CN111249298B - 一种含有马杜霉素和顺铂的抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有马杜霉素和顺铂的抗癌药物组合物，所述组合物的组分为马杜霉素和顺铂；马杜霉素和顺铂的比例为1:0.625‑1:5。本发明的优点在于提供了一种新型的抗癌药物组合物，马杜霉素与顺铂联用，此组合物提高了抗癌效果，毒副作用降低。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有马杜霉素和顺铂的抗癌药物组合物。
背景技术
由于现在生活环境污染的加剧以及生活压力的增大，癌症的发病率逐年升高并有年轻化的趋势。相关统计显示我国因患癌致死的人数就高达281万人，已经超过了因心脑血管疾病死亡的人数，因此癌症对于我国人民的生命安全构成了严重威胁。同时肺癌又是我国发病率最高的恶性肿瘤，每年新增肺癌的病例约39.9万人，每年因肺癌死亡病例约59.1万人。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌发病率最高，占所有肺癌发病率的85%以上。在过去的二十多年时间中，肺癌的患病率不断攀升。有科学家预计在2025年每年患病人数将会达到100万人左右，那时我国的肺癌患病人数将跃居世界第一位，所以对于肺癌治疗手段的研究成为了现如今亟待解决的问题。
到目前为止，对于肺癌的主要治疗方法有三种，分别是手术切除、放疗与化疗。手术治疗是最为有效的方法，但也仅限于肺癌发病的早期，而近些年来新纳米药物载体的研发以及免疫治疗法为治疗肺癌提供了新的途径。非小细胞肺癌（NSCLC）在发病前期症状不明显并且具有一定的隐蔽性，因此当病人发现病情后，癌症往往已经到了不可控的地步甚至已经到了癌症晚期，只能采用放疗及化疗的方法进行治疗。而放疗和化疗又存在着许多的弊端，比如说：药物副作用大；对病人身体健康有极大的负面影响；病人术后生活将面临免疫力低下，体质弱等问题。尽管近年来肺癌个性化治疗方案有了进一步的发展，但肺癌患者的预后依然很差，术后5年的生存率仅为16%。随着治疗的深入，会对正常细胞产生严重的副作用。因此需要寻找一种新的具有低毒、高效等特点的新型抗癌药物。
马杜霉素( Maduramicin) 是美国氰胺公司开发的一种聚醚类离子载体抗生素，之前广泛应用于饲料添加, 它对禽类所患的球虫病都有很好的杀灭活性。因其抗球虫谱广、高效、耐药性小、价格相对便宜等优点,应用十分广泛。但是马杜霉素对于兔子和马等动物具有明显毒性，在使用时需注意用量。马杜霉素分子量为934.163，分子式为C47H83NO17，其化学结构如图1；从结构上说马杜霉素能与金属离子选择性的结合，从而影响细胞内的Na+/K+离子的浓度、打破了细胞膜上电荷平衡，进而引发了细胞的凋亡。
马杜霉素可以抑制鸡心肌细胞系的增殖，并诱导此细胞系阻滞在G1期，从而促使心肌细胞凋亡，产生自噬等现象，这证明了马杜霉素可以抑制心肌细胞的增殖能力。
顺铂，英文名称为Cisplatin，分子式为Cl2H6N2Pt，分子量为300.05。顺铂可与DNA链交叉连接，显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运，即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低(4mmol/L)，氯离子为水所取代，电荷呈阳性，具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点，已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等，疗效显著。但顺铂用于治疗癌有一定的毒性，会引起副作用。
因此，可以尝试使用马杜霉素和顺铂联合使用，提高治疗效果，降低毒副反应。
发明内容
为解决以上技术上的不足，本发明提供了马杜霉素和顺铂在制备抗癌药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种抗癌药物组合物，所述组合物的组分为马杜霉素和顺铂。
优选的，所述马杜霉素和顺铂的比例为1:0.625-1:5。
更优选的，所述马杜霉素和顺铂的比例为1:0.625或1:1.25、1:2.5、1:5。
更优选的，所述马杜霉素和顺铂的剂量为6mg/kg马杜霉素+3mg/kg顺铂。
本发明提供了所述一种抗癌药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明提供了一种抗癌药物组合物的在制备抗肺癌药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的优点在于提供了一种新型的抗癌药物组合物，马杜霉素与顺铂联用，此组合物提高了抗癌效果，毒副作用降低。
附图说明
图1表示马杜霉素分子结构。
具体实施方式
实施例1 马杜霉素与顺铂联合使用对A549细胞、H460细胞的协同抑制作用
将处于对数生长期且形态良好的A549细胞（人肺腺癌细胞）、H460细胞（人大细胞肺癌细胞）以及Wi-38细胞（人胚肺细胞）进行PBS冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液。常规计数后，调整细胞浓度为4×104个/mL，按照100µL/孔接种于96孔板。于37℃、5% CO2饱和湿度培养箱中培养24h后，加入待测药物，继续培养一段时间后加入20µL MTT，孵育4h后，于酶标仪中检测570nm处的吸光值。
抑制率=1－（实验组OD-空白组OD）/（溶剂对照组OD-空白组OD）×100%。
两药相互作用系数Q=E（A+B）/(EA+EB-EA×EB)，E（A+B）指A、B两药联合对细胞的抑制率，EA和EB指A、B药分别对细胞的抑制率。Q>1.15时，两药有协同作用；Q=0.85~1.15时，两药有相加作用；Q<0.85时，两药表现为拮抗作用。
结果表明，马杜霉素联合顺铂对A549细胞和H460细胞增殖的抑制作用显著强于马杜霉素或者顺铂单独对两种细胞增殖的抑制作用，马杜霉素联合顺铂对A549和H460两种细胞表现为明显的协同作用（表1、表2）。而马杜霉素联合顺铂对Wi-38细胞增殖抑制作用表现为相加作用（表3）。
表1、马杜霉素与顺铂联用对A549细胞的增殖抑制作用
表2、马杜霉素与顺铂联用对H460细胞的增殖抑制作用
表3、马杜霉素与顺铂联用对Wi-38细胞的增殖抑制作用
实施例2 马杜霉素与顺铂联用对小鼠移植性肺癌A549的抑制作用
裸鼠肺癌移植瘤模型的建立：用生理盐水稀释A549细胞至1.2×107/mL，取0.2mL分别接种于实验用雄性裸鼠上肢腋下，建立裸鼠的移植瘤模型，然后将荷瘤的雄性裸鼠随机分成对照组，顺铂、马杜霉素组以及联合治疗组，每组10只。
药物处理：待瘤长到约1.0cm大小时，采用尾静脉注射的方式给药。对照组注射生理盐水0.2mL/只，顺铂组的裸鼠上肢的腋下加入抗肿瘤药物紫杉醇的浓度为3mg/kg，马杜霉素组的裸鼠上肢的腋下加入马杜霉素的浓度为6mg/kg，联合治疗组3mg/kg顺铂+6mg/kg马杜霉素。每隔三天用游标卡尺测量一次肿瘤的直径(A)和肿瘤的横径（B），按照公式V=π/6×(A/2+B/2)3计算肿瘤的体积大小，统计肿瘤的大小。
末次给药后24 h，对裸鼠称重，统计肿瘤体积。
结果表明，马杜霉素或者顺铂单独对A549细胞作用后，肿瘤的抑制率分别为16.75%和33.6%，马杜霉素和顺铂联合作用增强了抑瘤作用，肿瘤抑制率达到69.8%，显著抑制了肿瘤的生长，CDI值为1.56，两药表现为明显协同作用（表4）。对照组、顺铂治疗组、马杜霉素治疗组体重都明显降低，联合治疗组体重没有明显变化（表4）。
表4、马杜霉素与顺铂联用对小鼠移植性肺癌A549的抑制作用
实施例3 马杜霉素与顺铂联用对荷瘤小鼠血常规的影响
实验动物造模和分组给药方法同上。末次给药后24 h，对裸鼠称重，每只腹腔注射0. 5% 肝素0. 5 mL，使肝素化后摘除眼球取血，全血检测血常规中白细胞、红细胞和血小板的浓度。
结果表明，对照组与联合治疗组白细胞、红细胞、血小板数量接近，明显高于顺铂治疗组以及马杜霉素治疗组（表5）。表明马杜霉素与顺铂联用，毒副作用降低。
表5、马杜霉素与顺铂联用对荷瘤小鼠血常规的影响
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。
Claims (6)
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于：所述组合物的组分为马杜霉素和顺铂。
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和顺铂的比例为1:0.625-1:5。
3.根据权利要求2所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和顺铂的比例为1:0.625或1:1.25、1:2.5、1:5。
4.根据权利要求2所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和顺铂的剂量为6mg/kg马杜霉素加上3mg/kg顺铂。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种抗癌药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
6.根据权利要求1-4任一项所述一种抗癌药物组合物的在制备抗肺癌药物中的应用。
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