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CN111372575B - 基于粘合性增塑剂聚合物基质的tts - Google Patents

基于粘合性增塑剂聚合物基质的tts Download PDF

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CN111372575B CN201880075282.8A CN201880075282A CN111372575B CN 111372575 B CN111372575 B CN 111372575B CN 201880075282 A CN201880075282 A CN 201880075282A CN 111372575 B CN111372575 B CN 111372575B
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Abstract

本申请涉及透皮治疗系统、其制备方法及其作为药物的用途，该透皮治疗系统包括活性物质不能渗透的背衬层和在所述活性物质不能渗透的背衬层的一个侧面上的聚合物基质，其中所述聚合物基质包含至少一种药学活性物质、至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂，其中，聚合物基质不含粘附性的聚合物。

Description

基于粘合性增塑剂聚合物基质的TTS
技术领域
本发明涉及基于粘合性增塑剂聚合物基质的透皮治疗系统、其制备方法及其作为药物的用途。
背景技术
透皮治疗系统(TTS)在近年来作为治疗多种疾病的递送形式已得到广泛使用，因为与其常规给药形式相比具有有利之处。这尤其在于精确和恒定的活性物质给予，而这对于活性物质在血浆中的恒定浓度是必需的。此外，因为患者不必定期服用药片，因此可以避免首过效应并且增加依从性。透皮治疗系统相比于其它局部施用系统如药膏或霜剂的一个有利之处还在于，其可以面积精确地并且因此剂量精确地进行施用并且不存在药膏被意外擦掉或其它皮肤部位的污染的风险。
透皮治疗系统如由现有技术已知那样通常包括活性物质不能渗透的背衬层和含活性物质的粘附性基质层。粘附性基质层在已知的透皮治疗系统的情况下包括至少一种粘附性聚合物，以将透皮治疗系统粘在患者的皮肤上。这些粘附性聚合物如从现有技术已知那样通常包括基于(甲基)丙烯酸酯和/或基于有机硅的粘附性聚合物。
因此，由现有技术已知的透皮治疗系统的不利之处在于，必须预估药学活性物质与常规可得的粘附性聚合物的相容性。这通常导致相对复杂和昂贵的制剂，因为只有通过添加另外的助剂，例如另外的溶剂和/或乳化剂才能克服活性物质与常规粘附性聚合物之间可能的不相容性。另外，具有这样的复杂和昂贵的制剂的透皮治疗系统的制备方法在经济上是不利的。
发明内容
本发明的任务因此在于提供透皮治疗系统，其基质层是足够粘性的，从而使该系统可以粘着在患者的皮肤上，但是不包含常规的粘附性聚合物。此外，采用该透皮治疗系统还应当能够给予不溶于通常与常规粘附性聚合物一起使用的常规溶剂中的活性物质。此外，透皮治疗系统的基质层应当优选包括这样的聚合物，所述聚合物具有与不同的药学活性物质的特别宽的相容性范围。然而，因此获得的透皮治疗系统在这种情况下应当具有像基于粘附性聚合物的常规透皮治疗系统那样的关于活性物质渗透性或者活性物质通量的类似地良好的性质。此外应当提供用于这种类型的透皮治疗系统的经济上可接受的制备方法。
所述任务根据本发明通过如下透皮治疗系统得以解决，该透皮治疗系统包括活性物质不能渗透的背衬层和在活性物质不能渗透的背衬层的一个侧面上的聚合物基质，其中聚合物基质包含至少一种药学活性物质、至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂，并且其特征在于，聚合物基质不含本身粘附性的聚合物。
聚合物基质还可以仅由所述成分组成。
尤其发现，通过组合本身非粘附性的聚合物与增塑剂可获得具有粘附性性质并且因此可以在透皮治疗系统中起粘附剂作用的聚合物基质。特别有利的是可以使用与许多药学活性物质相容聚合物并且可以省略通常与常规粘附性聚合物一起使用的常规溶剂。因此可以避免药学活性物质与许多常规的本身粘附性的聚合物的相容性问题。
将本身粘附性的聚合物理解为本身可以起如DIN EN 923:2016-03中定义的粘附剂作用的聚合物。本身非粘附性的聚合物因此本身不可以起上文定义的粘附剂的作用。
根据本发明的透皮治疗系统的聚合物基质不含本身粘附性的聚合物。
尤其是，根据本发明的透皮治疗系统中不含有基于(甲基)丙烯酸酯或聚(甲基)丙烯酸酯、聚异丁烯的粘附性聚合物和/或基于有机硅的粘附性聚合物和/或其共聚物。
增塑剂是液态或固态的中性(indifferente)的有机物质，优选具有低的蒸气压，其在没有化学反应的情况下优选由于其溶解能力和溶胀能力(但是也许也没有这样的能力)而与高分子物质以物理方式发生相互作用并且可以与它们形成均匀的体系。增塑剂为与它们一起制备的形成物或者覆盖物赋予某些目标物理性质，例如降低的凝固点、提高的变形能力、提高的弹性性质、降低的硬度和任选的提高的粘着能力。
活性物质不能渗透的背衬层优选为惰性的和尽可能柔性的，使得透皮治疗系统也可以被施加在不规则的皮肤区域上。对于背衬层，可以使用任意合适的材料，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯和/或聚酯等。优选地，活性物质不能渗透的背衬层包括聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜。
根据本发明的透皮治疗系统在优选的实施方案中在不是活性物质不能渗透的背衬层所在的基质层的侧面上包括可剥离的保护层。可剥离的保护层可以由不同的材料，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯和/或聚丙烯制备并且在与含活性物质的聚合物基质接触的侧面上进行特别处理，以使其尽可能容易从所述侧面脱离。有利的是基于聚对苯二甲酸乙二醇酯层的可剥离的保护层。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征在于，透皮治疗系统在不是活性物质不能渗透的背衬层所在的聚合物基质的侧面上不包括另外的粘合层，尤其是基于粘附性聚合物的粘合层。
这样的有利之处在于，还可以排除与至少一种药学活性物质和另外的粘合层的粘附性聚合物的可能的相容性问题。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征在于，本身粘附性的聚合物包括水溶性聚合物。
水溶性聚合物包括化学上非常不同的天然或合成聚合物，其共同的特征是其在水或含水介质中的溶解性。对此的前提在于，所述聚合物具有对于水溶性而言足够数量的亲水性基团并且不是交联的。亲水性基团可以是非离子的、离子的、阳离子的和/或两性离子的。
优选地，根据本发明的透皮治疗系统的特征在于，本身非粘附性的聚合物包括聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物和/或聚乙烯基吡咯烷酮。另外的可能的聚合物包括聚乙烯醇，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，纤维素衍生物，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，淀粉或淀粉衍生物，虫胶，藻酸，半乳甘露聚糖，卡拉胶和其它植物胶，支链淀粉，黄原胶，果胶和其它葡聚糖，右旋糖酐，聚亚烷基二醇，羧乙烯基聚合物和/或其共聚物。
合适的聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物例如以商品名“Soluplus”可得自BASF。合适的聚乙烯基吡咯烷酮例如以商品名“Kollidon VA 64”可得自BASF。这些聚合物的有利之处在于，它们与许多药学活性物质无问题地相容并且此外很大程度上对患者而言不令人担忧。
优选地，根据本发明的透皮治疗系统的特征在于，至少一种增塑剂包括甘油，聚乙二醇，尤其是聚乙二醇200、山梨醇和/或柠檬酸三丁酯。
特别优选地，至少一种增塑剂包括甘油和/或聚乙二醇200。
通过使用包含至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂的聚合物基质，可以提供粘附性聚合物基质，所述粘附性聚合物基质优选在干燥之后可被用作根据本发明的透皮治疗系统中的粘合层。
优选地，根据本发明的透皮治疗系统的特征在于，基质层中的至少一种本身非粘附性的聚合物的量为约50至90重量％，优选约55至85重量％，特别优选约60至80重量％，基于基质层的总重量计。
此外，根据本发明的透皮治疗系统优选特征在于，基质层中的至少一种增塑剂的量为约5至50重量％，优选约10至30重量％，基于基质层的总重量计。
优选地，至少一种聚合物比至少一种增塑剂的按重量份计的重量比例为约90至50比约10至50重量份，优选约85至65比约15至35重量份，特别优选约80至60比约20至40重量份。
如果使用过少或过多的增塑剂，则混合物要么不是粘性的，要么完全不能提供可加工的物料装料。
至少一种药学活性物质的选择原则上不受限制，而是可以使用适合于透皮施用的任意药学活性物质。
根据本发明的透皮治疗系统优选特征在于，至少一种药学活性物质选自艾地苯醌、奥昔布宁、利奥西呱、罗替戈汀、阿哌沙班、氯胺酮、阿仑膦酸钠和/或芬太尼。
优选地，至少一种药学活性物质的量为约1至20重量％，优选约5至15重量％，基于基质层的总重量计。
对透皮治疗系统预定的施用时间为优选至少约12小时，更优选至少约24小时并且还更优选至少约48小时。活性物质量将与期望的施用时间匹配。
根据本发明的透皮治疗系统优选特征在于，透皮治疗系统包含至少一种助剂，其选自着色剂、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂，优选分别以0.01至20重量％的量包含，基于基质层的总重量计。
渗透促进剂优选选自脂肪酸和/或脂肪酸酯，如戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、异戊酸、新庚酸、新壬酸、异硬脂酸、油酸棕榈油酸、亚麻酸、十八烯酸、岩芹酸、反油酸、油酸/>花生四烯酸、鳕油酸、芥酸、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙酸丁酯、戊酸甲酯、癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、油酸乙酯、癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯(肉豆蔻酸异丙基酯)、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯(油酸异丙基酯)，优选油酸、月桂酸和/或肉豆蔻酸，特别优选油酸，和/或脂肪酸酯，优选油酸异丙基酯和/或肉豆蔻酸异丙基酯。
至少一种抗氧化剂优选选自α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸和丁基羟基甲苯。
本发明还涉及用于制备如上文定义的透皮治疗系统的方法，包括下述步骤：
a)将至少一种药学活性物质悬浮在悬浮液中，该悬浮液包含基于有机溶剂和/或水的溶剂、至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂，
b)将从a)获得的悬浮液施加至活性物质不能渗透的背衬层上；和
c)去除溶剂。
用于步骤a)中的溶剂优选为水。
本发明此外涉及通过上文描述的方法可获得的透皮治疗系统。
本发明还涉及上文描述的或根据上述方法可获得的用作药物的透皮治疗系统。
与根据本发明的透皮治疗系统相关描述的优选实施方案也适用于根据本发明的方法和适用于根据本发明的用途。
附图说明
图1：
用于根据表1的制剂的艾地苯醌的给药的根据本发明的透皮治疗系统。左图显示了累积活性物质渗透率，右图显示了活性物质通量。
图2：
包含根据现有技术的基于丙烯酸酯/有机硅的粘附剂的透皮治疗系统。左图显示了累积活性物质渗透，右图显示了活性物质通量。
图3：
用于根据表1的制剂的奥昔布宁的给药的根据本发明的透皮治疗系统。左图显示了累积活性物质渗透率，右图显示了活性物质通量。
在下文借助非限制性实施例阐述本发明。
实施例1：
制成以下制剂并且将其施加至聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上。所有制剂具有粘附性性质。
表1：根据本发明的制剂
制剂代号 聚合物 增塑剂 活性物质
124Idb0029 80％Soluplus 10％PEG 200 10％艾地苯醌
13XIdb0011 80％Soluplus 10％甘油 10％艾地苯醌
13XIdb0012 70％Soluplus 20％甘油 10％艾地苯醌
13XIdb0009 70％Kollidon VA 64 20％甘油 10％艾地苯醌
13XIdb0010 60％Kollidon VA 64 30％甘油 10％艾地苯醌
13XObu0001 70％Soluplus 20％甘油 10％奥昔布宁
13XObu0002 70％Soluplus 20％PEG 200 10％奥昔布宁
13XObu0003 65％Soluplus 25％PEG 200 10％奥昔布宁
13XObu0004 60％Soluplus 30％PEG 200 10％奥昔布宁
13XObu0005 65％Kollidon VA 64 25％PEG 200 10％奥昔布宁
13XObu0006 65％Kollidon VA 64 25％甘油 10％奥昔布宁
13XObu0007 65％Kollidon VA 64 25％PEG 200 10％奥昔布宁
13XRio0004 60％Soluplus 30％PEG 200 10％利奥西呱
13XRio0005 60％Kollidon VA 64 30％甘油 10％利奥西呱
13XRio0006 60％Kollidon VA 64 30％PEG 200 10％利奥西呱
13XRio0007 60％Soluplus 30％PEG 200 10％利奥西呱
13XRio0009 60％Soluplus 30％甘油 10％利奥西呱
13XRot0001 70％Soluplus 20％甘油 10％罗替戈汀
13XRot0002 70％Kollidon VA 64 20％甘油 10％罗替戈汀
13XRot0003 75％Kollidon VA 64 15％甘油 10％罗替戈汀
表2：常规粘附剂形式的对比制剂
DuroTak：基于丙烯酸酯共聚物的粘附剂(Henkel公司)
Bio-PSA：基于有机硅的粘附剂(Dow Corning公司)
Miglyol：中链甘油三酯
借助Franz池测量一些实施例1中说明的系统的体外人皮肤渗透。物质或者制剂(例如凝胶、药膏、溶液、贴剂)位于供体隔室中。将受体隔室用缓冲液或其它溶液填充。通过从受体隔室中定期取样，可以跟踪物质在所选择的时间段通过皮肤中的渗透。将Franz池用作扩散模型尤其适合于预测药物通过人皮肤的输送(＝渗透)，这与全身利用率相对应。在此重要的是要注意，没有给出体外体内相关性。在这种情况下，Franz池装载有从手术获得的人腹部皮肤。在此将500μm扩散面积为1.165cm2的取皮的皮肤与透皮治疗系统一起孵育。作为受体介质，使用填充体积为10mL的含水的等渗磷酸盐缓冲液pH＝7.4加0.1％叠氮化钠。渗透的测量在32℃的温度进行，并且在3、6、8和24小时(n＝3)之后进行测量以及参见图1至图3。
如从图中可见，采用省略了经典的粘附剂的根据本发明的制剂可以达到与已知制剂相比关于活性物质渗透和活性物质通量的相当的结果。

Claims (10)

1.透皮治疗系统，其包括活性物质不能渗透的背衬层和在所述活性物质不能渗透的背衬层的一个侧面上的聚合物基质层，其中所述聚合物基质层包含至少一种药学活性物质、至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂，其特征在于，聚合物基质层不含本身粘附性的聚合物，所述本身非粘附性的聚合物包括聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物和/或聚乙烯基吡咯烷酮，所述至少一种增塑剂包括甘油和/或聚乙二醇，其中基于基质层的总重量计，基质层中的所述至少一种本身非粘附性的聚合物的量为60至80重量％，基质层中的所述至少一种增塑剂的量为10至30重量％。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统在不是活性物质不能渗透的背衬层所在的聚合物基质层的侧面上不包括另外的粘合层。
3.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚乙二醇是聚乙二醇200。
4.根据权利要求1至3任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述至少一种药学活性物质选自艾地苯醌、奥昔布宁、利奥西呱、罗替戈汀、阿哌沙班、氯胺酮、阿仑膦酸钠和/或芬太尼。
5.根据权利要求1至3任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述至少一种药学活性物质的量为1至20重量％，基于基质层的总重量计。
6.根据权利要求1至3任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统包含至少一种助剂，其选自着色剂、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
7.根据权利要求6所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统分别以0.01至20重量％的量包含至少一种助剂，基于基质层的总重量计。
8.用于制备根据权利要求1至7任一项所述的透皮治疗系统的方法，包括下述步骤：
a)将至少一种药学活性物质溶解或悬浮在溶液或者悬浮液中，所述溶液或者悬浮液包含基于有机溶剂和/或水的溶剂、至少一种本身非粘附性的聚合物和至少一种增塑剂，其中所述本身非粘附性的聚合物包括聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物和/或聚乙烯基吡咯烷酮，所述至少一种增塑剂包括甘油和/或聚乙二醇，其中基于基质层的总重量计，基质层中的所述至少一种本身非粘附性的聚合物的量为60至80重量％，基质层中的所述至少一种增塑剂的量为10至30重量％；
b)将从a)获得的所述溶液或者悬浮液施加至活性物质不能渗透的背衬层上；和
c)去除溶剂。
9.透皮治疗系统，其能够通过根据权利要求8所述的方法获得。
10.根据权利要求1至7或9任一项所述的透皮治疗系统在药物制备中的用途。
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