CN111278466A - 伊马替尼的液体剂型 - Google Patents

Abstract

伊马替尼被批准并以固体口服剂型市售，所述固体口服剂型可分散于水或苹果汁中以用于吞咽困难的患者。伊马替尼固体剂型在苹果汁中的分散体可增加适口性和患者依从性，但苹果汁可能并非始终可用于施用。此外，伊马替尼固体口服剂型的分散体可能不会每次施用正确且一致的药物剂量。因此，本发明提供了正确且一致地向所述患者施用正确药物剂量的伊马替尼液体剂型。

Description

伊马替尼的液体剂型

技术领域

本发明大体上涉及药物领域，更准确地说，本发明涉及蛋白质酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib)或其药学上可接受的盐的液体剂型。特别地，本发明涉及伊马替尼或其药学上可接受的盐的即用型液体剂型及其制备方法。

背景技术

伊马替尼，在化学上称为N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺，经验式为C₂₉H₃₁N₇O且分子量为493.6gm/mol，具有以下结构式：

甲磺酸伊马替尼是蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其抑制在慢性髓样白血病(CML)中发现的由费城(Philadelphia)染色体异常产生的功能异常性Bcr-Abl酪氨酸激酶。伊马替尼在Bcr-Abl细胞系和由CML产生的白血病细胞中抑制细胞增殖并诱导凋亡(程序性细胞死亡)。伊马替尼还在表达活化c-kit突变的胃肠道间质瘤(GIST)细胞中抑制增殖并诱导凋亡。最近，该药物已被批准用于治疗肠道的间充质细胞肿瘤。

现已发现，甲磺酸伊马替尼可基于其在培养物中和体内下调星状细胞活化的能力而用作罹患肝纤维化的患者的治疗。

甲磺酸伊马替尼在口服施用后吸收良好，在给药后2-4小时内达到Cmax。还报道了平均绝对生物利用度为98％。甲磺酸伊马替尼的生物转化是通过肝代谢和细胞色素P450酶(尤其是CYP3A4)进行的。甲磺酸伊马替尼转化为其主要循环活性代谢物，即N-去甲基化哌嗪衍生物。该衍生物在体外具有类似于甲磺酸伊马替尼的效力，并且占甲磺酸伊马替尼的AUC(曲线下面积)的约15％。当口服施用甲磺酸伊马替尼时，甲磺酸伊马替尼和其主要活性代谢物N-去甲基衍生物的消除半衰期分别为大约18小时和40小时，且达到峰值浓度的时间为2至4小时。

甲磺酸伊马替尼目前可以100mg和400mg的片剂形式获得。甲磺酸伊马替尼在CML治疗中的批准剂量范围是400mg至800mg(400mg，每天两次)且对于胃肠道间质肿瘤(GIST)为每天600mg。

据报道，有效治疗肝纤维化的甲磺酸伊马替尼的量将在口服施用每天约50mg至约600mg且优选每天约50mg至约200mg的宽范围。

现有技术揭示了伊马替尼或其药学上可接受的盐已配制成固体剂型。制剂科学家没有对伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型进行太多探索。出于所有目的，以下段落中提到的现有技术通过引用并入本文。

EP1895984和US20060275372描述了甲磺酸伊马替尼或其盐和至少一种表面稳定剂的稳定纳米微粒组合物。EP2009008公开了包括甲磺酸伊马替尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述甲磺酸伊马替尼具有小于约0.09％的HPLC面积百分比单位的去甲基-甲磺酸伊马替尼。EP2120877和US2010087444描述了包括甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼固体分散体，其中所述载体是纤维素衍生物。

US2016143850和EP3019159描述了包括甲磺酸伊马替尼、粘合剂和崩解剂的甲磺酸伊马替尼的颗粒组合物。

US2008119479公开了一种药物组合物，该药物组合物包括ZD6474或其药学上可接受的盐和伊马替尼，以及药学上可接受的赋形剂或载体。EP2782560和US2015125534公开了包括酪氨酸激酶抑制剂的颗粒的药物粉末制剂，其中用肠溶包衣对酪氨酸激酶抑制剂的颗粒包衣，其中基于药物粉末制剂的总重量，酪氨酸激酶抑制剂的含量最高达23重量％。

WO2006132930公开了包括嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和伊马替尼的药物组合。

US8653093、US7767688、EP1893213和WO2006132930公开了通过使用药物组合治疗胃肠道间质肿瘤的药物，所述药物组合包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1-H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐、和伊马替尼或其药学上可接受盐。

WO2014041551(下文称为‘551公开)公开了包括伊马替尼或其药学上可接受的酸加成盐或多晶型物的口服水溶液、用于制备此类溶液的方法和其在治疗慢性髓样白血病、胃肠道间质瘤中的用途。‘551公开的说明书教导了基本上包括用于稳定活性成分(即甲磺酸伊马替尼)或增加口服溶液粘度的粘度调控剂的口服水溶液。根据‘551公开的说明书，优选的粘度调控剂是聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙甲纤维素(hypromellose)。此类优选的粘度调控剂尚未用于本发明的口服溶液中，这是本发明和‘551公开的说明书中所公开的发明之间的第一个主要差别。因此，通过本发明的口服溶液所实现的稳定性和本说明书中提供的结果不使用(i)‘551公开的说明书中优选的粘度调控剂和(ii)任何另外的稳定剂。

此外，‘551公开的说明书未提供其中制备的口服溶液的稳定性结果。在阅读‘551公开的说明书后，技术人员不能知道其中所公开的伊马替尼口服溶液的稳定性和保存期。该说明书提供的仅仅是陈述“发现该制剂在整个稳定性研究时期是稳定的”(参见第19页第13-14行)。‘551的说明书没有定义什么应当被认为是“稳定的”以及“稳定性研究”时期是什么。因此，技术人员难以设想‘551公开的说明书中所公开的口服溶液的稳定性。

‘551公开的说明书中所公开的发明与本发明之间的另一主要差别是‘551公开的说明书中所公开的伊马替尼口服溶液显示在大鼠中对伊马替尼片剂进行测试时为超生物可利用的(这意味着‘551公开的说明书中所公开的口服溶液的AUC和Cmax高于伊马替尼片剂所显示的可接受值或值)，而已发现本发明的口服溶液在人临床研究期间与市售的Gleevec(伊马替尼)片剂生物等效(这意味着所有药物代谢动力学参数如AUC、Cmax与伊马替尼片剂相比均在可接受限度内)。此外，超生物利用度可能不是有利的，因为有时其可能导致毒性和/或其它副作用。此外，仅仅因为‘551公开的说明书中公开的口服溶液在大鼠中是超生物可用的，并不一定意味着其可施用于人。因此，根据本发明的伊马替尼口服溶液可即用于人施用。

目前可用的伊马替尼制剂是固体口服制剂，例如片剂和胶囊。这些制剂具有其自身的缺点和限制，例如不适于所有类型的患者群体。因此，目前需要稳定性延长且具有适口性的伊马替尼液体剂型。

与常规片剂和胶囊相比，包括溶液、糖浆、悬浮液、酏剂和浓缩物的口服液体剂型给许多患者提供了独特的优点。例如，与固定的片剂剂量相比，液体可为那些具有吞咽困难的患者提供更好的患者依从性和更好的剂量控制。因此，液体剂型通常配制用于老年和儿科患者。然而，围绕这些形式的配制和开发也存在许多“挑战”。

儿童通常拒绝服用形状、味道、气味等不好的药物。然而，如果需要服药的儿童拒绝服药，则他可能永远不会康复。当儿童不能口服药物时，会通过静脉给药，这样他和他的护理者可能会感到压力。糖浆剂和悬浮液被认为是给婴儿和儿童口服给药的理想剂型类型。然而，它们可能具有诸如溶解性、坏味道、便携性问题或需要致冷器储存的缺点。适口性是儿科口服药物的患者可接受性的主要因素之一。适口性定义为口服医药产品关于其气味、味道、余味和口感的总体评价。口服儿科药物制剂的设计应当与其适口性一起考虑。

根据

处方信息，对于吞咽困难的患者，可将片剂溶解于水或苹果汁中，但在任何治疗中，重要的考虑是确保患者接受正确剂量的药物。通过溶解于水或苹果汁中施用

片剂可能不会每次都施用正确且一致的剂量。与此类施用相关的缺点是(i)Gleevec片剂分散于水或苹果汁中需要长得多的时间，和(ii)施用后于在容器中留下大量残余物，导致施用剂量不正确。此外，伊马替尼具有苦味，与苹果汁一起施用可掩盖其味道并增加适口性和患者依从性。但是，当给患者服用药物时，苹果汁或任何其它调味饮料可能并非始终可用。因此，患者可能不得不用水服药，这会在他们的口中产生作呕的感觉。因此，将需要含有伊马替尼的液体剂型，该剂型还含有甜味剂和香料，这使得此类剂型适口并且更具患者依从性。此外，液体剂型保证了在施用于患者时的剂量均一性，并且消除了施用困难。液体剂型还可在为患者设计剂量方案方面为医生提供更多灵活性。此类液体剂型有利于儿科患者、老年患者和那些不能进行口服疗法的患者。

发明内容

由于其液体特性，液体剂型代表了吞咽片剂或胶囊有困难的患者的理想剂型。这一因素在给儿童和老年患者用药时特别重要。此外，如上文所述，通过将伊马替尼片剂分散于水或苹果汁中来施用伊马替尼片剂也不是优选的，因为每次施用的剂量不正确且不一致。因此，本发明的主要目的是提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型。本发明的液体剂型可用于向儿科患者、老年患者和不能进行固体口服疗法的其他患者施用。根据本发明的液体剂型包括液体、液体分散体、悬浮液、溶液、乳液、喷雾剂、点滴剂(spot-on)、糖浆、酏剂、滴剂、凝胶、溶液-凝胶、浓缩物等。

液体剂型设计成即用型液体和粉末，粉末用于复原成液体或口服液，如糖浆、溶液、悬浮液和乳液。用于复原的粉末可能需要技能和专业知识，并且需要由医疗保健提供者制备，而可能不是由患者或护理者制备。复原过程还可能是耗时的过程，并且患者不能在需要时立即获得所需剂量的伊马替尼。在这种情况下，伊马替尼的即用型液体剂型可能非常有用，并且使用伊马替尼的即用型液体剂型可立即给予患者所需剂量。因此，本发明的再一目的是提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的即用型液体剂型。

对于吞咽片剂或胶囊剂型有困难的患者，溶液剂型可以是可行的替代方案。其在施用于患者时提供了剂量均一性的保证，并消除了施用的困难。溶液还可在设计用于患者的剂量方案方面为医生提供更多灵活性。伊马替尼溶液剂型适于向儿科患者和老年患者两者施用，同时还补偿良好的感官特性并适当地保持稳定。因此，由于液体制剂提高了患者依从性，因此期望开发一种液体制剂。因此，本发明的再一目的是开发伊马替尼或其药学上可接受的盐的溶液剂型。根据本发明的溶液剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂，所述赋形剂或添加剂选自由以下项组成的组：媒介物、溶剂/共溶剂、增溶剂、表面活性剂、pH调整剂和/或pH调节剂和/或缓冲剂或其任何组合。根据本发明的溶液剂型可进一步包括一种或多种选自由防腐剂、甜味剂、调味剂和着色剂或其任何组合组成的组的试剂。

悬浮液具有优于其它液体剂型的某些优点。一些药物不溶于所有可接受的介质，因此必须以片剂、胶囊或悬浮液的形式施用。另外，令人不快的味道可被药物或药物衍生物的悬浮液所掩盖。悬浮液中的药物比溶液中的药物在化学上更稳定。因此，在另一目的中，本发明提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的悬浮液剂型。根据本发明的悬浮液剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂，所述赋形剂或添加剂选自由以下项组成的组：媒介物、溶剂/共溶剂、增溶剂、悬浮剂/增稠剂/粘度调节剂、消泡剂、抗结块剂、润湿剂、表面活性剂、pH调整剂和/或pH调节剂和/或缓冲剂或其任何组合。根据本发明的悬浮液剂型可进一步包括一种或多种选自由防腐剂、甜味剂、调味剂和着色剂或其任何组合组成的组的试剂。

本发明的再一目的是提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型，与已知或市售的伊马替尼制剂相比，本发明的液体剂型具有适口性、稳定性延长且药物代谢动力学特征或生物利用度改进和/或相当。本发明的液体剂型包括掩盖伊马替尼的苦味并提供令人愉快的味道的甜味剂和调味剂。

本发明的再一目的是提供用于制备伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型的方法。

本发明的再一目的是提供本发明的液体剂型在制造药物中的用途。

本发明的再一目的是提供用作药物的本发明的液体剂型。

本发明的再一目的是提供用于治疗可通过抑制蛋白质酪氨酸激酶来治疗的疾病或病症的方法，包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。本发明的再一目的是提供用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病的方法，包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。本发明的再一目的是提供治疗至少一种疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤，所述方法包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。

本发明的再一目的是使用本发明的液体剂型治疗可通过抑制蛋白酪氨酸激酶来治疗的疾病或病症。本发明的再一目的是使用本发明的液体剂型治疗肿瘤疾病或癌症疾病。本发明的再一目的是使用本发明的液体剂型来治疗至少一种选自由以下项组成的组的疾病或病状：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤。

具体实施方式

活性药物的特征是开发口服液体制剂的主要考虑因素。开发口服液体剂型的主要挑战是(i)药物在水溶液、悬浮液或乳液中的稳定性，(ii)药物在所需水平的溶解度，和(iii)可接受的味道以及(iv)口服时的生物利用度。赋形剂的有效使用使配制人员克服这些挑战。另外，赋形剂在固态下与药物的相容性并不意味着在液体剂量中具有相同相容性。

开发药物的溶液、糖浆或悬浮液的决定受许多因素影响，如药物的溶解度、粒径和期望的释放特征以及基础媒介物的性质，如溶液的表面张力、粘度、沸点和比热，所有这些因素都可以各种方式受到影响。在澄清液体的情况下，药物在基础媒介物中缺乏溶解性可能需要可混溶的药物共溶剂。类似地，在配制悬浮液时，可能需要可混溶的溶剂以降低药物在主要媒介物中的溶解性。

药物的治疗效用涉及剂型/递送体系的应用，所述剂型/递送体系与几种赋形剂一起用作载体体系以将活性治疗剂递送至作用位点。悬浮液是一类重要的药物剂型，其可通过许多途径(包括口服、体表(topical)、胃肠外)给予，并且还用于眼中以用于眼科目的。令人惊讶地，大量新出现的候选药物主要是水不溶性的，因此在溶液剂型中表现出的生物利用度差。尽管悬浮液为许多药物，特别是水不溶性的疏水性药物物质提供了可行的制剂选择，但良好配制的悬浮液应当满足某些准则。

悬浮液剂型长期以来用于各种治疗适应症的难溶活性成分。开发在药物产品的保存期内稳定的悬浮液在许多方面仍然是挑战。与配制成片剂或胶囊的相同药物相比，来自悬浮液制剂的药物表现出的生物利用度通常有所提高。

良好地理解分散体系的基本原理对于开发适合的药物悬浮液至关重要。开发悬浮液剂型所遵循的途径非常复杂。选择适当的赋形剂(表面活性剂、粘度赋予剂等)很重要。成品药物产品剂型中的粒径分布是显著影响产品的生物利用度和药物代谢动力学的关键参数。

悬浮液剂型的优点包括有效分配疏水性药物；避免使用共溶剂；掩盖某些成分的不愉快味道；提供对由于水解、氧化或微生物活性引起的药物降解的抗性；年轻或年老患者容易吞咽；和有效的肌内长效剂疗法(depot therapy)。另外，与溶液剂型相比，可将相对较高浓度的药物掺入悬浮液产品中。迄今为止，已经引入了许多理论并将其成功地用于解释悬浮液制剂的独特性质。

在任何治疗方案中的重要考虑是确保患者接受正确剂量的药物。对于许多患者和许多药物，都有一个可接受的剂量窗口，该剂量窗口允许固定剂量的药物来治疗具有宽范围体重的患者，而不需要精确地调整剂量。然而，根据药物的治疗指数和药物代谢动力学，在其他患者群中，“固定单位剂量”模型可能是不适当的，例如儿科患者、老年患者、患有严重肾功能不全的患者和患有严重肝功能不全的患者。口服固体单位剂量形式，如片剂和胶囊，在此类情况下不方便，因为它们是强度固定的单位剂量形式。相反，口服液体剂量形式确实具有内在的灵活性，允许根据患者的需要调整剂量。

当药物充分可溶时，可使用溶液剂型，例如简单的混合物。但不是所有的药物都充分可溶到允许开发和制造具有可接受保存期的适合浓度的溶液药物。在此类情况下，一种替代方法可以是开发将允许患者一致给药的稳定水性悬浮液。与其它剂型相比，药物悬浮液具有几个优点和缺点。由于悬浮液是液体，因此用于肾或肝损伤患者或用于儿科或老年患者的剂量调整可更直接。这是对候选药物的给药策略制定的过度简化。制剂开发项目要取得成功，还有许多其它必须考虑的细节，但其确实提供了一些问题的简单概述。

悬浮液必须物理稳定(无明显沉降)足够的时间，在所需的时间(保存期)内化学稳定，具有允许其用于其预期目的粘度，易于通过振荡而复原，并且在使用中对于患者、护理人员或其他使用者是可接受的。

一些材料可具有在稳定、精致的药物悬浮液的配制和制造中有用的综合性能。制剂科学工作者需要考虑特定赋形剂所具有的全部性质。即使其是为了一种特定的特征而添加，其它性质仍将存在，并且仍将影响制剂。

许多最近发现的活性药物成分是相当疏水的，具有有限的溶解度。它们也可能相当令人不快。其它药物也可能具有相当高的化学降解，这妨碍了它们作为水溶液施用，并且在这种情况下，可能合成不溶性衍生物。在其它情况下，需要一些药物以长的停留时间存在于胃肠道或角膜前囊袋中。对于此类药物，悬浮液是理想的递送体系，因为其提供更好的化学稳定性和更大的表面积，并且经常比水溶液、片剂和胶囊更有生物利用度。

与水溶液、片剂和胶囊相比，配制精致、稳定、防腐、安全且有效的悬浮液是技术上具有挑战性的任务。药物悬浮液是热力学不稳定的体系。因此，此类体系的制备经常与物理稳定性、内容物均一性、沉降、结块、再悬浮性和晶体生长的问题相关。此外，必须考虑与掩蔽药物成分的苦味和不期望气味相关的问题。

悬浮液的一些期望属性描述如下，

1.在产品的保存期内，其应当安全、有效、稳定且在药学上精致。

2.药物不应具有快速的沉降速率。此外，其应当在振荡时容易再悬浮，并且不能结块。

3.物理属性如粒径、粒径分布、粘度应当在产品的整个保存期内保持相当均一。

4.其粘度必须促进从容器自由且均一地流动。产品必须具有适当的直接性(substantive)，以便其在受影响区域内自由地散开。

5.再悬浮应当产生均匀的药物微粒混合物，以便每个剂量的含量均匀。

鉴别药物是否更适于溶液或悬浮液的快速手段是使pH-稳定性曲线与pH-溶解度曲线重叠。该重叠产生了一个窗口，其可提示哪种剂型可能是最期望的，并且随后提示所需赋形剂的类型。

口服液体制剂需要精心共混各成分以执行各种功能，如润湿和增溶、稳定化，并赋予适合的颜色、味道和粘度。该共混物应当是相容的、非反应性的和稳定的。任何液体制剂通常需要的常见赋形剂是媒介物(基质)、增粘剂、稳定剂、防腐剂、色料和香料。另外，在澄清液体的情况下需要增溶剂，悬浮液需要悬浮剂，乳液需要乳化剂。

伊马替尼是一种蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂，自2003年以来在美国作为片剂上市，用于治疗为费城(Philadelphia)染色体阳性(Ph+)的慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，以及某些类型的胃肠道间质瘤(GIST)、全身性肥大细胞增多症和骨髓增生异常综合征。根据

处方信息，对于吞咽困难的患者，可将片剂溶解于水或苹果汁中，但在任何治疗中，重要的考虑是确保患者接受正确剂量的药物。通过溶解于水或苹果汁中施用

片剂可能不是每次施用正确且一致的剂量。因此，在主要方面，本发明提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型。

根据本发明的液体剂型包括但不限于液体、液体分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏、乳膏、喷雾剂、点滴剂、糖浆、酏剂、滴剂、凝胶、溶液-凝胶、浓缩物等。可使用适当的一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂来制备此类液体剂型。此类赋形剂或添加剂可以是本领域技术人员已知的。

对于吞咽片剂或胶囊剂型有问题的患者，溶液剂型可以是可行的替代方案。其在施用于患者时提供了剂量均一性的保证，并消除了施用的困难。

溶液还可在设计用于患者的剂量方案方面为医生提供更多灵活性。伊马替尼溶液剂型适于向儿科患者和老年患者施用，同时还补偿良好的感官性质并适当地保持稳定。因此，由于液体制剂提高了患者依从性，因此期望开发一种液体制剂。在一个另外方面，本发明因此提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的溶液剂型。

悬浮液具有优于其它液体剂型的某些优点。一些药物不溶于所有可接受的介质，因此必须以片剂、胶囊或悬浮液的形式施用。另外，令人不快的味道可被药物或药物衍生物的悬浮液所掩盖。悬浮液中的药物比溶液中的药物在化学上更稳定。因此，在一个另外方面，本发明提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的悬浮液剂型。

液体剂型设计成即用型液体和粉末，粉末用于复原成液体或口服液，如糖浆、溶液、悬浮液和乳液。用于复原的粉末可能需要技能和专业知识，并且需要由医疗保健提供者制备，而可能不是由患者或护理者制备。复原过程还可能是耗时的过程，并且患者不能在需要时立即获得所需剂量的伊马替尼。在这种情况下，伊马替尼的即用型液体剂型可能非常有用，并且使用伊马替尼的即用型液体剂型可立即给予患者所需剂量。在一个另外方面，本发明因此提供伊马替尼或其药学上可接受的盐的即用型液体剂型。

可使用一种或多种适于制备液体剂型的药学上可接受的赋形剂或添加剂来制备活性药物的液体剂型。在一个另外方面，本发明提供伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种适于制备液体剂型的赋形剂或添加剂的液体剂型。

如本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂或添加剂”是指本领域技术人员已知的用于制备本发明的液体剂型的目的的此类药学上可接受的赋形剂。此类药学上可接受的赋形剂包括但不限于媒介物、溶剂/共溶剂、增溶剂、溶解度增强剂、张度剂、渗透/穿透增强剂、粘膜粘着剂、悬浮剂/增稠剂/粘度调节剂、增量剂/辅助悬浮剂、润湿剂、消泡剂、抗结块剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂/pH调节剂/pH调整剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂等或其任何组合。此类药学上可接受的赋形剂可以提供本发明的液体剂型预期或期望使用的期望性质的量使用。

在一个另外方面，本发明提供了溶液剂型形式的伊马替尼液体剂型，该伊马替尼液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂，所述赋形剂或添加剂选自由以下项组成的组：媒介物、溶剂/共溶剂和/或增溶剂、pH调整剂和/或pH调节剂和/或缓冲剂或其任何组合。在本发明的溶液剂型中还可添加一种或多种表面活性剂。

在一个另外方面，本发明提供了悬浮液剂型形式的伊马替尼液体剂型，该伊马替尼液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂，所述赋形剂或添加剂选自由以下项组成的组：媒介物、溶剂/共溶剂和/或增溶剂、悬浮剂/增稠剂/粘度调节剂、消泡剂、表面活性剂、抗氧化剂、pH调整剂和/或pH调节剂和/或缓冲剂或其任何组合。在本发明的悬浮液剂型中还可添加一种或多种抗结块剂。

微生物污染在口服液中会造成重大的健康危害。因此，在产品的制造和保存期间，使用防腐剂来防止微生物的生长变得不可避免。因此，在一个另外方面，本发明的液体剂型还可包括抗微生物剂或保藏剂或防腐剂。

药物制剂适口性的增加提高了患者依从性和患者对药物的可接受性。在一个另外方面，本发明因此提供了适口的液体剂型，该液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐以及选自甜味剂/增甜剂和调味剂中的至少一种或两种。

根据本发明的液体剂型包括但不限于水性剂型、醇性和/或水醇剂型和非水性剂型。根据本发明的水性剂型还可包括一种或多种非水性和/或有机溶剂。

在某些方面，本发明提供了呈悬浮液形式的伊马替尼液体剂型，该伊马替尼液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐、媒介物、溶剂/共溶剂、增溶剂、悬浮剂/增稠剂/粘度调节剂、防腐剂、消泡剂、润湿剂、表面活性剂、pH调整剂/pH调节剂或缓冲剂或两者、甜味剂和调味剂。

在某些方面，本发明提供了呈溶液形式的伊马替尼液体剂型，该伊马替尼液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐、媒介物、溶剂/共溶剂、增溶剂、防腐剂、表面活性剂、pH调整剂/pH调节剂或缓冲剂或两者、甜味剂和调味剂。

在一个另外方面，本发明的液体剂型可经口或经由口腔施用。本发明的液体剂型还可经粘膜、舌下、经由口腔、经由粘膜和/或通过胃肠道施用。在一个另外方面，本发明的液体剂型可经由肺、静脉内、直肠、眼、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部或体表施用来施用。

在一些方面，本发明的液体剂型可使用经口注射器给予那些不能通过口服药的患者，例如已经历手术的患者。

在一些方面，本发明的液体剂型呈喷雾剂形式，并且可通过经服途径或鼻途径施用。喷雾剂以各种名称为人所知，如气溶胶喷雾剂、液体泵式喷雾剂或活化烟雾等。

在一些方面，本发明的液体剂型呈立即释放剂型或调节释放剂型的形式，如延期释放(extended release)、受控释放、持续释放、延长释放和延迟释放。在一些方面，液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐、一种或多种用于制备调节释放剂型的适合的赋形剂或添加剂，如速率控制聚合物。

还可通过在适合的稀释剂或介质如水中复原干粉来制备本发明的液体剂型。用于复原的干粉可以是立即释放形式的形式，并且包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种适合的赋形剂，所述赋形剂选自由以下项组成的组：填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、成孔剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂、悬浮剂/增稠剂/粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂和增塑剂。用于复原的干粉还可以是调节释放形式的形式，并且包括调节释放的丸粒、颗粒或微粒。此类调节释放的丸粒、颗粒或微粒包括一种或多种适合的赋形剂，如速率控制聚合物。

在一个另外方面，本发明的液体剂型适于施用于所有类型的患者群体。特别地，本发明的液体剂型适于儿科和老年患者。本发明的液体剂型还可用于不能进行固体口服疗法的患者。

在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约2.0至约11.0。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约2.0至约7.0。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约3.0至约9.0。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约4.0至约8.0。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约5.0至约7.0。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约5.5至约6.5。在一些方面，本发明的液体剂型的pH为约3.5至约5.0。

在一个其它方面，本发明的液体剂型的pH使得，当在储存条件下储存时，防止形成不期望量的降解物并提供本发明的液体剂型增加的稳定性。在一个非限制性方面，本发明的液体剂型的pH在约2.0至约7.0的范围内，当在储存条件下储存时，所述pH防止形成不期望量的降解物并提供本发明的液体剂型增加的稳定性。

在一个另外方面，当在储存条件下储存时，本发明的液体剂型长时间稳定。如本文所用的术语“储存条件”包括但不限于典型的储存条件，如2℃-8℃、40℃±2℃/75±5％RH、30℃±2℃/65±5％RH、25℃±2℃/40±5％RH、25℃±2℃/60±5％RH、40℃±2℃/NMT25％RH(NMT＝不超过)，以及加速条件，如40℃±2℃/75±5％RH。如本文所用的术语“长时间”指示本发明的液体剂型在储存条件下储存时稳定至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少12个月。

如本文所用的术语“稳定”或“稳定性”涵盖可受储存条件影响的液体剂型的任何特征，包括但不限于效力、总杂质、降解产物、比旋光度、光学纯度、水含量、外观、粘度、无菌性以及颜色和澄清度。可影响稳定性的储存条件包括例如储存的持续时间、温度、湿度和/或曝光。

如本文所用的术语“降解物”、“杂质”、“降解杂质”和“相关物质”表示相同的含义并且可互换使用。

在本发明的一些方面中，“稳定”或“储存稳定”或“稳定性”当参考本发明的液体剂型使用时或当用于“稳定的液体剂型”或“液体剂型的稳定性”时，所有这些术语/短语都是指如下的本发明剂型：在典型和/或加速条件下储存后保留所述剂型中所含伊马替尼或其盐的标记浓度的至少约90％、或至少约95％、或至少约96％或至少约98％。在另外的方面，稳定的液体剂型或液体剂型的稳定性是指在典型和/或加速条件下储存后存在小于约15％(面积百分比)、或小于约10％(面积百分比)、或小于约7％(面积百分比)、或小于约5％(面积百分比)或小于约2％(面积百分比)的伊马替尼相关杂质。

在一些方面，本发明的液体剂型在典型和/或加速条件下储存后含有不超过约15％(面积百分比)、或不超过约10％(面积百分比)、或不超过约7％(面积百分比)、或不超过约5％(面积百分比)、或不超过约2％(面积百分比)、或不超过约1％(面积百分比)、或不超过约0.5％(面积百分比)、或不超过约0.2％(面积百分比)或不超过约0.1％(面积百分比)的任何已知或未知的单一伊马替尼相关杂质或其它杂质。

在一些方面，本发明的液体剂型在典型和/或加速条件下储存后含有不超过约15％(面积百分比)、或不超过约10％(面积百分比)、或不超过约7％(面积百分比)、或不超过约5％(面积百分比)、或不超过约2％(面积百分比)、或不超过约1％(面积百分比)、或不超过约0.5％(面积百分比)、或不超过约0.2％(面积百分比)或不超过约0.1％(面积百分比)的总伊马替尼相关杂质或其它杂质。

本领域技术人员熟知用于确定本发明的液体剂型关于给定参数的稳定性的方法。例如，可通过高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来评估单个杂质和总杂质。除非另有相反说明，否则通过峰面积百分比方法使用HPLC确定本文所报告的任何单个杂质(已知/未知)或总杂质在液体剂型中的百分比量。

如本文所用的术语“包括(comprise/comprises/comprising)”意指任选存在其它成分、步骤等。当在本文中提及包括两个或更多个限定步骤的方法时，这些步骤可以任何顺序或同时进行(除非上下文排除该可能性)，并且该方法可包括在任何限定步骤之前、在两个限定步骤之间、或在所有限定步骤之后进行的一个或多个步骤(除非上下文排除该可能性)。

如本文所用的术语“约”是指位于由所述值的至多±10％的变化所限定的范围内的任何值。

除非本文另外指明或者上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)所用术语“一(a和an)”和“所述”以及类似指示物应当理解为涵盖单数与复数二者。

除非另有说明，否则本文提及的所有百分比都是基于w/v，即在液体剂型的总体积中按重量计存在的成分百分比(活性/非活性)。

根据医药产品的使用和施用方法，包装材料、封闭件和容器变化很大，并且必须满足各种各样的不同要求。本发明的液体剂型可包装在任何类型的药学上可接受的包装、容器、泵、具有喷雾泵的瓶、具有滴管组件的瓶、可折叠管、玻璃安瓿、带塞小瓶、预填充注射器、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚烯烃、聚丙烯容器/瓶中，这取决于最终剂型的量。瓶或容器包括但不限于清澈/透明/不透明或琥珀色的玻璃瓶或容器和清澈/透明/不透明或琥珀色的塑料瓶或容器，所述塑料瓶或容器由聚乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、丙烯酸类多元聚合物、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等制成。取决于容器或瓶的类型，封闭件可具有不同的形状和大小。包装材料的封闭件可由聚乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、丙烯酸类多元聚合物、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等制成。

本发明的液体剂型可包装在无菌的单次使用的瓶/容器中，该瓶/容器含有用于向患者施用的单位剂量。适合的瓶/容器可包括1-10ml、10-20ml、20-40ml和40-100ml且甚至更大的体积。该容器通常可包括10-40mg、40-80mg、80-130mg且甚至更多的量的伊马替尼或其药学上可接受的盐。因此，还可以注意到，容器可以是多次使用的容器(即，在分配第一单位剂量之后保留至少再一个单位剂量)。

本发明的下列实施方案描述了可用于制备本发明的液体剂型的适合赋形剂。本发明人/申请人的意图决不在于通过以下实施方案的描述限制本发明的液体剂型的范围。所述实施方案仅用于说明目的，并且技术人员也可使用来自相同或不同类别的其它赋形剂，其可提供具有相同或改善的物理化学性质、适口性、稳定性等的本发明的液体剂型，并且保持或增加患者对疗法的可接受性。此类其它赋形剂、赋形剂类别和由此产生的组合物也是本发明的一部分，并且涵盖在本发明的范围内。

媒介物可用于本发明的液体组合物中。媒介物是携带药物的液体基质和呈溶解或分散状态的其它赋形剂。媒介物可以是水性或非水性的或其混合物。在本发明的液体组合物中还可添加非水溶剂/共溶剂以增加难溶性物质的溶解度并增强药物的化学稳定性。在本发明的液体组合物中可采用的适合的溶剂/共溶剂、增溶剂或媒介物包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯、水、甘油、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、中链和/或长链脂肪酸或甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、结构化甘油三酯、大豆油、花生油、玉米油甘油单酯、玉米油甘油二酯、玉米油甘油三酯、聚乙二醇、辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯(Caprylocaproylmacroglyceride)、己酰基90、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油、蜂蜡、油酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮等或其任何组合。

在本发明的一些非限制性方面，非水性溶剂是甘油。在一些另外方面，当本发明的液体剂型包括水作为媒介物时，甘油也可用作稳定剂，并且当在储存条件下储存时提供期望的稳定性。在一些另外方面，用于为本发明的液体剂型提供期望稳定性的甘油的量为至少约25％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、或至少约60％或更高。

如本文所用的润湿剂通常用于药物制剂中，尤其是液体剂型中，以产生固体微粒在液体媒介物中的均匀分散体。由于微粒表面上吸附的空气层，因此该过程可能具有挑战性。因此，即使具有高密度的微粒也可漂浮在液体表面上，直至完全置换空气相。润湿剂的使用允许在短时期内去除吸附的空气并使液体媒介物容易地渗透至微粒的孔中。对于水性媒介物，经常使用醇、甘油和PG以促进从微粒表面去除吸附的空气。而对于非水性液体媒介物，通常将矿物油用作润湿剂。润湿剂的非限制性实例是苯扎氯铵(Benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(Benzethonium chloride)、西吡氯铵(Cetylpyridinium chloride)、多库酯钠(Docusate sodium)、壬苯醇醚(Nonoxynol)9、辛苯聚糖(Octoxynol)、泊洛沙姆(Poloxamer)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙二醇(Polyoxyl)35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇20鲸蜡基硬脂基醚、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂基硫酸钠、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、泰洛沙泊(Tyloxapol)等或其任何组合。

溶解度增强剂可包括但不限于DL-蛋氨酸、咖啡因、烟酰胺、香草醛、苯甲醇、乙醇和二乙二醇单乙醚等或其组合。

稳定剂可包括但不限于偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、抗坏血酸等或其组合。

穿透/渗透增强剂可包括但不限于烟酰胺、咖啡因、薄荷油、甘胆酸钠、磷脂、烷基糖、抑肽酶、苯扎氯铵、神经酰胺、西吡氯铵、壳聚糖、壳聚糖-4-硫代丁基脒、环糊精、硫酸右旋糖酐、十二烷基氮杂环庚基-2-酮、醚脂(缩醛磷脂(plasmologen))、甘油、糖基化鞘氨醇、月桂酸、23-月桂基醚、溶血磷脂酰胆碱(Iysophosphatidyl choline)、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、磷脂酰胆碱、L-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、聚卡波非(polycarbophil)半胱氨酸、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚山梨糖醇酯80、丙二醇、EDTA、脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠(sodium taurodihydrofusidate)、鞘脂、固醇等或其组合。

在本发明的组合物中还可添加粘膜粘着剂和/或悬浮剂。适合的粘膜粘着剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、明胶、交联聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、黄原胶、藻酸盐、右旋糖酐和聚丙烯酰胺的共聚物、阿拉伯胶、己内酯和氧化乙烯的共聚物、卡波姆934(Carbopol 934)、黄蓍胶、Eudragit等或其组合。

悬浮剂可以是天然或合成胶或胶衍生物或在水性介质存在下溶胀的化合物。

稳定剂可包括但不限于偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、抗坏血酸等或其组合。

口服液体制剂的pH是许多方面的关键点。控制制剂的pH可防止在储存期间大的变化。因此，大多数制剂利用缓冲液来控制溶液pH的潜在变化。所需缓冲容量的量通常为0.01至0.1M，且0.05至0.5M的浓度通常足够。适合缓冲液的选择应基于(i)是否列出了用于口服液体中的酸-碱形式，(ii)药物和赋形剂在缓冲液中的稳定性，以及(iii)缓冲液和容器之间的相容性。与单独的单个缓冲液相比，还可使用缓冲液的组合来获得更宽范围的pH。然而，并非所有的缓冲液都适用于口服液体。例如，硼酸缓冲液可用于光学和静脉内递送，但由于其毒性而不可用于口服液体。在溶液中具有多种带电物质的缓冲液的稳定作用也可决定赋形剂和API之间的潜在反应。例如，使用碳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和各种磷酸盐的缓冲液可通过形成微溶性盐而与钙离子沉淀。然而，该沉淀取决于溶液的pH。磷酸根离子的活性可能由于与其它溶液组分的相互作用而降低。

有许多也可能影响溶液pH的因素，如温度、离子强度、稀释度以及存在的共溶剂的量和类型。例如，已知乙酸盐缓冲液的pH随温度而增加，而硼酸缓冲液的pH随温度而降低。最后，溶液中的药物本身可用作缓冲液。如果药物是弱电解质，如水杨酸或麻黄碱，则分别添加碱或酸将产生该药物可用作缓冲液的体系。

配制药物悬浮液中涉及的最关键因素之一是选择适当的悬浮剂。悬浮剂赋予粘度，并因此减缓微粒沉降。在选择适当试剂时考虑的其它因素包括期望的流变性质、在体系中的悬浮能力、与其它赋形剂的化学相容性、pH稳定性、水合时间长度、批次间可再现性和成本。pH调整剂/调节剂和缓冲液的非限制性实例是乙酸、己二酸、碳酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、二乙醇胺、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、丙酸、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、羟乙酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三乙胺、三羟乙基胺、氨丁三醇、三乙醇胺等或其任何组合。

在本发明的一些方面，术语“缓冲剂(buffering agent)”或“缓冲剂(bufferingagent)”也可与术语“pH调整剂(pH adjusting agent)或pH调整剂(pH adjusting agent)”或“pH调节剂(pH modifying agent)或pH调节剂(pH modifying agent)”互换使用，反之亦然，并且表示相同的含义。

悬浮剂可分为纤维素衍生物、粘土、天然胶和合成胶。在许多情况下，这些赋形剂组合使用。有许多可在药物悬浮液的制剂中用作悬浮剂的水溶性水胶体。它们可以是天然的、半合成的或合成的来源。悬浮剂的非限制性实例是阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、卡波姆(Carbomer)、羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、硅酸镁铝(Veegum)或白凝胶(Gel white)、结冷胶(Gellan gum)、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、改性淀粉、果胶、泊洛沙姆、聚卡波非、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚(乙烯醇)、海藻酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、阿拉伯胶、卡拉牙胶(Karaya gum)、刺梧桐胶(Sterculia gum)、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔胶(Guar gum)、胶体二氧化硅等或其任何组合。

在本发明的一些非限制性方面，悬浮剂以一定浓度存在于本发明的液体剂型中，该浓度有助于实现本发明悬浮液剂型的期望溶解曲线。

微生物污染在口服液中造成重大的健康危害。因此，在产品制造和保存期间，使用防腐剂来防止微生物的生长变得不可避免，尽管最理想的是开发一种“不含防腐剂的”制剂来解决对于这些化合物生物活性日益增加的担忧。大多数制剂需要某种防腐剂来确保没有微生物生长。

大多数防腐剂是抑菌的而不是杀菌的，并且由酸类型和非酸类型两者组成。在酸性类型中有苯酚、氯甲酚、9-苯基苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯甲酸、硼酸和山梨酸，以及它们各自的盐。因此，在选择用于制剂的防腐剂之前，需要仔细评价溶液的pH和防腐剂的pKa。中性防腐剂包括氯丁醇、苯甲醇和β-苯乙醇。在碱性条件下，通常认为微生物生长是不显著的，并且在这些pH值下，通常不推荐需要防腐剂。

许多防腐剂列于关于液体剂型的FDA非活性成分指南中。不幸的是，它们中的许多不被推荐用于口服液体，因此限制了用于口服液体制剂的可接受的防腐剂的选择。另外，许多防腐剂在水性体系中的溶解度可能对于有效的抗微生物活性来说不够高。另外，必须理解抑菌剂如对羟基苯甲酸可在多相液体制剂中的有机相和水相之间分配，其方式使得它们的活性显著降低。防腐剂的非限制性实例是醇、乙醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯甲酸钾、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸钾、山梨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(Cetrimonium bromide)、西吡氯铵、溴硝丙二醇、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯酚、百里酚(Thymol)、苯基乙醇、苯甲酸钠、抗微生物溶剂如丙二醇、甘油、氯仿等或其任何组合。另外，一些制剂成分如非离子型表面活性剂、季铵化合物、明胶、铁盐、钙盐和重金属(包括银、铅和汞)的盐防止微生物生长。

在一些非限制性方面，本发明的液体剂型包括一种或超过一种防腐剂。在一些另外的非限制性方面，本发明的液体剂型包括两种防腐剂的组合。在本发明的一些另外的非限制性方面，防腐剂以一定浓度存在于本发明的液体剂型中，该浓度有助于防止在储存条件下储存延长的时间时液体剂型中的微生物生长。

抗氧化剂可以是能够还原已被氧化的药物的化合物，或者比它们要保护的试剂(氧清除剂)更容易被氧化的化合物。许多脂溶性抗氧化剂用作清除剂。抗氧化剂还可用作链终止剂，与溶液中的自由基反应以终止自由基增长循环。经常使用螯合剂和抗氧化剂的混合物，因为似乎存在协同效应。这是因为许多试剂在氧化过程中的不同步骤起作用。

一些易于氧化的物质包括不饱和油/脂肪、具有醛基或酚基的化合物、色料、香料、甜味剂、塑料和橡胶，后者用于产品的容器中。氧化可表现为具有令人不愉快的气味、味道、外观、沉淀、变色或甚至活性的轻微损失的产物。术语酸败是指由油和脂肪中存在的不饱和脂肪酸的自氧化产生的许多典型的异味，并且其影响许多油和脂肪。独特的腐臭气味可由短链挥发性单体产生，所述短链挥发性单体由较长链、较低挥发性的油和脂肪的裂解产生。抗氧化剂的非限制性实例是α-生育酚乙酸酯、抗坏血酸、异抗坏血酸、丁基化羟基甲苯(BHT)、天然d-α-生育酚、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、丙酮合亚硫酸氢钠、棕榈酸抗坏血酸酯、半胱氨酸、合成d-α-生育酚、去甲二氢愈创木酸、甲醛次硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、盐酸半胱氨酸、二硫苏糖醇、没食子酸丙酯、硫脲等或其任何组合。

在一些情况下，在单位剂量的悬浮液中没有足够的药物微粒来制备药学上精致的悬浮液。对于单位剂量较小的活性更高的药物尤其如此。在此类情况下，配制人员将需要添加更多的微粒以改善最终产品的外观，并且还有助于稳定悬浮液。为了达到该目的，使用增量剂，也称为辅助悬浮剂。增量剂的非限制性实例是碳酸钙、氢氧化钙、纤维素、交聚维酮、磷酸氢钙、碳酸镁、氢氧化镁、微晶纤维素、硅石(二氧化硅)、二氧化钛等或其任何组合。

许多不同的材料能够吸附至悬浮微粒上，例如天然胶、纤维素材料和非离子型表面活性剂。然而，不是所有这些材料都能够用作保护胶体并在足够低的浓度下对结块提供位阻。例如，高水平的表面活性剂可增加胃肠运动性。较高分子量的胶和纤维素材料也可能导致体系粘度不可接受的增加。然而，存在某些聚合物或聚合物等级，其能够在不显著增加体系的粘度或增加肠运动性等的浓度下用作保护胶体。这些材料包括泊洛沙姆、较低分子量等级的聚维酮和低分子量等级的一些其它亲水胶体。

表面活性剂是具有表面活性的材料的通用名称；在溶液中，它们倾向于定向于液体表面。有几种一般类别的表面活性剂：阴离子、阳离子、两性和非离子的。表面活性剂是两亲性分子，即，分子的一部分是亲水的，且一部分是亲脂的。在同一分子中两种相反亲和力的这种组合导致它们定向于界面，并由此降低连续相和分散相之间的界面张力，如在乳液和悬浮液中。离子型表面活性剂主要通过静电力起作用，而非离子型表面活性剂主要通过空间力起作用。表面活性剂的非限制性实例是月桂基硫酸钠、多库酯钠、椰油酰胺基丙基氨基甜菜碱、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨糖醇酯、

)、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、Solutol HS

)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(

EL、ELP、RH 40)、聚氧乙烯硬脂酸酯

山梨糖醇酐脂肪酸酯

聚氧乙烯烷基醚

聚氧乙烯壬基酚醚

等或其任何组合。

消泡剂可在本发明的液体药物组合物的制备中用于降低液相的表面张力和内聚性结合。消泡剂的非限制性实例是西甲硅油(simethicone)、有机磷酸酯、醇、石蜡油、硬脂酸酯、二醇等或其任何组合。

螯合剂也被称为多价螯合剂(sequestrant)，是具有与金属离子、特别是二价和三价金属离子(包括痕量金属和重金属)形成稳定络合物的能力的分子。这些金属离子通过用作催化剂而经常参与API降解，例如Mg²⁺将催化酯水解以及伯胺或仲胺与还原糖之间的美拉德相互作用(Maillard interaction)。氧化降解也经常被重金属催化。另外，微生物生长需要某些痕量金属，并且螯合(多价螯合)以形成络合物可有助于防止微生物生长和腐败，并因此允许使用更低水平的杀微生物剂。螯合剂的非限制性实例是依地酸钙二钠、依地酸二钠、依地酸(也称为乙二胺四乙酸/EDTA)、柠檬酸等或其任何组合。

口服药物的适口性是依从性的重要因素。适口性有几个组成部分，包括风味、口感和甜度。大多数患者偏爱不太苦但可能稍带“酸味”(酸性)的药物。大多数API是苦味的。然而，为了产生苦味，药物必须充分可溶以与舌上的味觉受体相互作用。对于悬浮液形式的不溶性API，悬浮液的组分也是苦味的，例如防腐剂，或非常咸的，例如缓冲体系。然而，对于适口性，轻微的咸度和轻微的苦味是期望的。

传统上，使用糖浆(浓缩的蔗糖溶液)或蜂蜜(含有果糖)对口服药物进行增甜。然而，这些材料不足以配制许多产品，因为它们根本不能充分掩盖许多药物材料(包括API和赋形剂)的非常苦的味道。多年来已经开发了几种替代性甜味剂以更好地掩盖加工食品和药物中令人不愉快的味道。几种被归类为甜味剂的材料是糖醇(也被称为多羟基醇、多元醇和氢化糖)。几种常用的甜味剂是离子性的，并且可能与悬浮液的其它组分相互作用。一些甜味剂在水溶液中比其它甜味剂更稳定。这些将是甜味剂最终选择中的重要因素。甜味剂的非限制性实例是葡萄糖、三氯蔗糖、海藻糖、果糖、木糖、右旋糖、半乳糖、塔格糖(Tagatose)、麦芽糖、蔗糖、甘油、卫矛醇、甘露醇、乳糖醇、山梨糖醇、木糖醇、糖精或相应的钠、钾或钙盐、环拉酸盐(Cyclamate)或相应的钠或钙盐、阿斯巴甜(Aspartame)、或乙酰舒泛(Acesulfame)或其钾盐、甘素或甘草酸铵、阿力甜(Alitame)、菊糖、异麦芽酮糖醇、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜(Thaumatin)等或其任何组合。

香料用于改善口服药物的适口性。口服悬浮液可能产生的一个问题是悬浮液可能在口中产生“作呕”的感觉。虽然这与苦味不同，但其仍然会给患者带来问题并影响依从性。对于高含量的无机组分，这可能是特别的问题。香料可帮助减少这种“作呕”的味道，由此改善适口性，并最终改善患者依从性。

存在许多不同的香料，并且大多数香料是许多组分的复杂混合物。目前，大多数香料由专业香料屋(specialist flavor house)开发，并且通常针对每种单个的应用配制香料。由于香料将是悬浮液液连续相的一部分，因此其具有最大的相互作用潜力，并且一些香料组分可能引起悬浮液的稳定性问题(物理或化学)。香料的形成和配混是专业学科。当决定哪种特定的香料适当时，香料专家将受益于对悬浮液中其它可能的组分的了解，正如制剂科学家将受益于对香料组分的了解一样。

香料可吸附至细碎的固体上，从而降低其有效性。它们还可被包装吸收。香料偏好随年龄而变化，但柑橘香料似乎通常为大多数年龄组所接受。调味剂的非限制性实例是合成香料油和调味芳香剂和/或天然油、来自植物叶、花、果实等的提取物等或其任何组合。这些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油等或其任何组合。还可用作香料的是香草、柑橘油(包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚)和水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等)等或其任何组合。固体形式，如喷雾干燥形式的调味剂，也可用于本文所公开的液体剂型中。

着色剂也可用于制备本发明的液体组合物。药物色料分为两种类型；可溶性染料和不溶性颜料。对于意图用于口服使用的药物悬浮液，经常使用可溶性染料；然而，还可使用颜料，并且颜料将是分散相的一部分。可溶性染料可能与制剂的其它组分相互作用。

在一些方面，本发明的液体剂型是不结块的液体剂型。如本文所用的术语“不结块”意指液体剂型具有均和的稠度，并且通过目测检查不含任何结块或凝集微粒。此外，根据本发明的液体剂型在制造期间，即当与赋形剂混合时，不结块或凝集。其甚至在相对潮湿的条件(例如相对湿度为约75％或更高)下储存时，以及当储存相对较长的时期(如约6个月或更长)，且甚至在约40℃或更高的高温下储存，或在此类湿度、时间和温度参数的任何组合下储存，也不结块或凝集。因此，根据本发明的液体剂型在典型的储存和使用条件期间将保持不结块。除非上下文另有要求，否则如本文所用的“伊马替尼”包括伊马替尼、其药学上可接受的盐和其化学衍生物，如多晶型物、溶剂化物、水合物、无水形式、无定形形式、前药、螯合物和络合物。如本文所用的“伊马替尼”还包括外消旋或基本上纯的形式。

在一个另外方面，用于制备本发明的液体剂型的伊马替尼或其药学上可接受的盐包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的微粒，其中伊马替尼或其药学上可接受的盐的微粒的d₉₀小于约1000μm，或小于约950μm，或小于约900μm，或小于约850μm，或小于约800μm，或小于约750μm，或小于约700μm，小于约650μm，或小于约600μm，或小于约550μm，或小于约500μm，或小于约450μm，或小于约400μm，或小于约350μm，或小于约300μm，或小于约250μm，或小于约200μm，或小于约150μm，或小于约100μm，或小于约90μm，或小于约80μm，或小于约70μm，或小于约60μm，或小于约50μm，或小于约40μm，或小于约30μm，或小于约20μm，或小于约10μm，或小于约5μm，或小于约2μm，或小于约1μm，或小于约0.5μm。

在一个另外方面，本发明的液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的微粒，其中伊马替尼或其药学上可接受的盐的微粒的d₉₀小于约1000μm，或小于约950μm，或小于约900μm，或小于约850μm，或小于约800μm，或小于约750μm，或小于约700μm，小于约650μm，或小于约600μm，或小于约550μm，或小于约500μm，或小于约450μm，或小于约400μm，或小于约350μm，或小于约300μm，或小于约250μm，或小于约200μm，或小于约150μm，或小于约100μm，或小于约90μm，或小于约80μm，或小于约70μm，或小于约60μm，或小于约50μm，或小于约40μm，或小于约30μm，或小于约20μm，或小于约10μm，或小于约5μm，或小于约2μm，或小于约1μm，或小于约0.5μm。

在一个方面，根据本发明的液体剂型的一般配方可提供如下。

表1：本发明的液体剂型的一般配方

本领域技术人员将了解，可通过使用本领域已知的适合的赋形剂或添加剂来制备如本文所述的不同类型的液体剂型。因此，表1中提供的赋形剂或添加剂的名称和其成比例范围在本文中仅出于说明目的而提供，且不应被解释为本发明的确切或唯一范围。可使用任何适合量的适合赋形剂或添加剂来制备本发明的液体剂型。

在一个另外方面，本发明提供用于制备伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型的方法。

方法-1：溶液剂型的制备

1.在适合的媒介物中添加一种或多种甜味剂，接着添加一种或多种防腐剂；

2.添加伊马替尼或其药学上可接受的盐；

3.添加一种或多种缓冲剂以调整期望的pH，接着添加调味剂；以及

4.用媒介物将体积调整至所需的量。

方法-2：溶液剂型的制备

1.在适合的媒介物中添加一种或多种溶剂，接着添加一种或多种甜味剂和一种或多种防腐剂；

2.添加伊马替尼或其药学上可接受的盐；

3.添加一种或多种缓冲剂以调整期望的pH，接着添加调味剂；以及

4.用媒介物将体积调整至所需的量。

方法-3：悬浮液剂型的制备

1.在适合的媒介物中添加一种或多种防腐剂，接着添加一种或多种缓冲剂以调整期望的pH；

2.添加一种或多种甜味剂和调味剂，接着添加一种或多种适合的溶剂/共溶剂和/或一种或多种增溶剂；

3.添加一种或多种悬浮剂，接着添加一种或多种消泡剂和一种或多种表面活性剂；

4.添加伊马替尼或其药学上可接受的盐；以及

5.用媒介物将体积调整至所需的量。

方法-4：悬浮液剂型的制备

1.在适合的媒介物中添加并混合一种或多种增溶剂；

2.添加一种或多种悬浮剂；

3.将溶解于适合溶剂中的一种或多种抗氧化剂和一种或多种甜味剂添加至步骤(2)中；

4.添加伊马替尼或其药学上可接受的盐；以及

5.添加调味剂并用媒介物将体积调整至所需量。

本领域技术人员可理解，可采用本文所述的方法的一些变化形式。技术人员可省略使用如上文所述的一些药物赋形剂。技术人员或者还可使用来自相同赋形剂类别的如本文所述的一些或所有药物赋形剂。此类变化形式完全在本发明的范围内。为了适合和方便的目的，技术人员还可改变和/或省略本文所述方法的步骤或步骤顺序，其中可使用或可不使用一种或多种药学上可接受的赋形剂，而不影响和降低所得产物的质量和特性。此类变化形式/改变/省略/添加完全在本发明的范围内。

还可使用本领域技术人员通常已知的方法来制备本发明的液体剂型。用于制备本发明的液体剂型的方法可取决于最终剂型(例如溶液、悬浮液等)而变化。用于制备本发明的液体剂型的方法可包括多个步骤。此类步骤可包括依序添加适合的赋形剂/添加剂。此类步骤还可包括物理过程，例如混合、搅拌、搅动等。

在一个方面，本发明的液体剂型适于施用给受试者以治疗或预防疾病或病状。优选地，所述受试者是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。优选地，所述疾病或病状是可通过施用伊马替尼或其药学上可接受的盐治疗的疾病或病状。

在一个方面，本发明涉及用于治疗可通过抑制蛋白质酪氨酸激酶来治疗的疾病或病症或医学病状的方法，包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。

在一个另外方面，本发明涉及用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病的方法，所述肿瘤疾病或癌症疾病包括但不限于结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌)、头颈癌、子宫癌、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)、血癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、腹膜腔癌、脑癌、胃癌、转移性癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胃肠癌、膀胱癌等，所述方法包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。

在一个另外方面，本发明涉及用于治疗至少一种疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤，所述方法包括向患者如人施用有效剂量的液体剂型，所述液体剂型包括伊马替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文所公开和描述的药学上可接受的赋形剂或添加剂。

如本文关于例如伊马替尼液体剂型所用的“有效剂量”应当意指提供对在大量需要此类治疗的受试者中施用伊马替尼所产生的特定药理学反应的剂量。应当强调，在特定情况下施用于特定受试者的“有效剂量”在治疗本文所述的疾病方面并非始终有效，即使本领域技术人员认为该剂量是“有效剂量”。

在一个另外方面，本发明涉及本发明的液体剂型用于治疗可通过抑制蛋白酪氨酸激酶来治疗的疾病或病症的用途。在一个另外方面，本发明涉及本发明的液体剂型用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病的用途，所述肿瘤疾病或癌症疾病包括但不限于结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌)、头颈癌、子宫癌、非霍奇金淋巴瘤、血癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、腹膜腔癌、脑癌、胃癌、转移性癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、胃癌、胃肠癌、膀胱癌等。

在一个另外方面，本发明涉及本发明的液体剂型用于治疗至少一种选自由以下项组成的组的疾病或病状的用途：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤。

提出本发明的液体剂型具有出乎意料的显著溶解特征。优选施用的活性剂快速溶解，因为较快的溶解通常使得生物利用度较高且起效更快。为了改善伊马替尼的溶解特征和生物利用度，增加伊马替尼的溶解使得其可达到接近药物物质的100％溶解的水平将是有用的。

与已知的伊马替尼组合物(例如

)相比，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的本发明的液体剂型展现出改善的或相当的药物代谢动力学特征。例如，本发明的伊马替尼液体剂型的Cmax和/或AUC可大于或基本上等于以相同剂量施用的已知伊马替尼组合物的Cmax和/或AUC。另外，本发明的伊马替尼液体剂型的Tmax可低于或基本上等于针对以相同剂量施用的已知伊马替尼组合物所获得的Tmax。另外，与已知的伊马替尼组合物相比，本发明的伊马替尼液体剂型可展现出改善的或相当的Cmax、AUC和Tmax分布的组合。在另外的方面，与空腹条件相比，本发明的伊马替尼液体剂型在进食条件下施用时可产生最小的不同吸收水平。

在一个方面，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型在与以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的比较药物代谢动力学测试中展现由市售或已知伊马替尼制剂所展现的Tmax的不大于约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％或不大于约5％的Tmax。

在一个另外方面，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型在与以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的比较药物代谢动力学测试中展现比市售或已知的伊马替尼制剂所展现的Cmax大至少约50％、至少约100％或至少约150％的Cmax。在一个另外方面，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型在与以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的比较药物代谢动力学测试中展现在约70％至约150％范围内的Cmax。

在一个另外方面，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型在与以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的比较药物代谢动力学测试中展现比市售或已知伊马替尼制剂所展现的AUC大至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％或至少约200％的AUC。在一个另外方面，包括伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型在与以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的比较药物代谢动力学测试中展现在约80％至约125％范围内的AUC。

在一个另外方面，当在哺乳动物受试者的血浆中测定时，伊马替尼或其盐的Tmax小于约6至约8小时。在本发明的其它方面，伊马替尼或其盐的Tmax在施用后少于约6小时、少于约5小时、少于约4小时、少于约3小时、少于约2小时、少于约1小时或少于约30分钟。

在一些方面，与已知的伊马替尼组合物(例如

)相比，本发明的伊马替尼的液体剂型展现出改善的或相当的生物利用度。

通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。

实施本发明的最佳方式

实施例

将参考以下实施例更详细地解释本发明的液体剂型。这些实施例仅以说明的方式提供，且不应解释为以任何方式限制权利要求的范围或精神。

实施例1-4：伊马替尼溶液剂型的制备

表2：伊马替尼溶液剂型(不含甘油)的实施例

制备方法：

1.取所需量的水；

2.将所需量的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯溶解于水中。如果需要，可加热混合物以溶解对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯并冷却；

3.添加所需量的液体麦芽糖醇并混合直至均匀混合；

4.添加所需量的甲磺酸伊马替尼并混合直至完全溶解；

5.添加柠檬酸和柠檬酸钠直至获得期望的pH；

6.添加所需量的草莓香料并混合直至完全溶解；以及

7.用水补足最终期望体积。

表3：不同伊马替尼液体组合物在不同稳定性条件下的稳定性数据

表4：伊马替尼溶液剂型(含甘油)

表5：伊马替尼溶液剂型(含甘油)

制备方法：

1.取所需量的纯化水；

2.添加所需量的甘油并混合直至均匀混合；

3.添加所需量的液体麦芽糖醇并混合直至均匀混合；

4.添加所需量的苯甲酸钠并混合直至完全溶解；

5.添加所需量的乙酰舒泛钾并混合直至完全溶解；

6.添加所需量的甲磺酸伊马替尼并混合直至完全溶解；

7.添加柠檬酸直至获得期望的pH；

8.添加所需量的草莓香料并混合直至完全溶解；以及

9.用水补足最终期望体积。

表-6：实施例4的稳定性数据

实施例5：伊马替尼的悬浮液剂型的制备

表7：伊马替尼悬浮液剂型的实例

制备方法：

1.取所需量的纯化水；

2.添加对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯并混合直至溶解，如有必要，可能需要加热；

3.添加磷酸氢二钠二水合物和磷酸二氢钠二水合物并混合直至溶解；

4.添加山梨糖醇溶液和香料并混合直至溶解；

5.添加甘油并混合直至分散；

6.添加黄原胶并混合直至分散；

7.逐一添加西甲硅油和聚山梨糖醇酯80并混合直至分散；

8.添加伊马替尼或其盐并混合以形成均匀的悬浮液；以及

9.用纯化水调整最终量。

实施例6：伊马替尼的悬浮液剂型的制备

表8：伊马替尼悬浮液剂型的实例

成分	量(mg/mL)
		伊马替尼或其盐	10-200
乙醇(无水)	0.001-0.5(mL)
		丁基化羟基甲苯(BHT)	0.01-1.0
半乳蔗糖	0.1-25
		胶体二氧化硅	1-50
香料	0.1-25
		辛酰基己酰基聚乙二醇8甘油酯	1-200
中链甘油三酯	Q.S.以达到1mL

制备方法：

1.添加所需量的中链甘油三酯；

2.添加辛酰基己酰基聚乙二醇8甘油酯并混合直至均一分散；

3.添加胶体二氧化硅并混合直至均一分散；

4.将溶解于乙醇混合物中的丁基化羟基甲苯(BHT)和三氯蔗糖添加至步骤(3)中；

5.添加伊马替尼或其盐；以及

6.添加香料并用中链甘油三酯补足体积。

实施例7：根据实施例4制备的本发明的液体剂型的生物等效性研究

针对参考产品(即

市售片剂)测试根据本发明的实施例4制备的液体剂型的生物等效性。生物等效性研究的结果显示，与已知的伊马替尼制剂相比，本发明的液体剂型具有改善的和/或相当的药物代谢动力学特征和/或生物利用度。结果汇总于下表中。

表-9：生物等效性研究结果

	Cmax	Tmax	AUC<sub>t</sub>	K<sub>ele</sub>	T<sub>1/2</sub>	AUC<sup>∞</sup>	AUC_比率
								平均值	2170.34	2.81	34479.46	0.05	14.80	35929.20	96.00
SD	800.16	0.98	13581.91	0.01	3.08	14259.21	0.29

实施例8：共溶剂对本发明的液体剂型的作用

RRT＝相对保留时间

从以上数据可以推断，仅包括甘油的液体剂型在经历冷冻-解冻循环后不冷冻，而包括(i)甘油和聚乙二醇的混合物以及(ii)仅聚乙二醇的液体剂型在经历冷冻-解冻循环后冷冻(对于进一步的数据，参见下表-10)。因此，甘油是根据本发明的优选溶剂/共溶剂/增溶剂，并且需要至少25％或更多的甘油以实现最佳结果。

实施例9：所制备的不同液体剂型的冷冻-解冻研究和超加速稳定性研究

表10：不同液体剂型的冷冻-解冻循环数据

实施例10：测试制剂和参考制剂之间的稳定性比较

表11：测试制剂和参考制剂的超加速稳定性研究

RRT＝相对保留时间

本发明的发明人已经制备了两种制剂，为根据本发明的测试制剂-1和测试制剂-2，分别含有30％甘油和20％甘油。本发明人将这两种测试制剂与根据WO2014041551制备的参考制剂进行了比较。从上表可以看出，两种测试制剂的总杂质都少于参考制剂。

实施例11：聚乙烯基吡咯烷酮对本发明的液体剂型的作用

为了发现‘551公开文本的说明书中优选的粘度调控剂(即聚乙烯基吡咯烷酮)对本发明的液体剂型的作用，本发明的发明人制备了两种制剂：(i)含有聚乙烯基吡咯烷酮的制剂，和(ii)不含聚乙烯基吡咯烷酮的制剂。测试这两种制剂在超加速条件(即60℃)下保持七天后的稳定性。结果汇总于下表中。

RRT＝相对保留时间

从以上数据可以看出，不含聚乙烯基吡咯烷酮的液体剂型的外观在一周后没有变化，而含有聚乙烯基吡咯烷酮的液体剂型的外观从澄清黄色溶液变为深棕色溶液。此外，还可以看出，在初始阶段和甚至一周后，在含有聚乙烯基吡咯烷酮的液体剂型中杂质的百分比量和数量显著增加。在观察稳定性研究数据后，发现不含聚乙烯基吡咯烷酮的液体剂型比含聚乙烯基吡咯烷酮的液体剂型更稳定。

从上述实施例中，显而易见的是，根据本发明制备的伊马替尼的液体剂型适用于工业。

应当理解，对本文所述实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的精神和范围并且不减少其预期优点的情况下进行此类改变和修改。因此，意图将此类变化和修改涵盖在本发明的范围内。

Claims (80)

1.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的伊马替尼或其药学上可接受的盐；

约25％w/v至约60％w/v的溶剂或共溶剂或增溶剂；

约0.01％w/v至约10％w/v的防腐剂；

pH调节剂或缓冲剂，其量足以将所述液体剂型的pH调整至期望的pH；和

媒介物，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

2.根据权利要求1所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约15％w/v的甜味剂。

3.根据权利要求1所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约5％w/v的调味剂。

4.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述pH为约2.0至约7.0。

5.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述伊马替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂或增溶剂选自由以下项组成的组：二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯、甘油、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、中链和/或长链脂肪酸或甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、结构化甘油三酯、大豆油、花生油、玉米油甘油单酯、玉米油甘油二酯、玉米油甘油三酯、聚乙二醇、辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、己酰基90、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油、蜂蜡、油酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮或其任何组合。

7.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述防腐剂选自由以下项组成的组：乙醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯甲酸钾、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸钾、山梨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、西吡氯铵、溴硝丙二醇、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸丁酯或其盐、对羟基苯甲酸甲酯或其盐、对羟基苯甲酸丙酯或其盐、对羟基苯甲酸乙酯或其盐、苯酚、百里酚、苯基乙醇、苯甲酸钠、丙二醇、甘油、氯仿或其任何组合。

8.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述pH调节剂或缓冲剂选自由以下项组成的组：乙酸、己二酸、碳酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、二乙醇胺、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、丙酸、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、羟乙酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三乙胺、三羟乙基胺、氨丁三醇、三乙醇胺或其任何组合。

9.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述媒介物是水。

10.根据权利要求6所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂或增溶剂是甘油。

11.根据权利要求7所述的液体剂型，其中所述防腐剂是苯甲酸钠。

12.根据权利要求8所述的液体剂型，其中所述pH调节剂或缓冲剂是柠檬酸。

13.根据权利要求2所述的液体剂型，其中所述甜味剂选自由以下项组成的组：葡萄糖、三氯蔗糖、海藻糖、果糖、木糖、右旋糖、半乳糖、塔格糖、麦芽糖、蔗糖、甘油、卫矛醇、甘露醇、乳糖醇、山梨糖醇、木糖醇、液体麦芽糖醇、糖精或相应的钠、钾或钙盐、环拉酸盐或相应的钠或钙盐、阿斯巴甜、或乙酰舒泛或其钾盐、甘素或甘草酸铵、阿力甜、菊糖、异麦芽酮糖醇、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜或其任何组合。

14.根据权利要求13所述的液体剂型，其中所述甜味剂是液体麦芽糖醇。

15.根据权利要求13所述的液体剂型，其中所述甜味剂是乙酰舒泛或其钾盐。

16.根据权利要求3所述的液体剂型，其中所述调味剂选自由以下项组成的组：合成香料油和调味芳香剂和/或天然油、来自植物叶、花、果实的提取物、肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柑橘油、香草、柠檬、橙、葡萄、酸橙、葡萄柚香料，苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏香精，或其任何组合。

17.根据权利要求16所述的液体剂型，其中所述香料是草莓香料。

18.根据权利要求1所述的液体剂型，其为即用型口服溶液。

19.根据权利要求1所述的液体剂型，其为稳定的液体剂型，其特征在于，存在于所述液体剂型中的任何单个杂质均不超过2.0％，并且存在于所述液体剂型中的总杂质不超过5.0％。

20.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约50％至约150％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约25％至约200％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

21.根据权利要求1所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约70％至约143％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约80％至约125％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

22.一种用于制备根据权利要求1所述的液体剂型的方法，包括以下步骤：

(a)在所述媒介物中添加溶剂或共溶剂或增溶剂，接着添加甜味剂和防腐剂；

(b)在步骤(a)中获得的混合物中添加甲磺酸伊马替尼；

(c)任选地在步骤(b)中获得的混合物中添加第二甜味剂；

(d)在步骤(b)中添加pH调节剂或缓冲剂以调整期望的pH，接着添加调味剂；和

(e)用媒介物将总体积调整至期望的量。

23.根据权利要求1所述的液体剂型，其包装在药学上可接受的包装材料中，所述药学上可接受的包装材料选自由以下项组成的组：容器、泵、具有喷雾泵的瓶、具有滴管组件的瓶、瓶、可折叠管、玻璃安瓿、带塞小瓶、预填充注射器，其中所述瓶和容器是清澈或透明或不透明或琥珀色的玻璃瓶和容器、或清澈或透明或不透明或琥珀色的塑料瓶和容器，所述塑料瓶和容器由聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚酰胺、聚烯烃、聚碳酸酯、丙烯酸类多元聚合物、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯制成。

24.根据权利要求1所述的液体剂型，其用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病。

25.根据权利要求1所述的液体剂型，其用于治疗至少一种疾病或病状，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤。

26.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约25％w/v至约60％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约10％w/v的苯甲酸钠；

约0.01％w/v至约10％w/v的液体麦芽糖醇；

柠檬酸，其量足以将所述液体剂型的pH调整至期望的pH；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

27.根据权利要求26所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约5％w/v的乙酰舒泛或其钾盐。

28.根据权利要求26所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约5％w/v的草莓香料。

29.根据权利要求26所述的液体剂型，其中所述pH为约2.0至约7.0。

30.根据权利要求26所述的液体剂型，其为即用型口服溶液。

31.根据权利要求26所述的液体剂型，其为稳定的液体剂型，其特征在于，存在于所述液体剂型中的任何单个杂质均不超过2.0％，并且存在于所述液体剂型中的总杂质不超过5.0％。

32.根据权利要求26所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约50％至约150％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约25％至约200％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

33.根据权利要求26所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约70％至约143％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约80％至约125％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

34.根据权利要求26所述的液体剂型，其包装在药学上可接受的包装材料中，所述药学上可接受的包装材料选自包括以下的组：容器、泵、具有喷雾泵的瓶、具有滴管组件的瓶、瓶、可折叠管、玻璃安瓿、带塞小瓶、预填充注射器，其中所述瓶清澈或透明或不透明或琥珀色的玻璃瓶和容器、或清澈或透明或不透明或琥珀色的塑料瓶和容器，所述塑料瓶和容器由聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚酰胺、聚烯烃、聚碳酸酯、丙烯酸类多元聚合物、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯制成。

35.根据权利要求26所述的液体剂型，其用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病。

36.根据权利要求26所述的液体剂型，其用于治疗至少一种疾病或病状，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤。

37.一种用于制备伊马替尼的液体剂型的方法，所述液体剂型包括：约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约25％w/v至约60％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约10％w/v的苯甲酸钠；

约0.01％w/v至约10％w/v的液体麦芽糖醇；

约0.01％w/v至约5％w/v的乙酰舒泛或其钾盐；

约0.01％w/v至约5％w/v的草莓香料；

柠檬酸，其量足以将所述液体剂型的pH从约2.0调整至约7.0；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积，

所述方法包括以下步骤：

(a)在水中添加甘油、苯甲酸钠和液体麦芽糖醇；

(b)在步骤(a)中添加乙酰舒泛或其钾盐，接着添加甲磺酸伊马替尼；

(c)在步骤(b)中添加柠檬酸以将pH从约2.0调整至约7.0，接着添加草莓香料；和

(d)用水将总体积调整至期望的量。

38.一种治疗肿瘤疾病或癌症疾病的方法，包括施用治疗有效量的伊马替尼的液体剂型，所述伊马替尼的液体剂型包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约25％w/v至约60％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约10％w/v的苯甲酸钠；

约0.01％w/v至约10％w/v的液体麦芽糖醇；

约0.01％w/v至约5％w/v的乙酰舒泛或其钾盐；

约0.01％w/v至约5％w/v的草莓香料；

柠檬酸，其量足以将所述液体剂型的pH从约2.0调整至约7.0；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

39.一种治疗至少一种疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤，所述方法包括施用治疗有效量的伊马替尼的液体剂型，所述液体剂型包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约25％w/v至约60％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约10％w/v的苯甲酸钠；

约0.01％w/v至约10％w/v的液体麦芽糖醇；

约0.01％w/v至约5％w/v的乙酰舒泛或其钾盐；

约0.01％w/v至约5％w/v的草莓香料；

柠檬酸，其量足以将所述液体剂型的pH从约2.0调整至约7.0；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

40.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约25％w/v至约60％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约10％w/v的苯甲酸钠；

约0.01％w/v至约10％w/v的液体麦芽糖醇；

柠檬酸，其量足以将所述液体剂型的pH调整至期望的pH；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积，

其中所述液体剂型具有

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约70％至约143％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约80％至约125％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

41.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的伊马替尼或其药学上可接受的盐；

约0.01％w/v至约10％w/v的悬浮剂；

约10％w/v至约90％w/v的溶剂或共溶剂；和

媒介物，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

42.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述悬浮剂选自由以下项组成的组：阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、硅酸镁铝或白凝胶、结冷胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、改性淀粉、果胶、泊洛沙姆、聚卡波非、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚(乙烯醇)、海藻酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、阿拉伯胶、卡拉牙胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅或其任何组合。

43.根据权利要求42所述的液体剂型，其中所述悬浮剂是黄原胶。

44.根据权利要求42所述的液体剂型，其中所述悬浮剂是胶体二氧化硅。

45.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂选自由以下项组成的组：二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯、甘油、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、中链和/或长链脂肪酸或甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、结构化甘油三酯、大豆油、花生油、玉米油甘油单酯、玉米油甘油二酯、玉米油甘油三酯、聚乙二醇、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、己酰基90、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油、蜂蜡、油酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮或其任何组合。

46.根据权利要求45所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂是甘油。

47.根据权利要求45所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂是乙醇。

48.根据权利要求45所述的液体剂型，其中所述溶剂或共溶剂是辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯。

49.根据权利要求41所述的液体剂型，其任选地包括pH调节剂或缓冲剂，所述pH调节剂或缓冲剂选自由以下项组成的组：乙酸、己二酸、碳酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、二乙醇胺、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、丙酸、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、羟乙酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三乙胺、三羟乙基胺、氨丁三醇、三乙醇胺或其任何组合，其量足以将所述液体剂型的pH调整至期望的pH。

50.根据权利要求49所述的液体剂型，其中所述pH调节剂或缓冲剂是磷酸氢二钠。

51.根据权利要求49所述的液体剂型，其中所述pH调节剂或缓冲剂是磷酸二氢钠。

52.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约50％w/v的甜味剂，所述甜味剂选自由以下项组成的组：葡萄糖、三氯蔗糖、海藻糖、果糖、木糖、右旋糖、半乳糖、塔格糖、麦芽糖、蔗糖、甘油、卫矛醇、甘露醇、乳糖醇、山梨糖醇溶液、木糖醇、液体麦芽糖醇、糖精或相应的钠、钾或钙盐、环拉酸盐或相应的钠或钙盐、阿斯巴甜、或乙酰舒泛或其钾盐、甘素或甘草酸铵、阿力甜、菊糖、异麦芽酮糖醇、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜或其任何组合。

53.根据权利要求52所述的液体剂型，其中所述甜味剂是山梨糖醇溶液。

54.根据权利要求52所述的液体剂型，其中所述甜味剂是三氯蔗糖。

55.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括约0.01％w/v至约5％w/v的调味剂，所述调味剂选自由以下项组成的组：合成香料油和调味芳香剂和/或天然油，来自植物叶、花、果实的提取物、肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柑橘油、香草、柠檬、橙、葡萄、酸橙、葡萄柚香料、苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏香精，或其任何组合。

56.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括0％w/v至约10％w/v的消泡剂，所述消泡剂选自由以下项组成的组：西甲硅油、有机磷酸酯、醇、石蜡油、硬脂酸酯、二醇或其任何组合。

57.根据权利要求56所述的液体剂型，其中所述消泡剂是西甲硅油。

58.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括0％w/v至约10％w/v的表面活性剂，所述表面活性剂选自由以下项组成的组：月桂基硫酸钠、多库酯钠、椰油酰胺基丙基氨基甜菜碱、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨糖醇酯、

)、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、Solutol HS

)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(

EL、ELP、RH 40)、聚氧乙烯硬脂酸酯

山梨糖醇酐脂肪酸酯

聚氧乙烯烷基醚

聚氧乙烯壬基酚醚

或其任何组合。

59.根据权利要求58所述的液体剂型，其中所述表面活性剂是聚山梨糖醇酯80。

60.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括0％w/v至约10％w/v的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自由以下项组成的组：α-生育酚乙酸酯、抗坏血酸、异抗坏血酸、丁基化羟基甲苯(BHT)、天然d-α-生育酚、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、丙酮合亚硫酸氢钠、棕榈酸抗坏血酸酯、半胱氨酸、合成d-α-生育酚、去甲二氢愈创木酸、甲醛次硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、盐酸半胱氨酸、二硫苏糖醇、没食子酸丙酯、硫脲或其任何组合。

61.根据权利要求60所述的液体剂型，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。

62.根据权利要求41所述的液体剂型，还包括0％w/v至约10％w/v的防腐剂，所述防腐剂选自由以下项组成的组：乙醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯甲酸钾、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸钾、山梨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、西吡氯铵、溴硝丙二醇、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸丁酯或其盐、对羟基苯甲酸甲酯或其盐、对羟基苯甲酸丙酯或其盐、对羟基苯甲酸乙酯或其盐、苯酚、百里酚、苯基乙醇、苯甲酸钠、丙二醇、甘油、氯仿或其任何组合。

63.根据权利要求62所述的液体剂型，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯或其盐。

64.根据权利要求62所述的液体剂型，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸乙酯或其盐。

65.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述pH为约4.0至约9.0。

66.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述伊马替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。

67.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述媒介物是水。

68.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述媒介物是中链甘油三酯。

69.根据权利要求41所述的液体剂型，其为即用型口服悬浮液。

70.根据权利要求41所述的液体剂型，其为稳定的液体剂型，其特征在于，存在于所述液体剂型中的任何单个杂质均不超过2.0％，并且存在于所述液体剂型中的总杂质不超过5.0％。

71.根据权利要求41所述的液体剂型，包括甲磺酸伊马替尼的微粒，其中所述微粒的d₉₀为约10μm至约200μm。

72.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约50％至约150％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约25％至约200％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

73.根据权利要求41所述的液体剂型，其中所述剂型具有：

(a)伊马替尼或其盐的Cmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Cmax比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的Cmax大至少约70％至约143％；

(b)伊马替尼或其盐的AUC，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述AUC比以相同剂量施用的市售伊马替尼或已知制剂的AUC大至少约80％至约125％；

(c)伊马替尼或其盐的Tmax，当在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述Tmax小于约6小时至约8小时；或

(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。

74.根据权利要求41所述的液体剂型，其包装在药学上可接受的包装材料中，所述药学上可接受的包装材料选自由以下项组成的组：容器、泵、具有喷雾泵的瓶、具有滴管组件的瓶、瓶、可折叠管、玻璃安瓿、带塞小瓶、预填充注射器，其中所述瓶和容器是清澈或透明或不透明或琥珀色的玻璃瓶和容器、或清澈或透明或不透明或琥珀色的塑料瓶和容器，所述塑料瓶和容器由聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚酰胺、聚烯烃、聚碳酸酯、丙烯酸类多元聚合物、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯制成。

75.根据权利要求41所述的液体剂型，用于治疗肿瘤疾病或癌症疾病。

76.根据权利要求41所述的液体剂型，用于治疗至少一种疾病或病状，所述疾病或病状选自由以下项组成的组：慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生性疾病、侵袭性全身性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病、不可切除、复发性和/或转移性的隆突性皮肤纤维肉瘤以及不可切除和/或转移性的恶性胃肠道间质瘤。

77.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约0.01％w/v至约10％w/v的黄原胶；

0％w/v至约90％w/v的甘油；

约0.01％w/v至约5％w/v的对羟基苯甲酸甲酯或其盐；

约0.01％w/v至约5％w/v的对羟基苯甲酸乙酯或其盐；

约0.01％w/v至约50％w/v的山梨糖醇溶液；

约0.01％w/v至约10％w/v的西甲硅油；

约0.01％w/v至约10％w/v的聚山梨糖醇酯80；

磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其量足以将所述液体剂型的pH从约6.0调整至约8.5；

约0.01％w/v至约5％w/v的调味剂；和

水，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

78.一种用于制备根据权利要求77所述的液体剂型的方法，其中所述方法包括在水中添加对羟基苯甲酸甲酯或其盐、对羟基苯甲酸乙酯或其盐，接着添加山梨糖醇溶液、调味剂、甘油、黄原胶、西甲硅油、聚山梨糖醇酯80、甲磺酸伊马替尼以及磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，以使所述液体剂型的pH从约6.0达到约8.5。

79.一种伊马替尼的液体剂型，包括：

约0.01％w/v至约25％w/v的甲磺酸伊马替尼；

约0.01％w/v至约10％w/v的丁基化羟基甲苯(BHT)；

约0.01％w/v至约10％w/v的三氯蔗糖；

约0.01％w/v至约10％w/v的胶体二氧化硅；

约0.1％至约20％的癸酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯；

约0.001ml至约0.5ml的乙醇；

约0.01％w/v至约5％w/v的调味剂；和

中链甘油三酯，其量足以使所述液体剂型的最终体积达到期望体积。

80.一种用于制备根据权利要求79所述的液体剂型的方法，其中所述方法包括在中链甘油三酯中添加辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯，接着添加胶体二氧化硅、丁基化羟基甲苯、三氯蔗糖、乙醇和调味剂。