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CN1112928C - Cgmp磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗阳茎障碍的药物中的用途 - Google Patents

Cgmp磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗阳茎障碍的药物中的用途 Download PDF

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CN1112928C CN96196723A CN96196723A CN1112928C CN 1112928 C CN1112928 C CN 1112928C CN 96196723 A CN96196723 A CN 96196723A CN 96196723 A CN96196723 A CN 96196723A CN 1112928 C CN1112928 C CN 1112928C
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Abstract

式(I)化合物(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮、(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮和其生理可耐受盐和溶剂化物在治疗阳痿中的用途。

Description

CGMP磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗阴茎障碍的药物中的用途
技术领域
本发明涉及环鸟苷3’，5’-一磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP特异性PDE)的高效和选择性抑制剂四环衍生物在治疗阳痿中的用途。
背景技术
阳痿被定义为男性交媾能力的缺乏，包括阴茎不能勃起或射精，或二者兼备。更具体地说，阴茎阳痿或功能障碍被定义为阴茎勃起不足以进行或维持性交。普遍地说，成年男性患阳痿的比率随着年龄的增加而增加，从成年到50岁，有2-7％患阳痿，在55岁到80岁之间有18-75％患阳痿。
对男性能够良好控制的临床试验报道几乎没有，口服给药的效果也很差。尽管有许多不同的药物可诱发阴茎勃起，但它们仅在直接注射到阴茎(如尿道内或阴茎海绵体内(i.c.))后才有效，并且对勃起功能障碍没有改善。目前的治疗主要是i.c.注射血管活性物质，可获得良好效果的药物有酚苄明、酚妥拉明、罂粟碱、前列腺素E1，它们可单独或联合使用；然而，i.c.给药某些上述药物会引发阴茎疼痛、阴茎异常勃起和纤维化。钾通道扩张剂(KCO)和小肠血管活性多肽(VIP)也可激活阴茎海绵体，但费用和稳定性问题限制了它的开发利用。一种替代i.c.的途径是使用三硝酸甘油酯(GTN)贴剂贴于阴茎，这种方法有效，但对患者和性伴侣均有副作用。
作为替代药理手段的通用方法是采用各种阴茎修复术以助勃起成功。短期成功率较高，但存在感染和局部缺血问题，对患糖尿病的男性尤其如此，因此使该治疗方法成为不得已的选择疗法，而非首选疗法。
发明内容
本发明的化合物是环鸟苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)的高效抑制剂。本申请的优先权文本GB 9514464.8描述了本发明化合物的合成和它们治疗阳痿的用途。在本发明优先权日之后公开的WO95/19978也描述了本发明化合物的合成以及它们在与抑制cGMP PDE有关的其它疾病中的用途。本发明的化合物及其盐或溶剂化物(如水合物)可用下面的通式(I)表示：
Figure C9619672300051
其中：
R0表示氢、卤素或C1-6烷基；
R1表示氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；
R2表示任意取代的单环芳环，选自苯、噻吩、呋喃和吡啶或者通过一个苯环碳原子与分子剩余结构相连的任意取代的双环，其中稠环A是饱和的或部分或完全不饱和的5或6元环并且包含碳原子和任意的一或两个选自氧、硫和氮的杂原子；和
R3表示氢或C1-3烷基，或者R1和R3一起表示3或4单元烷基或链烯基链。
适用于治疗阴茎功能障碍的本发明的具体化合物包括：
顺-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-(4-吡啶甲基)-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
顺-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
顺-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
顺-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-丁基-(4-甲苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-异丙基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-环戊基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-环丙甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(5aR，12R，14aS)-1，2，3，5，6，11，12，14a-八氢-12-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡咯并[1”，2”：4’，5’]吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-5-1，4-二酮；
顺-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-环丙基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-3-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
和它们的生理可耐受盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明的优选化合物是：
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(化合物A)；和
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(化合物B)；
和它们的生理可耐受盐和溶剂化物(如水合物)。
现在，令人出乎意料地发现式(I)化合物，尤其是化合物A和B可用于治疗阴茎功能障碍。再有，这些化合物可口服给药，因而可避免采用i.c.给药的缺点。因此，本发明涉及式(I)化合物、尤其是化合物A和B或其可药用盐或含有所述化合物的药物组合物用于制备治疗或防治包括男性的雄性动物阴茎功能障碍的药物的用途。
带有碱性中心的式(I)化合物、尤其是化合物A和B的可药用盐是与可药用酸形成的酸加成盐。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。式(I)化合物、尤其是化合物A和B还可与碱形成可药用金属盐，尤其是碱金属盐。实例包括钠和钾盐。
已证明本发明化合物是cGMP特异性PDE的高效和选择性抑制剂。现在，令人惊奇地发现人的阴茎海绵体含有三种不同的PDE酶。进一步令人惊奇地发现占优势的PDE是cGMP PDE。由于本发明化合物选择性地抑制PDE V，因此可升高cGMP水平，结果介导阴茎海绵体组织放松并最终阴茎勃起。
虽然本发明化合物的最初设想是用于治疗阴茎功能障碍或男性性功能障碍，但它们也可用于治疗女性性功能障碍，包括与阴蒂障碍有关的器官性功能障碍。
通常，对于男性而言，口服本发明化合物是优选途径，因为这最方便并且可避免采用i.c.给药的缺点。在受治疗者患吞咽疾病或口服给药后有药物吸收障碍的情况下，药物可经非胃肠途径如舌下或颊给药。
对于治疗或防治人的上述疾病，对成人患者(70kg)而言，式(I)化合物、尤其是化合物A和B的平均口服剂量一般在0.5-800mg/日。因此，对于成人患者，每片或胶囊的适宜可药用赋形剂或载体中含有0.2-400mg活性化合物用于单剂或多剂、每日一次或数次给药。颊或舌下给药的剂量按需通常在0.1-400mg/单剂。事实上，最适于个体患者的实际剂量方案将由医师决定，将依特定患者的年龄、体重和反映不同而不同。上述剂量是一般情况的例子，个别情况下可推荐较高或较低剂量，这些均包括在本发明范围内。
对于人类的使用，式(I)化合物、尤其是化合物A和B可单独给药，但通常是以与基于所需给药途径和标准药学实践所选择的药物载体的混合物形式给药。例如化合物可以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂、或以化合物本身或与赋形剂的混合物的胶囊或卵圆形药剂、或含有芳香剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式口服、经颊或舌下给药。适宜的液体制剂可使用可药用添加剂如助悬剂(例如甲基纤维素、半合成甘油酯如Witepsol或者甘油酯的混合物例如杏仁油和PEG-6酯的混合物或PEG-8和癸二酸甘油酯)制备。
对于兽用，式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其无毒盐可按照普通兽医实践以适用的制剂形式给药，最适于个体雄性动物的剂量方案和给药途径将由兽医师决定。
本发明包括治疗或防治包括男人在内的雄性动物的阴茎功能障碍的药物组合物，该组合物含有式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可药用盐和可药用稀释剂或载体。
上述式(I)化合物优选为：
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。
还提供一种制备治疗或防治包括男人在内的雄性动物的阴茎功能障碍的药物组合物的制备方法，包括将式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可药用盐与可药用稀释剂或载体配制。
本发明还提供一种治疗或预防包括男人在内的雄性动物阴茎功能障碍的方法，包括使用有效量的式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可药用盐或含有所述化合物的药物组合物治疗所述雄性动物。
另外，本发明包括式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可药用盐或含有所述化合物的药物组合物用于制备治疗或防治包括男人在内的雄性动物阴茎功能障碍的药物的用途。
式(I)化合物、尤其是化合物A或B还可与其它可用于治疗阴茎功能障碍的治疗剂，如上文所述的药物联合使用。因此，另一方面本发明提供的式(I)化合物、尤其是化合物A或B与其它治疗活性药物的组合。
上面所指的组合可方便地存在于药物制剂形式中，这些药物组合物包含上述定义的组合和可药用稀释剂或载体，它们构成本发明的又一方面。
组合的各化合物可以独立的药物制剂顺序或同时给药。
与本发明化合物组合使用的已知治疗剂的适宜剂量对于本领域专业人员是显而易见的。
本发明的化合物可通过本领域已知的任何适宜方法或者按照构成本发明一部分的下述方法制备。本发明的优先权文本GB 9514464.8和WO 95/19978中基本上描述了该方法。
制备式(I)化合物的方法包括将式(II)化合物(其中Alk表示C1-6烷基，如甲基或乙基并且Hal是卤原子如氯)用伯胺R1NH2在适宜溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)或者混合溶剂中方便地在20℃至回流温度下(例如约50℃)进行处理。
式(II)化合物可方便地在适宜溶剂如氯代烃(例如四氢呋喃)中、优选在碱如有机胺(例如三烷基胺，如三乙胺)或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如NaHCO3)的存在下用式(IV)化合物处理式(III)化合物来制备。该反应可方便地在-20℃至+20℃(如约0℃)进行。
式(I)化合物还可由式(III)化合物通过式(II)化合物(分离，但无需纯化)用两步法制备。
式(I)可由适宜的式(III)对映体制备成当单一对映体，或者由相应的式(III)顺式或反式异构体对的混合物制备成顺式或反式异构体对的混合物(如外消旋体)。
本发明化合物的单一对映体可通过使用本领域已知的、将外消旋混合物分离成其组成对映体的方法，例如使用HPLC(高效液体色谱)经手性柱例如Hypersil萘基脲拆分外消旋体来制备。
式(III)化合物可方便地由式(V)的色氨酸烷基酯(其中Alk如上述所定义)或其盐(如盐酸盐)和醛R2CHO制备。该反应可方便地在适宜溶剂例如氯代烃(如二氯甲烷)或芳烃(如甲苯)中在酸如三氟乙酸的存在下进行。该反应可方便地在-20℃至回流温度下一步获得式(III)化合物。该反应还可在溶剂例如芳烃(如苯或甲苯)中回流下进行，并任意地使用Dean-Stark装置捕获所产生的水。
该反应产生顺式和反式异构体的混合物，该混合物可是单一对映体或者顺式或反式异构体对的外消旋体，这取决于是使用外消旋体还是使用对映体纯的色氨酸为原料。单一顺式或反式对映体可方便地由它们的混合物分离通过分级结晶或色谱法(如快速柱色谱)使用适宜的溶剂为洗脱剂加以分离。同样，顺式和反式异构体对可通过色谱法(如快速柱色谱)使用适宜的溶剂洗脱加以分离。采用适当的差向异构化方法也可将旋光纯的反式异构体转化为旋光纯的顺式异构体。一种方法包括在0℃至溶液的回流温度下使用甲醇或盐酸水溶液处理反式异构体或顺式和反式异构体的混合物(如1∶1混合物)。然后使该混合物进行色谱(如快速柱色谱)以分离适当非对映体或者在该方法中使用盐酸水溶液沉淀所需顺式异构体盐酸盐，然后过滤分离。
含有碱性中心的式(I)化合物、尤其是化合物A和B的可药用酸加成盐可用常规方法制备。例如将游离碱的溶液用适宜的酸颗粒或酸的适宜溶液处理，将所得盐通过过滤或减压蒸发反应溶剂加以分离。可药用酸加成盐还可以类似方法获得，即用适宜的碱处理化合物A或B的溶液。这两种类型的盐可采用离子交换树脂技术形成或互变。
本发明的化合物可通过在适宜的溶剂中结晶或蒸发，从而与溶剂分子分离。
具体实施方式
化合物A和B以及用于它们合成的中间体的合成通过下面的实施例来说明。这些实施例在本发明的优先权文本GB 9514464.8中已有描述，相应的中间体或实施例序号在紧邻该中间体或实施例序号的括号中显示。
在下文的实施例部分采用下列缩写：
MeOH(甲醇)和EtOH(乙醇)
中间体1(54)
(1R，3R)-1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲 哚-3-甲酸甲酯，顺式异构体
往冷却到0℃的、搅拌下的D-色氨酸甲酯(11g)和胡椒醛(7.9g)的无水二氯甲烷(400ml)溶液中滴加三氟乙酸(7.7ml)并使该溶液在室温下反应。4天后，该黄色溶液用二氯甲烷(200ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤(3×200ml)和硫酸钠干燥。有机层减压蒸发，含有两种几何异构体的残余物经快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(97/3)洗脱，得到的第一洗脱产物即为 标题化合物(6.5g)。
熔点：154℃
中间体2(83)
(1R，3R)-1，2，3，4-四氢-2-(2-氯丙酰基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯
往(R)-(+)-2-氯丙酸(191μl，2.2mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入二环己基碳化二亚胺(0.45g，2.2mol)。然后加入中间体1(0.7g，2mmol)并将该混合物在室温搅拌20小时。该类除去形成的沉淀二环己基脲，滤液真空蒸发，粗产物经快速色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯：95/5洗脱。然后使获得的油状产物在乙醚/己烷中结晶，得到遣黄色结晶状的标题化合物(0.74g)。
熔点：126-128℃。
实施例1(78)(化合物A)
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪 并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮
a)在0℃，往搅拌的中间体1(0.5g)和碳酸氢钠(0.14g)的无水氯仿(20ml)溶液中滴加氯乙酰氯(0.27ml)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用氯仿(20ml)稀释。然后搅拌下往该混合物中滴加水(10ml)，之后滴加饱和碳酸氢钠溶液。有机层用水洗涤至中性并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，得到油状的 (6R，12aR)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚 甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯，使其在乙醚中结晶，得到无需纯化即可用于下步反应的固体(0.38g，熔点233℃)。
b)在室温往搅拌的氯乙酰中间体(0.37g)的乙醇(20ml)溶液中加入甲胺溶液(33％EtOH溶液)(0.4ml)并将所得混合物在氮气氛下在50℃加热16小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50ml)。用水洗涤(3×20ml)后，经硫酸钠干燥并蒸发至干，残余物经快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱，在2-丙醇中重结晶，得到白色结晶状的 标题化合物(0.22g)。
熔点：302-303℃
C22H19N3O4的元素分析：
计算值：C，67.86；H，4.92；N，10.79；
实测值：C，67.77；H，4.92；N10.74％.
[α]20° D＝+71.0°(c＝1.00；CHCl3).
实施例2(117)(化合物B)
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮
在室温往搅拌的中间体2(0.3g，0.68mmol)的THF(30ml)溶液中加入甲胺溶液(33％EtOH溶液)(0.68ml)，将所得溶液在氮气氛下回流6天。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50ml)。用水(2.25ml)洗涤后，经硫酸钠干燥并蒸发至干，粗产物经快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇：99/1洗脱。所得的油状残余物在甲醇中结晶，得到白色结晶状标题化合物(40mg)。
熔点：307-309℃
C23H21N3O4的元素分析：
计算值：C，68.47；H，5.25；N，10.42；
实测值：C，68.35；H，5.33；N10.42％.
[α]20° D＝+65.2°(c＝1.15；CHCl3).
以类似方法制备下列化合物：
实施例3
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-3-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)- 吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮
使用氨作为碱，得到白色结品状标题化合物。
熔点：319-321℃
C22H19N3O4的元素分析：
计算值：C，67.86；H，4.92；N，10.79；
实测值：C，67.86；H，5.17；N10.72％.
[α]20° D＝+107°(c＝1；吡啶).
下面给出了包含化合物A和B的药物制剂：
口服给药的片剂
A.直接压片
    1.     mg/片
    活性成分交联聚维酮USNF硬脂酸镁Ph Eur无水乳糖     50.08.01.0141.0
将活性成分过筛并与赋形剂混合。将所得混合物压成片剂。
    2.     mg/片
    活性成分胶态二氧化硅交联聚维酮十二烷基硫酸钠硬脂酸镁Ph Eur微晶纤维素USNF     50.00.58.01.01.0139.5
将活性成分过筛并与赋形剂混合。将所得混合物压成片剂。B.湿法制粒
1.     mg/片
活性成分                50.0聚乙烯吡咯烷酮          150.0聚乙二醇                50.0
多乙氧基醚           10.0硬脂酸镁Ph Eur       2.5交联羧甲基纤维素钠   25.0胶态二氧化硅         2.5微晶纤维素USNF       210.0
将聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和多乙氧基醚溶于水。用所得溶液制粒活性成分。将干燥颗粒过筛后，在升高的温度和压力下挤出。将挤出物研磨和/或过筛，然后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合。将所得混合物压制成片。
2.              mg/片
活性成分               50.0多乙氧基醚             3.0乳糖Ph Eur             178.0淀粉BP                 45.0预明胶化玉米淀粉BP     22.5硬脂酸镁BP             1.5
将活性成分过筛并与乳糖、淀粉和预明胶化玉米淀粉混合。将多乙氧基醚溶于纯水。加入适量的土温80溶液将粉末制粒。干燥后，将颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。然后将颗粒压制成片。
其它强度的片剂可改变活性成分与其它赋形剂的比率。
包衣片剂
将上述片剂进行包衣。
    包衣悬浮液          ％w/w
    Opadry 白            13.2纯水Ph Eur             加至100.0*
*终产物中不含水。包衣可应用固体的最大理论重量为20mg/片。
Opadry白是从英国Colorcon Limited获得的专卖品，它含有羟甲基纤维素、二氧化钛和三醋精。
使用包衣悬浮液用成分包衣装置对片剂进行包衣。
胶囊
1.     mg/胶囊
    活性成分乳糖聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁     50.0148.5100.01.5
将活性成分过筛并与赋形剂混合。使用适宜的装置将混合物填充到1号硬明胶胶囊中。
    2.     mg/胶囊
    活性成分微晶纤维素十二烷基硫酸钠交联聚维酮硬脂酸镁     50.0233.53.012.01.5
将活性成分过筛并与赋形剂混合。使用适宜装置将混合物填充到1号硬明胶胶囊中。
通过改变活性成分与赋形剂的比例、填充重量并且如果需要可改变胶囊尺寸来制备其它剂量的胶囊。
    3.     mg/胶囊
    活性成分Labrafil M 1944CS     50.0至1.0ml
将活性成分过筛并与Labrafil。使用适宜装置将悬浮液填充到软明胶胶囊中。
对cGMP-PDE的抑制作用
采用选自Wells等(Wells，J.N.，Baird，C.E.，Wu，Y.J.和Hardman，J.G.，生物化学和生物物理学学报，384，430(1975))的一步分析法测定本发明化合物的cGMP-PDE活性。该反应介质含有50mM Tris-HCl，pH7.5，5mM乙酸镁，250μg/ml 5’-核苷酸酶，1mM EGTA和0.15μM 8-[H3]-cGMP。使用的酶为人重组PDE V(ICOS，西雅图，美国)。
将本发明化合物溶于DMSO，使其在分析中的终浓度为2％。培养时间为30分钟，期间总底物的转化不超过30％。
使用10nM至10μM的一般性浓度范围由浓度-反应曲线确定所测定化合物的IC50值。采用标准方法进行的对抗其它PDE酶的试验表明本发明化合物对cGMP特异性PDE酶具有高度选择性。
-cGMP水平测量
将按照Chamley等在细胞组织研究，177，503-522(1977)所述制备的大鼠主动脉平滑剂应用于24孔培养碟中的第10至25个融合段。将培养基抽出并用含适宜浓度测试化合物的PBS(0.5ml)代替。在37℃30分钟后，加入ANF(100nM)培养10分钟以刺激颗粒状环化酶。培养结束时，抽出培养基并加入65％乙醇(0.25ml)萃取两次。使用Speed-vac系统将两次醇萃取物合并蒸发至干。乙酰化后，采用闪烁邻近免疫测定法(AMERSHAM)测定cGMP。
发现本发明化合物的IC50值一般低于50μM和EC50低于5。本发明代表性化合物的体外试验数据给在下列表1中。
表1
    实施例序号     IC50nM     EC50μM
    1     2     0.2
    2     2     0.2
上述数据证实了本发明化合物抑制cGMP PDE的能力，因此正如上文所述，它们可用于治疗阴茎功能障碍。

Claims (5)

1.如下所示的式(I)化合物及其盐和溶剂化物在制备治疗或防治包括男人在内的雄性动物阴茎功能障碍的药物的用途，
其中：
R0表示氢、卤素或C1-6烷基；
R1表示氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；
R2表示任意取代的单环芳环，选自苯、噻吩、呋喃和吡啶或者通过一个苯环碳原子与分子剩余结构相连的任意取代的双环，
Figure C9619672300022
其中稠环A是饱和的或部分或完全不饱和的5或6元环并且包含碳原子和任意的一或两个选自氧、硫和氮的杂原子；和
R3表示氢或C1-3烷基，或者R1和R3一起表示3或4元烷基或链烯基链。
2.选自下列的一种化合物和它们的生理可耐受盐和溶剂化物在制备治疗或防治包括男人在内的雄性动物阴茎功能障碍的药物的用途，
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。
3.权利要求1或2的用途，其中所述药物经口服给药。
4.含有式(I)化合物、或其盐或溶剂化物的药物组合物用于制备治疗或防治包括男人在内的雄性动物阴茎功能障碍的药物的用途，
其中：
R0表示氢、卤素或C1-6烷基；
R1表示氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；
R2表示任意取代的单环芳环，选自苯、噻吩、呋喃和吡啶或者通过一个苯环碳原子与分子剩余结构相连的任意取代的双环，其中稠环A是饱和的或部分或完全不饱和的5或6元环并且包含碳原子和任意的一或两个选自氧、硫和氮的杂原子；和
R3表示氢或C1-3烷基，或者R1和R3一起表示3或4元烷基或链烯基链。
5.权利要求4的药物组合物的用途，其中所述化合物选自：
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。
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