四乙酸，2mM MgCl2(pH 7.5)和补充有蛋白酶抑制剂混合物。将匀化物冷冻-解冻两次和在25℃平衡，随后进行10分钟DNAse(10U/ml)处理。随后，于40,000g和4℃离心溶液30分钟。最终，将团块再悬浮于含有250mM蔗糖的20mM Tris-HCl缓冲剂(pH 7.4)，在-80℃储存直至D1放射性配体结合测试。在25℃在含有1％DMSO的0.2ml结合缓冲剂中将HEK hD1R的膜制备物(5μg蛋白质每测试)与(-)-(Ic)或[3H]SCH23390温育120分钟。在温育时间段终点，通过过滤通过预浸泡的GF/B玻璃纤维过滤器来回收蛋白结合的放射性配体。用至少4倍测试体积的冰冷50mM Tris-HCl缓冲剂(pH 7.4)洗涤过滤器。整个过滤步骤不超过10秒。干燥过滤器，通过液体闪烁确定放射性。饱和结合测试用增加浓度的(-)-(Ic)或[3H]SCH23390(0.5至50nM)，在不存在和存在10μM D1 PAMs化合物a(CAS 1900706-51-5)和化合物b(CAS1904661-53-5)(在段落E.7和图5&6中也称为化合物B)的情况下进行。
竞争/增强结合实验在恒定(-)-(Ic)浓度(1-4nM)和10个增加浓度的(-)-(Ic)或化合物b(10-10M至10-5M)的情况下进行。在全部实验中，非特异性结合(NSB)定义为在10μM非标记的各化合物存在下观察到的残余放射性配体结合。
D1 PAM化合物对D1拮抗剂放射性配体[3H]SCH23390结合没有效果(图3A)，但是通过增加45％的Bmax和降低20％的KD显著改善D1激动剂放射性配体(-)-(Ic)的结合特性(图3B)。
D1 PAM化合物加强激动剂放射性配体(-)-(Ic)在低纳摩尔浓度(与PET示踪剂有关)结合至D1R的能力展示于图3C((-)-(Ic)结合的>50％增强)。
所得曲线描述于图3。
E.5.放射自显影术
12μm脑切片制备自新鲜的冷冻NHP脑半球和置于载玻片上。放射自显影术实验在室温下在HBSS HEPES缓冲剂(pH 7.4)中进行。NHP脑切片先平衡30分钟，随后与[3H]化合物在1％DMSO中温育1小时。然后在冰冷50mM Tris-HCl缓冲剂(pH 7.4)中洗涤载玻片5分钟，随后在冰冷蒸馏水中洗涤两次。切片在大气压下在室温下干燥。切片上的放射性在载玻片暴露于荧光屏之后间接测量或者用直接计数器测量。在每个放射自显影术实验中，包括[3H]标准品以定量，并且NSB定义为在10μM非标记化合物存在下观察到的[3H]化合物残余结合。
在放射自显影术中于NHP脑切片上测试时，与已知D1类示踪剂(参见Cadet JL etal.Dopamine D1 receptors,regulation of gene expression in the brain,andneurodegeneration.CNS Neurol Disord Drug Targets.(2010)9(5):526-538)类似地，(-)-Ic展示在尾状壳核(caudate putamen)中的显著结合(总结合)，其对应这些结构中存在的最高水平D1受体表达(Cadet等人。)。这种结合是可替换的并且20％评价为非特异性结合(在10μM化合物(I)存在下测量)。
在10μM D1 PAM化合物b存在下，(-)-Ic特异性结合显著增加(>150％)，显示存在显著增强。
图4显示放射自显影术测试获得的结果。插图显示数据定量所选区域。数据表示为重复试样的平均值±标准偏差。
E.6.猕猴中的体内PET成像研究
实验在猕猴(雌性，体重6.02kg)中进行。猴子用肌内注射氯胺酮镇静并用七氟烷、氧和医用空气混合物在实验持续时间保持麻醉。在静脉内给予141MBq的比放射性795GBq/μmol的(-)-(Ia)之后进行基线扫描，而脑PET图像用Siemens HRRT PET扫描仪(SiemensPreclinical Solutions，Knoxville，TN)获取。
持续123分钟获取数据，并且以下述帧计时纳入正弦图：9×20秒；3×1分钟；5×3分钟；和17×6分钟。该研究中所用的有关区域是尾状核，壳核，小脑，额皮质，枕叶皮质，苍白球，中脑，腹侧纹状体，丘脑和颞皮质。获得注册参数以将有关区域应用至PET扫描并且产生区域的时间-活性曲线(TACs)。在(-)-(Ia)给药之后于4，15，30，60，90，120分钟抽取静脉血液样品用于代谢物分析。
(-)-Ia的标准化摄取值(SUV)时间-活性曲线
已在多个有关区域中获得(-)-Ia的标准化摄取值(SUV)时间-活性曲线。在各脑区域中于给药后5-10分钟(-)-Ia峰摄取达到约3.5-4的SUV，随后从小脑快速洗除从而于60分钟达到约1的SUV，如不含D1受体的参比区域的期望。
从有关的尾状核和壳核区域的洗除显著更慢--在60分钟达到约2的SUV，其是D1在那些区域中的报告分布可以期望的。使用小脑作为参比区域和Logan参比组织模型，在尾状核和壳核中分别计算的结合能力(BPND)是0.94和0.87，这意味着式(-)-(Ia)化合物具有特异性结合，其能够通过PET成像可靠地定量。
在33-63分钟获得的总SUV图像展示摄取模式，其符合脑组织中的放射自显影术和D1在纹状结构中高摄取的报告分布。
式(I)化合物的代谢物特征
(-)-Ia的代谢物特征通过静脉血液样品的放射性-HPLC分析确定，所述样品是在给药后数个时间点收集的。血浆中的母体级分于15分钟为85％，于30分钟为60％和于60分钟仍为约45％。通过对比预先报告的D1激动剂示踪剂，仅检测到不太可能跨过血脑屏障的亲水代谢物。
E.7.猕猴中的体内增强PET成像研究
在MPI Research(Mattawan，MI)饲养的两只猕猴(食蟹猴(Macacafascicularis))用作体内增强PET研究的研究受试者。
E.7.1.给予化合物和获取图像
各动物用丙泊酚iv药丸(2.5-5.0mk/kg)麻醉和用丙泊酚iv连续速率输注(CRI，0.1-0.6mg/kg/min)保持至少30分钟，随后开始化合物-B i.v.剂量给药。给予数种剂量水平。对于20mg/kg(总剂量)的剂量水平，化合物-B作为负荷输注剂量8.54mg/kg给予；以34.2mg/kg/hr的CRI在大约15分钟期间给予，随后是11.45mg/kg的输注维持剂量；经由以17.2mg/kg/hr速率在大约40分钟期间CRI给予。在大约55分钟总输注时间之后中断化合物-B给药。化合物(-)-Ib通过静脉推注给予，在化合物-B输注开始后10分钟开始给药。在开始给予放射性示踪剂之后立即在microPET Focus 220扫描仪(Siemens Medical Systems，Knoxville，TN)上获取脑成像数据。在化合物(-)-Ib注射之后立即在120分钟内以列表模式收集动态发射数据，然后重建为多帧动态图像(6x0.5分钟，3x1分钟，2x2分钟，和22x5分钟帧)。使用PET照相机生产商提供的软件和方法，关于检测器标准化、死时间、非均匀径向采样、衰减、散射和放射性衰变校正PET图像。
E.7.2.动脉血液采样
在剂量给药化合物(-)-Ib之前和在注射化合物(-)-Ib后多至120分钟的13个时间点从中央髂动脉抽取动脉血液样品。全部血液样品收集在抗凝管中并在湿冰上储存直至通过γ计数器定量放射性，通过HPLC测量血浆中的化合物(-)-Ib母体级分随时间的变化和化合物(-)-Ib在血液中的离体稳定性。
E.7.3.图像处理和分析
传输重建的动态脑PET图像并用图像处理PMOD软件包(PMOD Technologies，Zurich，瑞士)分析。将在基线获取的PET图像与预先获取的动物脑结构磁共振成像(MRI)对齐。按照普通MR猕猴脑模板对动物脑MRI进行空间标准化，并且将所得标准化变换应用于PET图像。将在药物研究期间获取的后续PET图像首先与基线图像对齐，然后用从基线图像已计算的变换来变换为普通MR模板空间。
将在模板空间中定义的有关区域(ROIs)应用于PET图像来计算时间-活性曲线(TACs)。确定各ROI内的平均活性浓度(kBq/cc)和产生代表区域脑活性浓度-时间的TACs。通过以动物体重和注射剂量标准化从而以SUV单位(g/mL)展示脑TACs和图像。
将基于血浆的方法Logan图像分析(LGA)应用于区域TACs从而确定各脑区的总分布体积(VT)。通过用测得的母体级分校正代谢物血浆活性来产生用于建模的动脉输入函数。
使用增强图，其概念相似总占据Lassen图，其中VT 治疗-VT 基线位于y-轴和VT 治疗位于x-轴。增强定义为特定信号的增加，增强＝Vs 治疗/VT 基线，其中VS是比分布体积，其能够然后从增强图作为图的斜率/(1-斜率)获得，而不可替换分布体积(VND)则是图的x-截距。
E.7.4.结果
在基线和于20mg/kg剂量给药化合物-B后在40-90分钟内平均(时间加权)的SUVPET图像和有关的时间-活性曲线示于图5。两种图像显示化合物-B对化合物-B摄取的效果，在此观察到增加的摄取，原因是化合物-B与D1别构位点结合对化合物(-)-Ib效果的增强。
为了定量增强效果，从在基线和化合物-B剂量给药后的时间活性曲线用LGA估算分布体积(VT)。在20mg/kg，在猕猴尾状核和壳核中观察到平均～100％的增加。
对于尾状核，壳核，腹侧纹状体，苍白球，黑质，脑岛，扣带回和小脑，增强图示于图6。
从图可见，对于在55分钟内输注的20mg/kg的化合物-B总剂量，增强据估计为大约136％。
Claims (14)
1.式(I)化合物，
该化合物是放射性标记的，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢是3H；或至少一个碳是11C；或氟原子是18F。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，由式(Ia)代表，或其药学上可接受的盐，
其中一个碳是11C。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，由式(Ib)代表，或其药学上可接受的盐，
其中氟是18F。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，由式(Ic)代表，或其药学上可接受的盐，
其中一个或多个氢是3H。
6.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其实质上由阻转异构体(-)组成。
7.药物组合物，包含可检测量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和与之组合的药学上可接受的稀释剂或载体。
8.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，用作放射性示踪剂。
9.根据权利要求8的式(I)化合物，用于定量D1类受体密度的方法。
10.根据权利要求3的式(Ia)化合物或根据权利要求4的式(Ib)化合物或根据权利要求7的药物组合物，用于体内PET成像方法。
11.根据权利要求3的式(Ia)化合物或根据权利要求4的式(Ib)化合物，用于体内PET成像和测量D1类受体的正构激动剂调节剂的靶标结合的方法。
12.根据权利要求3的式(Ia)化合物或根据权利要求4的式(Ib)化合物，用于体内定量D1别构调节剂对D1受体的效果。
13.根据权利要求5的式(Ic)化合物的用途，用于体外或离体测量D1类受体的正构激动剂调节剂的靶标结合。
14.根据权利要求5的式(Ic)化合物的用途，用于体外或离体定量D1别构调节剂对D1受体的效果。
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