CN111303120A - 一种盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。该方法具体工艺为在有机溶剂中异喹啉‑5‑磺酸在有机碱作用下先与2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪进行反应，然后再与高哌嗪反应，经过水洗、碱洗、成盐、重结晶得到高纯度盐酸法舒地尔。利用本发明方法制得的盐酸法舒地尔杂质含量低于0.1％，纯度达99.5％以上。该制备方法完全避免酰氯腐蚀性以及水解而导致产品色素的问题，具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。
背景技术
法舒地尔(Fasudil)是最早发现的异喹啉类Rho激酶抑制剂，由日本旭化成株式会社(AsahiKasei Pharma)和名古屋大学药理学研究室联合研究开发，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。于1995年6月，在日本上市。中国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液(商品名：依立卢)，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，结构式如下所示：
盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。因此，对其合成工艺进行研究优化，建立其适宜的工艺路线具有重要意义。
目前，传统的制备路线(如US4678783、CN101863880A、CN10172934A、CN101010629A)均采用异喹啉经过磺化(磺化试剂为发烟硫酸或者氯磺酸)得到5-磺酸异喹啉，5-磺酸异喹啉和氯化试剂反应制备5-异喹啉磺酰氯盐酸盐固体(采用氯化试剂为二氯亚砜、氯磺酸、草酰氯或三聚氯氰)，后者用碳酸氢钠水溶液进行游离，然后再用CH2Cl2萃取得到5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，后者再和高哌嗪反应制备法舒地尔，然后成盐酸盐完成盐酸法舒地尔的合成。或者直接采用5-异喹啉磺酰氯盐酸盐和高哌嗪在碱性条件下反应制备法舒地尔(参考CN109574992A、CN102070612A)，然后精制得到盐酸法舒地尔。
传统工艺均会存在如下问题：
1、使用过量二氯亚砜的使用，设备腐蚀严重，产生大量的废酸和二氧化硫，环境污染严重；采用氯磺酸、草酰氯、三聚氯氰作氯化试剂的过程中，即使使用过量的氯化试剂，产品收率低，成本高；
2、由于异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐不稳定，易水解成异喹啉-5-磺酸，并且产生黄绿色的色素杂质引入下一步反应中，为了去除颜色，需要采用活性炭、硅胶或树脂吸附，导致操作复杂，提高了精制成本。
3、异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应，不可避免的会有二聚体杂质的生成，为了减少二聚体的生成和提高收率，采用过量的高哌嗪，增加了企业的生产成本；并且反应中生成的副产物，较难与产物分离，甚至采用柱层硅胶进行纯化，在大规模生产中受到了限制。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点，适合工业化生产等优点。
本发明的合成路线如下：
具体采用以下步骤进行：
(1)在有机溶剂中加入异喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，搅拌条件下滴加有机碱进行反应，制备异喹啉-5-磺酸活性酯溶液；
本发明其特征在于，步骤(1)中，用三氯甲烷或者二氯甲烷作为溶剂将异喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪进行搅拌分散，有机溶剂用量与异喹啉-5-磺酸体积重量比为8～10ml/g，异喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪摩尔比为1∶1～1.5。
本发明其特征在于，步骤(1)中，有机碱采用三乙胺或者N-甲基吗啉，滴加温度保持在10～30℃，异喹啉-5-磺酸和有机碱摩尔比为1∶1～1.5。滴加完毕后反应温度提高至30～60℃，反应时间为2～4h。
(2)将高哌嗪的有机溶剂溶液滴入异喹啉-5-磺酸活性酯溶液，继续反应；
本发明其特征在于，步骤(2)中，溶解高哌嗪所用有机溶剂采用和反应相同溶剂，有机溶剂用量与高哌嗪体积重量比为2～3ml/g，滴加时间为1～2h，滴加温度为10～30℃，异喹啉-5-磺酸和高哌嗪摩尔比为1∶1～1.5。
(3)反应完毕后，依次经过水洗、碱洗、成盐，得盐酸法舒地尔粗品；
本发明其特征在于，步骤(3)中，反应完毕后，有机相加入水进行洗涤，弃去水相，保留有机相备用，水洗的目的是去除缩合才生的有机碱盐酸盐和过量的高哌嗪，水的用量和有机溶剂体积比为1∶1～2。
本发明其特征在于，步骤(3)中，有机相水洗涤完毕后加入碱溶液进行洗涤，碱洗的目的是去除2-羟基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和过量的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。碱溶液和有机溶剂的体积比为1∶1～2，碱可以选用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或一种以上组合物，碱液浓度为10～20％。
本发明其特征在于，步骤(3)中，碱洗涤完毕后加入浓盐酸，调节溶液pH为5～6，析出盐酸法舒地尔粗品，过滤，烘干，收集滤饼。反应形成的有机杂质残留在有机溶剂中。
本发明其特征在于，步骤(3)中，烘干温度为20～30℃，烘干时间为1～2h。
(4)盐酸法舒地尔粗品经重结晶得盐酸法舒地尔精品。
本发明其特征在于，步骤(4)中，得到的盐酸法舒地尔粗品用甲醇和乙酸乙酯搅拌，升温至回流，缓慢降温至0～10℃析晶1～2h，过滤，烘干得到盐酸法舒地尔精品。重结晶甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1～4，混合溶剂与盐酸法舒地尔粗品体积重量比8～10。
本发明的有益效果是：
1、本发明完全避免采用氯化试剂，不会产生大量酸水和废气，绿色环保；反应条件非常温和，采用普通的反应设备即可，减少了设备投资；
2、由于本发明反应过程中不会产生酰氯中间体，完全避免了酰氯分解引入的杂质和色素，因此，通过该制备方法获得的盐酸法舒地尔成品单个杂质均小于0.1％，含量达到99.5％以上；
3、本发明采用异喹啉-5-磺酸活性酯和高哌嗪反应，完全避免了二聚体杂质的生成，完全避免了采用柱层析提纯或者多次重结晶的方法，因此，收率高，质量可控，操作简单，适于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。
实施例1盐酸法舒地尔的制备
(1)向500mL三口瓶中加入异喹啉-5-磺酸(20.9g，0.1mol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(21.1g，0.12mol)和170ml二氯甲烷，搅拌。滴加三乙胺(18ml，0.13mol)，控制滴加温度为10～30℃，滴加完毕后升温至回流，反应时间4h，然后降温至10～15℃。
(2)向250m三口瓶中加入25ml二氯甲烷和高哌嗪(12g，0.12mol)搅拌溶解，然后将该溶液滴加入上述反应体系中，滴加时间为2h，滴加温度为10～30℃，滴加完毕后，升温至回流，继续反应2h，反应完毕后降温至10～15℃；
(3)反应液转入1000ml三口瓶中，加入220ml水搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，加入220ml 10％碳酸氢钠溶液搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，滴加浓盐酸，调节溶液pH为5.5。
(4)抽滤，滤饼用25ml二氯甲烷洗涤滤饼。收集滤饼，25℃真空烘干2h，得到27.2g内白色盐酸法舒地尔粗品，收率为82.93％。
(5)向500m三口瓶中加入50ml甲醇、200ml乙酸乙酯和26g盐酸法舒地尔粗品，搅拌升温至回流溶解，加入1g活性炭脱色15min，过滤，收集滤液。将滤液转入500m三口瓶中搅拌缓慢降温至5℃析晶2h。过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，收集滤饼。40℃真空烘干4h，得到21.8g白色盐酸法舒地尔精品，精制收率为83.84％，最大单杂为0.08％，纯度为99.6％。
实施例2盐酸法舒地尔的制备
(1)向500mL三口瓶中加入异喹啉-5-磺酸(20.9g，0.1mol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(17.6g，0.1mol)和200ml三氯甲烷，搅拌。滴加N-甲基吗啉(14ml，0.1mol)，控制滴加温度为10～30℃，滴加完毕后升温至回流，反应时间2h，然后降温至10～15℃。
(2)向250m三口瓶中加入25ml三氯甲烷和高哌嗪(10.0g，0.1mol)搅拌溶解，然后将该溶液滴加入上述反应体系中，滴加时间为2h，滴加温度为10～30℃，滴加完毕后，升温至回流，继续反应1.5h，反应完毕后降温至10～15℃；
(3)反应液转入1000ml三口瓶中，加入220ml水搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，加入220ml 10％碳酸钾溶液搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，滴加浓盐酸，调节溶液pH为5.2。
(4)抽滤，滤饼用25ml二氯甲烷洗涤滤饼。收集滤饼，30℃真空烘干1.5h，得到27.9g内白色盐酸法舒地尔粗品，收率为85.12％。
(5)向500m三口瓶中加入50ml甲醇、200ml乙酸乙酯和25g盐酸法舒地尔粗品，搅拌升温至回流溶解，加入1g活性炭脱色10min，过滤，收集滤液。将滤液转入500m三口瓶中搅拌缓慢降温至10℃析晶2h。过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，收集滤饼。40℃真空烘干4h，得到20.3g白色盐酸法舒地尔精品，精制收率为81.13％，最大单杂为0.06％，纯度为99.7％。
实施例3盐酸法舒地尔的制备
(1)向500mL三口瓶中加入异喹啉-5-磺酸(20.9g，0.1mol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(26.3g，0.15mol)和200ml三氯甲烷，搅拌。滴加N-甲基吗啉(16ml，0.15mol)，控制滴加温度为10～30℃，滴加完毕后升温至回流，反应时间4h，然后降温至10～15℃。
(2)向250m三口瓶中加入25ml三氯甲烷和高哌嗪(15.0g，0.15mol)搅拌溶解，然后将该溶液滴加入上述反应体系中，滴加时间为2h，滴加温度为10～30℃，滴加完毕后，升温至回流，继续反应1.5h，反应完毕后降温至10～15℃；
(3)反应液转入1000ml三口瓶中，加入220ml水搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，加入220ml 10％碳酸钾溶液搅拌5min，静置分层，收集有机相；将有机相转入1000ml三口瓶中，滴加浓盐酸，调节溶液pH为5.2。
(4)抽滤，滤饼用25ml二氯甲烷洗涤滤饼。收集滤饼，30℃真空烘干1.5h，得到29.2g内白色盐酸法舒地尔粗品，收率为89.0％。
(5)向500m三口瓶中加入50ml甲醇、200ml乙酸乙酯和25g盐酸法舒地尔粗品，搅拌升温至回流溶解，加入1g活性炭脱色10min，过滤，收集滤液。将滤液转入500m三口瓶中搅拌缓慢降温至10℃析晶2h。过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，收集滤饼。40℃真空烘干4h，得到21.1g白色盐酸法舒地尔精品，精制收率为84.4％，最大单杂为0.04％，纯度为99.8％。
Claims (9)
1.一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)在有机溶剂中加入异喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，搅拌条件下滴加有机碱进行反应，制备异喹啉-5-磺酸活性酯溶液；
(2)将高哌嗪的有机溶剂溶液滴入异喹啉-5-磺酸活性酯溶液，继续反应；
(3)反应完毕后，依次经过水洗、碱洗、成盐，得盐酸法舒地尔粗品；
(4)盐酸法舒地尔粗品经重结晶得含量大于99.5％以上的盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂为三氯甲烷或者二氯甲烷，有机溶剂用量与异喹啉-5-磺酸体积重量比为8～10ml/g，异喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪摩尔比为1∶1～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，有机碱采用三乙胺或者N-甲基吗啉，滴加温度保持在10～30℃，异喹啉-5-磺酸和有机碱摩尔比为1∶1～1.5。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加完毕后反应温度提高至30～60℃，反应时间为2～4h。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂为三氯甲烷或者二氯甲烷，有机溶剂用量与高哌嗪体积重量比为2～3ml/g，滴加时间为1～2h，滴加温度为10～30℃，异喹啉-5-磺酸和高哌嗪摩尔比为1∶1～1.5。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水和有机溶剂的体积比为1∶1～2，碱液和有机溶剂的体积比为1∶1～2。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，碱可以选用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或一种以上组合物，碱液浓度为10～20％。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，成盐步骤选用浓盐酸，调节溶液pH为5～6。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，重结晶溶剂采用甲醇和乙酸乙酯，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1～4。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114380794A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种法舒地尔的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101801954A (zh) * | 2007-09-20 | 2010-08-11 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
| WO2011156245A2 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
| CN102603715A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 苏州工业园区南华生物科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法 |
| CN103044403A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-17 | 成都天翼医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
| CN105753817A (zh) * | 2015-01-01 | 2016-07-13 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 一类取代氮杂环衍生物及其应用 |
| CN105793238A (zh) * | 2013-11-27 | 2016-07-20 | 基因泰克公司 | 经取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
-
2020
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101801954A (zh) * | 2007-09-20 | 2010-08-11 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
| WO2011156245A2 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
| CN102603715A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 苏州工业园区南华生物科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法 |
| CN103044403A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-17 | 成都天翼医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
| CN105793238A (zh) * | 2013-11-27 | 2016-07-20 | 基因泰克公司 | 经取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
| CN105753817A (zh) * | 2015-01-01 | 2016-07-13 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 一类取代氮杂环衍生物及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NASSER IRANPOOR ET AL.: ""Synthesis of new surfactant-like triazinefunctionalized ligands for Pd-catalyzed Heck and Sonogashira reactions in water"", 《ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114380794A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种法舒地尔的制备方法 |
| CN114380794B (zh) * | 2020-10-22 | 2024-06-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种法舒地尔的制备方法 |
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