CN111346072A - 一种透皮给药的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种透皮给药的药物组合物，包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，该透皮给药药物组合物的制备方法包括：将式(I)所示化合物、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，再经热熔挤出并微粉化，得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒。该透皮给药药物组合物可以使式(I)所示化合物迅速吸收，达到麻醉前镇静的目的且不影响呼吸，避免了肌注或静脉注射针刺给小儿带来的不良心理作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地涉及一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物及其制备方法。
背景技术
式(I)所示化合物是一种有效的、高选择性的α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、阻滞交感神经、节俭阿片类药物等作用，提供了独特的镇静类型即“保留意识的镇静”，患者似乎处于睡眠状态，但是容易被唤醒，能与检查者交流合作；在临床使用的过程中有着较强的镇痛、镇静以及抗焦虑的效果，也能够抑制住交感神经的活性，对于手术患者的麻醉而言是必不可少的一种药物，相比常见的阿片类镇痛药物，式(I)所示化合物能够有效的改进手术应激、恢复早期和气管插管过程中血流动力稳定性不佳的情况。
然而，目前市面上主要以注射剂型在使用，临床上需要在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差，往往会给患者带来的不良心理作用，尤其是在给幼小儿童使用时，这种情况更容易发生。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使式(I)所示化合物在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，减少副反应、给药次数，使患者用药方便，方便患者的自我管理。
发明内容
为克服上述现有技术中式(I)所示化合物的药物制剂在制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种式(I)所示化合物的透皮给药的药物制剂。
本发明的目的是提供一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物。
本发明的第二目的是提供上述透皮给药药物组合物的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，该药物组合物包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
其中，所述透皮给药药物组合物的制备方法包括：将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述式(I)所示化合物还包括其异构体，或其消旋体，或其对映体，或对映体混合物，或者，其异构体、消旋体、对映体、或对映体混合物的药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，在所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为2～30％，高分子分散载体材料的重量百分比为30～40％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为30～65％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒的直径(粒径)为100～300nm，优选100～200nm或150～250nm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，在所述式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的含量为1～300μg/贴片，优选5～120μg/贴片。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药的药物组合物包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，还包括磷脂、胆固醇、低分子有机醇、水、透皮吸收促进剂、抗氧化剂、压敏胶和高分子骨架载体材料。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药的药物组合物为透皮贴剂，该贴剂还包括防粘层和背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物的制备方法还包括：将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，将该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧化剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述醇脂质体由所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成；优选地，所述醇脂质体的质量百分比组成为：0.01％～10％式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒、1％～5％磷脂、0.1％～1％胆固醇、20％～50％低分子有机醇，余量为水；更优选地，0.5～1％式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒、2.0～3.0％磷脂、0.2～0.5％胆固醇、30～40％低分子有机醇，余量为水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述压敏胶为丙烯酸、或丙烯酸酯中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述的透皮吸收促进剂选自月桂氮
酮、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷油、松节油、薄荷醇、丁香挥发油、冰片、杜香萜烯、茉莉精油、玫瑰精油、辛夷精油、薰衣草精油中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述的抗氧剂选自BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。这里，BHT：又称2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂264、二丁基羟基甲苯；抗氧剂1010为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子骨架载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述的防粘层可选自3M背衬膜Scotchpak。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，其中，所述背衬层可选自CoTran、或无纺布中的一种。
另一方面，本发明提供了上述式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒制备成醇脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述微粒的制备工艺包括：
(i)将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述醇脂质体的制备方法包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得醇脂质体。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒、低分子有机醇、磷脂、胆固醇和水制备成醇脂质体；
(3)将步骤(2)制备的醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧化剂搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的混合物与压敏胶超声混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合，干燥除去有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使化合物产生分解、进而产生杂质的现象，使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，进而出现式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。相比于现有技术，本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，能显著提高药物的透皮渗透性，使药物在长时间内维持高血药浓度，保证药效的持续发挥，可减少副反应、给药次数，方便患者的自我管理。
本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，由于体系稳定、透皮效率高，有利于携带药物进入皮肤深层并促进药物经皮吸收，在外用制剂、化妆品等领域中可具有很广泛的应用。
本发明提供的式(I)所示化合物的透皮给药药物组合物，在醇脂质体的基础上添加透皮吸收促进剂，并将式(I)所示化合物制备为无定形微粒，防止活性成分以晶体形式析出，易于使该药物通过穿透细胞进入、经细胞间隙穿透、经皮肤附件管道开口处进入毛囊，提高其靶向性和促进皮肤透皮吸收；以醇脂质体为透皮给药的载体，将需透皮的药物包封于醇脂质体中，提高药物的经皮渗透性，有利于药物吸收进入体循环，从而发挥局部治疗或全身治疗作用，且具有靶向毛囊的优势。与现有技术相比较，功效成分的皮肤通过率倍量增加，药物用量极大的减少，充分发挥了药物各组分的药效作用，方便了医者对患者的便捷治疗，具有广阔的临床应用前景。
本发明的优点是，所述药物组合物可以控制式(I)所示化合物的血浆浓度和由此获得治疗效果，降低药物的全身吸收，使药物集中于病灶局部，提高其局部生物利用度和靶向性，降低副作用；含有的脂质体的水化磷脂能够促进干燥皮肤的水化，使皮肤细腻光滑,对皮肤具有保护、美容作用。
本发明的透皮给药药物组合物具有良好的生物相容性，能够改善皮肤营养代谢，促进纤维细胞的增殖，皮肤伤口的修复、减少疤痕，增强免疫力等；醇脂质体为透皮给药的载体可避免肝首过效应明显、生物利用度低等弊端，可有效避免肠胃炎、腹泻、胃肠道出血等消化道不良反应；给药次数少、给药剂量可自我管理；该透皮给药系统能显著提高药物的经皮渗透速率，使血液中的药物浓度达到治疗浓度，从而快速发挥药效，生物利用度与注射剂型相当；本发明透皮给药系统物理以及化学稳定性良好，制备的条件容易满足，使用方便，满足临床用药要求，具有很好的实用价值。
附图说明
图1表示的是式(I)所示化合物盐酸盐的DSC图；
图2表示的是式(I)所示化合物盐酸盐与聚维酮S630形成微粒的DSC图谱；
图3表示的是式(I)所示化合物盐酸盐的X-粉末衍射图谱；
图4表示的是式(I)所示化合物盐酸盐与聚维酮S630物理混合状态下X-粉末衍射图谱；
图5表示的是式(I)所示化合物盐酸盐与聚维酮S630形成微粒的X-粉末衍射图谱；
图6表示的是实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪测得的不同时间下通过鼠皮的累积透药量；其中，a为醇脂质体-Azone，b为醇脂质体，c为无水乙醇；
图7表示的是实施例1制备得到的样品和注射液组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线；
图8表示的是不同样品的式(I)化合物盐酸盐透皮帖给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
药物热熔挤出机hartek HTGD-16、MS-Ⅱ小型共混挤出试验机、GSH-01反应釜、TX2003－1型热熔涂布机、Franz透皮扩散仪、XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)、Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)。
实施例1式(I)所示化合物的盐酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的盐酸盐3g和聚维酮(PVP-S630)3.35g、硬脂酸镁0.15g微粉化，加入聚乙二醇(分子量2000)3.5g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在100～150nm左右；
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.4g，大豆卵磷脂2g、胆固醇0.3g、无水乙醇30g、水67.3g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、月桂氮
酮(Azone)0.7g，抗氧剂10100.2g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例2式(I)所示化合物的透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物0.2g和聚维酮(PVP-VA64)4g、滑石粉0.25g微粉化，加入聚乙二醇(分子量3000)5.55g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在150～200nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.4g，磷脂酰胆碱2g、胆固醇0.8g、丙二醇30g、水66.8g；
(4)将磷脂酰胆碱、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于丙二醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在200r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、茉莉精油0.4g、玫瑰精油0.3g，BHT 0.2g搅拌溶解，与丙烯酸2g超声混合均匀，然后与丙烯酸树脂6.1g加热至50℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即丙二醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例3式(I)所示化合物的甲磺酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的甲磺酸盐0.5g和聚维酮(PVP-VA64)3.5g、硬脂酸镁0.2g微粉化，加入聚乙二醇(分子量4000)5.8g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为140℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在250～300nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.4g，二棕榈酰磷脂酰胆碱2g、胆固醇0.3g、无水乙醇30g、水67.3g；
(4)将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.03g、丁香挥发油0.7g，冰片0.07g，对苯二胺0.2g搅拌溶解，与丙烯酸酯3g超声混合均匀，然后与醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物6g加热至45℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例4式(I)所示化合物的酒石酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的酒石酸盐0.3g和Soluplus 3.5g、硬脂酸镁0.1g微粉化，加入聚乙二醇(分子量5000)6.1g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒1g，磷脂酰乙醇胺2g、胆固醇0.3g、异丙醇31g、水65.7g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3.9g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例5式(I)所示化合物的马来酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的马来酸盐2g和聚维酮(K30)3.9g、滑石粉0.3g微粉化，加入聚乙二醇(分子量5000)3.8g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒1g，大豆卵磷脂2g、胆固醇0.5g、无水乙醇31g、水65.5g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在350r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌2.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、杜香萜烯0.7g，二氢喹啉0.5g搅拌溶解，与丙烯酸2g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮3.7g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例6式(I)所示化合物的苹果酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的苹果酸盐3g和聚维酮(PVP-VA64)3.3g、硬脂酸镁0.2g微粉化，加入聚乙二醇(分子量2000)3.5g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在100～150nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.025g，大豆卵磷脂2g、胆固醇0.35g、无水乙醇30g、水67.625g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.7g、月桂氮
酮(Azone)0.73g，双十八炭醇酯0.2g搅拌溶解，与丙烯酸5g超声混合均匀，然后与辛夷精油2g、薰衣草精油1.37g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为120μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例7式(I)所示化合物的甲苯磺酸盐透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的甲苯磺酸盐3g和聚维酮(PVP-VA64)3.5g、滑石粉0.1g微粉化，加入聚乙二醇(分子量5000)3.4g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.5g，磷脂酰乙醇胺2g、胆固醇0.3g、无水乙醇31g、水66.2g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十二炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3.99g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即异丙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为200μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例8式(I)所示化合物的透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物3g和聚维酮(PVP-VA64)3.5g、硬脂酸镁0.2g微粉化，加入聚乙二醇(分子量5000)3.3g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.8g，磷脂酰乙醇胺2g、胆固醇0.5g、异丙醇31g、水65.7g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、肉豆蔻酸异丙酯0.7g，双十四炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例9式(I)所示化合物甲苯磺酸盐的透皮贴制备
(1)将式(I)所示化合物的甲苯磺酸盐2g和聚维酮(PVP-VA64)3.5g、滑石粉0.3g微粉化，加入聚乙二醇(分子量5000)4.2g，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.8g，磷脂酰乙醇胺2g、胆固醇0.5g、异丙醇31g、水65.7g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、式(I)所示化合物微粉化无定形微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.2g、肉豆蔻酸异丙酯0.7g，双十四炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠2.9g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例10本发明的式(I)所示化合物透皮给药系统的稳定性测试
式(I)所示化合物在USP40中收录了下述5个杂质：
对实施例1制备得到的样品在20～30℃和60％±5％湿度的环境中进行了长期稳定性实验。
HPLC检测条件为USP40中收录的方法。
由此可见，本发明所得的药物制剂(实施例1)在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合质量标准非常的稳定。
实施例11本发明的式(I)所示化合物透皮给药系统的体外皮肤渗透性测试
对实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪进行体外皮肤渗透性试验，结果见图6所示，具体操作如下：小鼠一只，戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，放血处死小鼠，并用电剃刀除去腹部鼠毛，取下已去毛的鼠皮。用沾有生理盐水的脱脂棉除去皮下脂肪，备用。取已经备好的小鼠皮肤固定在Franz扩散池中，透皮扩散有效面积约为2.92cm2，接收池体积约为12mL，使液面与皮肤内层紧密接触，接受液为PBS(pH7.4)，体积12mL。整个实验过程恒温(37℃实验过程恒，300r/min搅拌。
用移液枪取实施例1制备好的样品3mL加于上层供应室中，并用保鲜膜密封，同时覆盖一层锡箔纸避光。在规定时间(1、2、4、6、8h)抽取接受液2.0mL，并立即补充同温接受液2.0mL，得到含有药物的接受液，4℃冰箱保存。样品的接受液经过滤纸过滤和PBS液稀释后，用UV-2550紫外分光光度计测定染料的吸收值，通过计算(计算方法是本领域公知)得样品随时间变化透过皮肤的累积量，以及透过皮肤的最大值。结果如图6所示，含有Azone的式(I)所示化合物的醇脂质体可透过皮肤，与醇脂质体载式(I)所示化合物、无水乙醇载式(I)所示化合物相比较，透皮效率高且透过皮肤的药物累积量最大。说明了含有Azone的醇脂质体载式(I)所示化合物能够透过皮肤，同时与其他组相比较，该试验组透皮效率高、透过皮肤的药物累积量最大。
实施例12本发明式(I)化合物透皮贴和注射液在食蟹猴体内药代动力学比较
试验选用24只SD大鼠，雌雄各半，随机分为式(I)化合物的实施例1透皮组(A组)和注射液组(B组，盐酸右美托咪定注射液，宜昌人福药业有限责任公司，2ml:200μg)两组，每组12只进行试验。按0.1g/kg将式(I)化合物盐酸盐的透皮制剂(实施例1制备的样品)，贴于A组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触；B组动物以1.2g/kg/h的速度经静脉输注给予等量的注射液，持续给药5min。给药结束后A组的取血点为：1、2、4、6、10、15、20、30、45、60、120、150、180、240、300、360、480、600min；B组的取血点为：1、2、4、6、10、15、20、30、45、60、120、150、180、240min。在这些时间点从大鼠尾静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图7)如下：
表1.式(I)化合物透皮帖和注射液组给药后动物体内需要的代谢动力学参数
比较式(I)化合物透皮制剂和注射液在SD大鼠体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，式(I)化合物透皮帖和注射液的生物利用度基本一致，但透皮贴组具有一定的缓控释功能，能在一定程度上延长药物的作用时间，减少用药次数。
实施例13本发明透皮给药系统对皮肤反应测试
皮肤反应等级
等级4：红斑，起泡和大疱形成
等级3：红斑，起泡；无大疱
等级2：红斑覆盖全部贴剂区域；没有起泡
等级1：轻微红斑覆盖小于整个贴剂区域
等级0：在贴剂部位最小或没有反应
取实施例1-9的样品各2份，分别贴于18只背部脱毛的大鼠，24小时后，发现实施例1-9的产品没有皮肤刺激。
实施例14式(I)所示化合物的DSC、X-粉末衍射检测
分别取实施例1使用的式(I)所示化合物盐酸盐、式(I)所示化合物盐酸盐与聚维酮S630形成微粒以及式(I)所示化合物盐酸盐与聚维酮S630的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～图5所示。从图中可以看出，经热熔挤出后，式(I)所示化合物由多晶型态转变为了无定形态，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定，且比普通的无定型盐酸右美托咪定稳定。
检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
对比例1式(I)所示化合物的盐酸盐(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备
(1)将式(I)所示化合物的盐酸盐1.2g、大豆卵磷脂2g、胆固醇0.3g、无水乙醇30g、水62.7g；
(2)将大豆卵磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得式(I)所示化合物的醇脂质体。
(4)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(3)制备的醇脂质体0.1g、月桂氮
酮(Azone)0.7g，抗氧剂10100.2g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为2～4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
图3晶型制备方法：
15g式(I)所示化合物的盐酸盐加入150ml异丙醇和水(10：1)混合溶剂中，加热至回流，并完全溶解，加入0.1g活性炭，继续回流20min，过滤，自然冷却至室温，继续冷却析晶(0～5℃)，过滤，并用少量冰95％乙醇洗涤；60℃减压干燥，得10.5g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用式(I)所示化合物盐酸盐上述晶型作为API(活性成分，或原料药)。
对比例2式(I)所示化合物的盐酸盐(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备
参照专利CN107929268A实施例1的制备方法，将式(I)所示化合物盐酸盐制备为透皮贴剂，其制备方法如下：
1)将活性成分式(I)所示化合物盐酸盐溶于乙醇中，获得含药溶液；
2)在药库基质丙烯酸酯压敏胶87-2287中加入稳定剂氢氧化钠和透皮吸收增强剂聚乙二醇400，然后加入分散剂丙二醇中，调节胶液25℃时的粘度至1500cp，以6000rpm的速度搅拌2小时；
3)将步骤2)所得产物加入步骤1)所得产物中，以1000rpm的速度搅拌20min；
4)将步骤3)所得产物涂布于背衬层上，涂布厚度为0.25mm，90℃干燥0.5小时以挥干溶剂乙醇，再覆盖上防黏层，即获得透皮贴剂产品。
实施例15对比不同样品的式(I)化合物盐酸盐透皮贴在SD大鼠体内的药代动力学
试验选用36只SD大鼠，雌雄各半，随机分为三组，分别为本发明的实施例1样品组(A组)、本发明对比例1样品组(B组)和对比例2样品组(C组)，每组12只进行试验。将含有0.1g/kg不同样品的式(I)化合物透皮制剂，分别贴于A、B、C三组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触。给药结束后A、B、C三组的取血点为：1、2、4、6、10、15、20、30、45、60、120、150、180、240、300、360、480、600min。在这些时间点从大鼠尾静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图8)如下：
表2.不同晶型不同技术的式(I)化合物透皮帖给药后动物体内药代动力学参数
比较不同晶型不同技术式(I)化合物透皮制剂在SD大鼠体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，SD大鼠对A组式(I)化合物透皮帖的吸收速度较B、C两组的快，且A组透皮贴在SD大鼠体内的AUC面积高于B、C两组。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (11)
1.一种透皮给药的药物组合物，该药物组合物包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
其中，所述透皮给药的药物组合物的制备方法包括：将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮、或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000；
所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，所述(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为2～30％，高分子分散载体材料的重量百分比为30～40％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，聚乙二醇的重量百分比为30～65％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒的直径为100～300nm，优选100～200nm或150～250nm。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，式(I)所示化合物的透皮给药的药物组合物的制备方法还包括：将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，将该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧化剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的低分子有机醇，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层；这里，所述醇脂质体由所述式(I)所示化合物的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种；
所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
所述的高分子骨架载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为透皮贴片，在所述药物组合物中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的含量为1～300μg/贴片，优选5～120μg/贴片。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒制备成醇脂质体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述微粒的制备工艺包括：
(i)将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述醇脂质体的制备方法包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得醇脂质体。
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