CN111344057B - 用于制备对pH或紫外线辐射敏感的胶囊的方法以及由此得到的胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备固体微胶囊的方法，所述方法包括下述步骤：a)在搅拌下将包含至少一种活性成分的组合物C1加入聚合物组合物C2中，所述组合物C1和C2不是彼此可混溶的，其中得到乳液(E1)，其包含分散在组合物C2中的组合物C1的微滴；b)在搅拌下将乳液(E1)加入组合物C3，所述组合物C2和C3不是彼此可混溶的，其中得到双重乳液(E2)，其包含分散在组合物C3中的微滴；c)对乳液(E2)施加剪切，其中得到双重乳液(E3)，其包含分散在组合物C3中的具有受控尺寸的微滴；和d)使组合物C2聚合，其中得到分散在组合物C3中的固体微胶囊。

Description

用于制备对pH或紫外线辐射敏感的胶囊的方法以及由此得到 的胶囊

技术领域

本发明的主题是一种用于制备对pH或UV敏感的胶囊的方法。它也涉及得到的胶囊以及含有它们的组合物。

背景技术

将许多化合物(称作活性成分)加入配制产品中以便给它们提供有利的应用性质或补强它们的性能。

但是，在许多情况下，这些物质可能不利地干扰存在于配制产品中的其它组分，并且这可能对稳定性具有有害后果以及导致性能的下降。

活性成分的包封代表了克服含有它们的配制产品的性能或稳定性限制的一种非常有趣的方式，同时受益于在配制产品使用时活性成分的作用。

基于3个标准来评估微囊化的成分的性能：活性成分的保留，即胶囊不允许活性成分泄漏进外部环境中的能力；活性成分的保护，即胶囊阻断污染物质从外部环境渗透的能力；和释放，即在需要活性成分的作用的时间和地点，胶囊使活性成分分散进外部环境中的能力。

已经开发了许多胶囊来分离配制产品中的活性成分。这些胶囊是制造方法(诸如喷雾干燥、界面聚合、界面沉淀或溶剂蒸发以及许多其它方法)的结果。

此外，本领域技术人员已知许多用于制备pH敏感物质(即其在水中的溶解度可能在pH变化的影响下发生变化的物质)的化学方法。这种溶解度的变化可以例如由物质的电离、由物质中氢键的形成或破坏或者由物质的构象的变化诱导。本领域技术人员还已知许多用于制备UV敏感物质(即当对其进行光辐射，特别是紫外线辐射时，其在水中的溶解度可能发生变化的物质)的化学方法。该溶解度的变化可以例如由在紫外线辐射的影响下物质的异构化诱导。

组合了胶囊形成方法和制备pH敏感物质的方法的知识，申请CN105646890因而描述了通过在有催化剂存在下pH敏感聚合物、亲水聚合物、交联剂和密封剂的成核聚合而形成的纳米囊。这产生基质颗粒，在其孔中存在活性成分。应当指出，该方法的非常长的交联时间和复杂性限制了它的工业应用，而得到的结构的控制的缺失会促进包封的活性成分的逃逸。

类似地，申请JPH0330831描述了通过在活性成分的微滴周围沉淀果胶而形成的微胶囊。申请JP2006255536描述了pH敏感共聚物的制备，以便通过溶剂蒸发而形成基质颗粒。活性成分存在于这些颗粒的孔中。在这两个文件中描述的产物具有在pH变化后溶解从而释放其内容物的能力。但是，胶囊壳材料的交联的缺乏导致在大多数制剂化学场合下不充分的保留和保护性能。

组合了形成胶囊的方法和制备对紫外线辐射敏感的物质的方法的知识，申请US2016235685描述了通过在形成胶囊芯的物质上逐层沉积相反电荷的聚电解质而制备的胶囊(已知名为“LbL沉积”的方法)。胶囊的整个外层由紫外线敏感物质制成。因而，当对胶囊进行紫外线辐射时，触发被包含在胶囊芯中的活性成分的显著泄漏。由胶囊壳的交联的缺乏导致的高孔隙率再次导致在大多数制剂化学场合下令人不满意的保留和保护性能。

类似地，申请CN101408722描述了通过含有光敏感基团的多元醇和二异氰酸酯的界面聚合而产生的对紫外线辐射敏感的胶囊。得到的胶囊具有高孔隙率的特征，这再次导致在大多数制剂化学场合下令人不满意的保留和保护性能。

在几个制剂化学场合中需要在外部环境的pH变化后或在光辐照(具体地，紫外光照射)过程中释放活性成分。开发具有好的pH或UV敏感性的胶囊而不损害它们的保留和保护性能是一项挑战，本领域技术人员已知的包封方案到目前为止不能对该挑战做出令人满意的响应。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种具有高保留和保护性能的用于包封活性成分的方法，同时当所述胶囊遇到外部环境pH的变化或紫外线辐射时允许所述活性成分的释放。

本发明的目的在于提供这样的胶囊：其壳由具有优良保留和保护性能的交联材料形成，同时具有当所述胶囊遇到外部环境pH的变化或紫外线辐射时释放其内容物的能力。

因而，本发明涉及一种用于制备固体微胶囊的方法，所述固体微胶囊具体地包含含有至少一种活性成分的芯和完全包封在所述芯周围的固体壳，所述固体壳包含小于1nm尺寸的孔，

所述方法包括下述步骤：

a)在搅拌下，将包含至少一种活性成分的组合物C1加入聚合物组合物C2，所述组合物C1和C2不是彼此可混溶的，

组合物C2包含：

-至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的可交联的单体或聚合物M1，

-至少一种具有对pH或紫外线敏感的化学基团的单体或聚合物M2，

-至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的交联剂，

-和任选的，至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的光引发剂或具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的交联催化剂，

所述组合物C2在25℃的粘度是在500mPa.s至100,000mPa.s之间，且优选地大于所述组合物C1的粘度，

其中得到乳液(E1)，其包含分散在组合物C2中的组合物C1的微滴；

b)在搅拌下，将乳液(E1)加入组合物C3，所述组合物C2和C3不是彼此可混溶的，

所述组合物C3在25℃的粘度是在500mPa.s至100,000mPa.s之间，且优选地大于所述乳液(E1)的粘度，

其中得到双重乳液(E2)，其包含分散在组合物C3中的微滴；

c)对乳液(E2)施加剪切，

其中得到双重乳液(E3)，其包含分散在组合物C3中的具有受控尺寸的微滴；和

d)使组合物C2聚合，其中得到分散在组合物C3中的固体微胶囊。

因此，本发明的方法使得制备固体微胶囊成为可能，所述固体微胶囊包含芯和完全包封在所述芯周围的固体壳，其中所述芯是包含至少一种活性成分的组合物C1。

优选地，通过本发明的方法得到的固体微胶囊由含有至少一种活性成分的芯(组合物C1)和完全包封在所述芯周围的固体壳(得自组合物C2)形成，所述固体壳包含小于1nm尺寸的孔。

根据本发明，如上定义的可交联的单体或聚合物M1和单体或聚合物M2是不同的实体。因而，M1和M2是不同的。

根据一个实施方案，如上定义的单体或聚合物M1和M2、交联剂和光引发剂是单独的实体。

根据本发明，如此得到的微胶囊的壳由得自上述单体或聚合物M1和M2并在下面更详细地描述的杂合或复合材料形成。

当M2包含至少一种对pH敏感的化学基团时，不同于现有技术的胶囊，本发明的胶囊的壳当外部环境的pH变化时不会完全溶解，而仅仅是变得多孔。实际上，在有外部环境pH变化存在下，单体或聚合物M2的溶解度的变化会在胶囊的壳中产生孔，从而触发活性成分的释放。通过调节壳材料中单体或聚合物M2的比例和它们与单体或聚合物M1的混溶性，可以控制产生的孔的尺寸。

本发明的该变体的胶囊因而具有在特定pH为无孔且在pH变化后为多孔的能力，并组合了非常好的保护、保留和pH敏感性能。

当M2包含至少一种对紫外线辐射敏感的化学基团时，不同于现有技术的胶囊，本发明的胶囊的壳在没有紫外线辐射存在下是完全无孔的，而在紫外光照射下变成多孔的。实际上，在有紫外线辐射存在下，由单体或聚合物M2的反应性或异构化造成的溶解度的变化会在胶囊的壳中产生孔，由此触发活性成分的释放。通过调节壳材料中单体或聚合物M2的比例和它们与单体或聚合物M1的混溶性，可以控制产生的孔的尺寸。

本发明的该变体的胶囊因而具有在没有紫外线辐射存在下为无孔且在受到紫外线辐射时为多孔的能力，从而组合了非常好的保护和保留性能以及对紫外线辐射的敏感性。

通过该方法得到的胶囊具有优良的保护和保留能力。

该性能水平由于胶囊的壳材料而实现，其孔径优选地小于1nm，使得具有大于1nm的分子尺寸的任何化合物的扩散极大地减慢(当它没有完全停止时)。

该结果通过控制一项或多项如下所述的参数而得到：例如，胶囊的芯/壳材料的比例(下面的比例C1/C2)，材料中交联剂的浓度，每个单体或聚合物/寡聚体的反应末端的数目，单体或聚合物/寡聚体的长度，和/或壳材料中惰性材料(诸如溶剂或非反应性的寡聚体或聚合物)的缺失。

本发明的方法也具有以下优点：不需要使用表面活性剂或乳化剂，它们会加速并造成活性成分向胶囊外的释放失控；和/或与意图在其中包含胶囊的配制产品的组分反应。

具体实施方式

本发明的方法包括生产双重乳液，其由被包封在可交联的液相中的、含有至少一种活性成分的微滴组成。然后使这些双重微滴成为尺寸单分散体，再通过交联或聚合转化成硬胶囊。制备包括在下面详细描述的4个步骤。

步骤a)

根据本发明的方法的步骤a)由制备第一乳液(E1)组成。

第一乳液由组合物C1(含有至少一种活性成分)的微滴在与C1不可混溶的聚合物组合物C2中的分散体组成，其通过在搅拌下将C1逐滴加入C2而产生。

在步骤a)中，将组合物C1加入可交联的聚合物组合物C2，该步骤在搅拌下进行，这意味着将组合物C2搅拌，通常机械搅拌，同时加入组合物C1，从而乳化组合物C1和C2的混合物。

组合物C1向组合物C2的加入通常逐滴进行。

在步骤a)中，组合物C1是在0℃至100℃之间的温度，优选在10℃至80℃之间，且更优选在15℃至60℃之间。在步骤a)中，组合物C2是在0℃至100℃之间的温度，优选在10℃至80℃之间，且更优选在15℃至60℃之间。

在步骤a)的加入条件下，组合物C1和C2是彼此不可混溶的，这意味着，相对于组合物C2的总重量，能够溶解在组合物C2中的组合物C1的量(按重量计)小于或等于5％，优选地小于1％，且更优选地小于0.5％，并且相对于组合物C1的总重量，能够溶解在组合物C1中的组合物C2的量(按重量计)小于或等于5％，优选地小于1％，且更优选地小于0.5％。

因而，当在搅拌下组合物C1与组合物C2接触时，后者以微滴(称作简单微滴)的形式分散。

组合物C1和C2之间的不混溶性也使得可能避免活性成分从组合物C1向组合物C2的迁移。

在加入组合物C1的过程中，将组合物C2搅拌从而形成包含分散在组合物C2中的组合物C1的微滴的乳液。该乳液也被称为“简单乳液”或C1在C2中乳液(C1-in-C2 emulsion)。

为了实现步骤a)，可以使用通常用于形成乳液的任何类型的搅拌器，例如，机械桨式搅拌器、静止泡沫浓缩器、超声匀浆器、膜匀浆器、高压匀浆器、胶体磨、高剪切分散器或高速匀浆器。

组合物C1

组合物C1包含至少一种活性成分A。在本发明的方法中、在本发明的方法所形成的微滴中和在如此得到的固体胶囊中，该组合物C1充当活性成分A的媒介物。

根据本发明的方法的第一变体，组合物C1是单相的，即它是纯的活性成分A，或者包含呈溶解形式的活性成分A的溶液。

根据一个实施方案，将活性成分溶解在组合物C1中。

根据该变体，组合物C1通常由活性成分A在水溶液或有机溶剂或有机溶剂混合物中的溶液组成，其中相对于组合物C1的总重量，所述活性成分A以从1％至99％的重量含量存在。相对于组合物C1的总重量，活性成分A可以根据以下重量含量存在：从5％至95％，从10％至90％，从20％至80％，从30％至70％，或从40％至60％。

根据另一个实施方案，组合物C1由活性成分A组成。

根据本发明的另一个实施方案，组合物C1是两相组合物，这意味着活性成分以液体形式或以固体形式分散在组合物C1中，且没有完全溶解在所述组合物C1中。

根据另一个实施方案，活性成分以固体颗粒形式分散在组合物C1中。

根据该实施方案，组合物C1可以由活性成分的固体颗粒在有机溶剂中或在有机溶剂混合物中的分散体组成。

根据该实施方案，组合物C1可以由活性成分的固体颗粒在水相中的分散体组成，所述水相包含水和任选的亲水有机溶剂。

使用的活性成分可以是，例如：

-交联剂、硬化剂、用于聚合聚合物的有机或金属催化剂(诸如铂、钯、钛、钼、铜、锌的有机金属或无机金属复合物)、弹性体制剂、橡胶、油漆、粘合剂、密封剂、研浆、清漆或包衣；

-意图用于弹性体、油漆、包衣、粘合剂、关节(joint)、研浆或纸的制剂的染料或颜料；

-意图用于去污诸如去污剂、家庭护理产品、化妆和个人护理产品、纺织品、油漆、包衣的香料(在国际香料协会(International Fragrance Association，IFRA)建立的分子列表的含义内，且可在网站www.ifraorg.org得到)；

-用于食品化合物和动物饲料的芳香剂、维生素、氨基酸、蛋白、脂质、益生菌、抗氧化剂、pH校正剂、防腐剂；

-用于去污产品、去污剂、化妆和个人护理产品的软化剂、调理剂。这样，可以使用的活性成分例如列出在US 6 335 315和US 5 877 145中；

-意图用于去污产品、去污剂和家庭护理产品的抗颜色改变剂(诸如铵衍生物)、消泡剂(诸如醇乙氧基化物、烷基苯磺酸盐、聚乙烯乙氧基化物、烷基乙氧基硫酸盐或烷基硫酸盐)；

-意图用于去污产品、去污剂、化妆品和个人护理产品的增白剂，也称为颜色活化剂(诸如均二苯乙烯衍生物、香豆素衍生物、吡唑啉衍生物、苯并噁唑衍生物或萘二甲酰亚胺衍生物)；

-意图用于化妆品和个人护理产品、药物和所谓的“智能”纺织品的生物活性化合物诸如酶、维生素、蛋白、植物提取物、软化剂、消毒剂、抗细菌剂、抗紫外剂、药理学上有活性的合成分子。在这些生物活性化合物中，可以提及：维生素A、B、C、D和E，对-氨基苯甲酸、α羟酸(诸如羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、樟脑、神经酰胺、多酚(诸如类黄酮、酚酸、鞣花酸、生育酚、泛醇(ubiquinol))、氢醌、透明质酸、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羟苯甲酮、泛酰醇(panthenol)、脯氨酸、视黄醇、棕榈酸视黄酯、水杨酸、山梨酸、山梨醇、三氯生、酪氨酸；

-意图用于油漆和包衣的消毒剂、抗细菌剂、抗紫外剂；

-意图用于农用化学品的肥料、除草剂、杀昆虫剂、杀虫剂、杀真菌剂、驱赶剂或消毒剂；

-用于塑料、包衣、油漆和纺织品的阻燃剂(诸如溴代多元醇诸如四溴双酚A、卤代或非卤代有机磷化合物、氯代化合物、三水合铝、氧化锑、硼酸锌、红磷、三聚氰胺或氢氧化镁)；

-意图用于油漆、包衣和形成弯曲且柔性屏幕的聚合材料的光子晶体或光子生色团；

-本领域技术人员已知作为相变材料(PCM代表相变材料)的产品，当它们经历相变时能够吸热或放热，意图用于能量贮存。PCM的例子和它们的应用描述在“A review onphase change energy storage:materials and applications”,Farid等人,EnergyConversion and Management,2004,45(9-10),1597-1615。作为PCM的例子，可以提及磷酸铝、碳酸铵、氯化铵、碳酸铯、硫酸铯、柠檬酸钙、氯化钙、氢氧化钙、氧化钙、磷酸钙、糖二酸钙、硫酸钙、磷酸铈、磷酸铁、碳酸锂、硫酸锂、氯化镁、硫酸镁、氯化锰、硝酸锰、硫酸锰、乙酸钾、碳酸钾、氯化钾、磷酸钾、碳酸铷、硫酸铷、四硼酸二钠、醋酸钠、碳酸氢钠、硫酸氢钠、柠檬酸钠、氯化钠、氢氧化钠、硝酸钠、过碳酸钠、过硫酸钠、磷酸钠、丙酸钠、亚硒酸钠、硅酸钠、硫酸钠、碲酸钠、硫代硫酸钠、磷酸氢锶、乙酸锌、氯化锌、硫代硫酸钠的熔化盐，石蜡族烃，蜡类，聚乙二醇。

组合物C2

组合物C2旨在形成微胶囊将来的固体壳。

优选地，组合物C2在25℃的粘度是在1,000mPa.s至50,000mPa.s之间，优选地在2,000mPa.s至25,000mPa.s之间，和例如，在3,000mPa.s至15,000mPa.s之间。

优选地，组合物C2的粘度大于组合物C1的粘度。

使用Haake Rheostress^TM 600流变仪测量粘度，所述流变仪配有具有60mm直径和2度角的圆锥，且配有设定在25℃的温度调节池。在等于10s^-1的剪切速率读出粘度值。

优选地，在组合物C1和C2之间的界面张力是低的。通常，这些界面张力在0mN/m至50mN/m之间、优选地在0mN/m至20mN/m之间变化。

组合物C1和C2之间的低界面张力也有利地使得确保在步骤a)结束时得到的乳液(E1)的稳定性成为可能。

组合物C2包含：

-至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的可交联的单体或聚合物M1，至少一种具有对pH或紫外线敏感的化学基团的单体或聚合物M2，M2具体地不同于M1，

-至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的交联剂，

-和任选的，至少一种具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的光引发剂或具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的交联催化剂，从而使它是可交联的。

单体、聚合物和交联剂的选择的重要性是关键性的，因为这些组分将决定胶囊将来的硬壳的保留性能和对pH或紫外线辐射的敏感性。具体地，该选择是重要的，因为它使得可能得到这样的胶囊：其硬壳含有具有小于1nm尺寸的孔。

因此，胶囊的硬壳由从组合物C2的交联而产生的聚合材料形成。但是，这样形成的稠密分子网络具有间隙(或空隙)，其造成在胶囊的内部和外部之间的假定通道。这些间隙构成硬壳的孔。根据本发明，所述孔具有优选地小于5nm、更优选地小于1nm或甚至小于0.5nm的尺寸。

在本发明的上下文中，术语“尺寸”表示孔的直径，具体地，平均直径。

可以测量孔的尺寸，例如，根据本领域技术人员众所周知的所谓BET技术(Brunauer-Emmet-Teller)通过表面分析来测量。在“The Journal of the AmericanChemical Society”(1938年2月，第60卷，第309页)中更详细地描述的该技术在于测量要测量其孔径的样品的氮吸收量。然后测量其中被吸附物处于其饱和蒸气压的参比池的压强以及要在其中注射已知体积的被吸附物的样品池的压强。从这些测量产生的曲线是吸附等温线。使用数学模型来推导胶囊的比表面积，并从而推导孔的尺寸。

根据本发明，术语“单体”或“聚合物”指示适合用于通过聚合形成固体材料的任何基本单元，无论是单独地还是与其它单体或聚合物组合地。术语“聚合物”也包括寡聚体。

根据本发明，单体或聚合物M1是确保优良保留和保护性能的可交联的单体或聚合物。

优选地，单体或聚合物M1选自包含至少一种反应官能团的单体或聚合物，所述反应官能团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

具体地，单体或聚合物M1可以选自这样的单体或聚合物：其携带至少一种上述的反应官能团，且进一步携带至少一种选自以下的官能团：伯、仲和叔烷基胺官能团，季胺官能团，以及硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、膦酸酯、羧酸酯、羟基、卤素、及其混合物的官能团。

聚合物M1可以选自聚醚、聚酯、聚氨酯、聚脲、聚乙二醇、聚丙二醇、聚酰胺、聚缩醛、聚酰亚胺、聚烯烃、多硫化物和聚二甲基硅氧烷，所述聚合物另外携带至少一种反应官能团，其选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

在这样的聚合物的实例中，可以非排它地提及下述聚合物：聚(2-(1-萘基氧基)-乙基丙烯酸酯),聚(2(2-萘基氧基)-乙基丙烯酸酯),聚(2-(2-萘基氧基)-乙基甲基丙烯酸酯),聚山梨醇二甲基丙烯酸酯,聚丙烯酰胺,聚((2-(1-萘基氧基)乙醇),聚(2-(2-萘基氧基)乙醇),聚(1-氯-2,3-环氧丙烷),聚(正丁基异氰酸酯),聚(N-乙烯基咔唑),聚(N-乙烯基吡咯烷酮),聚(对苯甲酰胺),聚(对氯苯乙烯),聚(对甲基苯乙烯),聚(对亚苯基氧化物),聚(对亚苯基硫化物),聚(N-(甲基丙烯氧基乙基)琥珀酰亚胺),聚苯并咪唑,聚丁二烯,聚对苯二甲酸丁二醇酯,吡啶和三氯乙醛产物(polychloral)、聚氯三氟乙烯,聚醚酰亚胺,聚醚酮,聚醚砜二甲基硅烷基笼形聚倍半硅氧烷(polyhydridosilsesquioxane),聚(间亚苯基异邻苯二甲酰胺),聚(2-丙烯酰氨基-2-甲氧基乙酸甲酯),聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸),聚马来酸单丁酯,聚甲基丙烯酸丁酯,聚(N-叔丁基甲基丙烯酰胺),聚(N正丁基甲基丙烯酰胺),聚环己基甲基丙烯酰胺,聚(间-二甲苯双丙烯酰胺2,3-二甲基-1,3-丁二烯,N,N-二甲基甲基丙烯酰胺),聚(正丁基甲基丙烯酰胺)),聚(甲基丙烯酸环己酯),聚甲基丙烯酸异丁酯,聚(4-环己基苯乙烯),polycyclol丙烯酸酯,polycyclol甲基丙烯酸酯,聚乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯,聚(2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯),聚(1,1,1-三羟甲基丙基,聚甲基丙烯酸酯,聚(N,N-二甲基苯胺,二酰肼),聚(间苯二甲酸二肼),间苯二甲酸多元酸,聚二甲基benzilketal,表氯环氧丙烷,聚(3,3-乙基-二乙氧基丙烯酸酯),聚(3,3-二甲基丙烯酸酯),聚(乙基乙烯基酮),聚(乙烯基乙基酮),聚(戊烯-3-酮),聚甲醛聚(二烯丙基缩醛),聚富马腈,聚甘油基丙氧基三丙烯酸酯,聚甘油基三甲基丙烯酸酯,聚环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷,聚缩水甘油基丙烯酸酯,聚(丙烯酸正庚酯),聚(丙烯酸的正庚基酯),聚(甲基丙烯酸正庚酯),聚(3-羟基丙腈),聚(丙烯酸2-羟丙酯),聚(甲基丙烯酸2-羟丙酯),聚(N-(甲基丙烯氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺),聚(1,9-壬二醇二丙烯酸酯),聚(1,9-壬二醇二甲基丙烯酸酯),聚(N-(正丙基)丙烯酰胺),聚(邻-酞酸),聚(异酞酸),聚(1,4-苯二羧酸),聚(1,3-苯二羧酸),聚(酞酸),聚(单-2-丙烯氧基乙基酯),聚对酞酸,酞酸聚酸酐,聚乙二醇二丙烯酸酯,聚乙二醇甲基丙烯酸酯,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯,聚(丙烯酸异丙酯),聚山梨醇五丙烯酸酯,聚溴乙酸乙烯酯,聚氯丁二烯,聚(二正己基亚甲硅基),聚(二正丙基硅氧烷),聚二苯基硅氧烷,聚丙酸乙烯酯,聚乙烯基三乙酰氧基硅烷,聚乙烯基三叔丁氧基硅烷,聚乙烯醇缩丁醛,聚乙烯醇,聚乙酸乙烯酯,聚乙烯共聚乙酸乙烯酯,聚(双酚-A聚砜),聚(1,3-二氧杂环庚烷),聚(1,3-二氧杂环戊烷),聚(1,4-亚苯基亚乙烯基),聚(2,6-二甲基-1A-亚苯基氧化物),聚(4-羟基苯甲酸),聚(4-甲基戊烯-1),聚(4-乙烯基吡啶),聚甲基丙烯腈,聚甲基苯基硅氧烷,聚甲基sil亚甲基,聚甲基倍半硅氧烷,聚(苯基倍半硅氧烷),聚(pyromellitimide-1.4-二苯基醚),聚四氢呋喃,聚噻吩,聚(三亚甲基氧化物),聚丙烯腈,聚醚砜,聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯,聚(全氟亚乙基丙烯),聚(全氟烷氧基烷烃)苯乙烯-丙烯腈)。

根据本发明，单体或聚合物M2是不同于M1的单体或聚合物，其具有对pH或紫外线辐射敏感的化学基团，是可交联的或不可交联的，且与单体或聚合物M1可混溶的或不可混溶的。

根据一个实施方案，M2选自具有对pH敏感的化学基团的单体或聚合物。

优选地，pH敏感的单体或聚合物M2选自包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自响应于pH变化构成受体或质子供体的基团，诸如吡啶、吡咯烷、咪唑、哌嗪、吗啉代、伯胺、仲胺、叔胺、羧基、磺基、磷酸酯的基团。另外，单体或聚合物M2可以选自包含至少一种可以在pH变化的作用下被破坏的化学键的单体或聚合物，诸如原酸酯、内酯或酯官能团。

作为这样的化合物的示例，可以非排它地提及下述聚合物：聚(L-谷氨酸)(PLGA),聚(组氨酸)(PHIS),聚(天冬氨酸),聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸),聚(4-苯乙烯磺酸),聚(2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯),聚(2-二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯),聚(2-二异丙基氨基乙基甲基丙烯酸酯),聚(4-乙烯基吡啶)(P4VP),聚(2-乙烯基-吡啶)(P2VP),聚(亚乙基亚胺)(PEI),聚(丙烯亚胺)(PPI),聚(酰氨基-胺),聚苯乙烯-β-聚(丙烯酸),聚(ε-己内酯)-b-聚(丙烯酸),聚(天冬氨酸),聚(2-乙烯基吡啶),壳聚糖,明胶,甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸家族,聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC),醋酸纤维素苯偏三酸酯,邻苯二甲酸乙酸纤维素共聚物，尤其是Evonik公司在商业名称Eudragit L 100、L-30D、S 100、FR 30D、L 100-55、E100、E PO、E12.5下商品化的那些，以及在Kocak等人,在Polymer Chemistry,2017,8,144中描述的所有化合物。

根据该实施方案的一种变体，上述单体和聚合物还包含至少一种反应官能团，其选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷官能团、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

根据另一个实施方案，M2选自具有对紫外线敏感的化学基团的单体或聚合物。

优选地，单体或聚合物M2选自包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自偶氮苯、均二苯乙烯、螺吡喃、2-重氮基-1,2-萘醌、邻硝基苄基酯、三苯基甲烷、香豆素官能团、硫醇或6-硝基-藜芦酰基氧基羰基的官能团，诸如在Liu等人,Polymer Chemistry2013,4,3431-3443、Tomatsu等人,Adv.Drug Deliv.Rev.,2011,63,1257或甚至Marturano等人,Polymers,2017,9(1),8中描述的化合物。

根据一个优选的实施方案，单体或聚合物M2选自：

-包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自吡啶、吡咯烷、咪唑、哌嗪、吗啉代、伯胺、仲胺、叔胺、羧基、磺基和磷酸酯的官能团；

-包含至少一种选自原酸酯、内酯或酯官能团的化学键的单体或聚合物；和

-包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自偶氮苯、均二苯乙烯、螺吡喃、2-重氮基-1,2-萘醌、邻硝基苄基酯、三苯基甲烷、香豆素、硫醇和6-硝基-藜芦酰基氧基羰基的官能团。

根据该实施方案的一种变体，上述单体和聚合物进一步包含至少一种反应官能团，其选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷官能团、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

“交联剂”是指携带至少两种反应官能团的化合物，所述反应官能团能够在其聚合过程中交联单体或聚合物、或单体或聚合物的混合物。

交联剂可以选自携带至少两种官能团的分子，所述官能团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

根据一个实施方案，所述交联剂不同于如上定义的单体或聚合物M1和M2。

作为交联剂，具体地可以提及：

-二丙烯酸酯，诸如1,6-己二醇二丙烯酸酯,1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯,聚乙二醇二甲基丙烯酸酯,1,9-壬二醇二甲基丙烯酸酯,1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯,2,2-双(4-甲基丙烯氧基苯基)丙烷,1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯,1,10-癸二醇二甲基丙烯酸酯,双(2-甲基丙烯氧基乙基)N,N'-1,9-亚壬基双氨基甲酸酯,1,4-丁二醇二丙烯酸酯,乙二醇二丙烯酸酯,1,5-戊二醇二甲基丙烯酸酯,1,4-亚苯基二丙烯酸酯,甲基丙烯酸烯丙酯,N,N'-亚甲基双丙烯酰胺,2,2-二[4-(2-羟基-3-甲基丙烯氧基丙氧基)苯基]丙烷,四乙二醇二丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯,二乙二醇二丙烯酸酯,三甘醇二丙烯酸酯,三甘醇二甲基丙烯酸酯,聚乙二醇二缩水甘油基醚,N,N-二烯丙基丙烯酰胺,2,2-二[(2-丙烯氧基乙氧基)苯基]丙烷,缩水甘油基甲基丙烯酸酯；

-多官能的丙烯酸酯诸如二季戊四醇五丙烯酸酯,1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯,1,1,1-三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯,乙二胺四甲基丙烯酸酯,季戊四醇三丙烯酸酯,季戊四醇四丙烯酸酯；

-还具有另一种反应官能团的丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸炔丙酯,丙烯酸2-氰基乙酯,三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯,甲基丙烯酸羟丙酯,N-丙烯氧基琥珀酰亚胺,N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺,N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐,N-(t-BOC-氨基丙基)甲基丙烯酰胺,2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐,单丙烯氧基乙基磷酸酯,甲基丙烯酸邻硝基苄基酯,丙烯酸酸酐,甲基丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙基酯,N,N-二烯丙基丙烯酰胺,甲基丙烯酸缩水甘油酯,丙烯酸2-羟基乙酯,4-(2-丙烯氧基aéhoxy)-2-羟基二苯甲酮,N-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)丙烯酰胺,甲基丙烯酸肉桂酯。

“光引发剂”是指在光辐射的作用下能够破碎的化合物。

根据本发明可以使用的光引发剂是在现有技术中已知的，且描述在，例如“Lesphotoinitiateurs dans la réticulation des revêtements”G.Li Bassi,DoubleLiaison-Chimie des Peintures,第361期,1985年11月,第34-41页；“Applicationsindustrielles de la polymérisation photoinduite”,Henri Strub,L'ActualitéChimique,2000年2月,第5-13页；和“Photopolymères:considérations théoriques et réaction de prise”,Marc,J.M.Abadie,Double Liaison-Chimie des Peintures,第435-436期,1992,第28-34页。

根据一个实施方案，所述光引发剂不同于如上定义的单体或聚合物M1和M2。

这些光引发剂包括：

-α-羟基酮，诸如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，其例如在名称

1173和4265、

184、2959和500下由BASF公司销售，和在名称

CPK下由CYTEC公司销售；-α-氨基酮，尤其是2-苄基-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉代苯基)-丁酮-1，其例如在名称

907和369下由BASF公司销售；

-芳族酮，其例如在名称

TZT下由LAMBERTI销售；或噻吨酮，其例如在名称

ITX下由LAMBERTI销售，和醌。这些芳族酮最常见地需要氢供体化合物(诸如叔胺，尤其是烷醇胺)的存在。具体地，可以提及由LAMBERTI公司销售的叔胺

EDB。

-α-二羰基衍生物，其最常见代表是在名称

651下由BASF销售的苄基二甲基缩酮。其它市售产品由LAMBERTI在名称

KB1下销售，和

-酰基膦氧化物，例如，二酰基膦氧化物(BAPO)，例如，在名称

819、1700和1800、

4265、

TPO和

TPO-L下由BASF销售。

在光引发剂中，还可以提及芳族酮，诸如二苯甲酮，苯基乙醛酸酯，诸如苯基乙醛酸的甲酯，肟酯，诸如[1-(4-苯基硫烷基苯甲酰基)亚庚基氨基]苯甲酸酯，锍盐，碘鎓盐和肟磺酸盐。

具体地，根据本发明，在C2中所含的M2的总重量与在C2中所含的M1的总重量之比是在0.001和0.5之间，优选地在0.01和0.3之间，更优选地在0.01和0.1之间。

根据本发明，组合物C2的单体或聚合物M1的平均分子量小于5,000g.mol^-1。优选地，该平均分子量是在50g.mol^-1至3000g.mol^-1之间，更优选地在100g.mol^-1至2000g.mol^-1之间。

根据本发明，组合物C2的交联剂的平均分子量小于5,000g.mol^-1。优选地，该平均分子量是在50g.mol^-1至2000g.mol^-1之间，更优选地在50g.mol^-1至1000g.mol^-1之间。

根据本发明，组合物C2的引发剂或交联催化剂的平均分子量小于5,000g.mol^-1。优选地，该平均分子量是在50g.mol^-1至3000g.mol^-1之间，更优选地在100g.mol^-1至2000g.mol^-1之间。

这样的组分的应用使得可能在本发明的胶囊的壳材料中得到交联点之间的较短距离。

因而，根据一个实施方案，组合物C2仅包含具有小于5,000g.mol^-1的平均分子量的分子。如果组合物C2包含除了上述单体或聚合物、交联剂或引发剂或交联催化剂以外的分子，该分子将具有小于5000g.mol^-1的平均分子量。

根据一个实施方案，C1在C2中的体积分数是在0.1至0.5之间。

C1在C2中的体积分数的这种选择使得可能有利地控制在该方法结束时得到的胶囊的壳的厚度在0.2μm至8μm之间，其随着胶囊的尺寸(本身在1μm至30μm之间)而变化。

根据一个实施方案，相对于所述组合物的总重量，按重量计，组合物C2包含5％至30％的交联剂。优选地，相对于所述组合物的总重量，按重量计，组合物C2可以包含5％至20％、且更优选地5％至15％的交联剂。

根据一个实施方案，在C2中含有的单体或聚合物(或寡聚体)M1的反应官能团的摩尔数与在C2中含有的单体或聚合物(或寡聚体)M1的摩尔数之比大于1.5，优选地在1.7至3之间。

该实施方案是有利的，因为它使得可能在胶囊的壳材料中具有较大数目的交联点。

根据本发明，术语“反应官能团”指示这样的原子或原子集合：其存在于单体或聚合物中且能够与被包括在C2中的另一种分子建立共价化学键。在这些官能团中，可以提及例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、巯基酯、巯基烯、硅氧烷、环氧、氧杂环丁烷、氨基甲酸酯、异氰酸酯和过氧化物的官能团。

根据本发明，术语“在C2中含有的分子”表示在上述组合物C2中含有的所有分子，且因此，具体地表示上述的单体或聚合物、交联剂和引发剂或催化剂。

根据一个实施方案，组合物C2不包含除了上述单体或聚合物、交联剂和引发剂或催化剂以外的分子。因而，优选地，在C2中含有的分子由上述的单体或聚合物、交联剂和引发剂或催化剂组成。

根据一个实施方案，组合物C2包含单体(或聚合物)M1、单体(或聚合物)M2、交联剂和(光)引发剂。

在本发明的上下文中，通过计算在C2中含有的单体或聚合物M1的反应官能团的摩尔数除以在C2中含有的单体或聚合物M1的摩尔数，可以确定“在C2中含有的单体或聚合物M1的反应官能团的摩尔数与在C2中含有的单体或聚合物M1的摩尔数之比”。该比率反映了C2的组分产生分子网络(其含有许多在分子之间的连接点)的能力。

根据一个实施方案，以重量计，组合物C2含有小于5％的不具有反应官能团的分子，优选地在0.01％至4％之间，更优选地在0.01％至3％之间。

该实施方案是有利的，因为它使得可能在胶囊的壳材料中具有较大数目的交联点。

实际上，“不具有反应官能团的分子”不可连接至在C2中包含的任意其它分子。具有单一反应官能团的分子仅可以连接至在C2中包含的另外一个分子，而具有2个反应官能团的分子可以连接至另外两个分子，随着反应官能团的数目增加以此类推。

根据一个实施方案，相对于组合物C2的总重量，以重量计，组合物C2包含65％至95％的单体或聚合物，或单体或聚合物的混合物，和5％至30％的交联剂。

根据一个实施方案，相对于组合物C2的总重量，以重量计，组合物C2可以包含0.1％至5％的光引发剂或光引发剂的混合物。

步骤b)

根据本发明的方法的步骤b)由制备第二乳液(E2)组成。

第二乳液由第一乳液的微滴在不可与C2混溶的组合物C3中的分散体组成，且其通过在搅拌下在C3中逐滴加入乳液(E1)而产生。

在步骤b)的过程中，乳液(E1)是在15℃至60℃之间的温度。在步骤b)的过程中，组合物C3是在15℃至60℃之间的温度。

在步骤b)的加入条件下，组合物C2和C3是彼此不可混溶的，这意味着相对于组合物C3的总重量，能够溶解在组合物C3中的组合物C2的量(按重量计)小于或等于5％，优选地小于1％，和更优选地小于0.5％，并且相对于组合物C2的总重量，能够溶解在组合物C2中的组合物C3的量(按重量计)小于或等于5％，优选地小于1％，和更优选地小于0.5％。

因而，当乳液(E1)在搅拌下与组合物C3接触时，后者以微滴的形式(称作双重微滴)分散，这些微滴乳液(E1)在连续相C3中的分散体称作乳液(E2)。

通常，在步骤b)过程中形成的双重微滴对应于如上所述的组合物C1的单独微滴，其周围是完全包封所述单独微滴的组合物C2的壳。

在步骤b)过程中形成的双重微滴也可以包含至少两个组合物C1的单独微滴，所述单独微滴周围是完全包封所述单独微滴的组合物C2的壳。

因而，所述双重微滴包含由一个或多个组合物C1的单独微滴组成的芯以及包围所述芯的组合物C2的层。

得到的乳液(E2)通常是双重多分散乳液(C3包C2包C1乳液(C1-in-C2-in-C3emulsion)或C1/C2/C3乳液)，这意味着双重微滴在乳液(E2)中不具有清楚的尺寸分布。

组合物C2和C3之间的不混溶性使得可能避免组合物C2的层与组合物C3的层之间的混合，并从而确保乳液(E2)的稳定性。

组合物C2和C3之间的不混溶性也使得可能防止组合物C1的水溶性物质从微滴的芯迁移至组合物C3。

为了实现步骤b)，可能使用通常用于形成乳液的任何类型的搅拌器，例如，机械桨式搅拌器、静止泡沫浓缩器、超声匀浆器、膜匀浆器、高压匀浆器、胶体磨、高剪切分散器或高速匀浆器。

组合物C3

根据一个实施方案，组合物C3在25℃的粘度大于乳液(E1)在25℃的粘度。

根据本发明，组合物C3在25℃的粘度是在500mPa.s至100,000mPa.s之间。

优选地，组合物C3在25℃的粘度是在3,000mPa.s至100,000mPa.s之间，优选地在5,000mPa.s至80,000mPa.s之间，例如在7,000mPa.s至70,000mPa.s之间。

根据该实施方案，鉴于由组合物C3形成的连续相的非常高的粘度，乳液(E2)的双重微滴的失稳速度与本发明的方法的持续时间相比显著更慢，这则提供了乳液(E2)和然后(E3)的动力学稳定，直到胶囊壳的聚合结束。胶囊一旦聚合就是热力学上稳定的。

因而，组合物C3的非常高的粘度会确保在步骤b)结束时得到的乳液(E2)的稳定性。

C3和第一乳液之间的低表面张力以及系统的高粘度使得可能有利地确保双重乳液(E2)的动力学稳定性，从而防止它在制备过程中成为异相。

优选地，在组合物C2和C3之间的界面张力是低的。在组合物C2和C3之间的低界面张力也使得可能有利地确保在步骤b)结束时得到的乳液(E2)的稳定性。

一方面，为了提高产率，另一方面，为了改变胶囊的平均直径，第一乳液在C3中的体积分数可以在0.05-0.5之间变化。在该步骤结束时，第二乳液的尺寸分布是相对宽的。

根据一个实施方案，乳液(E1)的体积与组合物C3的体积之比在1:10至10:1之间变化。优选地，该比率在1:9至3:1之间变化，更优选地在1:9至1:1之间变化。

根据一个实施方案，组合物C3也包含至少一种支化聚合物，优选地具有大于5,000g.mol^-1的分子量，和/或至少一种具有大于5,000g.mol^-1的分子量的聚合物，和/或固体颗粒诸如硅酸盐。

根据一个实施方案，组合物C3包含至少一种支化聚合物,优选地具有大于5,000g.mol^-1的分子量，更优选地在10,000g.mol^-1至500,000g.mol^-1之间，例如在50,000g.mol^-1至300,000g.mol^-1之间。

“支化聚合物”是指在它的两个末端基团之间具有至少一个分支点的聚合物，分支点是链中连接侧链(也称为支链或分支链)的点。

在支化聚合物中，可以提及例如接枝或梳形聚合物、或甚至星形聚合物或树枝状聚合物。

根据一个实施方案，组合物C3包含至少一种具有大于5,000g.mol^-1的分子量的聚合物，优选地在10,000g.mol^-1至500,000g.mol^-1之间，例如在50,000g.mol^-1至300,000g.mol^-1之间。

关于在组合物C3中可以使用的聚合物，可以提及下述化合物，将其单独使用或者可替换地混合在一起：

-纤维素衍生物，诸如纤维素醚：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基羟丙基纤维素；

-聚丙烯酸酯(也称为卡波姆)，诸如聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)、聚(N-甲基丙烯酸2-羟丙酯)(pHPMA)；

-聚丙烯酰胺诸如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)；

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物；

-聚乙烯醇(PVA)及其衍生物；

-聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和它们的衍生物，诸如聚(乙二醇)丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯/二甲基丙烯酸酯、聚碳酸丙烯酯；

-多糖诸如角叉菜胶、卡罗布胶或他拉胶、葡聚糖、黄原胶树胶、壳聚糖、琼脂糖、透明质酸、结冷胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、丁烷胶(diutane gum)、燕麦胶、刺梧桐树胶、印度胶、卡德兰胶、果胶、魔芋胶、淀粉；

-蛋白衍生物诸如明胶、胶原、纤维蛋白、聚赖氨酸、白蛋白、酪蛋白；

-有机硅衍生物诸如聚二甲基硅氧烷(也称为聚二甲基硅氧烷)、烷基有机硅、芳基有机硅、烷基芳基有机硅、聚乙二醇聚二甲基硅氧烷、聚丙二醇聚二甲基硅氧烷；

-蜡类，诸如二酯蜡类(烷二醇二酯，羟酸二酯)，三酯蜡类(三酰甘油，烷烃-1,2-二醇，ω-羟酸和脂肪酸三酯，羟基丙二酸酯，脂肪酸和醇,羟酸、脂肪酸和脂肪醇的三酯，脂肪酸、羟酸和二醇的三酯)和聚酯蜡类(脂肪酸的聚酯)。在本发明的上下文中可以用作蜡类的脂肪酸酯是，例如，棕榈酸鲸蜡酯、辛酸鲸蜡酯、月桂酸鲸蜡酯、乳酸鲸蜡酯、异壬酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、硬脂酸硬脂酰酯、硬脂酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或棕榈酸甘油酯和棕榈酸鲸蜡酯；

-可以用作蜡类的脂肪酸，诸如蜡酸、棕榈酸、硬脂酸、二羟基硬脂酸、山嵛酸、木蜡酸、花生酸、肉豆蔻酸、月桂酸、十三烷酸、十五烷酸、十七烷酸、十九烷酸、二十一烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十七烷酸、褐霉酸或二十九烷酸；

-脂肪酸盐，具体地，脂肪酸铝诸如硬脂酸铝,羟基铝双(2-乙基己酸盐)；

-异构化的霍霍巴油；

-氢化葵花籽油；

-氢化椰子油；

-氢化羊毛脂油；

-蓖麻油及其衍生物，尤其是改性氢化蓖麻油，或通过用脂肪醇酯化蓖麻油而得到的化合物；

-聚氨酯和它们的衍生物；

-苯乙烯聚合物诸如苯乙烯丁二烯；

-聚烯烃诸如聚异丁烯。

根据一个实施方案，组合物C3可以包含固体颗粒诸如粘土、二氧化硅和硅酸盐。

作为可以用在组合物C3中的固体颗粒，可以提及粘土和硅酸盐，其具体地属于页硅酸盐(也称为片层二氧化硅)的类别。作为在本发明的上下文中可以使用的硅酸盐的示例，可以提及皂粘土、锂蒙脱石、绿坡缕石、海泡石、蒙脱石、皂石、锌蒙脱石(Sauconite)、绿脱石、高岭石、滑石、海泡石、白垩。也可以使用合成的烟雾硅胶。可以有利地用有机分子诸如聚醚、乙氧基化的酰胺、季铵盐、长链二胺、长链酯、聚乙二醇、聚丙二醇改性上述的粘土、硅酸盐和二氧化硅。

这些颗粒可以单独使用或混合在一起。

根据一个实施方案，组合物C3包含至少一种聚合物和固体颗粒，所述聚合物具有大于5,000g.mol^-1的分子量。可以使用上述化合物的任何混合物。

步骤c)

根据本发明的方法的步骤c)由改进第二乳液(E2)的微滴的尺寸组成。

该步骤可以由向乳液(E2)施加均匀受控剪切组成，所述施加的剪切速度是在10s^-1至100,000s^-1之间。

根据一个实施方案，对在步骤b)中得到的双重多分散体微滴进行尺寸改进，其由对它们进行剪切组成，所述剪切能够将它们破碎成具有均匀且受控直径的新双重微滴。优选地，根据在专利申请EP 15 306 428.2中描述的方法使用Couette型的高剪切池进行该破碎步骤。

根据一个实施方案，在步骤c)中，在施加均匀受控剪切的混合器中对第二乳液(E2)(在步骤b)结束时得到，其由分散在连续相中的双重多分散体微滴组成)进行剪切。

因而，根据该实施方案，步骤c)由向乳液(E2)施加均匀受控剪切组成，所述施加的剪切速度是在1000s^-1至100,000s^-1之间。

根据该实施方案，在混合器中，不论持续时间，当乳液的所有部分在给定时间(其可能从乳液的一个点至另一个变化)达到相等最大值时，就说剪切速度是受控的和均匀的。混合器的确切构型根据本发明不是重要的，只要整个乳液在离开该装置后已经受到相同最大剪切。在文件US5,938,581中具体地描述了适合用于执行步骤c)的混合器。

当它穿过由以下部件形成的池循环时，第二乳液可能受到均匀受控剪切：

-两个同心旋转圆筒(也称为Couette型混合器)；

-两个平行的旋转盘；或

-两个平行的振荡平板。

根据该实施方案，向第二乳液施加的剪切速率是在1,000s^-1至100,000s^-1之间，优选地在1,000s^-1至50,000s^-1之间，且更优选地在2,000s^-1至20,000s^-1之间。

根据该实施方案，在步骤c)的过程中，将第二乳液引入混合器并然后进行剪切，这导致第三乳液的形成。第三乳液(E3)在化学上与第二乳液(E2)相同，但是由双重单分散体微滴组成，而乳液(E2)由双重多分散体微滴组成。第三乳液(E3)通常由双重微滴的分散体组成，所述双重微滴包含由组合物C1的一个或多个微滴组成的芯和包封所述芯的组合物C2的层，所述双重微滴分散在组合物C3中。

第二乳液和第三乳液之间的差异是双重微滴的尺寸的变化：由于上述的破碎机制，第二乳液的微滴在尺寸上是多分散的，而第三乳液的微滴是单分散的。

优选地，根据该实施方案，将第二乳液连续地引入混合器，这意味着在混合器的入口处引入的双重乳液(E2)的量与在混合器的出口处的第三乳液(E3)的量相同。

由于乳液(E3)的微滴的尺寸基本上对应于聚合以后固体微胶囊的微滴的尺寸，通过调节步骤c)过程中的剪切速率可能调节微胶囊的尺寸和壳的厚度，在微滴尺寸的下降和剪切速率的增加之间存在强关联。这允许通过改变在步骤c)过程中施加的剪切速率来调节得到的微胶囊的尺寸。

根据一个优选的实施方案，在步骤c)过程中使用的混合器是Duvet型混合器，其包含两个同心圆筒，即具有内部半径R_o的外部圆筒和具有外部半径R_i的内部圆筒，其中外部圆筒被固定且内部圆筒以角速度ω旋转。

适合用于本发明的方法的Duvet型混合器可以由法国T.S.R.公司供应。

根据一个实施方案，Couette型混合器的旋转内部圆筒的角速度ω大于或等于30rad.s^-1。

例如，Duvet型混合器的旋转内部圆筒的角速度ω是约70rad.s^-1。

可以选择Duvet型混合器的固定外部圆筒的尺寸以调节内部旋转圆筒和固定外部圆筒之间的距离(d＝R_o-R_i)。

根据一个实施方案，Couette型混合器的两个同心圆筒之间的距离(d＝R_o-R_i)是在50μm至1000μm之间，优选地在100μm至500μm之间，例如在200μm至400μm之间。

例如，两个同心圆筒之间的距离是100μm。

根据该实施方案，在步骤c)的过程中，在混合器的入口处引入第二乳液，通常经由泵，并导向两个同心圆筒之间的空隙，外部圆筒被固定，且内部圆筒以角速度ω旋转。

当双重乳液处于两个圆筒之间的空隙中时，向所述乳液施加的剪切速率由下述方程式给出：

其中：

-ω是旋转内部圆筒的角速度，

-R_o是固定外部圆筒的内部半径，和

-R_i是旋转内部圆筒的外部半径。

根据另一个实施方案，当组合物C3在25℃的粘度大于2,000mPa.s时，步骤c)由向乳液(E2)施加小于1,000s^-1的剪切速率组成。

根据该实施方案，使用通常用于形成乳液的任何类型的混合器以小于1000s^-1的剪切速率可以完成破碎步骤c)，在该情况下，组合物C3的粘度大于2,000mPa.s，即在诸如专利申请FR 16 61787所描述的那些条件下。

在该步骤结束时形成的双重微滴的几何特征将决定将来胶囊的几何特征。

根据该实施方案，在步骤c)中，对乳液(E2)(由分散在连续相中的多分散体微滴组成)进行剪切，例如在混合器中，以低剪切速率，即小于1000s^-1。

根据该实施方案，在步骤c)中施加的剪切速率可以例如在10s^-1至1000s^-1之间。

优选地，在步骤c)中施加的剪切速率严格地小于1000s^-1。

根据该实施方案，如果向其施加高剪切应力，仅可以将乳液微滴(E2)有效地破碎成细小的单分散乳液微滴(E3)

向乳液(E2)的微滴施加的剪切应力σ定义为在步骤d)中在其搅拌过程中向乳液施加的宏观剪切所引起的每单位微滴表面的切向力。

通过下述方程式关联剪切应力σ(表达单位为Pa)、组合物C3的粘度η(表达单位为Pa.s)和在步骤d)中在其搅拌过程中向乳液(E2)施加的剪切速率γ(表达单位为s^-1)：

σ＝ηγ

因而，根据该实施方案，组合物C3的高粘度使得可能在混合器中向乳液(E2)的微滴施加非常高的剪切应力，即使剪切速率是低的且剪切是不均匀的。

为了实现步骤c)，根据该实施方案，可以使用通常用于形成乳液的任何类型的搅拌器，例如，机械桨式搅拌器、静止乳化器、超声匀浆器、膜匀浆器、高压匀浆器、胶体磨、高剪切分散器或高速匀浆器。

根据一个优选的实施方案，可以使用简单乳化器诸如机械桨式搅拌器或静止乳化器来完成步骤c)。实际上，这是可能的，因为该实施方案不需要受控的剪切，也不需要大于1000s^-1的剪切速率。

步骤d)

本发明的方法的步骤d)由根据本发明的固体微胶囊的壳的交联和因此形成组成。

该步骤使得可能通过确定性地阻止任何失稳机制诸如聚并或固化而实现胶囊的预期保留性能并确保它们的热力学稳定性。

根据一个实施方案，当组合物C2包含光引发剂时，步骤d)是由以下内容组成的光聚合步骤：将乳液(E3)暴露于能够引发组合物C2的光聚合的光源，尤其是优选地在100nm至400nm之间的波长范围发射的紫外线光源，尤其是小于15分钟的时间段。

根据该实施方案，步骤d)由对乳液(E3)进行光聚合组成，其将允许组合物C2的光聚合。该步骤将使得可能得到包封如上定义的水溶性物质的微胶囊。

根据一个实施方案，步骤d)由将乳液(E3)暴露于能够引发组合物C2的光聚合的光源组成。

优选地，所述光源是紫外线光源。

根据一个实施方案，所述紫外线光源在100nm至400nm之间的波长范围内发射。

根据一个实施方案，将乳液(E3)暴露于光源小于15分钟的持续时间，优选5-10分钟。

在步骤d)的过程中，上述双重微滴的壳(由光可交联的组合物C2构成)发生交联并因而转化成粘弹性聚合物壳，其包封和保护水溶性物质免于在没有机械触发存在下释放。

根据另一个实施方案，当组合物C2不包含光引发剂时，步骤d)是没有向光源暴露的聚合步骤，该聚合步骤d)的持续时间优选地位于8小时至100小时之间，和/或在20℃至80℃之间的温度进行该步骤d)。

根据该实施方案，可以如下引发聚合：例如，暴露于热(热引发)，或简单地使单体、聚合物和交联剂在一起接触或与催化剂接触。聚合时间则通常大于数小时。

优选地，在20℃至80℃之间的温度将组合物C2的聚合的步骤d)进行8小时至100小时之间的阶段。

在步骤d)结束时得到的组合物(包含分散在组合物C3中的固体微胶囊)是即用型的，并且可以在不需要胶囊的后处理的任何额外步骤的情况下使用。

如此得到的微胶囊的壳的厚度通常是在0.2μm至8μm之间，优选地在0.2μm至5μm之间。

根据一个实施方案，在步骤d)结束时得到的固体微胶囊不具有表面活性剂。

本发明的方法具有在描述的任何步骤中不需要表面活性剂的优点。本发明的方法因而使得可能减少添加剂的存在，所述添加剂会改变在活性成分释放以后得到的终产物的性能。

本发明也涉及固体微胶囊的系列(或集合)，其能够根据上述方法得到，其中每个微胶囊包含：

-芯，其包含如上定义的组合物C1，和

-完全包封在所述芯周围的固体壳，所述固体壳包含小于1nm尺寸的孔，

-其中所述微胶囊的平均直径是在1μm至30μm之间，所述硬壳的厚度是在0.2μm至8μm之间，优选地在0.2μm至5μm之间，且所述微胶囊的直径分布的标准差小于50％，特别是小于25％，或小于1μm。

优选地，通过本发明的方法得到的固体微胶囊呈含有至少一种活性成分的芯(组合物C1)和完全包封在所述芯周围的固体壳(得自组合物C2)的形式，所述壳固体包含小于1nm尺寸的孔。

如上面指出的，本发明的方法使得可能得到单分散体颗粒。并且，上述固体微胶囊系列由具有单分散尺寸的颗粒群体构成。因而，所述微胶囊的直径分布的标准差小于50％，特别是小于25％，或小于1μm。

使用配备Hydro SV样品池的Mastersizer 3000(Malvern Instruments)，通过光散射技术可以测量固体微胶囊的尺寸分布。

根据一个实施方案，上述固体微胶囊包含完全由交联聚合物(得自组合物C2)组成且包含小于1nm尺寸的孔的固体壳。

如上面指出的，本发明的方法使得可能得到固体微胶囊。因此，本发明也涉及包含芯和完全包封在所述芯周围的固体壳的固体微胶囊，其中所述芯是如上定义的组合物C1，且其中所述固体壳由交联聚合物组成且包含小于1nm尺寸的孔，所述微胶囊的直径是在1μm至30μm之间，且所述硬壳的厚度是在0.2μm至8μm之间。

在本发明的上下文中，应当理解，在外部环境pH变化之前或通过紫外线辐射进行辐照之前，将小于1nm的孔径应用于任何微胶囊。

本发明也涉及一种组合物，其包含如上定义的固体微胶囊系列。

术语“包含在…与…之间”、“包含从…至…”和“从…至…的范围”必须理解为包含性的，除非另外指出。

以下实施例例证了本发明，而不限制其范围。

实施例

实施例1:根据本发明的pH敏感的固体胶囊的制备

使用配有解絮凝型搅拌螺旋桨的机械搅拌器(Ika Eurostar 20)执行所有搅拌步骤。

步骤a):第一乳液(E1)的制备

将组合物C1置于1000rpm搅拌下直到完全匀浆化，然后在室温静置1小时。然后将组合物C1在2000rpm搅拌下以3:7比例逐滴加入组合物C2。如此得到第一乳液(E1)。

步骤b):第二乳液(E2)的制备

将组合物C3在1000rpm搅拌直到完全匀浆化，然后将其在室温静置1小时。然后将第一乳液(E1)在2000rpm搅拌下逐滴加入组合物C3。如此得到第二乳液(E2)。

步骤c):第二乳液的尺寸改进

将在前述步骤中得到的第二多分散乳液(E2)在2000rpm搅拌3分钟。如此得到单分散乳液(E3)。

步骤d):胶囊壳的交联

将在前述步骤中得到的第二单分散乳液(E3)使用具有0.1W/cm²的最大光强度的紫外线光源(Dymax LightBox ECE 2000)在365nm的波长照射10分钟。

如此得到的微胶囊具有好的尺寸分布,即5μm的平均尺寸，且它们的尺寸分布具有1μm的标准差。当胶囊遇到pH下降至小于3的值时，在显微镜下观察到胶囊的壁的膨胀，这是孔隙率增加的特征。

Claims (10)

1.一种用于制备固体微胶囊的方法，所述方法包括下述步骤：

a) 在搅拌下，将包含至少一种活性成分的组合物C1加入聚合物组合物C2，所述组合物C1和C2不是彼此可混溶的，

所述组合物C2包含：

- 至少一种具有小于5,000 g.mol^-1的平均分子量的可交联的单体或聚合物M1，

- 至少一种具有对pH或紫外线敏感的化学基团的单体或聚合物M2，其中M2是不同于M1，

- 至少一种具有小于5,000 g.mol^-1的平均分子量的交联剂，

- 和任选的，至少一种具有小于5,000 g.mol^-1的平均分子量的光引发剂或具有小于5,000 g.mol^-1的平均分子量的交联催化剂，

所述单体或聚合物M1和M2、所述交联剂和所述光引发剂是单独的实体；

组合物C2在25℃的粘度是在500 mPa.s至100,000 mPa.s之间，

其中得到乳液E1，其包含分散在组合物C2中的组合物C1的微滴；

b) 在搅拌下，将乳液E1加入组合物C3，其中所述组合物C2和C3是彼此不可混溶的，

组合物C3在25℃的粘度是在3,000mPa.s至100,000 mPa.s之间，

其中得到双重乳液E2，其包含分散在组合物C3中的微滴；

c) 向所述双重乳液E2施加剪切，

其中得到双重乳液E3，其包含分散在组合物C3中的具有受控尺寸的微滴；其中，步骤c)由向双重乳液E2施加小于1,000 s^-1的剪切速率组成；和

d)使组合物C2聚合，其中得到分散在组合物C3中的固体微胶囊。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C1在C2中的体积分数是在0.1至0.5之间。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中相对于所述组合物的总重量，以重量计，所述组合物C2包含5%至30%的交联剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在C2中含有的单体或聚合物M1的反应官能团的摩尔数与在C2中含有的单体或聚合物M1的摩尔数之比大于1.5。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，以重量计，所述组合物C2含有小于5%的不具有反应官能团的分子。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，当组合物C2包含光引发剂时，步骤d)是由以下内容组成的光聚合步骤：将双重乳液E3暴露于能够引发组合物C2的光聚合的光源。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，当组合物C2不包含光引发剂时，步骤e)是没有向光源暴露的聚合步骤。

8.根据权利要求1所述的方法，其中组合物C3进一步包含至少一种支化聚合物，和/或至少一种具有大于5,000 g.mol^-1的分子量的聚合物，和/或固体颗粒。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述固体颗粒为硅酸盐。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述单体或聚合物M2选自：

-包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自吡啶、吡咯烷、咪唑、哌嗪、吗啉代、伯胺、仲胺、叔胺、羧基、磺基和磷酸酯基团的官能团；

-包含至少一种选自原酸酯、内酯或酯官能团的化学键的单体或聚合物；和

-包含至少一种官能团的单体或聚合物，所述官能团选自偶氮苯、均二苯乙烯、螺吡喃、2-重氮基-1,2-萘醌、邻硝基苄基酯、三苯基甲烷、香豆素、硫醇和6-硝基-藜芦酰基氧基羰基的官能团。