CN111415745A - 一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）风险的计算方法，通过构建方程模型，拟合ROC曲线，计算诊断界值cutoff值，得出遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic Mild Cognitive Impairm,aMCI）的雄激素实验室参考数值。具体步骤：参考aMCI与认知正常比较的单因素分析的结果，选择有统计学意义的变量进一步做多因素logistic回归分析，得到aMCI的独立预测因子，并构建方程。本发明具有高预测价值，提示可能存在的aMCI风险。
Description
技术领域
本发明涉及风险计算方法，具体涉及一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法。
背景技术
世界上第一个国际公认的阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)诊断标准是1984年国立神经病学与语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会公布的NINCDS-ADRDA诊断标准。30多年中，随着人们对于AD疾病的理解以及对其病理生理过程检测能力的提高，对于疾病的临床谱的概念发生了翻天覆地的变化。AD诊断标准也不断更新和改进，经过了NINCDS-ADRDA标准(1984 年)——IWG标准(2007年、2010年)——NIA-AA标准(2011年)——IWG2 标准(2014年)4个阶段。无论是NIA-AA标准还是IWG标准，对于AD作为一个包括临床前期、痴呆前期和痴呆期在内的连续疾病过程的概念已达成共识，并且都将生物学标志物纳入到各自的诊断标准中。将AD的临床前无症状阶段和痴呆前期轻度认知功能障碍阶段(Mild Cognitive Impairment,MCI)都归入AD，这就将AD的诊断大大地前移了，对只有轻微的神经元损害，但有足够功能代偿的目标人群具有非常大的治疗价值和研究意义。
已加入上述诊断标准中可显示AD病理特征的生物标记物包括脑脊液Aβ42，总tau(total tau，T-tau)蛋白和磷酸化tau(phosphorylated tau，P-tau)蛋白浓度，脑淀粉样蛋白沉积(PETamyloid-PE)和脱氧葡萄糖代谢PET(FDG-PET)以及 MRI上可见的脑萎缩。虽然NIA-AA还对AD诊断提出了临床与研究用的双重标准，在缺乏脑脊液和分子PET的情况下仍然可以完成AD的临床诊断。但对 AD进行临床诊断时，如果在缺乏生物标记物支持的情况下，仅仅依靠临床症状诊断，会降低了诊断的特异性；而纳入生物标记物之后尽管增加了诊断的特异性，但是目前已加入诊断标准的生物标记物的检查多数操作复杂、侵袭性大、价格昂贵，不适合临床推广，很难大规模应用。因此，亟需寻找灵敏度和特异度较高的、可以方便获取的诊断标记物，血液生物标记物是首选。
衰老过程中性激素的减少可能在神经退行性疾病的发生和进展中发挥重要作用，性别和年龄依赖的生殖激素和下丘脑-垂体-性腺轴的变化会增加患AD的风险。因此外周血中雄激素的水平是否可以作为早期诊断AD的生物标志物之一，值得深入探讨，哪种类型雄激素预测价值最高以及参考界值是多少是我们研究的关注点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法。
本发明的技术方案：
一种雄激素提示老年男性AD风险的计算方法，通过构建方程模型，拟合 ROC曲线，计算诊断界值cutoff值，得出遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic Mild CognitiveImpairm,aMCI)的雄激素实验室参考数值。
优选的，具体步骤：参考aMCI与认知正常比较的单因素分析的结果，选择有统计学意义的变量进一步做多因素logistic回归分析，得到aMCI的独立预测因子，并构建方程；将回归方程Logit(P)当作联合预测因子L，以联合预测因子 L为检验变量做ROC曲线，得到概率值AUC值；Logit(P)作为联合预测变量 L＝-22.43+0.95age-2.84education-FT，所述age为年龄；所述education为文化程度；所述FT为为外周血中的游离睾酮。
优选的，采用约登指数Yuden Index,YI最大法制定诊断界值Cut Off值，YI＝灵敏度+特异度-1；之后再用外部验证的方法，以验证模型L’为检验变量做ROC 曲线，得到验证概率值AUC值和最大法制定诊断界值Cut Off值与模型比较。
优选的，拟合模型L和验证模型L’的AUC值都>0.7，说明FT值对老年男性 aMCI具有中等程度的诊断价值；L’的界值为4.91，表示当 -22.43+0.95age-2.84education-FT≥4.91，即FT≤0.95age-2.84education-27.34时考虑 aMCI风险。
优选的，所述aMCI与认知正常的分类采用认知功能检测应用量表。
优选的，所述认知功能检测应用量表包括简易精神状态量表MMSE、蒙特利尔认知功能评估量表MoCA、听觉词语测试VALT、数字广度测试DST、连线测试TMT、波士顿命名测验BNT、动物词语流畅性AFT、画钟实验CDT、临床痴呆评定量表CDR、老年抑郁量表GDS、日常生活能力量表ADL和Hachinski缺血评分量表。
优选的，所述认知功能检测应用量表在aMCI中的应用：
①存在与年龄不一致的客观记忆损害MoCA≤24分，调整了年龄和受教育程度后
②一般认知功能正常MMSE≥24分，CDR＝0.5且CDR 记忆≥0.5；③日常生活能力完整或仅轻度受损ADL≤26分；④Hachinski缺血评分量表<4分，GDS>11分。
优选的，AD的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合NIA-AA对AD的临床诊断标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍或通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观损害包括记忆功能、执行功能、视空间功能，起病时以任意认知功能受损为主，而不再强调记忆功能；②患者的日常生活能力和工作能力受到影响；③无法用谵妄或精神障碍来解释患者出现的症状；④起病隐袭，症状在数月或数年中逐渐出现；⑤排除其他原因导致的痴呆；(3)自愿参加；
排除标准：(1)患抑郁等精神类疾病者；(2)药物或酒精依赖者；(3)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
优选的，aMCI的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合Petersen在2004年报告和国家老年和阿尔茨海默病协会研究所NIA-AA的标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍；②通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观记忆损害；③一般认知功能正常；④日常生活能力完整或仅轻度受损；⑤无痴呆；(3)自愿参加；
排除标准：(1)其他类型的认知障碍或患导致认知障碍的系统性疾病者；(2) 患导致认知障碍的颅内占位性病变者；(3)患抑郁等精神类疾病者；(4)药物或酒精依赖者；(5)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
优选的，认知正常者的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)认知功能正常；(3)日常生活能力不受影响；(4)自愿参加；
排除标准：(1)癌症患者或患有其他系统性疾病；(2)严重视听觉障碍，无法完成认知检测。
本发明的有益效果：
本发明显示高预测价值，血清FT值对aMCI风险有预测价值，可以作为评估AD的参考性生物标志物，同时提出了有助于临床诊断的参考界值。
附图说明
图1为本发明实施例FT公式预测aMCI的ROC曲线图。
图2为本发明实施例验证FT公式对aMCI预测效果的ROC曲线图。
具体实施方式
1材料
1.1研究对象
1.1.1研究对象的来源
2018年3月至7月和2019年3月至7月，在河北省石家庄市每个主城区随机抽取4家社区卫生服务中心，以来4个社区卫生服务中心体检的3000余名65 岁以上老年男性为研究对象，对他们的身体健康状况、精神状态和认知功能进行评估。共有2062人配合并完成了认知功能检测，其中认知正常1665人，aMCI 290 人，AD 65人。这些人接受以实验为目的采血者为576人，其中认知正常243名， aMCI 271名，AD 62名。
该研究得到河北医科大学伦理委员会的批准，并获得了每个受试者的书面知情同意。
1.1.2研究对象的纳入和排除标准
认知正常的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)认知功能正常；(3)日常生活能力不受影响；(4)自愿参加。
排除标准：(1)癌症患者或患有其他系统性疾病；(2)严重视听觉障碍，无法完成认知检测。
aMCI的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合Petersen在2004年报告和国家老年和阿尔茨海默病协会研究所(NIA-AA)的标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍；②通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观记忆损害；③一般认知功能正常；④日常生活能力完整或仅轻度受损；⑤无痴呆。(3)自愿参加。
排除标准：(1)其他类型的认知障碍或患导致认知障碍的系统性疾病者；(2) 患导致认知障碍的颅内占位性病变者；(3)患抑郁等精神类疾病者；(4)药物或酒精依赖者；(5)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
AD的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合NIA-AA对AD的临床诊断标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍或通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观损害(记忆功能、执行功能、视空间功能等)，起病时以任意某一认知功能受损为主，而不再强调记忆功能；②患者的日常生活能力和工作能力受到影响；③无法用谵妄或精神障碍来解释患者出现的症状；④起病隐袭，症状在数月或数年中逐渐出现；⑤排除其他原因导致的痴呆。(3)自愿参加。
排除标准：(1)患抑郁等精神类疾病者；(2)药物或酒精依赖者；(3)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
1.2主要仪器和试剂
1.2.1主要仪器和设备见表1-1
表1-1
1.2.2主要试剂和耗材见表1-2
表1-2
2方法
2.1研究内容
2.1.1人口学资料：姓名、年龄、文化程度等。
2.1.2认知功能检测应用量表：
(1)简易精神状态量表(MMSE)：由Folstein等人于1975年编制完成，共有 10个条目，涉及定向力、记忆力、注意力、计算力、语言和视空间6种认知功能。总分反映整体认知功能，总分在0-30分之间，总分越高，整体认知功能越好，当受教育程度小于7年时，总分加1分，总分在28-30分之间表示认知正常，总分小于等于27分表示认知障碍。
(2)蒙特利尔认知功能评估量表(MoCA)：由加拿大学者Nasreddine等人2004 年在MMSE的基础上开发研制，更有针对性的评估了患者的执行功能和视空间结构技能。同样总分反映整体认知功能，总分在0-30分之间，总分越高，整体认知功能越好，当受教育程度小于7年时，总分加1分，总分在25-30分之间表示认知正常，总分小于等于24分表示认知障碍。
(3)听觉词语测试(VALT)：根据California词语学习检测和Hong Kong词语学习检测的方法和原理编制而成，用于检测老年人的记忆功能。由15个词组成，可分为5个语义类别，每类3个词语，在事先提示研究对象需要回忆的情况下，研究员以每秒一个词的速度清楚的读出15个随意呈现的词语，然后研究对象立即对15个词语进行回忆，共连续学习回忆3遍，3遍回忆词语的平均个数记为“短时回忆”得分，间隔其他测试约20分钟后，让研究对象再次回忆刚才的15个词语，本次回忆词语的个数记为“延迟回忆”得分，然后以类别提示为线索再次进行回忆，本次回忆词语的个数记为“线索回忆”得分，最后为再认，研究对象需根据记忆判断研究员读出的30个词语是否学习过，本次回忆词语的个数记为“再认回忆”得分，每次回忆分数越高代表记忆越好。
(4)数字广度测试(DST)：主要评估患者的注意力和工作记忆力，分为顺向数字测验和逆向数字测验两部分，分别是由研究员以每秒一个数字的速度清楚的读出一串数字，要求研究对象分别顺向或逆向说出研究员所读的数字，当同长度的 2个测验都失败时，测试结束，记录结束前成功的最高分数即为本次测试的得分。 (5)连线测试(TMT)：最初是1938年由Partington开发研制的，广泛应用于老年人执行功能的检测，后因考虑到我国老年人间英语水平差距较大，进而将连线测试进行修改，TMT-A要求研究对象按顺序将纸上的25个数字(1-25)进行连线，TMT-B是将数字包含在黑圈和白圈中，要求研究对象按数字顺序连线的同时两种图形要交替的排列(如白圈1-黑圈1-白圈2-黑圈2-白圈3以此类推)，结果由连线的耗时数表示，耗时越长，执行功能越差。
(6)波士顿命名测验(BNT)：是用来检测语言功能的常用量表之一，要求研究对象对30幅线条图进行命名。BNT识别认知障碍的敏感性较高，识别MCI的敏感性为61％，识别轻中度AD的敏感性分别是79％和95％，是AD诊断的可靠依据。研究对象正确说出线条图的数量记为BNT的得分。
(7)动物词语流畅性(AFT)：主要检测研究对象的语义流畅性，要求研究对象 1分钟的时间内尽可能多的说出动物的名称。在AD早期阶段即可表现出词语流畅性的损害，是AD早期诊断的重要神经心理学工具之一。1分钟内说出动物的种类数记为AFT的得分。
(8)画钟实验(CDT)：对视空间能力和执行功能方面进行评估的一种简单易操作的筛查工具，本实验采用三分法，分别是正确画出圆形表盘得1分，在正确位置标出所有数字得1分，指针是11：10得1分。
(9)临床痴呆评定量表(CDR)：1982年Hughes教授发表的，通过对研究对象的认知功能和社会生活能力的评估得出总体评价，主要用于痴呆严重程度的分及和纵向变化的评定。根据得分0分、0.5分、1分、2分、3分研究对象可被分为无痴呆、可疑痴呆、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆。
(10)老年抑郁量表(GDS)：由Briink等人于1982年创制，是专门用于老年人的抑郁筛查量表，能够更敏感的反映老年抑郁患者特有的躯体症状，得分小于等于10分表示正常，11-20分表示轻度抑郁，21-25分表示中度抑郁，26-30分表示重度抑郁。
(11)日常生活能力量表(ADL)：1969年由美国人Lawton氏和Brody共同编制，包括躯体生活自理量表和工具性日常生活活动量表，可以详细准确的了解研究对象的日常生活能力，得分大于等于26分时表明日常生活明显受影响，广泛应用于科研工作当中。
(12)Hachinski缺血评分量表：当患者存在记忆力减退，客观评估有认知障碍，且日常生活能力降低时，通常用此量表来区分血管性认知障碍和AD。满分12 分，得分大于等于4分时可考虑血管性认知障碍，得分越高，血管性认知障碍的可能性越大。
(13)认知量表在诊断aMCI中的综合应用
①存在与年龄不一致的客观记忆损害(MoCA≤24分，调整了年龄和受教育程度后
②一般认知功能正常(MMSE≥24分，CDR＝0.5且CDR 记忆≥0.5)；③日常生活能力完整或仅轻度受损(ADL≤26分)；④Hachinski缺血评分量表<4分，GDS>11分。
2.1.3血标本的采集与处理
第一步：上午7:30～9:30，空腹，于肘静脉抽取外周血10ml，置非抗凝的密闭采血管。样本采集过程中若出现严重溶血、脂血或浑浊，则该样本弃用。
第二步：离心：转速3000rpm，时间10min，取上层血清分装于冻存管中，储存于-80℃冰箱备用，避免反复冻融。
第三步：样本收集后在室温放置不可超过8小时；如果不在8小时内处理需将样本放置在2～8℃的冰箱中；若需48小时以上保存，则应冻存于-80℃冰箱。使用前室温放置10min，轻轻摇动混匀。
2.1.4标本检测方法
(1)化学发光法
①TT、SHBG、FSH、LH的检测采用化学发光法，步骤如下：
②从-80℃冰箱取出样本，室温放置10min，混匀；
③从主菜单进入测试要求屏幕；
④对每个样本设置一个样品架上的位置，输入样品信息和需检测的测试名称；
⑤将样本管放入样品架中已设定的位置；
⑥按下运行键开始检测；
⑦自动计算检测结果并做记录。
(2)酶联免疫吸附法
FT、DHT、DHEA、DHEA-S的检测采用酶联免疫吸附法，步骤如下：
①从-80℃冰箱取出样本，室温放置10min，混匀；
②将实验所需样本数的包被板置于板架上；
③将标准品、质控品和样品每份20μL加入到相应的微孔中；
④每一微孔中加入100μL酶联物，混合10s，使其充分混合；
⑤37℃敷育60min；
⑥弃去孔内反应液，每孔加300μL洗涤液，洗板3次，于吸水纸上拍干；
⑦于每一微孔中加入100μL底物液，室温避光孵育15min；
⑧于每一微孔中加入100μL终止液终止反应；
⑨加入终止液后10min内在酶标仪450±10nm读取OD值。
2.2统计方法
通过构建方程模型，拟合ROC曲线，计算cutoff值，得出诊断aMCI的雄激素实验室参考数值。具体步骤：参考aMCI与NC比较的单因素分析的结果，选择有统计学意义的变量进一步做多因素logistic回归分析，得到aMCI的独立预测因子，并构建方程。将回归方程Logit(P)当作联合预测因子L，以L为检验变量做ROC曲线，得到AUC值。采用Yuden Index，YI最大法制定Cut Off值， YI＝灵敏度+特异度-1。之后再用外部验证的方法，以L’为检验变量做ROC曲线，得到验证AUC值和Cut Off值与模型比较。
3实验结果
3.1预测aMCI风险的多因素logistic回归分析
在单因素分析中发现NC组和aMCI组在年龄、文化程度、FT和DHT之间存在差异，故将以上4个变量作为自变量，做Logitical回归分析，发现最终仅年龄、文化程度和FT进入方程。结果为当年龄大于65岁时，方程为Logit(P) ＝-1.660+0.070年龄-0.210文化程度-0.074FT，表2-1。
3.2预测aMCI风险的ROC曲线及CUT OFF值
将Logit(P)作为联合预测变量L＝-22.43+0.95age-2.84education-FT。用70％的研究对象做ROC曲线发现L的曲线下面积值为0.722，截断值为6.63。具体结果见表2-2和图1。对构建的方程进行外部验证，L’的曲线下面积值为0.712，截断值为4.91。表2-2和图2。
使用外周血中的物质作为AD诊断的生物标志物是对AD研究的热点。为了认定某一标志物可以作为AD的诊断标准需要制定相应的诊断界值，并检查它作为预测值的敏感性和精确性。目前ROC分析是被公认衡量诊断信息和诊断决策质量的最佳方法。它是不同阈值对应的灵敏度和特异度的折中体现。采用约登指数(Yuden Index,YI)最大法制定诊断界值(Cut Off值)，YI＝灵敏度+特异度-1。迄今为止，已经有众多研究采用youden’s index和ROC曲线检测生物学标志物 Aβ、tau蛋白、miRNA等多种标志物对AD的早期预测价值。ROC曲线受到众多研究者的青睐是因为其有独特的优点，ROC曲线采用容易解释的尺度给人更直观的视觉印象，而且该曲线体现的不同截断点值的灵敏度和特异度与患病率无关。
ROC曲线下面积AUC值是一个用来评价二分类模型优劣的常用指标，AUC 的取值范围在0.5和1之间。AUC越接近1.0，检测方法真实性越高，模型的效果越好；等于0.5时，则真实性最低，无诊断价值。使用生物学标志物Aβ在AD 的单独预测作用研究中发现，AUC值集中在0.7-0.9之间，采用特异性和Aβ结合的技术的研究中AUC值甚至超过了0.9，展现了高度的预测价值。MiRNA对 AD的早期筛查也有中度的预测价值(0.79,0.786,0.82,0.879)，但是多种MiRNA 联合预测可显著增加预测精确性，hsa-miR-191,hsa-miR-101,hsa-miR-103和hsa-miR-222区分MCI和健康组的AUC值达到0.962，显示高预测价值。
由于老年男性雄激素和AD具有密切的联系，因此本研究拟合使用外周血FT诊断老年男性aMCI的ROC曲线并进行外部验证。拟合模型L和验证模型L’的AUC值都>0.7，说明FT值对老年男性aMCI具有中等程度的诊断价值。L’的界值为4.91，表示当-22.43+0.95age-2.84education-FT≥4.91，即 FT≤0.95age-2.84education-27.34时考虑aMCI风险。例如，一位70岁，受教育程度为9年的男性，检测外周血FT值，当FT≤13.6pg/mL时提示可能存在aMCI 的风险。
Claims (10)
1.一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，通过构建方程模型，拟合ROC曲线，计算诊断界值cutoff值，得出aMCI的雄激素实验室参考数值。
2.根据权利要求1所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，具体步骤：参考aMCI与认知正常比较的单因素分析的结果，选择有统计学意义的变量进一步做多因素logistic回归分析，得到aMCI的独立预测因子，并构建方程；将回归方程Logit(P)当作联合预测因子L，以联合预测因子L为检验变量做ROC曲线；L＝-22.43+0.95age-2.84education-FT，所述age为年龄；所述education为文化程度；所述FT为外周血中的游离睾酮。
3.根据权利要求2所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，采用约登指数Yuden Index,YI最大法制定诊断界值Cut Off值，YI＝灵敏度+特异度-1；之后再用外部验证的方法，以验证模型L’为检验变量做ROC曲线，得到验证AUC值和诊断界值Cut Off值与模型比较。
4.根据权利要求3所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，拟合模型L和验证模型L’的AUC值都>0.7，说明FT值对老年男性aMCI具有中等程度的诊断价值；L’的界值为4.91，表示当-22.43+0.95age-2.84education-FT≥4.91，即FT≤0.95age-2.84education-27.34时考虑aMCI风险。
5.根据权利要求1所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，所述aMCI与认知正常的分类采用认知功能检测应用量表。
6.根据权利要求5所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，所述认知功能检测应用量表包括简易精神状态量表MMSE、蒙特利尔认知功能评估量表MoCA、听觉词语测试VALT、数字广度测试DST、连线测试TMT、波士顿命名测验BNT、动物词语流畅性AFT、画钟实验CDT、临床痴呆评定量表CDR、老年抑郁量表GDS、日常生活能力量表ADL和Hachinski缺血评分量表。
7.根据权利要求6所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，所述认知功能检测应用量表在aMCI中的应用；
①存在与年龄不一致的客观记忆损害MoCA≤24分，调整了年龄和受教育程度后
②一般认知功能正常MMSE≥24分，CDR＝0.5且CDR记忆≥0.5；③日常生活能力完整或仅轻度受损ADL≤26分；④Hachinski缺血评分量表<4分，GDS>11分。
8.根据权利要求2所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于，AD的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合NIA-AA对AD的临床诊断标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍或通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观损害包括记忆功能、执行功能、视空间功能，起病时以任意认知功能受损为主，而不再强调记忆功能；②患者的日常生活能力和工作能力受到影响；③无法用谵妄或精神障碍来解释患者出现的症状；④起病隐袭，症状在数月或数年中逐渐出现；⑤排除其他原因导致的痴呆；(3)自愿参加；
排除标准：(1)患抑郁等精神类疾病者；(2)药物或酒精依赖者；(3)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
9.根据权利要求2所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于,aMCI的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)符合Petersen在2004年报告和国家老年和阿尔茨海默病协会研究所NIA-AA的标准：①患者或知情人主诉有记忆障碍，②通过神经心理学测试确认存在与年龄不一致的客观记忆损害，③一般认知功能正常，④日常生活能力完整或仅轻度受损，⑤无痴呆；(3)自愿参加；
排除标准：(1)其他类型的认知障碍或患导致认知障碍的系统性疾病者；(2)患导致认知障碍的颅内占位性病变者；(3)患抑郁等精神类疾病者；(4)药物或酒精依赖者；(5)严重视听觉障碍，无法完成认知检测者。
10.根据权利要求2所述的一种雄激素提示老年男性阿尔茨海默病风险的计算方法，其特征在于,认知正常的纳入和排除标准：
纳入标准：(1)年龄≥65岁的男性；(2)认知功能正常；(3)日常生活能力不受影响；(4)自愿参加；
排除标准：(1)癌症患者或患有其他系统性疾病；(2)严重视听觉障碍，无法完成认知检测。
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