CN111393382A - 一种1-乙酸四氮唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一种1‑乙酸四氮唑的制备方法，包括：1）以氨基胍碳酸盐为原料，用酸溶液调至酸性后，降温后滴加亚硝酸钠水溶液，然后调pH为碱性，回流关环生成5‑氨基四氮唑；2）将5‑氨基四氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应合成1‑乙酸‑5‑氨基四氮唑；3）最后用还原剂进行还原脱除氨基，得到1‑乙酸四氮唑。本发明方法相对于现有技术来说更加安全、环保，并且所得产物收率、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种1-乙酸四氮唑的制备方法。
背景技术
1-乙酸四氮唑，主要用于合成头孢类抗菌素，其下游产品为头孢唑啉、头孢替唑等。目前已知的工艺路线主要采用了易燃易爆的叠氮化钠作为起始原料，有如下几种方法：
在专利CN106831628中，采用甲酸与甘氨酸缩合后，关环，再与叠氮化钠反应。
但是，此工艺中采用了氯甲酸酯与氰基甲酸酯，该品根据《危险化学品安全管理条例》管制信息，此类化合物为剧毒物，受公安部门管制。同时根据实验情况，发现关环工艺需要耗时较大。不属于节能减排的绿色化工范畴。
在专利CN201310404058中提到将氰基乙酸，叠氮化钠，溶剂和催化剂搅拌加热到回流，反应结束后浓缩溶剂，用酸调节pH，浓缩后处理得到产品5-四氮唑乙酸。专利CN104292178中采用了叠氮化钠与氰基反应得到四氮唑，然后进行N-烷基化反应得到乙酸四氮唑。专利CN 102351805中，直接提到采用5-氨基四氮唑与氯乙酸进行N-烷基化反应得到氨基乙酸四氮唑。专利CN 102382071提到氨基乙酸四氮唑在还原脱出氨基，得到四氮唑乙酸。2013年第30卷第4期的《精细化工》P472～474中，提到采用以水合肼、单氰胺为起始原料，以85％收率合成5-氨基四氮唑；然后，发生去氨基还原反应，以95％收率得到1H-四氮唑；最后，在碱性条件下与氯乙酸发生亲核取代反应，以81.7％收率合成了1H-四氮唑乙酸。
但是上述合成路线的缺点是采用的原料具有一定的危险性或者是不够环保，因此仍然需要找到一种符合安全，绿色的合成工艺来制备1-乙酸四氮唑。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-乙酸四氮唑的制备方法，本发明方法相对于现有技术来说更加安全、环保，并且所得产物收率、纯度高。
本发明的具体技术方案为：一种1-乙酸四氮唑的制备方法，包括以下步骤：
1)以氨基胍碳酸盐为原料，用盐酸溶液调至酸性后，降温后滴加亚硝酸钠水溶液，然后调pH为碱性，回流关环生成5-氨基四氮唑；
2)将5-氨基四氮唑与氯乙酸反应合成1-乙酸-5-氨基四氮唑；
3)最后用还原剂进行还原脱除氨基，得到1-乙酸四氮唑。
本发明以氨基胍碳酸盐为原料，用盐酸调酸后，降温，滴加亚硝酸钠水溶液，然后用碳酸钠调pH为碱性，回流关环生成5-氨基四氮唑，然后与氯乙酸反应合成氨基乙酸四氮唑，然后进行还原脱除氨基，得到1-乙酸四氮唑。
在步骤1)中，本发明直接采用工业生产的原料氨基胍碳酸盐，相对于现有技术中采用30％的单氰胺水溶液、水合肼50％的水溶液或30％左右的盐酸水溶液，本发明反应能够大量减少废水的生成，低毒；同时单氰胺溶液在国外用作水果果树的落叶剂、无毒除虫剂使用，泄露会造成严重的水体污染；同时避免了使用高毒化合物水合肼(LD50为129mg/kg)。
在步骤2)中，本发明是采用碱性条件下，5-氨基四氮唑与氯乙酸回流，进行N烷基化反应，得到氨基乙酸四氮唑。本发明团队在研究中发现，四氮唑在pKa：4.9的情况下是一个共振式的存在，导致1位、2位取代物的机会大致相等，选择性较差，因此得到纯度较高的1位取代物难度较大，并且需要多次提纯，产率不高。通过改变反应顺序，利用取代基的供电子效应从而改变杂环上N原子的pKa值，使之选择性更高。在进行优化前，步骤2)的选择性为50％左右，经过优化后可提升至75％左右，剩余25％左右为异构体杂质。
作为优选，步骤1)中：所述氨基胍碳酸盐与亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～1∶1.05。
作为优选，步骤1)中：用盐酸溶液调pH为5～6。用碳酸钠调pH大于9。
在步骤1)中，用碳酸钠调节pH大于9非常关键，如此能够使之最大程度的析出第一步产物。
作为优选，步骤1)具体包括：将氨基胍碳酸盐溶于盐酸溶液中，降温至10℃以下，1h内滴加完亚硝酸钠水溶液，保温反应20-40min，然后用碳酸钠调节pH大于9；升温至80-90℃，反应2-4h，TLC追踪至原料反应完毕，降至室温，加入盐酸调节pH为4.5-5.5，析出固体，然后继续降温至-15℃～-10℃，搅拌析晶过夜，过滤，用甲醇热打浆，过滤，干燥，得到5-氨基四氮唑。
作为优选，步骤2)中：所述5-氨基四氮唑与氯乙酸的摩尔比范围为1∶1.1～1∶1.2。
作为优选，步骤2)具体包括：将5-氨基四氮唑，水，碳酸氢钠和氯乙酸混合，搅拌升温至回流，反应过夜，TLC追踪反应至原料反应完毕时，停止加热，降至室温，过滤，得到白色粉末，加入水溶清，调节pH小于2，并降至-10℃～-5℃，析晶，然后用甲醇重结晶，过滤，干燥，得到1-乙酸-5-氨基四氮唑。
作为优选，步骤3)中：所述1-乙酸-5-氨基四氮唑与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2。
作为优选，步骤3)中：所述还原剂选自甲醇、乙醇和次亚磷酸。
作为优选，步骤3)具体包括：将1-乙酸-5-氨基四氮唑、浓硫酸和水混合，搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加还原剂，2h内滴加完毕，然后保温反应2-4h，TLC追踪至原料至反应完全，分多次加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到最终产物。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明方法相对于现有技术来说更加安全、环保，并且所得产物收率、纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种1-乙酸四氮唑的制备方法，包括以下步骤：
1)将氨基胍碳酸盐溶于盐酸溶液中使pH为5-6，降温至10℃以下，1h内滴加完亚硝酸钠水溶液，保温反应20-40min，然后用碳酸钠调节pH大于9；升温至80-90℃，反应2-4h，TLC追踪至原料反应完毕，降至室温，加入盐酸调节pH为4.5-5.5，析出固体，然后继续降温至-15℃～-10℃，搅拌析晶过夜，过滤，用甲醇热打浆，过滤，干燥，得到5-氨基四氮唑。所述氨基胍碳酸盐与亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～1∶1.05。
2)将5-氨基四氮唑，水，碳酸氢钠和氯乙酸混合，搅拌升温至回流，反应过夜，TLC追踪反应至原料反应完毕时，停止加热，降至室温，过滤，得到白色粉末，加入水溶清，调节pH小于2，并降至-10℃～-5℃，析晶，然后用甲醇重结晶，过滤，干燥，得到1-乙酸-5-氨基四氮唑。3)最后用还原剂进行还原脱除氨基，得到1-乙酸四氮唑。所述5-氨基四氮唑与氯乙酸的摩尔比范围为1∶1.1～1∶1.2。
3)将1-乙酸-5-氨基四氮唑、浓硫酸和水混合，搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加还原剂，2h内滴加完毕，然后保温反应2-4h，TLC追踪至原料至反应完全，分多次加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到最终产物。所述1-乙酸-5-氨基四氮唑与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2。所述还原剂选自甲醇、乙醇和次亚磷酸。
实施例1
第一步：5-氨基四氮唑的合成
氨基胍碳酸盐：13.63g(0.1mol)，溶于73g(0.3mol)盐酸溶液(15％)中，降温至10℃以下，1小时内滴加7.245g(0.105mol)亚硝酸钠溶液(30％)，保温反应30min，然后使用25g碳酸钠调节pH大于9，开始升温至85℃左右，反应3小时，TLC追踪至原料反应完毕，降至室温，加入11.5g盐酸(30％)，调节pH为5左右。析出固体，然后继续降温至-15℃，搅拌析晶过夜，过滤得到8.7g，然后用30g甲醇热打浆，过滤，干燥，得到8.3g干品，H’NMR(450MHz，DMSO)，δ：6.52(s：2H)，14.33(s，1H)，LC-MS[M+H]：86。收率97.6％，液相纯度98％。
第二步：1-乙酸-5-氨基四氮唑的合成
50g(0.59mol)5-氨基四氮唑，700g水，238g(2.83mol)碳酸氢钠，60g(63.5mol)氯乙酸，搅拌升温至回流，反应过夜，TLC追踪反应，原料反应完毕时，停止加热，降至室温，过滤，得到90.4g白色粉末，加入250g水溶清，调节pH小于2，并降至-10℃，析晶，得到75.7g白色粉末，然后用100g甲醇重结晶，过滤，干燥，得到62.2g白色粉末，收率：74％，HPLC含量：95％，H’NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：6.77(s，2H)，5.04(s，1H)；LC-MS[M+H]：144。
第三步：1-乙酸四氮唑的合成
14.3g(0.1mol)1-乙酸-5-氨基四氮唑，10.78g(0.11mol)浓硫酸，43g水，搅拌溶解，降温至2℃，滴加26.4.g50％次亚磷酸溶液(2mol)，2小时内滴加完毕，然后保温反应3小时，TLC追踪原料，直至反应完全，加入分三次100g乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到10.3g产品，收率78.2％。熔点127～129℃；H’NMR(400MHz，DMSO-)，δ：5.38(s，2H)，9.22(s，1H)，13.67(s，1H)；LC-MS[M+H]：129。
实施例2
第一步：5-氨基四氮唑的合成
氨基胍碳酸盐：13.63g(0.1mol)，溶于73g(0.3mol)盐酸溶液(15％)中，降温至10℃以下，1小时内滴加7.245g(0.105mol)亚硝酸钠溶液(30％)，保温反应30min，然后使用25g碳酸钠调节pH大于9，开始升温至85℃左右，反应3小时，TLC追踪至原料反应完毕，降至室温，加入11.5g盐酸(30％)，调节pH为5左右。析出固体，然后继续降温至-15℃，搅拌析晶过夜，过滤得到8.7g，然后用30g甲醇热打浆，过滤，干燥，得到8.3g干品，H’NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.52(s，2H)，14.33(s，1H)，LC-MS[M+H]：86。收率97.6％，液相纯度98％。
第二步：1-乙酸-5-氨基四氮唑的合成
50g(0.59mol)5-氨基四氮唑，700g水，238g(2.83mol)碳酸氢钠，60g(63.5mol)氯乙酸，搅拌升温至回流，反应过夜，TLC追踪反应，原料反应完毕时，停止加热，降至室温，过滤，得到90.4g白色粉末，加入250g水溶清，调节pH小于2，并降至-10℃，析晶，得到75.7g白色粉末，然后用100g甲醇重结晶，过滤，干燥，得到62.2g白色粉末，收率：74％，HPLC含量：95％，H’NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.77(s，2H)，5.04(s，1H)LC-MS[M+H]：144。
第三步：1-乙酸四氮唑的合成
14.3g(0.1mol)1-乙酸-5-氨基四氮唑，10.78g(0.11mol)浓硫酸，43g水，搅拌溶解，降温至3度，4小时内重氮化合物滴加入40℃200g甲醇溶液中，完毕，然后保温反应3小时，TLC追踪原料，直至反应完全，浓缩得到黄色粘稠油状物，加入分三次100g乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，用125ml乙酸乙酯重结晶得到9.43g产品，收率73.7％。熔点127～129℃；H’NMR(400MHz，DMSO)：δ：5.38(s，2H)，9.22(s，1H)，13.67(s，1H)；LC-MS[M+H]：129。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.一种1-乙酸四氮唑的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以氨基胍碳酸盐为原料，用酸溶液调至酸性后，降温后滴加亚硝酸钠水溶液，然后调pH为碱性，回流关环生成5-氨基四氮唑；
2）将5-氨基四氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应合成1-乙酸-5-氨基四氮唑；
3）最后用还原剂进行还原脱除氨基，得到1-乙酸四氮唑。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中：所述氨基胍碳酸盐与亚硝酸钠的摩尔比为1:1~1:1.05。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中：
用酸溶液调pH为5~6；和/或
滴加亚硝酸钠水溶液调pH大于9。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1）具体包括：将氨基胍碳酸盐溶于盐酸溶液中，降温至10℃以下，1h内滴加完亚硝酸钠水溶液，保温反应20-40min，然后调节pH大于9；升温至80-90℃，反应2-4h，TLC追踪至原料反应完毕，降至室温，加入酸调节pH为4.5-5.5，析出固体，然后继续降温至-15℃~-10℃，搅拌析晶过夜，过滤，用甲醇热打浆，过滤，干燥，得到5-氨基四氮唑。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中：所述5-氨基四氮唑与氯乙酸的摩尔比范围为1:1.1~1:1.2。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2）具体包括：将5-氨基四氮唑，水，碱性物质和氯乙酸混合，搅拌升温至回流，反应过夜，TLC追踪反应至原料反应完毕时，停止加热，降至室温，过滤，得到白色粉末，加入水溶清，调节pH小于2，并降至-10℃~-5℃，析晶，然后用甲醇重结晶，过滤，干燥，得到1-乙酸-5-氨基四氮唑。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中：所述1-乙酸-5-氨基四氮唑与还原剂的摩尔比范围为1:1~1：1.2。
8.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中：所述还原剂选自甲醇、乙醇和次亚磷酸。
9.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤3）具体包括：将1-乙酸-5-氨基四氮唑、浓硫酸和水混合，搅拌溶解，降温至0~5℃，滴加还原剂，2h内滴加完毕，然后保温反应2-4h，TLC追踪至原料至反应完全，分多次加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到最终产物。
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