CN111407881A - 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物 - Google Patents
神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111407881A CN111407881A CN201911412811.1A CN201911412811A CN111407881A CN 111407881 A CN111407881 A CN 111407881A CN 201911412811 A CN201911412811 A CN 201911412811A CN 111407881 A CN111407881 A CN 111407881A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nrg
- neuregulin
- administration
- myocardial infarction
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 title claims abstract description 159
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 title claims abstract description 158
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 title abstract description 17
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 36
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 39
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000653754 Rattus norvegicus Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 5
- ZOXZWYWOECCBSH-UHFFFAOYSA-N 4 Methyl N-ethylcathinone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZOXZWYWOECCBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102400000057 Neuregulin-2 Human genes 0.000 claims 1
- 101800000675 Neuregulin-2 Proteins 0.000 claims 1
- 102400000054 Neuregulin-3 Human genes 0.000 claims 1
- 101800000673 Neuregulin-3 Proteins 0.000 claims 1
- 102400000055 Neuregulin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101800002641 Neuregulin-4 Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 14
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 14
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 10
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 8
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 7
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 7
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 101001109792 Homo sapiens Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 2
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000745 ion overload Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007513 Cardiac aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BSGXXYRIDXUEOM-IHRRRGAJSA-N Cys-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N BSGXXYRIDXUEOM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000435 Heart Rupture Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001109765 Homo sapiens Pro-neuregulin-3, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001109767 Homo sapiens Pro-neuregulin-4, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- NHHKSOGJYNQENP-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NHHKSOGJYNQENP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N Phe-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100022659 Pro-neuregulin-3, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100022658 Pro-neuregulin-4, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 206010048669 Terminal state Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241001494970 Vesicular exanthema of swine virus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000008011 embryonic death Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- -1 oxygen free radical Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/4756—Neuregulins, i.e. p185erbB2 ligands, glial growth factor, heregulin, ARIA, neu differentiation factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1883—Neuregulins, e.g.. p185erbB2 ligands, glial growth factor, heregulin, ARIA, neu differentiation factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的方法和组合物。本发明提供了一种优化地减少心肌损伤的药物制剂或者组合物的给药方法,给药频率和给药剂量。本发明通过大鼠心肌损伤模型，证明神经调节蛋白可以改善心肌梗死后的心脏功能，提示神经调节蛋白可以用于预防、治疗或延迟心肌梗死损伤。
Description
技术领域
本发明涉及神经调节蛋白在制备用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的药物中的用途，同时本发明涉及一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的神经调节蛋白药物制剂或者组合物的给药方法，给药频率和给药剂量。更为特别地，涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物以及一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死的神经调节蛋白药物制剂或者组合物的给药方法，给药频率和给药剂量。
背景技术
全球范围内，心血管对人们的生命和健康构成了严重威胁，心血管疾病包括多种疾病状态比如心力衰竭，心肌梗死，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心肌疾病，心脏瓣膜病，感染性心内膜炎，心胞疾病，缺血性心脏病，先天性心脏病等之类的。心血管疾病会导致心肌损伤并影响心脏的功能从而影响人类的健康。其中心肌梗死是一种严重危害人类健康的心血管疾病，随着人民生活水平的不断提高，缺血性心肌梗死的发病率也在不断上升。心肌梗死是心肌缺血性坏死，大多是在冠状动脉病变的基础上，由于冠状动脉的持续堵塞而导致的冠状动脉血供急剧减少或者中断，导致相应的心肌严重而持久的缺血所致。缺血性心肌梗死会导致心肌细胞坏死和瘢痕形成，进而影响心脏功能。
心肌梗死发生时，冠状动脉闭塞20-30分钟，受供血的心肌细胞即有少数的坏死，开始了心肌梗死的病理过程，随时间推移坏死的心肌量逐渐增加，2小时候后绝大部分受累的心肌细胞逐渐呈凝固性坏死，心肌间质则充血，水肿，伴随多量炎症细胞浸润。6-12小时后心肌坏死过程接近完成。1-2周后心肌纤维溶解，被巨噬细胞吞噬并逐渐纤维化，直到梗死后6周坏死区域完全被致密的纤维疤痕取代，称为陈旧性或愈合性心肌梗死。
心肌梗死后左心室的正常功能会受到明显的影响，如果心脏遭受缺血的范围较大，左心室的泵血功能会受到损害，心输出量，每搏输出量，血压降低，收缩末期的容积增加，在梗死后的数周时间里，舒张末期的容积增加。
心脏重构为心肌梗死后发生了一个重要的病理性行为。心肌梗死后心室重构是指心肌梗死后心室梗死区和非梗死区的结构及形态的改变：梗死区的变化主要包括梗死的扩展，非梗死区的变化主要表现为心室的扩大。心肌重构其典型表现是心室失代偿性肥厚；心室重量、容积增加及形态改变，可以引起心室泵血功能低下，并发展为心力衰竭。导致心力衰竭发生发展的基本机制即为心室重塑。该症状是继于心肌梗死后的持续性、进行性变化，其严重程度决定着患者心功能状况及预后。心肌梗死后的心室重构成为影响患者心脏功能威胁公众生命安全的主要心血管疾病之一。
针对心肌梗死后的病人，目前主要的治疗方法包括对心肌梗死后患者进行早期再灌注(包括溶栓治疗和介入治疗)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等治疗以缩小梗死面积、减少复发性心肌缺血、改善血运重建、减轻心室过度扩张而减少慢性心力衰竭的发生。
患者心肌梗死后的症状与梗死的面积、部位、冠状动脉侧支血管的情况密切相关，主要的症状包括疼痛、发热、心动过速、恶心、呕吐、低血压、休克、心律失常等。心肌梗死后的主要的并发症包括：乳头肌功能失调或者断裂、心脏破裂、心室壁瘤、栓塞以及心肌梗死后综合症等。
目前的药物或介入治疗大多只能缓解心梗患者的症状，却不能逆转心脏组织损伤。对于心梗后终末期状态的病人，心脏移植作为最终的治疗选择，虽能改善心脏状态，拯救濒临死亡的患者，但因供体来源稀缺、手术复杂、免疫排斥以及昂贵的治疗费用等因素的限制，在临床上很难得到广泛应用。
综上所述，心血管疾病导致的心肌损伤严重危害人类健康，特别是目前心肌梗死作为严重危害人类健康的致死性疾病，目前临床亟需更有安全有效的药物对其进行治疗。
神经调节蛋白(Neuregulin,NRG；Heregulin,HRG)，属于表皮生长因子样(EGF-like)家族，是一类结构上相似的生长分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4以及它们的异构体，行使了一系列的生物学作用：刺激乳腺癌细胞分化和乳蛋白的分泌(Lessor T等.JCell Biochem.1998；70(4):587-595)；诱导神经脊细胞分化为Schwann细胞(Topilko P等，Mol Cell Neurosci.1996；8(2-3):71-75)；刺激骨骼肌细胞内乙酰胆碱受体的合成(Altiok N等，EMBO J.1995；14(17):4258-4266)；以及促进心肌细胞成活和DNA合成(ZhaoYY等，J Biol Chem.1998；273(17):10261-10269)。用NRG基因严重缺陷的小鼠胚胎做的活体研究证明NRG对于心脏和神经发育是必需的。
NRG的受体属于EGF受体家族，包括EGFR，ErbB2，ErbB3和ErbB4，它们在多种细胞功能比如细胞生长、分化和存活中发挥了重要的作用。它们属于络氨酸激酶受体，有胞外的配体结合功能区、跨膜区和胞内的络氨酸激酶功能区组成。当NRG结合到ErbB3或ErbB4的胞外区后，引起其构象改变从而导致ErbB3/ErbB4或ErbB2/ErbB3异二聚体的形成或ErbB4/ErbB4同二聚体的形成，并且引起其C末端的磷酸化。磷酸化的C末端可以进一步结合胞内的下游信号蛋白，激活AKT和(或)ERK信号通路，并最终引起一系列的细胞反应比如刺激或抑制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移或细胞黏附。在这些受体中，在心脏组织表达的主要是ErbB2和ErbB4(Zhao YY等，Circ Res.1999；84(12):1380-1387)。
已有的证据表明，NRG-1的EGF样结构域，包含50到64个氨基酸，足以结合并激活受体(Culouscou JM等，J Biol Chem.1995；270(21):12857-12863)。NRG-1β可以以较高的亲和力结合到ErbB3和ErbB4。而ErbB2可与ErbB3或ErbB4形成异源二聚体，其与配体的亲和力高于ErbB3或ErbB4同源二聚体与配体的亲和力。神经发育学的研究证实交感神经系统的形成需要NRG-1β、ErbB2和ErbB3的信号传导(Britsch S等，Genes Dev.1998；12(12):1825-1836)。而干扰NRG-1β或ErbB2或ErbB4的表达将由于心脏发育的缺陷引起胚胎死亡(Gassmann M等，Nature.1995；378(6555):390-394)。最近的研究强调，NRG-1β、ErbB2和ErbB4不仅对心脏发育至关重要，同时对成年心脏的功能维持也起到非常重要的作用(Kuramochi Y等，J Mol Cell Cardiol.2006；41(2):228-235)。NRG-1β被证明可以加强成年心肌细胞肌小节的形成。在多种心衰动物模型中发现，NRG-1βEGF样结构域的摄入可以显著提高心脏功能，防止心功能的恶化(Liu等，J Am Coll Cardiol.2006；48:1438-1447)。在临床试验中，NRG也显示了对各种病因引起的慢性心力衰竭患者的治疗作用，显著提高了其心脏功能(CN200910057390.5)。在大脑缺血再灌注动物模型中，NRG-1也显示了对脑细胞显著的保护性作用，抑制脑细胞凋亡，增强神经功能，减小梗死面积(Li Q等，NeurosciLett.2008；443(3):155-159)。有证据表明，心脏缺血再灌注诱导了NRG-1的释放，激活心肌细胞NRG/ErbB信号通路(Kuramochi Y等，J Biol Chem.2004；279(49):51141-51147)，NRG-1对心脏缺血再灌注损伤具有预防、治疗或者延迟的作用(WO2011091723)。
心肌损伤作为一种严重威胁人类健康的致死性疾病，NRG-1在心肌损伤中的给药方法，给药频率和给药剂量仍然没有被清楚的阐明。本发明提供了上述需求的方法和组合物。值得一提的是，本发明尤其特别的提供了一种优化后的给药频率，本发明尤其特别的提供了一种优化后的给药剂量，本发明尤其特别的是提供了一种优选的给药方法。本发明进一步涉及神经调节蛋白在制备用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的药物中的用途。在治疗心肌梗死方面，本发明尤其特别的提供了一种优化后的给药频率，本发明尤其特别的提供了一种优化后的给药剂量，本发明尤其特别的是提供了一种优选的给药方法。
发明内容
A.发明概述
本发明发现神经调节蛋白在制备用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的药物中的用途。本发明进一步涉及神经调节蛋白在制备用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的药物中的用途。其中所述哺乳动物优选的是人。神经调节蛋白能够改善对心肌损伤后的心脏功能并减轻其心脏重构。
多种心血管疾病例如心力衰竭，心肌梗死，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心肌炎，心脏瓣膜病，感染性心内膜炎，心胞疾病，缺血性心脏病，先天性心脏病等会导致心肌损伤。发生心肌损伤时会影响心脏的功能从而影响人类的健康。其中心肌梗死患者发病时随着冠状动脉闭塞时间的延长，通常会伴随着心肌细胞凋亡坏死，大量炎症细胞浸润，心肌纤维化并导致心肌损伤。心肌梗死损伤通常会降低心脏功能并影响人类健康。
本发明是基于NRG对心脏发育至关重要，对成年心脏的功能维持也起到非常重要的作用的科学发现；基于NRG可以加强心肌细胞肌小节和细胞骨架以及细胞间连接的形成的科学发现；基于NRG在各种动物模型和临床试验中可以提高心衰动物或病人的心脏功能的科学发现；基于NRG在大脑缺血再灌注动物模型中显示对脑细胞的保护作用的科学发现；基于NRG在心脏缺血再灌注动物模型中显示对脑细胞的保护作用的科学发现。NRG，NRG多肽，NRG突变体或其它具有NRG样功能的复合物都属于本发明的范畴。
本发明的第一个方面，是提供了一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的药物制剂。进一步提供了一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的药物制剂。其中哺乳动物优选的是人。该药物制剂包含有效量的NRG或其功能片段，或编码NRG或其功能片段的核酸，或提高NRG产量和/或功能的物质，以及药学上可以接受的载体、赋形剂等。该药物制剂可以和其它可用于预防、治疗或延缓心肌损伤的药物或者治疗方法一起使用。在某一实施例中，使用该NRG药物制剂能够增强哺乳动物左心室的EF值，在另一实施例中，使用该NRG药物制剂能够减少左室舒张末期容积(LVEDV)或左室收缩末期容积(LVESV)。在另一实施例中，该NRG药物制剂通过注射器或者其它装置经皮下输注给药。在另一实施例中，该NRG药物制剂通过使用一个泵，例如注射泵，经皮下输注给药。在一些实施例中，注射泵是微型泵。在进一步的实施例中，微型泵是一个胰岛素泵。值得一提的是，任何药物上可用的制剂均适用本发明，该药物制剂含有如上所述的神经调节蛋白或者包含神经调节蛋白和可药用的赋形剂、稀释或载体。本发明所采用的药物制剂包括但不限于本申请中的内容。
本发明的第二个方面，是提供了一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的方法。进一步提供了一种预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的方法。其中哺乳动物优选的是人。包括对需要或希望预防、治疗或延迟心肌损伤的哺乳动物施用有效量的NRG或其功能片段，或编码NRG或其功能片段的核酸，或提高NRG产量和/或功能的物质，从而达到预防、治疗或延迟心肌损伤的效果。组合其它药物包括对需要或希望预防、治疗或延迟心肌梗死损伤的哺乳动物施用有效量的NRG或其功能片段，或编码NRG或其功能片段的核酸，或提高NRG产量和/或功能的物质，从而达到预防、治疗或延迟心肌梗死损伤的效果。
本发明的第三个方面，是提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的组合物。进一步提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的组合物。其中哺乳动物优选的是人。该组合物包含了本发明所提供的用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的神经调节蛋白，以及其它预防、治疗或延缓心肌损伤的药物。其中，所述的组合物包括EGF样功能域，该区已被证明足以结合并活化受体。特别地，作为例子，但并非为了限制的目的，本发明的神经调节蛋白是NRG-1β2异构体的一个片段，包含177-237位氨基酸片段，该片段的氨基酸序为：SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(SEQ ID NO:1)。
本发明的第四个方面，是提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤神经调节蛋白药物制剂的给药剂量。进一步提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死神经调节蛋白药物制剂的给药剂量。其中哺乳动物优选的是人。该有效剂量是指将该剂量的NRG蛋白施用给哺乳动物时，可以带来一种或多种有益效果。该有益效果可以是心肌损伤的患者的心脏功能的改善，或者是防止其心脏功能的进一步恶化，或者延迟可能患有心肌损伤导致的心脏功能的恶化。本发明对于哺乳动物所述的剂量在0.1μg/kg/day(蛋白/体重)至360μg/kg/day(蛋白/体重)的范围内。在一个实施方案中，所述的剂量在0.3μg/kg/day(蛋白/体重)至50μg/kg/day(蛋白/体重)的范围内；在一个实施方案中，所述有效剂量为7.5μg/kg/day；在一个实施方案中，所述有效剂量为15μg/kg/day；在另一个实施方案中，所述有效剂量为30μg/kg/day.
本发明的第五个方面，是提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤神经调节蛋白药物制剂的给药方法。进一步提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死神经调节蛋白药物制剂的给药方法。其中哺乳动物优选的是人。该药物制剂可以通过口服给药、直肠给药、局部给药、吸入给药、口腔给药(如舌下给药)、非肠道给药(如皮下注射、肌肉注射、皮内注射或静脉注射)、经皮给药或者其他合适的给药方式进行施用。在一个实施方案中，NRG蛋白每天只被施用一次。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被施用多次。在一个实施方案中，NRG蛋白在一天内施用。在另一个实施方案中，该耐受剂量范围内的NRG蛋白在几天或者数日内施用。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被施用多次，连续施用多天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每周被施用2天，每天被施用多次，连续多周施用。在另一个实施方案中，NRG蛋白每周被施用2天，每天被皮下施用3次，连续多周施用。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用多天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用35天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用38天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用49天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用60天。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用35天以上。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被施用多次，连续施用多天，后续缓慢撤药。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被施用多次，连续施用多天，后续进行连续3周的缓慢撤药计划，第1周每隔一天给一天药；第2周隔两天给一天药；第3周每隔三天皮下给一天药。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用38天以上后缓慢撤药。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用49天，之后开始进行连续3周的缓慢撤药计划，第1周每隔一天给一天药；第2周隔两天给一天药；第3周每隔三天皮下给一天药。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被施用多次，连续施用多天，后续缓慢递减每天药物的给药剂量。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用多天，后续缓慢递减每天药物的给药剂量。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用60天以上，后续缓慢递减每天药物的给药剂量。在另一个实施方案中，NRG蛋白每天被皮下注射三次，连续施用60天，之后开始进行连续3周的缓慢撤药计划，第1周每天施用剂量为连续施用剂量的一半；第2周每天施用剂量为连续施用剂量的四分之一；第3周每天施用剂量为连续施用剂量的八分之一。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的药盒。进一步提供了一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌梗死损伤的药盒。其中哺乳动物优选的是人。其中包含了一次或多次使用剂量的上述预防、治疗或延迟心肌损伤的药物制剂或组合物，以及如何使用该药物制剂或组合物的说明书。
本发明所提供的药物制剂或组合物，可以在心脏疾病发生前、发生时或发生后给予。当用于预防时，一般在心脏疾病发生前给药。当用于治疗时，一般在心脏疾病发生时或者发生后给药。在一个实施方案中，本发明所提供的药物制剂或组合物，在发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明所提供的药物制剂或组合物，在心肌梗死发生时给药。在另一个实施方案中，本发明所提供的药物制剂或组合物，在发生后给药。
本发明所提供的药物制剂或者组合物，可以通过口服给药、直肠给药、局部给药、吸入给药、口腔给药(如舌下给药)、非肠道给药(如皮下注射、肌肉注射、皮内注射或静脉注射)、经皮给药或者其他合适的给药方式进行施用。其中皮下注射可以通过注射器，泵(微量注射泵)或者其它给药装置设备进行。本发明所提供的药物制剂或者组合物的剂型包括但不限于片剂、锭剂、扁囊剂、分散剂、悬浊液、溶液、胶囊、药膏和类似形态。
B.释义
除另有定义，这里使用的所有科技术语与本发明所属技术领域的普通技术人员理解含义相同。所有专利文献、专利申请文献、公开的专利文献和其它出版物均作为参考。如本节阐述的定义与上述参考文献所述的定义不一致或相反时，以本节阐述的定义为准。
除非特别指明，在此所用“一个”的意思是“至少一个”或“一个或多于一个”。
此处所用“哺乳动物”，是指非灵长类动物(牛、猪、马、猫、狗、大鼠、小鼠等)或灵长类动物(猴、人)，更为优选的是人。
此处所用“心肌损伤”是指由心脏病理性疾病例如心力衰竭，心肌梗死，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心肌疾病，心脏瓣膜病，感染性心内膜炎，心胞疾病，缺血性心脏病，先天性心脏病导致的心肌损伤，心肌损伤往往会导致心脏功能的降低从而影响人类的健康。心肌损伤的机理涉及氧自由基的产生,钙离子超载，中性粒细胞损伤区浸润导致的炎症反应，心肌细胞的凋亡或者坏死，能量供应失调导致的组织代谢失调，心脏电信号传导的异常，胆固醇的累积，动脉粥样硬化斑块的形成等多重病理生理改变。
此处所用“心肌梗死损伤”是指心肌梗死损伤是指心肌缺血后对组织和器官造成的损伤，大多是在冠状动脉病变的基础上，由于冠状动脉的持续堵塞而导致的冠状动脉血供急剧减少或者中断，导致相应的心肌严重而持久的缺血所致。其损伤的机理涉及氧自由基的产生,钙离子超载，中性粒细胞损伤区浸润导致的炎症反应，心肌细胞的凋亡或者坏死，能量供应失调导致的组织代谢失调等多重病理生理改变。
此处所用“神经调节蛋白”或“neuregulin”或“NRG”是指能够结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的蛋白或多肽，包括神经调节蛋白的异构体、神经调节蛋白中的EGF样功能域、包含神经调节蛋白EGF样功能域的多肽、神经调节蛋白的突变体或衍生物以及其它能够激活上述受体的神经调节蛋白样的基因产物。神经调节蛋白还包括NRG-1，NRG-2，NRG-3和NRG-4蛋白、多肽、片段以及具有NRG样功能的复合物。优选的，神经调节蛋白是可以结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体的蛋白或多肽。作为例子，但并非为了限制的目的，本发明的神经调节蛋白(重组人纽兰格林rhNRG)是NRG-1β2异构体的一个片段，即177-237位氨基酸片段，其中包含了EGF样功能域。该片段的氨基酸序列为：SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(SEQ ID NO:1)。本发明所用神经调节蛋白可以激活上述受体并调节它们的生物学功能，比如刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体；促进心肌细胞的分化、存活以及DNA合成。神经调节蛋白还包括那些具有并不实质性影响生物学功能的保守性突变的神经调节蛋白突变体。本技术领域中普通技术人员熟知，非关键区域的单个氨基酸的突变一般不会引起该蛋白或多肽的生物学功能的改变(参见Watson等人,Molecular Biology of the Gene,4th Edition,1987,TheBejacmin/Cummings Pub.co.,p.224)。本发明所用神经调节蛋白可以从天然的来源分离得到，或者通过重组技术、人工合成或其它手段得到。
此处所用“EGF样功能域”或“EGF-like domain”是指由neuregulin基因所编码的可以结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的多肽片段，并且与下述参考文献中描述的EGF受体结合区域具有结构相似性：WO 00/64400；Holmes等，Science,256:1205-1210(1992)；美国专利5,530,109和5,716,930；Hijazi等，Int.J.Oncol.,13:1061-1067(1998)；Chang等，Nature，387:509-512(1997)；Carraway等，Nature，387:512-516(1997)；Higashiyama等，J.Biochem.,122:675-680(1997)；以及WO 97/09425。在某些实施方案中，EGF样功能域结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-1的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域是指NRG-1的第177-226位、177-237位或177-240位氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-2的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-3的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-4的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含美国专利5,834,229中描述的氨基酸序列：Ala Glu Lys Glu Lys ThrPhe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro。
神经调节蛋白，可被制成口服给药、直肠给药、局部给药、吸入给药、口腔给药(如舌下给药)、非肠道给药(如皮下注射、肌肉注射、皮内注射或静脉注射)、经皮给药或者其他合适的给药方式的制剂。在所有给药方式中，最合适的给药途径取决于治疗状况的性质和严重程度，以及所使用特殊神经调节蛋白的性质。神经调节蛋白可以单独给药。或者更适宜的，神经调节蛋白可以与一些药物可接受的载体或赋形剂共同给药。任何适宜的药物可接受载体或赋形剂能够用于目前的方法(参见如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Alfonso R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Company,April1997)。
此处所用的“泵”是一个给药装置，能够皮下输注治疗液体，药物，蛋白和/或其他组合物，具有连续精确定量给药的性能。泵采用一个皮下导管用于连续的皮下输注。导管可以置于外部或导管端口可嵌于泵的机械装置中。微量注射泵是一种能够精确输出液体、便携、便利的装置。例如，胰岛素泵是一种在糖尿病治疗或其他治疗中用于施用胰岛素或其他药物的医疗器械，也被认为用于连续皮下胰岛素输注治疗。胰岛素泵能够配置一个一次性薄塑料管或一个导管使胰岛素或其他药品进入组织。导管能够皮下插入并根据需要改变位置。泵能够装配在一个可连接病人的外部装置内，也可以装配在一个可植入病人体内的装置中。外置泵包含在固定地点如医院、诊所、或其他类似地方使用所设计的装置，进一步包含非固定或可便携使用的装置，比如设计成能够被病人携带的泵，或类似的东西。外置泵包含能够储存流体介质的储液器，例如但不限于包含神经调节蛋白的流体介质。
外置泵能够经液体流动与病人相连，比如，通过适当的中空管。中空管能够与中空针相连，中空针用于刺穿病人皮肤输送药液。可选择的，中空管可以直接通过一个插管或类似物直接与病人相连。外置泵能够穿戴或附着于病人衣服上或衣服下。适当的泵包括但不限具有紧密输注功能的微量注射泵，例如MiniMedParadigm522胰岛素泵，MiniMedParadigm722胰岛素泵，MiniMedParadigm515胰岛素泵，MiniMedParadigm715胰岛素泵，MiniMedParadigm512R胰岛素泵，MiniMed Paradigm712R胰岛素泵，MiniMedParadigm508胰岛素泵，MiniMedParadigm508R胰岛素泵(美敦力公司；加拿大北岭市)，和其他为本领域技术人员所知的类似装置。
美国专利US11/211,095(申请日2005.8.23，公布号US2006/0264894,授权US7686787)和已公布的PCT申请WO01/70307(PCT/US01/09139),WO04/030716(PCT/US2003/028769,),WO04/030717(PCT/US2003/029019),WO2013075622(PCT/CN2012/084936)，美国专利US2005/0065760(Method For Advising Patients Concerning Doses Of Insulin)和US6,589,229(Wearable Self-Contained Drug Infusion Device)，描述了外置泵类型给药装置的例子，都通过引用整合于此。
此处所用“其它可用于预防、治疗或延缓心肌损伤的药物或者治疗方法”是指已知的可用于治疗心肌损伤的药物和器械介入治疗等，也包括已知的可用于治疗心肌梗死损伤的药物和器械介入治疗。其中治疗心肌梗死的药物包括抗血小板药物(例如阿司匹林，氯吡格雷等)，抗凝药物(肝素，比伐卢定等)，溶栓剂(阿替普酶，替奈普酶，尿激酶，重组人尿激酶原等)，降脂药物(他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂)，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体抑制剂，β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，硝酸酯类药物，磷酸酯酶抑制剂，利尿剂，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)拮抗剂，心肌能量优化剂，改善缺血组织代谢的药物，自由基清除剂等。其中介入治疗包括冠状动脉介入治疗等。
附图说明
图1NRG不同给药剂量皮下长时间给药治疗大鼠急性心梗药效实验心超结果
图2NRG不同给药频率皮下长时间给药治疗大鼠急性心梗药效实验心超结果
图3NRG皮下长时间给药后降低给药频率撤药对大鼠急性心梗的治疗作用
图4NRG皮下长时间给药后降低给药剂量撤药对大鼠急性心梗的治疗作用
具体实施方式
实施例1：重组人纽兰格林(rhNRG)不同给药剂量皮下长时间给药对大鼠急性心梗的治疗作用-NRG量效关系研究实验
1.实验目的
在左侧冠脉结扎致心梗大鼠模型上，长时间皮下给予不同剂量的重组人纽兰格林(rhNRG)观察对急性心梗大鼠的治疗作用，探索NRG治疗大鼠急性心梗的量效关系。
2.受试药物
2.1赋形剂：上海泽生科技开发股份有限公司研制
2.2重组人纽兰格林(NRG)成品：上海泽生科技开发股份有限公司研制
3.实验动物
3.1品系、来源：Wistar大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供
3.2性别、体重、合格证：雄性，200～270g
4.实验材料与设备
麻醉机异氟烷蒸发器 MSS INTERNATIONAL LTD
异氟烷100ml/瓶 瑞沃德生命科技有限公司
心脏超声检测仪 Vivid E95
宁波灵桥带线缝合针 宁波医用缝针有限公司
5.实验方法
5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
大鼠通过气体麻醉机用异氟烷麻醉，麻醉后仰卧固定，胸部去毛后用75％酒精皮肤消毒。胸部左前皮肤切开后，钝性分离胸部肌肉，暴露第4、5肋骨，用止血钳钝性分开4、5肋的肋间肌，双手配合挤压，使心脏从胸腔内挤出，充分暴露心脏，观察肺充气及心跳情况，充分暴露左心耳和肺动脉圆锥，于二者之间用手术缝线结扎左冠状动脉前降支。结扎后心脏快速复位，再缝合胸部肌肉和皮肤，术后放回笼内饲养，并密切观察大鼠状况。
5.2实验分组及给药
表1，实验动物分组及给药计划表
动物心梗造模后第二天开始给药。
5.3观测指标
5.3.1心脏功能检测
通过气体麻醉机用4％异氟烷麻醉大鼠后，左侧卧位固定在手术板上。将大鼠头部固定在气体麻醉机的呼吸面罩内，异氟烷维持麻醉。胸部去毛，用75％酒精消毒后，涂抹耦合剂，用大鼠心超探头检测大鼠左心室回声信号。测量舒张末期及收缩末期左心室内径(D)，计算左心室舒张末期及收缩末期容积EDV、ESV，并计算出射血分数(EjectionFraction,EF)值，EF＝(EDV-ESV)/EDV*100％。
5.3.2数据处理
所有实验数据用±SD表示。
6.实验结果
6.1心超结果
NRG连续给药60天心超检测，赋形剂组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为0.971±0.07cm、0.832±0.08cm、34.6±7.00％，NRG治疗15μg/kg组为0.975±0.07cm、0.794±0.10cm、42.9±11.32％，NRG治疗7.5μg/kg组为0.965±0.07cm、0.808±0.11cm、38.4±12.17％，NRG治疗3.75μg/kg组为0.994±0.08cm、0.839±0.12cm、37.0±12.23％，从LVEDd、LVEDs数据看，NRG中高剂量组可缩小左心室舒张及收缩末期的内径。从EF值数据看，连续给药60天高中低剂量组均有改善心功能，三组之间呈现出量效关系。结果详见表2及图1。
表2、NRG不同给药剂量皮下长时间给药治疗60天大鼠心梗药效实验心超结果
7.结论
重组人纽兰格林治疗60天后，与空白对照组相比，NRG 5ug/kg,2.5ug/kg，1.25ug/kg每天三次皮下注射治疗组EF值改善，3个剂量具有一定的量效关系.
实施例2：重组人纽兰格林(rhNRG)不同给药频率皮下长时间给药对大鼠急性心梗的治疗作用
1.实验目的
在左侧冠脉结扎致心梗大鼠模型上，探索相同剂量，不同频率下长时间皮下给予重组人纽兰格林(rhNRG)对急性心梗大鼠的治疗作用。
2.受试药物
2.1赋形剂：上海泽生科技开发股份有限公司研制
2.2重组人纽兰格林(NRG)成品：上海泽生科技开发股份有限公司研制
3.实验动物
3.1品系、来源：Wistar大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供
3.2性别、体重、合格证：雄性，200～270g
4.实验材料与设备
同实施例1中4.实验材料与设备
5.实验方法
5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
同实施例1中5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
5.2实验分组与给药
表3实验动物分组及给药安排
三批动物均是心脏冠脉结扎后立即随机分组给药。大鼠根据结扎存活情况按体重随机分成4组：赋形剂组(对照组)，NRG 30μg/kg/Day组，NRG 30μg/kg/BIW组，NRG 30μg/kg/Day*7+QW组。动物心梗造模后第二天开始给药，前三组及第四组的前7天，与给药当天均采用皮下注射3次，称量动物体重1次，根据动物的体重进行给药，给药剂量是30μg/kg/天，第四组的后面四周每周给药1天，给药当天采用单针注射30ug/kg的NRG。
5.3观测指标
5.3.1心脏功能检测
通过气体麻醉机用4％异氟烷麻醉大鼠后，左侧卧位固定在手术板上。将大鼠头部固定在气体麻醉机的呼吸面罩内，异氟烷维持麻醉。胸部去毛，用75％酒精消毒后，涂抹耦合剂，用大鼠心超探头检测大鼠左心室回声信号。测量舒张末期及收缩末期左心室内径(D)，计算左心室舒张末期及收缩末期容积EDV、ESV，并计算出射血分数(EjectionFraction,EF)值，EF＝(EDV-ESV)/EDV*100％。心梗造摸后第1、2、3及5周分别心超检测大鼠的心功能。
5.3.2数据处理
所有实验数据用±SD表示。
6.实验结果
6.1心超结果
NRG连续给药35天心超检测，对照组组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为0.925±0.084cm、0.756±0.107cm、42.5±10.174％；NRG/30μg/kg/Day组为0.879±0.058cm、0.694±0.077cm、47.9±8.342％；NRG/30μg/kg/BIW组为0.928±0.084cm、0.746±0.110cm、45.2±10.248％；NRG/30μg/kg/Day*7+QW组为0.931±0.070cm、0.760±0.097cm、42.7±9.892％。
NRG连续给药35天从LVEDd、LVEDs数据看，NRG/30μg/kg/Day能明显缩小左心室舒张及收缩末期的内径；从EF值数据看，NRG/30μg/kg/Day组与对照组组相比明显升高；NRG/30μg/kg/BIW组与对照组组相比呈升高趋势；NRG/30μg/kg/Day*7+QW组与对照组组相比在前7天连续给药时，对心功能有一定的改善作用，与空白组相比呈升高趋势，之后每7天一针的维持效果一般。结果详见表4，图2。
表4 NRG不同给药频率皮下长时间给药治疗大鼠心梗药效实验心超结果
实施例3：重组人纽兰格林(rhNRG)皮下长时间给药后降低给药频率撤药对大鼠急性心梗的治疗作用
1.实验目的
在左侧冠脉结扎致心梗大鼠模型上，观察下长时间给予重组人纽兰格林(rhNRG)后降低给药频率撤药对急性心梗大鼠的治疗作用。
2.受试药物
2.1赋形剂：上海泽生科技开发股份有限公司研制
2.2重组人纽兰格林(NRG)成品：上海泽生科技开发股份有限公司研制
3.实验动物
3.1品系、来源：Wistar大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供
3.2性别、体重、合格证：雄性，200～270g
4.实验材料与设备同实施例1中4.实验材料与设备
5.实验方法
5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
同实施例1中5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
5.2实验分组及给药
心脏冠脉结扎后立即随机分组给药。大鼠根据结扎存活情况随机依次分成2组，赋形剂组和NRG 30μg/kg组，赋形剂组19只，NRG治疗组18只，造模以后第二天开始进行每天连续给药，每天皮下给药3次，给药剂量10μg/kg/次，造模后day14心超检测。所有动物连续给药至day38，NRG给药组动物进行心超检测，根据心超检测结果将NRG治疗组动物平均分为两部分，一半继续给药，一半进行早期停药。赋形剂组继续给药。NRG继续给药组在day49时进行连续3周的逐步停药计划，第1周每隔一天给一天药；第2周隔两天给一天药；第3周每隔三天皮下给一天药；给药方式仍然是每天皮下给药3次，与前面完全相同。NRG停药组则进行临床症状观察。所有动物每周一次心超监测心功能变化。
5.3观测指标
5.3.1心脏功能检测
通过气体麻醉机用4％异氟烷麻醉大鼠后，左侧卧位固定在手术板上。将大鼠头部固定在气体麻醉机的呼吸面罩内，异氟烷维持麻醉。胸部去毛，用75％酒精消毒后，涂抹耦合剂，用大鼠心超探头检测大鼠左心室回声信号。测量舒张末期及收缩末期左心室内径(D)，计算左心室舒张末期及收缩末期容积EDV、ESV，并计算出射血分数(EjectionFraction,EF)值，EF＝(EDV-ESV)/EDV*100％。
5.3.2数据处理
所有实验数据用±SD表示，采用GraphPad Prism 6软件进行单因素方差分析，P<0.05表明组间具有显著性差异,P<0.01表明组间具有极显著性差异。
6.实验结果
6.1心超结果
NRG连续给药35天心超检测，赋形剂组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为0.988±0.08cm、0.850±0.10cm、33.6±11.36％，NRG治疗组为0.953±0.05cm、0.767±0.06cm、44.9±6.09％，NRG能显著缩小左心室舒张及收缩末期的内径，加强心脏的收缩功能，逆转左心室的重构过程；连续给药49天后赋形剂组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.020±0.10cm、0.881±0.15cm、33.1±14.55，NRG一半停药组分别为0.987±0.05cm、0.807±0.06cm、42.2±5.48％，NRG继续给药组0.973±0.07cm、0.783±0.08cm、45.0±5.51％，说明NRG突然停药对大鼠的心功能产生了一定的影响；后续一半进行逐步停药计划，停药第二周心超检测，早期停药组LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.043±0.06cm、0.887±0.06、35.4±6.78％；NRG逐步停药组为0.989±0.07cm、0.814±0.08、41.3±4.92％与赋形剂组相比有显著性差异，停药第三周心超检测，早期停药组LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.010±0.06cm、0.842±0.06cm、38.9±5.04％；NRG逐步停药组为0.976±0.06cm、0.805±0.07cm、40.8±4.67％。与赋形剂组相比，NRG逐步停药对大鼠心功能的影响得到了缓解。结果详见表5、6，图3。
表5 NRG皮下长时间给药治疗35天大鼠心梗药效实验心超结果
***：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.001； **：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.01； *：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.05
表6NRG皮下长时间给药38天分组后大鼠心梗药效实验心超结果
***：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.001； **：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.01
*：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.05
7.结论
重组人纽兰格林皮下长时间给药后降低给药频率撤药能够改善对心肌梗死后大鼠的心脏功能并减轻其心脏重构。
实施例4：重组人纽兰格林(rhNRG)皮下长时间给药后降低给药剂量撤药对大鼠急性心梗的治疗作用
1.实验目的
在左侧冠脉结扎致心梗大鼠模型上，观察下长时间给予重组人纽兰格林(rhNRG)后降低给药剂量撤药对急性心梗大鼠的治疗作用。
2.受试药物
2.1赋形剂：上海泽生科技开发股份有限公司研制
2.2重组人纽兰格林(NRG)成品：上海泽生科技开发股份有限公司研制
3.实验动物
3.1品系、来源：Wistar大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供
3.2性别、体重、合格证：雄性，200～270g
4.实验材料与设备同实施例1中4.实验材料与设备
5.实验方法
5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
同实施例1中5.1大鼠冠状动脉结扎致心力衰竭模型的建立
5.2实验分组及给药
5.3观测指标
心脏冠脉结扎后立即随机分组给药。大鼠根据结扎存活情况按体重均值随机分成2组，每天皮下注射3次，称量动物体重1次，根据动物的体重进行给药，造模后Day10开始心超检测，所有动物每10天进行一次心超检测，降剂量后每周进行一次心超检测，完全停药后每2周进行一次心超检测。所有动物连续给药到Day60，进行三周剂量递减的停药计划，第一周降剂量给药剂量是15μg/kg，第二周降剂量给药剂量是7.5μg/kg，第三周降剂量给药剂量是3.75μg/kg，进行三周的给药剂量递减后，停止给药观察临床症状。
5.3.1心脏功能检测
通过气体麻醉机用4％异氟烷麻醉大鼠后，左侧卧位固定在手术板上。将大鼠头部固定在气体麻醉机的呼吸面罩内，异氟烷维持麻醉。胸部去毛，用75％酒精消毒后，涂抹耦合剂，用大鼠心超探头检测大鼠左心室回声信号。测量舒张末期及收缩末期左心室内径(D)，计算左心室舒张末期及收缩末期容积EDV、ESV，并计算出射血分数(EjectionFraction,EF)值，EF＝(EDV-ESV)/EDV*100％。
5.3.2数据处理
所有实验数据用±SD表示，采用GraphPad Prism 6软件进行单因素方差分析，P<0.05表明组间具有显著性差异,P<0.01表明组间具有极显著性差异。
6.实验结果
6.1心超结果
NRG连续给药60天心超检测，赋形剂组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.048±0.07cm、0.910±0.09cm、32.1±6.6％，NRG 30μg/kg/Day治疗组为0.981±0.08cm、0.794±0.08cm、43.8±8.0％。从LVEDd、LVEDs数据看，NRG每天给药组可明显缩小左心室舒张及收缩末期的内径，与空白对照组相比有极显著性(p<0.001)。从EF值数据看，连续给药60天NRG治疗组EF值明显升高，与空白组相比有极显著性差异，P<0.001。60天后进行频率不变，剂量递减的治疗，第三周心超检测空白对照组的LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.038±0.07cm、0.899±0.10cm、32.4±9.5，NRG/30μg/kg/Day组为0.981±0.08cm、0.799±0.08、42.3±11.2％；降剂量三周结束后进行停药观察，停药第一周心超检测，空白对照组LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.065±0.07cm、0.942±0.10、28.3±9.4％；NRG/30μg/kg/Day组为0.994±0.08cm、0.826±0.10、39.3±12.7％；直到停药后第九周心超检测，空白对照组LVEDd、LVEDs、EF值分别为1.137±0.08cm、1.006±0.08、28.0±5.7％；NRG/30μg/kg/Day组为1.104±0.08cm、0.950±0.09、33.4±7.6％，停药九周后NRG每天给药组LVEDd、LVEDs与空白组相比仍有显著性差异；EF值与空白组相比有仍有增高的趋势。结果详见表7,8，9及图4。
7.结论
重组人纽兰格林(rhNRG)相同剂量，不同频率对心梗大鼠在连续给药期间都有一定的治疗作用,挽救急性心肌梗死大鼠心脏功能和改善心室重构，减缓心梗后心衰的进展，停药后很长时间对心梗大鼠的心功能仍然具有显著的改善作用。
表7、NRG皮下长时间给药治疗60天大鼠心梗药效实验心超结果
***：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.001； **：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.01
*：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.05
表8、NRG皮下长时间给药60天降剂量后三周大鼠心梗药效实验心超结果
***：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.001； **：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.01
*：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.05
表9、NRG皮下长时间给药治疗81天停药后大鼠心梗药效实验心超结果
***：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.001； **：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.01
*：治疗后各组与赋形剂组相比p<0.05
序列表
<110> 上海泽生科技开发股份有限公司
<120> 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser His Leu Val Lys Cys Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn
1 5 10 15
Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Cys Lys Cys Pro Asn Glu Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr
35 40 45
Val Met Ala Ser Phe Tyr Lys Ala Glu Glu Leu Tyr Gln
50 55 60
Claims (10)
1.神经调节蛋白或其功能片断在制备药物中的应用，该药物用来预防、治疗或延迟哺乳动物的心肌损伤。
2.权利要求1所述的应用，其中所述的NRG选自NRG-1，NRG-2，NRG-3或NRG-4。
3.权利要求1所述的应用，其中所述的NRG是NRG-1。
4.权利要求1所述的应用，包括给哺乳动物施用其它可用于预防、治疗或延缓心肌梗死损伤的药物或者治疗方法。
5.权利要求1所述的应用，其中神经调节蛋白提高改善哺乳动物的心脏功能并减轻其心脏重构。
6.权利要求1所述的应用，其中所述的哺乳动物是人。
7.一种用于预防、治疗或延迟哺乳动物心肌损伤的组合物，其特征在于其含有有效剂量的NRG或功能片段。
8.一种预防、治疗或延迟哺乳动物的心肌损伤的方法，该方法包含皮下注射剂量在大约2.5ug/kg/day至50ug/kg/day的范围内神经调节蛋白。
9.一种预防、治疗或延迟哺乳动物的心肌损伤的方法，该方法包含每天被施用多次，连续施用多天的神经调节蛋白。
10.根据权利要求9所述的方法，该神经调节蛋白每天被施用多次，连续施用多天，后续缓慢撤药。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021539453A JP7630173B2 (ja) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | ニューレグリンを用いて心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法及びそのための組成物 |
| US17/420,974 US20220096599A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | Method for preventing, treating or delaying myocardial damage using neuregulin and composition |
| EP20738153.4A EP3909599A4 (en) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | METHOD OF PREVENTING, TREATING OR DELAYING MYOCARDIAL DAMAGE USING NEUREGULIN AND COMPOSITION |
| CA3125377A CA3125377A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | Method for preventing, treating or relieving myocardial injury using neuregulin and composition therefor |
| PCT/CN2020/070299 WO2020143548A1 (zh) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物 |
| AU2020206381A AU2020206381A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | Method for preventing, treating or delaying myocardial damage using neuregulin and composition |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019100152577 | 2019-01-07 | ||
| CN201910015257 | 2019-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111407881A true CN111407881A (zh) | 2020-07-14 |
Family
ID=71485079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911412811.1A Pending CN111407881A (zh) | 2019-01-07 | 2019-12-31 | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220096599A1 (zh) |
| EP (1) | EP3909599A4 (zh) |
| JP (1) | JP7630173B2 (zh) |
| CN (1) | CN111407881A (zh) |
| AU (1) | AU2020206381A1 (zh) |
| CA (1) | CA3125377A1 (zh) |
| WO (1) | WO2020143548A1 (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1498656A (zh) * | 2002-11-08 | 2004-05-26 | 上海泽生科技开发有限公司 | 神经调节蛋白用于心肌梗死治疗的方法和组合物 |
| CN101394861A (zh) * | 2005-12-30 | 2009-03-25 | 上海泽生科技开发有限公司 | 纽兰格林持续给药能改善心脏功能 |
| WO2011091723A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Neuregulin based compositions and uses thereof for preventing, treating or delaying the myocardial ischemia-reperfusion injury |
| CA2963322A1 (en) * | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Methods and compositions of neuregulins for preventing, treating or delaying preserved ejection fraction cardiac failure |
| CN108474787A (zh) * | 2015-09-25 | 2018-08-31 | 道格拉斯.B.索耶 | 用于治疗心脏损伤的方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716930A (en) | 1991-04-10 | 1998-02-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Glial growth factors |
| US5530109A (en) | 1991-04-10 | 1996-06-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | DNA encoding glial mitogenic factors |
| US5834229A (en) | 1991-05-24 | 1998-11-10 | Genentech, Inc. | Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α |
| US5912326A (en) | 1995-09-08 | 1999-06-15 | President And Fellows Of Harvard College | Cerebellum-derived growth factors |
| US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
| US20010041869A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-11-15 | Causey James D. | Control tabs for infusion devices and methods of using the same |
| US6589229B1 (en) | 2000-07-31 | 2003-07-08 | Becton, Dickinson And Company | Wearable, self-contained drug infusion device |
| WO2003099320A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
| US7144384B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-12-05 | Insulet Corporation | Dispenser components and methods for patient infusion device |
| US7128727B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-10-31 | Flaherty J Christopher | Components and methods for patient infusion device |
| US20050065760A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Robert Murtfeldt | Method for advising patients concerning doses of insulin |
| US7569050B2 (en) | 2005-05-06 | 2009-08-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion device and method with drive device in infusion device and method with drive device in separable durable housing portion |
| RU2457854C2 (ru) * | 2005-12-30 | 2012-08-10 | Цзэньсунь (Шанхай) Сайенс Энд Текнолоджи Лимитед | Длительное высвобождение нейрегулина для улучшения сердечной функции |
| CN103768582A (zh) * | 2006-12-29 | 2014-05-07 | 上海泽生科技开发有限公司 | 纽兰格林持续给药能改善心脏功能 |
| ES2640587T3 (es) * | 2008-12-03 | 2017-11-03 | Amorcyte, Inc. | Composición mejorada de la perfusión en una zona de infarto |
| ES2748886T3 (es) * | 2009-06-09 | 2020-03-18 | Zensun Shanghai Science & Tech Co Ltd | Métodos basados en Neuregulina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca |
| JP6096262B2 (ja) * | 2009-08-25 | 2017-03-15 | ゼンサン （シャンハイ） サイエンス アンド テクノロジー，シーオー．，エルティーディー． | ニューレグリンに基づく心不全の治療方法 |
| WO2013053076A1 (en) * | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun （Shanghai）Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
| CN103127579B (zh) | 2011-11-21 | 2017-06-16 | 上海泽生科技开发股份有限公司 | 便携式注射泵的驱动系统 |
| CN104884077B (zh) * | 2012-10-08 | 2019-02-12 | 上海泽生科技开发股份有限公司 | 治疗糖尿病患者心力衰竭的组份和方法 |
| IL281376B (en) | 2013-03-06 | 2022-08-01 | Acorda Therapeutics Inc | Therapeutic neuregulin peptides for the treatment of prophylaxis of heart failure |
| AU2014270882B2 (en) * | 2013-05-22 | 2019-03-14 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co. Ltd. | Extended release of neuregulin for treating heart failure |
| CN117357552A (zh) * | 2016-09-14 | 2024-01-09 | 新加坡科技研究局 | 调节tjp1表达以调节心脏细胞的再生 |
| JP2017125032A (ja) * | 2017-02-20 | 2017-07-20 | ゼンスン（シャンハイ）サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド | 糖尿病患者における心不全の治療用組成物 |
-
2019
- 2019-12-31 CN CN201911412811.1A patent/CN111407881A/zh active Pending
-
2020
- 2020-01-03 AU AU2020206381A patent/AU2020206381A1/en active Pending
- 2020-01-03 WO PCT/CN2020/070299 patent/WO2020143548A1/zh unknown
- 2020-01-03 US US17/420,974 patent/US20220096599A1/en active Pending
- 2020-01-03 JP JP2021539453A patent/JP7630173B2/ja active Active
- 2020-01-03 EP EP20738153.4A patent/EP3909599A4/en active Pending
- 2020-01-03 CA CA3125377A patent/CA3125377A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1498656A (zh) * | 2002-11-08 | 2004-05-26 | 上海泽生科技开发有限公司 | 神经调节蛋白用于心肌梗死治疗的方法和组合物 |
| CN101394861A (zh) * | 2005-12-30 | 2009-03-25 | 上海泽生科技开发有限公司 | 纽兰格林持续给药能改善心脏功能 |
| WO2011091723A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Neuregulin based compositions and uses thereof for preventing, treating or delaying the myocardial ischemia-reperfusion injury |
| CA2963322A1 (en) * | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Methods and compositions of neuregulins for preventing, treating or delaying preserved ejection fraction cardiac failure |
| CN108474787A (zh) * | 2015-09-25 | 2018-08-31 | 道格拉斯.B.索耶 | 用于治疗心脏损伤的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7630173B2 (ja) | 2025-02-17 |
| CA3125377A1 (en) | 2020-07-16 |
| EP3909599A4 (en) | 2022-09-28 |
| WO2020143548A1 (zh) | 2020-07-16 |
| JP2022516199A (ja) | 2022-02-24 |
| EP3909599A1 (en) | 2021-11-17 |
| US20220096599A1 (en) | 2022-03-31 |
| AU2020206381A1 (en) | 2021-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12208158B2 (en) | Extended release of neuregulin for treating heart failure | |
| EP2182977B1 (en) | Compositions for the treatment of stroke or cerebrovascular accidents with an endothelin b receptor agonist | |
| CN109384830B (zh) | 多肽、多肽片段及其衍生物在防治纤维化疾病中的应用 | |
| CN109276705B (zh) | 治疗糖尿病患者心力衰竭的组份和方法 | |
| CN111407882A (zh) | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟射血分数保留的心力衰竭的方法和组合物 | |
| US10675324B2 (en) | Compositions and methods for modulating AT2R activity | |
| CN101310779A (zh) | 包含神经调节蛋白的装置及药物制剂 | |
| US20120070403A1 (en) | Use of g-csf for the extension of the therapeutic time-window of thrombolytic stroke therapy | |
| CN111407881A (zh) | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心肌损伤的方法和组合物 | |
| WO2003093419A2 (en) | Preventing secondary lymphedema with vegf-d dna | |
| US20060166885A1 (en) | Treatment and prevention of decubitus | |
| CN110835368A (zh) | 神经调节蛋白多肽片段及其用途 | |
| WO2004045563A2 (en) | Method of treatment of myocardial infarction | |
| JP2025060703A (ja) | ニューレグリンを用いて心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法及びそのための組成物 | |
| Cariou et al. | Extra-hematopoietic effects of erythropoietin | |
| CN117815370B (zh) | 一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途 | |
| EP4032901A1 (en) | Recombinant human neuregulin derivatives and use thereof | |
| WO2020232120A2 (en) | Methods for treating arthritis using spl-108 peptide | |
| CN1628796A (zh) | 一种治疗溃疡性结肠炎的药物 | |
| Hermans et al. | Variable effects of UM206 on the wound healing after myocardial infarction | |
| Gurgenyan et al. | P-217: Efficacy of enalapril in secondary arterial hypertension | |
| WO2017075661A1 (en) | Methods and compositions for treating cns injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |