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CN111362988B - 用于乳状液分解的系统和方法 - Google Patents

用于乳状液分解的系统和方法 Download PDF

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CN111362988B CN202010161150.6A CN202010161150A CN111362988B CN 111362988 B CN111362988 B CN 111362988B CN 202010161150 A CN202010161150 A CN 202010161150A CN 111362988 B CN111362988 B CN 111362988B
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Abstract

一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含：将表面活性剂水溶液供应到离心管中；在所述离心管中的所述表面活性剂溶液上供应疏水性液体，其中所述表面活性剂水溶液的体积与所述疏水性液体的体积的比值不大于0.5；以及在离心时在所述疏水性液体上施加乳状液，所述乳状液包括包含所述珠粒支持体的分散水相，所述乳状液分解且所述分散相的材料优先地分隔到所述表面活性剂溶液。

Description

用于乳状液分解的系统和方法
本申请是申请日为2014年11月7日，标题为“用于乳胶分解的系统和方法”的中国专利申请201480072958.X的分案申请。
本申请要求2013年11月12日提交的美国临时申请第61/902,897号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。本申请要求2014年2月20日提交的美国临时申请第61/942,167号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及用于分解乳状液的系统和方法。
背景技术
乳状液用于工业范围，包含食物、生物科学和化学工业。确切地说，化学和生物科学工业利用乳状液来单离大量反应物。举例来说，化学工业利用乳状液以用于乳液聚合，其中将少量单体溶液单离为分散相且随后使其聚合。在生物科学中，确切地说在基因科学中，已经使用乳状液来将基因材料单离成分散体积，从而限制分散体积之间的交叉污染。在特定实例中，利用乳状液来单离包含珠粒支持体和待扩增的多核苷酸的体积。举例来说，单离在较小体积中的多核苷酸与珠粒支持体、引物、各种核苷酸、酶类和其他辅因子一起可经受扩增条件，以促进形成并有扩增的多核苷酸或其互补体的核酸珠粒。
虽然理解扩增原理，但已证实此过程的工序或自动化是困难的。确切地说，形成乳状液的自动化具有挑战性。此外，已证实在扩增之后使珠粒支持体从乳状液的回收自动化具有挑战性。通常，附着有经扩增多核苷酸的产物的大部分珠粒支持体在分离珠粒支持体与乳状液期间失去。因此，结合到多核苷酸的珠粒支持体的得率减少。此类得率损失可不利地影响基因测试方法。
发明内容
在一实例中，一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含：将表面活性剂水溶液供应到离心管中；在离心管中的表面活性剂溶液上供应疏水性液体，其中表面活性剂水溶液的体积与疏水性液体的体积的比值不大于0.5；以及在离心时在疏水性液体上施加乳状液，所述乳状液包括包含珠粒支持体的分散水相，乳状液分解且所述分散相的材料优先地分隔到表面活性剂溶液。
附图说明
通过参看附图，可以更好地理解本发明，并且使所属领域的技术人员清楚其众多特征和优势。
图1包含说明用于回收经扩增珠粒基质的示范性方法的框流程图。
图2包含说明用于分解乳状液的示范性方法的框流程图。
图3包含示范性离心管的图示。
图4包含示范性离心转子的图示。
图5包含示范性离心管的图示。
图6包含示范性分液器或分配器的图示。
图7、图8、图9、图10和图11包含示范性离心装置的图示。
在不同图式中使用相同参考符号指示相似或相同的物件。
具体实施方式
在示范性实施例中，一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含将表面活性剂水溶液施加到离心管中。将疏水性液体施加在离心管中的表面活性剂溶液上方。在一实例中，表面活性剂水溶液的体积与疏水性液体的体积的比不大于1.0，如此不大于0.5。替代地，表面活性剂水溶液的初始体积与离心管的总体积的比不大于0.5，例如不大于0.2或不大于0.1。离心管可位于离心转子内。在旋转包含离心管的离心转子时，可在疏水性液体上方施加乳状液。乳状液包含分散水相，所述分散水相包含珠粒支持体。在乳状液分解时，包含珠粒支持体的分散相的材料可以优先地分隔到表面活性剂溶液中。由此，珠粒支持体响应于离心力而朝向离心管的底部推动到表面活性剂水溶液中。表面活性剂水溶液可包含非离子表面活性剂或可包含阴离子表面活性剂。在一实例中，非离子表面活性剂包含聚乙二醇醚、烷基吡咯烷、烷基咪唑啉酮、烷基吗啉、烷基咪唑、烷基咪唑啉或其组合。在另一实例中，非离子表面活性剂包含非离子氟表面活性剂。在又一实例中，阴离子表面活性剂包含硫酸盐或磺酸盐表面活性剂。在作为基因测试系统的部分经回收时，经回收珠粒支持体可施加到测序装置且可执行测序。
举例来说，图1包含如102处所说明的产生乳状液的示范性方法100的图示。所述乳状液包含呈分散相的珠粒支持体和靶多核苷酸。举例来说，反应物和辅因子以及珠粒支持体和靶多核苷酸可单离在较小体积的水溶液中作为分散相。
珠粒支持体可以由聚合物形成。示范性聚合物包含丙烯酰胺、醋酸乙烯酯、羟烷基甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、其衍生物或其任何组合。在一实例中，珠粒支持体包含其它物质可附著到的功能位点，所述其它物质例如寡核苷酸引物、点击化学或粘合剂，例如生物素或抗生蛋白链菌素。确切地说，可以用具有经寡核苷酸改质的丙烯酸酯的AcryditeTM共聚单体形成珠粒支持体的聚合物。在另一实例中，聚合物珠粒支持体可包含可以与附著到(例如)蛋白或寡核苷酸的额外剂发生反应的胺基或羟基，所述额外剂例如卤化物、胺、叠氮化合物、三聚氰酸、二异氰酸酯、双NHS酯或其任何组合。
在乳状液中，水相分布在疏水相中。在一实例中，疏水相可包含被氟化的液体、矿物油、硅油或其任何组合。视情况，疏水相可包含表面活性剂，例如非离子表面活性剂，例如下文所描述的非离子表面活性剂。
所述乳状液可经受扩增条件，且其结果是可扩增靶多核苷酸且此扩增的产物可附著到珠粒支持体，从而形成模板珠粒支持体，如104处所说明。举例来说，可使用聚合酶链反应(PCR)扩增靶多核苷酸。在另一实例中，可使用重组酶聚合酶扩增(RPA)(例如等温RPA)来扩增靶多核苷酸。
在扩增之后，可分解乳状液且洗涤经模板化的珠粒支持体，如106处所说明。举例来说，可将乳状液连续地(例如以水流的方式)施加到安置在离心机的旋转转子上的离心管。离心管可包含表面活性剂水溶液和(任选地)安置在表面活性剂水溶液上的疏水性液体。在将乳状液施加到疏水性液体时，分散相被推动到疏水性液体与表面活性剂溶液之间的界面。在界面处，乳状液可分解，从而将与分散相相关联的珠粒支持体推动到表面活性剂溶液中且朝向离心管的底部。
在特定实例中，疏水性液体包含被氟化的液体、矿物油、硅油或其任何组合。疏水性液体可进一步包含表面活性剂，例如非离子表面活性剂。下文描述示范性非离子表面活性剂。确切地说，疏水性液体可与乳状液的连续相混溶。举例来说，疏水性液体可具有与乳状液的连续相的组分相同或相似的组分。
确切地说，乳状液在表面活性剂溶液与疏水性液体之间的界面处分解。由此，已经发现相对体积，且确切地说乳状液的分散相在其施加到疏水性液体上时行进的相关联距离影响珠粒支持体从乳状液的得率。
举例来说，图2中说明用于分解乳状液的方法200。方法200包含在离心管中提供表面活性剂水溶液，如202处所说明。在特定实例中，水溶液的初始体积在50μL到1mL范围内，例如50μL到500μL范围内、50μL到250μL范围内，或甚至50μL到150μL范围内。
在一实例中，表面活性剂溶液可包含一或多种表面活性剂，所述一或多种表面活性剂的总浓度在0.01重量％到20重量％范围内。举例来说，表面活性剂可以0.1重量％到15.0重量％的范围，例如0.5重量％到10.0重量％的范围、0.5重量％到5.0重量％的范围或甚至0.5重量％到3重量％的范围包含于总量中。在另一实例中，表面活性剂可以5.0％到20.0％的范围，例如10.0％到20.0％的范围或12.0％到18.0％的范围包含于总量中。
表面活性剂可以是离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。离子表面活性剂可以是阴离子表面活性剂。示范性阴离子表面活性剂包含硫酸盐表面活性剂、磺酸盐表面活性剂、磷酸盐表面活性剂、羧酸盐表面活性剂或其任何组合。示范性硫酸盐表面活性剂包含：烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠(SDS))或其组合；烷基醚硫酸酯，例如月桂醇醚硫酸钠、肉豆蔻醇醚硫酸钠或其任何组合；或其任何组合。示范性磺酸盐表面活性剂包含：烷基磺酸盐，例如十二烷基磺酸钠；琥珀辛酯，例如磺基琥珀酸酯二辛钠；烷基苯甲基磺酸盐(例如十二烷基苯磺酸或其盐)；或其任何组合。示范性磷酸盐表面活性剂包含烷基芳基醚磷酸盐、烷基醚磷酸盐或其任何组合。示范性羧酸表面活性剂包含：烷基羧酸盐，例如脂肪酸盐或硬脂酸钠；月桂基肌氨酸钠；胆酸盐，例如脱氧胆酸钠；或其任何组合。
在另一实例中，离子表面活性剂可以是阳离子表面活性剂。示范性阳离子表面活性剂包含伯胺、仲胺或叔胺、季铵表面活性剂，或其任何组合。示范性季铵表面活性剂包含：烷基三甲基铵盐，例如溴化鲸蜡基三甲基铵(CTAB)或氯化鲸蜡基三甲基铵(CTAC)；氯化十六烷基吡啶(CPC)；聚乙氧基化牛油胺(POEA)；苯扎氯铵(BAC)；苄索氯铵(BZT)；5-溴基-5-硝基-1,3-二噁烷；二甲基二(十八烷基)氯化铵；二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)；或其任何组合。
示范性两性表面活性剂包含具有磺酸、羧酸或磷酸阴离子的伯胺、仲胺或叔胺或季铵阳离子。示范性磺酸盐两性表面活性剂包含：(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)；磺基甜菜碱，例如椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱；或其任何组合。示范性羧酸两性表面活性剂包含氨基酸、亚氨基酸、甜菜碱(例如椰油酰胺基丙基甜菜碱)或其任何组合。示范性磷酸盐两性表面活性剂包含卵磷脂。
在另一实例中，表面活性剂可以是非离子表面活性剂，例如基于聚乙二醇的表面活性剂、烷基吡咯烷表面活性剂、烷基咪唑啉酮表面活性剂、烷基吗啉表面活性剂、烷基咪唑表面活性剂、烷基咪唑啉表面活性剂或其组合。在特定实例中，基于聚乙二醇的表面活性剂包含聚乙二醇醚，例如烷基苯酚聚乙氧基化物。在另一实例中，非离子表面活性剂包含非离子氟表面活性剂，例如乙氧基化碳氟化合物。在又一实例中，表面活性剂溶液可包含辛基吡咯烷。
确切地说，表面活性剂溶液可包含此类表面活性剂的组合。举例来说，表面活性剂溶液可包含非离子表面活性剂与阴离子表面活性剂的组合。在特定实例中，表面活性剂溶液可包含非离子表面活性剂(例如，聚乙二醇醚、烷基吡咯烷或非离子氟表面活性剂)和阴离子表面活性剂(例如，硫酸盐表面活性剂，例如SDS)。确切地说，表面活性剂溶液可包含0.1％到20.0％范围内(例如1.0％到15.0％范围内，或5.0％到15.0％范围内，或8.0％到12.0％范围内)的量的离子表面活性剂，例如阴离子表面活性剂。另外，表面活性剂溶液可包含0.01％到10.0％范围内(例如0.05％到8.0％范围内，或1.0％到6.0％范围内)的非离子表面活性剂，例如烷基吡咯烷(例如辛基吡咯烷)。在另一实例中，表面活性剂溶液可包含0.05％到3.0％范围内的非离子表面活性剂。
视情况，可施加疏水性液体作为表面活性剂溶液上的罩盖层，如图2中204处所说明。视情况，可在离心机正旋转时将疏水性液体施加到表面活性剂溶液。举例来说，疏水性液体可包含油，例如天然油或合成油。示范性油包含氟化液体、矿物油、硅油、或其任何组合，或任何其它合适的油。在一实例中，疏水性液体可包含表面活性剂，例如上文所描述的非离子表面活性剂。在另一实例中，疏水性液体可与乳状液的连续相混溶。确切地说，疏水性液体可具有与乳状液的连续相的组分相同或相似的组分。
在一实例中，疏水性液体的初始体积在100μL到10mL范围内，例如200μL到5mL范围内、300μL到2.7mL范围内，或甚至500μL到2mL范围内。表面活性剂溶液的体积相对于施加在表面活性剂溶液上的疏水性液体的体积的初始比值不大于1.0。举例来说，所述比值可以不大于0.5，例如不大于0.25、不大于0.1或甚至不大于0.05。一般来说，所述比值至少为0.01。由于体积差异，离心管内的所述溶液的相对高度的比值大约是体积的比值。替代地，初始体积的疏水性液体可在离心期间提供或作为配置乳状液的部分提供。
在一实例中，离心管的总容积可在0.7mL到5mL范围内，例如0.8mL到3mL范围内、1.0mL到2.5mL范围内，或甚至1.5mL到2.5mL范围内。表面活性剂溶液的体积相对于离心管的容积的初始比值不大于1.0。举例来说，所述比值可以不大于0.5，例如不大于0.25、不大于0.1或甚至不大于0.05。一般来说，所述比值至少为0.01。
举例来说，如图3的离心管302所说明，表面活性剂溶液306在疏水性液体形成的层308下面。表面活性剂溶液306具有高度310且疏水性液体形成具有第二高度312的层308。如所说明，疏水性液体的高度312可以与表面活性剂溶液的高度310相同或大于高度310。离心管302也可包含通道304，通过所述通道，可在将乳状液施加到离心管时推动补充材料(例如疏水性液体或乳状液的连续相的部分)离开离心管302且朝向疏水性液体308与表面活性剂溶液306之间的界面314推动水性分散相。
举例来说，表面活性剂溶液的初始高度与疏水性液体的初始高度的比值不大于1.0，例如不大于0.5、不大于0.25、不大于0.1或甚至不大于0.05。确切地说，高度的比值可为至少0.01。一开始，表面活性剂水溶液和疏水性液体的累计体积占据离心管的大部分容积。举例来说，累计体积可占据管容积的至少80％，例如管容积的至少90％、管容积的至少95％或甚至管容积的100％。
如图2中206处所说明，将乳状液施加到疏水性罩盖层。确切地说，可在离心机正旋转时施加乳状液。在施加时，乳状液的分散相行进穿过疏水性层且聚集。分散相被推动到表面活性剂溶液中。分散相内的珠粒支持体释放到表面活性剂溶液中且被推动到离心管的底部。在施加乳状液时，水相与疏水相的相对体积可改变。
在乳状液分解之后，珠粒支持体分散在溶液内。可以洗涤水溶液，如图2中208处所说明。举例来说，可在珠粒支持体上施加额外表面活性剂溶液以进一步移除油和其它污染物。洗涤溶液可进一步包含钠盐。
在一实例中，在乳状液分解之后回收大部分珠粒支持体。举例来说，可以在表面活性剂溶液中回收乳状液中至少70％的珠粒支持体。确切地说，可回收至少80％的珠粒支持体，例如可回收至少85％、至少90％或甚至至少95％(但不超过100％)的珠粒支持体。
在特定实例中，其中珠粒支持体充当适用于基因测试系统的扩增产物的支持体，可将包含结合到扩增产物的珠粒支持体的分散液施加到凹孔阵列，如图2中210处所说明。凹孔阵列可形成适用于基因测序系统的装置的部分。由此，可对结合到珠粒支持体的多核苷酸执行基因测试，如212处所说明。
此类方法特别适用于用于分解乳状液的自动系统，确切地说，适用于合并在用于回收结合到扩增产物的珠粒支持体的自动系统中的那些系统。在一实例中，图4、图7、图8、图9、图10和图11说明离心机子系统700。盖子可以处于打开配置，使得可以看见离心机700的内部以及顶部壳体边缘，在所述盖子处于闭合配置时其搁置在所述顶部壳体边缘上。通过由顶部壳体空间828界定的顶部壳体孔口840可看见具有转子壳体836的转子832。离心机700提供可见且由顶部壳体空间828界定的壳体盆槽。壳体盆槽844提供盆槽侧壁848以及容纳平台852。容纳平台852包括电动机安装孔口856以及中心转子轮轴孔口860。
转子832和其转子盆槽864包括转子盆槽侧壁868和转子盆槽底板870，以及转子盆槽侧壁868的周边和上端周围的转子顶部边缘872。转子盆槽侧壁868提供至少一个收集管接收座。转子盆槽侧壁868提供第一管接收座876和第二管接收座880。部分取决于待插入的管的尺寸和转子盆槽侧壁868的总尺寸和表面积，可在转子盆槽侧壁中提供任何数目个管接收座。转子顶部边缘872具有内周界873和外周界874。收集管离开通道接收座在相应管接收座旁边且提供于转子顶部边缘872中。如图4中所说明，第一管离开通道接收座884和第二管离开通道接收座888分别具备第一和第二接收座凹槽886、890。转子盆槽864的中心处为液体分配装置或分液器接收座892，其包括分液器接收座侧壁894。
提供包括主要管体和管延伸部的液体收集管。主要管体可包括环绕管内部的主体侧壁，所述管内部包括第一端部处的管开口和所述第一端部远端的提供密封基底的第二端部。管延伸部可包括管延伸部侧壁，其界定经由接近管开口的管通道入口与管内部成流体连通的液体离开通道且延伸到所述管开口远端的管通道出口。液体收集管可进一步包括管唇口，其布置在管开口的周界周围且允许管离开通道与管内部的流体连通。布置于管延伸部侧壁与主要管侧壁之间的可选管垛提供更多支撑和硬度。管延伸部侧壁和主要管侧壁可相对于彼此以任何角度定位，相对于彼此约15°到约90°、约1.0°到约80°、约5.0°到约75°、约10°到约65°、约20°到约60°、约25°到约50°、约30°到约45°、约30°到约60°、约40°到约50°或大于约90°。
液体收集管可以包含主要管体和管延伸部的任何适合的形状提供。举例来说，主要管体可包括接近第一端部的大体上圆柱形部分、接近第二端部的圆锥形逐渐变细部分和圆形的第二端部。举例来说，管离开通道和管延伸部侧壁可具有沿纵向轴线的U形截面。离开管通道的平均截面积可小于、等于或大于管内部的平均截面积。离开管通道的平均截面积可比管内部的平均截面积小约95％、小约90％、小约75％、小约60％、小约50％、小约40％、小约25％、小约20％、小约15％、小约10％、小约5％或小约1％，但至少小0.001％。
液体收集管可视情况包括盖帽或盖子。盖子可为与管壳体可完全分离的，或可(例如)经由柔性铰链永久地接合到壳体。盖帽可经配置以关闭主要管内部、液体离开通道或这两者。
液体收集管可由任何适合的材料构造。适合的材料包含金属、塑料、玻璃、陶瓷或其任何组合。适合的塑料的实例包含聚丙烯、聚碳酸酯和聚氯乙烯。液体收集管可经构造含有任何所要容积。液体收集管的容积可为小于约1μL、约1μL到约1L、约10μL到约1dL、约100μL到约1cL、约500μL到约50mL、约1mL到约25mL、约2.5mL到约15mL或约5mL到约10mL。
图5说明离心管或收集管896。收集管896包括管壳体900，所述管壳体包含包括管内部902的主要管体904和包括液体离开通道908的管延伸部906。收集管的长度由第一管端部912和第二管端部916界定。第一管端部912处为可由转子侧壁孔口管接收座876、880接合的管唇口920。液体离开通道908具有由管通道入口924和管通道出口928界定的长度。
确切地说，角度932经展示由管延伸部906的侧壁910距主要管体904的间距界定。可在主要管体与管延伸部之间形成可选管垛。管入口920界定且包围具有管开口中心938的管开口(孔口)936。管开口936的中间处为管开口中心938。
图6中说明液体分配装置940，在本文中也被称作“分液器”。分液器可包括界定中心通道的侧壁，所述中心通道包括沿纵向轴线的第一端部、中心区和第二端部。可提供在中心通道的两侧上远离侧壁扩展的侧壁横向扩展部分，在本文中也被称作“翼形部”。翼形部适用于与离心机转子的液体分配装置接收座啮合且确保与所述液体分配装置接收座的稳固连接。分液器可具有可与待用于与分液器结合的液体收集管的数目相关的任何数目个喷口。举例来说，当使用两个液体收集管时，分液器可包含：第一喷口，其从中心区延伸到第一端部且在第一喷口出口处终止，侧壁沿中心区朝向第一喷口逐渐变细；以及第二喷口，其从中心区延伸到第二端部且在第二喷口出口处终止，侧壁沿中心区朝向第二喷口逐渐变细。
分液器可经配置以使用任何适合的配置与离心机转子的液体分配装置接收座啮合。举例来说，可使用如本文中所描述的翼形部。可使用与转子壳体永久关联或整体关联的分液器，而非使用可插入/可拆卸的分液器。
分液器可由任何适合的材料或例如本文中针对收集管所描述的那些材料制造。分液器可包括本文中针对液体收集管所描述的材料中的一或多种。分液器可具有任何所要容积。分液器可具有容积或小于约1μL、约1μL到约1L、约10μL到约1dL、约100μL到约1cL、约500μL到约50mL、约1mL到约25mL、约2.5mL到约15mL或约5mL到约10mL。
图6是液体分配装置或分液器940的平面视图。分液器940包括分液器壳体944，其定形以提供分液器侧壁948、分液器基底952和分液器翼形部956。分液器中心通道960由分液器基底952和延伸分液器的长度的分液器侧壁948界定。分液器的中心处为中心区962。虽然展示分液器940具有单一中心通道960，但在其它实施例中可提供额外中心通道。第一分液器喷口964和第二分液器喷口968包括分液器中心通道960的相对侧面和端部。第一分液器喷口出口972和第二分液器喷口出口976在分液器中心通道960的两端以及相应第一分液器喷口964、968的端部处。
一种离心机转子，其特别适用于分离油包水乳状液和移除此类乳状液的油相。所述离心机转子可包括：转子壳体，其具有垂直于中心转子轴线的平分转子轴线；转子盆槽，其由转子壳体形成；转子盆槽底板；和转子盆槽侧壁，其加衬转子壳体盆槽且朝向具有内周界和外周界的转子顶部边缘向上延伸。所述转子可进一步包括：至少一个收集管接收座，其包括形成于盆槽侧壁中的开口；以及至少一个管延伸部接收座，其具有形成于转子顶部边缘中的树丛且从内周界延伸到外周界。侧壁可包括围绕收集管接收座且邻近管接收座开口的实质上平坦插入区域。
离心机转子可具备任何数目个收集管接收座和对应的管延伸部。通常，在转子盆槽的相对侧上提供偶数个接收座。举例来说，第一和第二管接收座沿平分转子轴线彼此对置地定位；且第一和第二管延伸部凹槽沿平分转子轴线彼此对置。可利用奇数个接收座，且在此类实施例中，可使转子平衡以顾及任何不成对接收座的重量。对于提供偶数个接收座但并非所有接收座装配有收集管或收集管具有不等的容积或重量的实施例，也可提供平衡。转子也可包括至少一个液体分配装置(分液器)接收座，所述接收座从转子盆槽底板延伸且具有分配装置接收座纵向轴线。
收集管接收座开口和管延伸部凹槽通常相对于彼此成角度地定位，所述角度对应于管延伸部侧壁相对于主要管体的角度。举例来说，收集管接收座和管延伸部凹槽可相对于彼此约15°到约90°、约1.0°到约80°、约5.0°到约75°、约10°到约65°、约20°到约60°、约25°到约50°、约30°到约45°、约30°到约60°、约40°到约50°或大于约90°。转子侧壁的形状可经配置以容纳收集管垛。液体分配装置接收座可包含用于容纳或以可翻转方式就地锁闭分液器的装置。举例来说，分液器接收座可含有分配装置接收座纵向轴线两侧上的可与分液器上的翼形部协作的相对侧壁。
分液器接收座可以任何适合的配置提供于离心机转子内。平分转子轴线可平行于或不平行于分配装置接收座纵向轴线。所述轴线可相对于彼此定位成约0.01°到约25°、约0.05°到约20°、约0.15°到约15.0°、约0.25°到约10.0°、约0.5°到约5.0°、约1.0°到约2.5°、小于约0.01°或大于约25°。
图7为定位于壳体盆槽844中时的转子832的顶部透视图。第一收集管896和第二收集管898布置在相应的第一和第二管接收座876和880中。分液器940定位在分液器接收座892中。收集管896和898各自具有相应的管开口936和980，所述开口又具有相应的管开口中心938和882。延伸进出页面的平分转子轴线984以大约一半分割转子，所述平分转子轴线可垂直于中心转子轴线986。分液器纵向轴线988沿分液器中心通道960、沿分液器940的长度且延伸出两个端部。分液器940安装在分液器接收座892中，使得分液器940从相应收集管896、898的中心偏移。分液器喷口出口972与第一管开口中心938存在偏移且以由平分转子轴线984距分液器纵向轴线988的间距所定义的角度992偏移，而非正好成一直线。视需要可改变角度992。分液器940与相应管开口中心的偏移顾及转子的角运动，使得在运动中，离开相应第一分液器喷口出口972、976的任何液体将落在相应管开口中心938、932处或附近。可改变偏移角度992以顾及转子832的角速度或加速度的改变。
当离心机根据本教示内容运作时，来自液体收集管的液体经由管离开通道从转子排出。可使用任何适合的手段或机制积聚、处理或丢弃所排出液体。举例来说，可使用周边排水槽。周边排水槽可包含排水槽壳体，所述排水槽壳体提供顶部排水槽表面、底部排水槽表面和排水槽侧壁，所述排水槽侧壁在顶部与底部排水槽表面之间沿排水槽壳体的外排水槽周界延伸。排水槽入口可沿排水槽壳体的内周界定位。可使用任何手段或机制将排水槽连接到离心机壳体。举例来说，可使用围绕排水槽外周界延伸且适合于放置在顶部壳体边缘上的排水槽凸缘。可使用任何手段或机制丢弃收集在周边排水槽中的液体。举例来说，排水槽出口可连同壳体侧壁中的壳体排水孔口和壳体盆槽侧壁中的盆槽排水孔口一起提供于排水槽壳体中。在此类配置中，排水管可以操作方式与排水槽出口相关联且通过排水孔口。
图8展示组装有包含周边排水槽996、第一和第二收集管896、898以及分液器940的各种组件时的离心机子系统700的顶部透视图。展示排水管1036与排水槽出口1024接合且可通过盆槽排水孔口782和壳体泻水孔口780。图9中还展示组装时的离心机子系统700的侧面透视图。
图10中展示组装的离心机子系统700的截面视图。转子832搁置在电动机816的转子轮轴824上且连接到所述转子轮轴。展示第一和第二收集管896、898填充有液体，所述收集管包括分离油相1044乳状液的油/空气界面1040。收集管896、898除水溶液外可各自包括至少一个混合球珠。所述一或多个珠粒位于基底或第二管端部916处。当转子处于角动量时，油相可经由相应的离开管通道离开收集管且落在周边排水槽996中。收集在排水槽996的容积1016中的油可经由端口1024泻出。
当处与离心机中时，表面活性剂溶液1048布置在离心管的容积内且滞留接近离心管的下端或末端。一旦疏水性液体1802施加在表面活性剂溶液1048上，即形成液体界面1804。疏水性液体形成上界面1040。当乳状液撞击上界面1040时，乳状液的分散相被推动穿过疏水性液体1802到达液体界面1804。乳状液的水相进入表面活性剂溶液1048。在乳状液的连续相充满离心管时，疏水性液体的含量增加且多余的液体被推动到收集管外并进入排水槽996中。
本教示内容的离心机特别适用于分解乳状液。乳状液可形成样本，即源液体。可使用任何手段或机制将源液输送到离心机。可经由入口供应管(流体供给管)输送样本液体。当不使用盖子或盖子不处于闭合配置时，可通过由离心机壳体侧壁提供的顶部离心机开口将液体线直接输送到离心机中。当使用盖子且盖子处于闭合配置时，流体供给管可穿过盖子孔口和壳体孔口中的至少一者以接近离心机的内部。举例来说，盖子可包括具有顶部盖子表面和底部盖子表面的壳体、从顶部盖子表面延伸到底部盖子表面的盖子孔口。所述盖子孔口可定位在盖子上的任何地方，例如，其可居中定位。可提供一个以上盖子孔口。盖子孔口可经配置以容纳流体供给管且当盖子处于闭合配置时定位在液体分配装置上方。流体供应源可与流体供给管成流体连通。液体供应泵可经配置以从流体供应源泵送液体，所述液体通过流体供给管且进入离心机。
图11中展示处于闭合配置且以可操作方式连接到流体源的离心机子系统700。盖子孔口配接器1052经由中心盖子孔口744连接到离心机子系统700。入口液体线1056可直接进入离心机子系统700或经由盖子孔口配接器和液体线连接件1060中的一或多者进入所述离心机子系统。液体线1056可来源于流体样本源1070。可借助于流体样本源泵1064将流体样本源1070供应到离心机子系统700。如图11中所展示，泵1064为注射型泵。本教示内容允许也使用其它类型的泵或使用除注射型泵以外的其它类型的泵。举例来说，可采用蠕动泵或隔膜泵作为泵1064。液体线1056可来源于乳状液子系统300。通过入口流体1056供应的样本流体可包括油包水乳状液。水和油乳状液的水相可包括微反应堆，所述微反应堆又可含有一或多种PCR产物。
从乳状液回收珠粒支持体的上述系统和方法提供优于其它回收方法的特定技术优势。确切地说，上述方法改善珠粒支持体的回收，表现为回收率。
在第一方面中，一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含：将表面活性剂水溶液供应到离心管中；在离心管中的表面活性剂溶液上供应疏水性液体，其中表面活性剂水溶液的体积与疏水性液体的体积的比值不大于0.5；以及在离心时在疏水性液体上施加乳状液，所述乳状液包括包含珠粒支持体的分散水相，乳状液分解且所述分散相的材料优先地分隔到表面活性剂溶液。
在第一方面的一实例中，所述比值不大于0.25。举例来说，所述比值不大于0.1，例如不大于0.05。确切地说，所述比值至少为0.01。
在第一方面的另一实例和上述实例中，供应疏水性液体包含在离心时供应疏水性液体。
在第一方面的又一实例和上述实例中，所述方法进一步包含制备包含分散相的乳状液，所述分散相包含珠粒支持体。举例来说，所述方法进一步包含扩增靶多核苷酸以在珠粒支持体上产生经扩增多核苷酸。在一实例中，扩增包含执行聚合酶链反应。在另一实例中，扩增包含执行RPA。
在第一方面的再一实例和上述实例中，所述方法进一步包含洗涤经分离珠粒支持体。举例来说，所述方法进一步包含将经分离珠粒支持体施加到测序装置。
在第一方面的另一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含0.1％到10％范围内的量的表面活性剂。
在第一方面的又一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含非离子表面活性剂。
在第一方面的再一实例和上述实例中，非离子表面活性剂包含聚乙二醇醚。
在第一方面的另一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含阴离子表面活性剂。举例来说，阴离子表面活性剂包含磺酸盐表面活性剂。在另一实例中，磺酸盐表面活性剂包含十二烷基苯磺酸或其盐。
在第一方面的又一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含氟表面活性剂。举例来说，氟表面活性剂为乙氧基化非离子氟表面活性剂。
在第二方面中，一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含：将表面活性剂水溶液供应到离心管中；在离心管中的表面活性剂溶液上供应疏水性液体，其中表面活性剂水溶液的体积与疏水性液体的体积的比值不大于0.5；以及在离心时在疏水性液体上施加乳状液，所述乳状液包括包含珠粒支持体的分散水相，乳状液分解且所述分散相的材料优先地分隔到表面活性剂溶液。
在第二方面的一实例中，所述比值不大于0.25，例如不大于0.1或不大于0.05，且至少为0.01。
在第二方面的另一实例和上述实例中，供应疏水性液体包含在离心时供应疏水性液体。
在第二方面的又一实例和上述实例中，所述方法进一步包含制备包含分散相的乳状液，所述分散相包含珠粒支持体。举例来说，所述方法进一步包含扩增靶多核苷酸以在珠粒支持体上产生经扩增多核苷酸。在另一实例中，扩增包含执行聚合酶链反应。在再一实例中，扩增包含执行重组酶聚合酶扩增。
在第二方面的再一实例和上述实例中，所述方法进一步包含洗涤经分离珠粒支持体。举例来说，所述方法进一步包含将经分离珠粒支持体施加到测序装置。
在第二方面的另一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含总量在0.01％到20.0％范围内的表面活性剂。
在第二方面的又一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含非离子表面活性剂。举例来说，所述非离子表面活性剂选自由以下各者组成的群组：基于聚乙二醇的表面活性剂、烷基吡咯烷表面活性剂、烷基咪唑啉酮表面活性剂、烷基吗啉表面活性剂、烷基咪唑表面活性剂、烷基咪唑啉表面活性剂和其组合。在一特定实例中，非离子表面活性剂包含烷基吡咯烷。
在第二方面的再一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含阴离子表面活性剂。举例来说，阴离子表面活性剂包含磺酸盐表面活性剂。举例来说，磺酸盐表面活性剂包含十二烷基苯磺酸或其盐。
在第二方面的又一实例和上述实例中，表面活性剂溶液包含5.0％到15.0％范围内的阴离子表面活性剂且包含0.05％到8.0％范围内的非离子表面活性剂。
在第三方面中，一种从乳状液回收珠粒支持体的方法包含：将表面活性剂水溶液供应到离心管中，所述表面活性剂溶液包含5.0％到15.0％范围内的阴离子表面活性剂且包含0.05％到8.0％范围内的非离子表面活性剂；以及在离心时将乳状液施加到离心管中，所述乳状液包括包含珠粒支持体的分散水相和包括疏水性液体的连续相，所述乳状液分解且分散相的材料优先地分隔到表面活性剂溶液。
在第三方面的一实例中，表面活性剂水溶液的体积与离心管的容积的比值不大于0.5。举例来说，所述比值不大于0.25、不大于0.1或不大于0.05，且至少为0.01。
在第三方面的另一实例和上述实例中，所述方法进一步包含制备包含分散相的乳状液，所述分散相包含珠粒支持体。在再一实例中，所述方法进一步包含扩增靶多核苷酸以在珠粒支持体上产生经扩增多核苷酸。
在第三方面的又一实例和上述实例中，所述方法进一步包含洗涤经分离珠粒支持体。举例来说，所述方法进一步包含将经分离珠粒支持体施加到测序装置。在一实例中，所述非离子表面活性剂选自由以下各者组成的群组：基于聚乙二醇的表面活性剂、烷基吡咯烷表面活性剂、烷基咪唑啉酮表面活性剂、烷基吗啉表面活性剂、烷基咪唑表面活性剂、烷基咪唑啉表面活性剂和其组合。举例来说，非离子表面活性剂包含烷基吡咯烷。
在第三方面的再一实例和上述实例中，阴离子表面活性剂包含磺酸盐表面活性剂。举例来说，磺酸盐表面活性剂包含十二烷基苯磺酸或其盐。
应注意，并非所有在上文一般描述或实例中所述的活动都是需要的，一部分具体活动可能是不需要的，并且可以执行一或多种除所述活动之外的其它活动。再者，活动所列的顺序不一定是执行其的顺序。
在前文说明书中，所述概念已经参考具体实施例来描述。然而，本领域的技术人员了解，可以在不脱离下文权利要求书中所阐述的本发明范围的情况下进行各种修改和变化。因此，说明书和图式应该以说明性而不是限制性意义来看待，并且所有这些修改意欲包含在本发明范围内。
如本文中所用，术语“包括(comprises/comprising)”、“包含(includes/including)”、“具有(has/having)”或其任何其它变化旨在涵盖非排它性的包含。举例来说，包括一列特征的工艺、方法、制品或设备不一定仅限于那些特征，但可以包含没有明确列出或所述工艺、方法、制品或设备所固有的其它特征。另外，除非明确相反地陈述，否则“或”是指包含性的或，而非排他性的或。举例来说，条件A或B通过以下中的任一种来得到满足：A是真的(或存在的)并且B是假的(或不存在的)、A是假的(或不存在的)并且B是真的(或存在的)以及A和B都是真的(或存在的)。
此外，使用“一(a/an)”是用来描述本文中所述的要素和组分。这样做只是为了方便起见且给出本发明范围的一般性意义。除非显而易见指的是其它情况，否则这一描述应该理解为包含一个或至少一个，并且单数也包含多个。
上文关于具体实施例描述了益处、其它优势和对问题的解决方案。然而，所述益处、优势、对问题的解决方案以及可以使任何益处、优势或解决方案出现或变得更突出的任何特征不应解释为任何或所有权利要求的关键的、必须的或基本的特征。
在阅读本说明书之后，熟练的技术人员将了解，为了清楚起见，本文中在独立实施例的情况下所描述的某些特征也可以按在单个实施例中的组合形式提供。反之，为了简洁起见，在单个实施例的情况下所描述的各种特征也可以单独地或以任何子组合形式提供。另外，提及范围中所陈述的值包含那个范围内的每一个值。

Claims (17)

1.一种从乳状液回收珠粒支持体的方法，所述方法包括：
将表面活性剂水溶液供应到离心管中，所述表面活性剂溶液包含5.0%到15.0%范围内的阴离子表面活性剂且包含0.05%到8.0%范围内的非离子表面活性剂，其中所述表面活性剂水溶液的体积与所述离心管的容积的比值不大于0.5且至少为0.01；
施加疏水性液体作为所述表面活性剂溶液上的罩盖层，其中所述表面活性剂溶液的体积相对于施加在表面活性剂溶液上的疏水性液体的体积的初始比值不大于1.0；以及
在离心时将乳状液施加到所述离心管中，所述乳状液包括包含所述珠粒支持体的分散水相和包括疏水性液体的连续相，所述乳状液分解且所述分散相的材料优先地分隔到所述表面活性剂溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂水溶液的体积与所述离心管的容积的比值不大于0.25。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述表面活性剂水溶液的体积与所述离心管的容积的比值不大于0.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂水溶液的体积与所述离心管的容积的比值不大于0.05。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂溶液的体积相对于施加在表面活性剂溶液上的疏水性液体的体积的初始比值不大于0.25。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂溶液的体积相对于施加在表面活性剂溶液上的疏水性液体的体积的初始比值不大于0.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂溶液的体积相对于施加在表面活性剂溶液上的疏水性液体的体积的初始比值不大于0.05。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括制备包含所述分散相的所述乳状液，所述分散相包含所述珠粒支持体。
9.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括扩增靶多核苷酸以在所述珠粒支持体上产生经扩增多核苷酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括洗涤经分离珠粒支持体。
11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括将所述经分离珠粒支持体施加到测序装置。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述非离子表面活性剂选自由以下各者组成的群组：基于聚乙二醇的表面活性剂、烷基吡咯烷表面活性剂、烷基咪唑啉酮表面活性剂、烷基吗啉表面活性剂、烷基咪唑表面活性剂、烷基咪唑啉表面活性剂和其组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述非离子表面活性剂包含烷基吡咯烷。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述阴离子表面活性剂包含磺酸盐表面活性剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述磺酸盐表面活性剂包含十二烷基苯磺酸或其盐。
16.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括从所述表面活性剂溶液回收模板珠粒支持体的样本。
17.根据权利要求1所述的方法，其中初始体积的疏水性液体在离心期间提供或作为配置乳状液的部分提供。
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