CN111265651A - 补体c3抑制剂cp40-kk在制备防治肺动脉高压病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种补体C3抑制剂CP40‑KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用；本发明中CP40‑KK能够通过抑制野百合碱诱导肺动脉高压模型大鼠肺动脉管腔缩小及管壁增厚。治疗性研究结果显示，CP40‑KK具有显著抑制肺动脉管腔缩小及管壁增厚、降低右室收缩压力、降低右室重量与左室加室间隔重量比值的疗效。

Description

补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的 应用

技术领域

本发明涉及药物应用领域，具体涉及一种补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群。其发生发展的重要病理生理基础为肺血管收缩、内皮细胞与平滑肌细胞的增殖和原位血栓形成。这意味着存在血管扩张剂和血管收缩剂，生长抑制剂和促有丝分裂因子以及抗血栓形成和促血栓形成决定因子之间的正常关系中的扰动。这些稳态失衡可能是肺血管内皮细胞功能障碍或损伤的后果。PAH可导致右心衰竭，甚至直接导致死亡。PAH的发病机制非常复杂，涉及前列环素途径、NO途径、内皮素途径以及外界环境因素(缺氧、中枢神经系统的兴奋)，还有一些与PAH相关的疾病，比如硬皮病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，人类疱疹病毒(HHV)，门静脉高压症，血小板增多症，血红蛋白病和遗传性出血性毛细血管扩张症。近年来关于PAH的机制研究有一定进展，但PAH的发病机制仍尚不明确。可选择的治疗肺动脉高压的药物有限。

补体系统是抵御损伤刺激及病原体入侵的第一道防线，其激活途径包括经典途径、旁路途径和MBL途径，三条途经最终交汇于C3裂解这一环节。研究发现，在急性肺损伤动物模型及某些人类疾病状态下，肺损伤离不开补体系统激活的参与。此外，还有研究表明系统性补体激活可以引起肺损伤，最终导致与野百合碱处理的大鼠类似的肺部病变，即补体系统激活很可能在野百合碱诱发PAH过程中有着重要作用。近来有研究证实了补体C3在PAH发生中的作用，他们发现在特发性PAH及慢性缺氧诱导的PAH小鼠肺脏中存在大量补体C3片段沉积，而C3基因敲除后PAH得到了改善。补体抑素是一个能够选择性强力结合补体C3及其片段并阻止补体激活的短环肽家族。有研究表明补体抑素衍生物CP40结合力最强，对多种疾病如单侧输尿管梗阻、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、透析慢性炎性状态、血管内或血管外溶血、恶性贫血、排异反应、出血性休克、C3肾小球病等等均有益。而且系统性抑制补体C3并未影响研究中的健康成年动物的免疫系统，因此，CP40非常有希望能够应用于临床。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用，CP40-KK由CP40上加入两个赖氨酸残基；CP40-KK不仅溶解性更好，而且具有更强的C3b结合力。

为实现上述目的，本发明所设计一种补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用，其中，所述CP40-KK由CP40上加入两个赖氨酸残基，其结构式为

进一步地，所述肺动脉高压为野百合碱诱发的肺动脉高压。

本发明还提供了一种用于防治肺动脉高压病的组合药物制剂，所述组合药物制剂包括有效量的CP40-KK。

进一步地，所述组合药物制剂还包括药学上可接受的辅料

再进一步地，所述组合药物制剂还包括抗肺动脉高压的药物。

再进一步地，所述辅料为维生素C、山梨醇、甘露醇、果糖、氨基酸、蔗糖和生理盐水中任意一种或几种。

再进一步地，所述组合药物制剂为口服制剂或注射制剂。

本发明的有益效果：

本发明的补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用；具体地，CP40-KK能够通过抑制野百合碱诱导肺动脉高压模型大鼠肺动脉管腔缩小及管壁增厚。治疗性研究结果显示，CP40-KK具有显著抑制肺动脉管腔缩小及管壁增厚、降低右室收缩压力、降低右室重量与左室加室间隔重量比值的疗效。

附图说明

图1为本发明实施例1中动物实验流程图；

图2为本发明实施例1肺动脉组织HE染色图；

图3为本发明实施例1右室收缩压力、右室重量与左室加室间隔重量比值结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。

实施例1

CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用：

1)将雄性成年SD大鼠(180-250克)随机分为4组：空白对照组、肺动脉高压组、CP40-KK对照组和CP40-KK治疗组(图1)，各处理组具体操作如下：

对照组：第1天腹腔注射等量生理盐水(60mg/kg)；

肺动脉高压组：第1天单次腹腔注射野百合碱(MCT，60mg/kg)；

CP40-KK对照组：第1天腹腔注射等量生理盐水(60mg/kg)，第15至28天每日腹腔注射CP40-KK(2mg/kg)；

CP40-KK治疗组：第1天单次腹腔注射野百合碱(MCT，60mg/kg)，第15天开始注射CP40-KK(2mg/kg)，此后每日注射CP40-KK(2mg/kg)至第28天。

在注射MCT4周后运用右心导管法检测大鼠形成肺动脉高压后右室收缩压(rightventricularsystolicpressure,RVSP)。然后收获大鼠血浆及按照需要采取不同方法保存各个器官样本并记录相关数据。并进行肺组织病理切片HE染色。

结果显示，HE染色表明肺动脉高压组肺动脉管壁明显增厚且管腔内径减小，CP40-KK可以改善野百合碱导致的肺动脉高压大鼠肺动脉管的上述改变(图2A)，肺动脉高压组中膜面积比、中膜厚度比明显高于对照组，CP40-KK治疗组较肺动脉高压组中膜面积比、中膜厚度比明显减少(图2BC)。同时，CP40-KK可以降低肺动脉高压大鼠的右室收缩压、降低右室重量与左室加室间隔重量比值、降低右室重量与体重比值，提高生存率(图3ABCDE)。表明CP40-KK明显改善了致病模型大鼠的肺动脉高压。

实验结论证实了本发明所涉及的CP40-KK具有治疗肺动脉高压的作用。

CP40-KK购于市场，或者根据结构式化学公式合成，

根据实际情况，CP40-KK能够制备用于防治肺动脉高压病的组合药物制剂，该组合药物制剂包括药学上可接受的辅料和/或抗肺动脉高压的药物。辅料购于市场，选自维生素C、山梨醇、甘露醇、果糖、氨基酸、蔗糖和生理盐水；根据具体情况可以选用口服制剂或注射制剂。

其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (7)

1.一种补体C3抑制剂CP40-KK在制备防治肺动脉高压病药物中的应用，其中，所述CP40-KK由CP40上加入两个赖氨酸残基，其结构式为

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肺动脉高压为野百合碱诱发的肺动脉高压。

3.一种用于防治肺动脉高压病的组合药物制剂，其特征在于：所述组合药物制剂包括有效量的CP40-KK。

4.根据权利要求3所述的组合药物制剂，其特征在于：所述组合药物制剂还包括药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求3或4所述的组合药物制剂，其特征在于：所述组合药物制剂还包括抗肺动脉高压的药物。

6.根据权利要求4所述的组合药物制剂，其特征在于：所述辅料为维生素C、山梨醇、甘露醇、果糖、氨基酸、蔗糖和生理盐水中任意一种或几种。

7.根据权利要求3或4所述的组合药物制剂，其特征在于：所述组合药物制剂为口服制剂或注射制剂。

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