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CN111217815B - 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111217815B
CN111217815B CN201811425468.XA CN201811425468A CN111217815B CN 111217815 B CN111217815 B CN 111217815B CN 201811425468 A CN201811425468 A CN 201811425468A CN 111217815 B CN111217815 B CN 111217815B
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CN
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ketones
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宫平
侯云雷
刘亚婧
赵燕芳
秦铭泽
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的喋啶酮骨架的化合物，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途。

Description

含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用，具体涉及含有喋啶酮骨架的化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，他们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物用于制备和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症(cancer)即恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的致命性疾病。从全世界范围来看，目前全世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数达820万。其中新增肺癌病例180万，死亡人数159万。因此，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类杀手。
保罗样激酶(Polo-like kinases，PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞有丝分裂阶段发挥至关重要的作用。PLKs家族在人体内含有5种亚型，分别是PLK1、PLK2(SNK)、PLK3(FNK or PRK)、PLK4(SAK)和PLK5，它们在细胞周期的各个时期均起到重要的调控作用。PLKs结构含有两个保守的区域：高度保守的N端和C端组成，其中N端具有一个高度同源的丝/苏氨酸激酶结构域，C端具有调节PLKs活性及亚细胞动态定位的特征结构域(polo-box domain,PBD)。PLK1、PLK2、PLK3亚型在人体所有组织中均有表达，然而成人中PLK4m RNA的分布限于睾丸和胸腺等组织，且具有独特的生理作用。PLK1基因于1994年报道，定位于16p12，m RNA长约2.3kb，编码的蛋白质量约为6.6×104，为目前研究最为透彻的PLK家族成员。
人类PLK1激酶结构包含两个区域：高度保守的N端区域，由252个氨基酸组成；C端由2个polo box结构组成，称为PBD区域(polo box domain)，每个polo box是由1个β6-α序列组成的特殊区域。虽然PLK1的整体晶体结构还没有报道，但是N端激酶结构域和C端PBD结构域的晶体结构都已成功测定。
目前，许多靶向PLK1的化合物已进入临床研究阶段，如：BI6727、BI2536、Rigosertib(ON-01910)、GSK461364、MLN0905、TAK-960等。文献报道的BI6727是由Boehringer Ingelheim公司研究开发，属于喋啶酮类化合物，是从化合物虚拟筛选出得到的选择性保罗样激酶1(Polo-like kinases，PLKs)抑制剂，体外抑制PLK1的IC50是为0.87nM。由此可见，抑制PLK1的活性无论是在体外还是在体内，都具有抗肿瘤的效果。研究以PLK1为靶标的小分子抑制剂为抗肿瘤药物的研发开辟了新的方向，具有良好的开发前景。因此许多科研机构和商业制药公司都启动了相应的研发计划。
Figure BDA0001881513300000011
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮、1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮、四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮三系列喋啶酮类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure BDA0001881513300000021
其中，
A1为N或者CR1，A2为N或者CR1a，A3为N、C或者CR1b，
其中R1，R1a,R1b,如果存在，独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，除了与R4和R5连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
本发明优选涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基；
或R4、R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或4-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
本发明优选涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C3-C6)环烷基；
R3为R3为
Figure BDA0001881513300000031
Figure BDA0001881513300000032
本发明优选涉及通式(I)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药优选一下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的含有喋啶酮骨架化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I的含有喋啶酮骨架的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式I的含有喋啶酮骨架的化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含有喋啶酮骨架的化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑制人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防肺癌和肝癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线一:
Figure BDA0001881513300000061
路线二:
Figure BDA0001881513300000062
路线三：
Figure BDA0001881513300000071
路线四：
Figure BDA0001881513300000072
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或-600测定，质谱用Agilent 1100LC/M(S)D测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
1.1 2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶(2)
将50g(259mmol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶、43.5g(518mmol)NaHCO3、200mL DCM加到三颈瓶中，将26.4g(311mmol)环戊胺的DCM溶液滴加到上述反应液中，室温反应10h。反应毕，将反应液倒入200mL水中,分离有机层，水层用100mL DCM萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，向残余物中加入乙醚，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥得淡黄色固体53.27g，收率85.0％，MS(ESI)m/z:243.3[M+H]+。
1.2 2-氯-4-环戊胺基-5-氨基嘧啶的合成(3)
室温下，搅拌下将铁粉(57.8g,1033mmol)加入95％乙醇(200mL)中，升温至70℃活化反应30min。将2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶2(50g,207mmol)加入反应液中，升温至80℃反应2h。反应毕，垫硅藻土趁热抽滤，蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体32.0g，收率为73％，MS(ESI)m/z:213.2[M+H]+。
1.3 2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮的合成(4)
室温下，将2-氯-4-环戊胺基-5-氨基嘧啶3(30g,124mmol)、K2CO3(34.2g,248mmol)溶于150mL丙酮中，将草酰氯单乙酯(28.9g,136.4mmol)缓慢滴加到上述反应液中，室温反应2h。抽滤，滤液浓缩，将残余物、200mL EtOH、TEA(15.1g,148.8mmol)加入到500mL耐压瓶中，升温至120℃搅拌4h，反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体27.4g，收率为83％，MS(ESI)m/z:264.9[M-H]-。
1.4 2,6-二氯-8-环戊基蝶啶-7(8H)-酮的合成(5)
将2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮4(25g,94mmol)溶于80mL SOCl2中，升温至80℃反应3h，反应毕，将反应液浓缩，将残余物加入大量的冰水中，抽滤，干燥得白色固体24.3g，收率为91％，MS(ESI)m/z:285.26[M+H]+。
1.5 2-氯-8-环戊基-6-肼基喋啶-7(8H)-酮的合成(6)
将2,6-二氯-8-环戊基蝶啶-7(8H)-酮5(18g,63.4mmol)、80％水合肼(9.5g,190mmol)溶于200mL EtOH，升温至40℃反应2h.反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体15.6g，收率为88％，MS(ESI)m/z:279.0[M-H]-。
1.6 7-氯-5-环戊基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮(7)
将2-氯-8-环戊基-6-肼基喋啶-7(8H)-酮6(6g,21.4mmol)加入20mL原甲酸三乙酯中，升温至80℃搅拌2h。反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体5.3g，收率为86％，MS(ESI)m/z:313.1[M+Na]+。
1.7 4-(4-硝基苯基)吗啉的合成(11)
将对氟硝基苯、吗啉、K2CO3加入到DMF中，升温至80℃搅拌2h。反应毕，将反应液降至室温后加入冰水中，抽滤，干燥得黄色固体。
1.8 4-吗啉基苯胺的合成(12)
将4-(4-硝基苯基)吗啉和钯碳(Pd/C)加入到50mL乙醇中，通入氢气，抽真空，室温反应6h。抽滤，乙醇(30mL×3)洗涤滤饼，弃去滤饼，保留滤液。除去滤液溶剂。
1.9 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
将7-氯-5-环戊基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮7(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例1的方法，以中间体7为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例1-13的化合物(见表1)。
表1
Figure BDA0001881513300000081
Figure BDA0001881513300000091
Figure BDA0001881513300000101
Figure BDA0001881513300000111
实施例2 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
2.1 7-氯-5-环戊基-1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成(9)
按照实施例1的方法，以中间体6为原料与原乙酸三乙酯反应制备得到中间体9。
2.2 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成
将7-氯-5-环戊基-1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮7(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例2的方法，以中间体9为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例14-23的化合物(见表2)。
表2
Figure BDA0001881513300000121
Figure BDA0001881513300000131
Figure BDA0001881513300000141
实施例3 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
2.1 7-氯-5-环戊基-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成(8)
按照实施例1的方法，以中间体5为原料与叠氮化钠反应制备得到中间体8。
2.2 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成
将7-氯-5-环戊基-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮8(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例3的方法，以中间体8为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例24-34的化合物(见表3)。
表3
Figure BDA0001881513300000151
Figure BDA0001881513300000161
Figure BDA0001881513300000171
本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的喋啶酮骨架的化合物进行了体外抑制人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验。对照品BI6727按照文献(WO 2015180552)所述方法制备得到。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
将96孔板中培养液弃去，每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)10μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
部分化合物的人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验结果见表4。
表4
Figure BDA0001881513300000181
Figure BDA0001881513300000191
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于阳性对照药BI6727。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
Figure 701641DEST_PATH_IMAGE001
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或者CR1b，
其中R1b，如果存在，独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C1-C6)烷基或（C3-C8）环烷基；
R3为包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，除了与R4和R5连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
2.权利要求1的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基。
3.权利要求1或2的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
其中，
R3为包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基；
或R4、R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或4-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代。
4.权利要求1-3任何一项的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
其中，
R3为
Figure 212257DEST_PATH_IMAGE002
Figure 991994DEST_PATH_IMAGE004
。
5.如下的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物：
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-
酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶
啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]
蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-
酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)- 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)- 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基) 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基) 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基) 四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶
-4(5H)-酮。
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，其中间体的制备方法如下：
路线一:
Figure 856045DEST_PATH_IMAGE005
路线二:
Figure 935996DEST_PATH_IMAGE006
路线三：
Figure 758459DEST_PATH_IMAGE007
路线四：
Figure 353388DEST_PATH_IMAGE008
。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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