CN111201026A - 具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳和多糖类 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供能够抑制癌性的恶病质的发酵乳、多糖类。本发明的一个方案的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳以德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)菌作为有效成分。另外，本发明的另一方案的具有癌性恶病质抑制作用的多糖类由德氏乳杆菌保加利亚亚种菌产生。需要说明的是，该德氏乳杆菌保加利亚亚种菌优选为德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R‑1(保藏编号：FERM BP‑10741)。
Description
技术领域
本发明涉及具有癌性恶病质(cancer cachexia)抑制作用的发酵乳(酸奶)。另外，本发明还涉及具有癌性恶病质抑制作用的多糖类。
背景技术
过去报道了对恶病质具有预防效果、治疗效果的基因重组乳酸菌、双歧杆菌、有机化合物等(例如参照日本特表2013-511261号公报、日本特表2011-501666号公报、日本特表2009-537582号公报等)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2013-511261号公报
专利文献2：日本特表2011-501666号公报
专利文献3：日本特表2009-537582号公报
发明内容
发明要解决的问题
然而，尚不清楚上述的物质对癌性的恶病质是否有效(此处“癌性的恶病质”是在进行性的癌症患者中观察到的以骨骼肌减少为特征的复合性代谢障碍。癌性恶病质患者表现出体重减少、食欲不振而陷入衰弱状态，有时也成为直接的死亡原因。)。
本发明的课题在于提供能够抑制癌性的恶病质的发酵乳、多糖类。
用于解决问题的方案
本发明的一个方案的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳以德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)菌作为有效成分。需要说明的是，德氏乳杆菌保加利亚亚种菌优选为德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1(保藏编号：FERMBP-10741)。
然而，对癌性恶病质模型小鼠经口给予上述的发酵乳时，确认了：其存活率提高、抑制体重减少的进行、炎症性细胞因子(IL-1β、TNF-α)、炎症相关趋化因子(CXCL1)的血清浓度降低。即，上述的“具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳”还可以表示为“具有癌性恶病质患者的存活率提高作用的发酵乳”、“具有癌性恶病质患者的体重减少抑制作用的发酵乳”、“具有炎症性细胞因子的血清浓度降低作用的发酵乳”、“具有炎症相关趋化因子的血清浓度降低作用的发酵乳”、“具有抑制伴随癌症的IL-1β的血清浓度过度上升的作用的发酵乳”、“具有抑制伴随癌症的TNF-α的血清浓度过度上升的作用的发酵乳”、“具有抑制伴随癌症的CXCL1的血清浓度过度上升的作用的发酵乳”。
本发明的另一方案的具有癌性恶病质抑制作用的多糖类由上述的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌产生。
然而，对癌性恶病质模型小鼠经口给予上述的多糖类时，确认了：其存活率提高、抑制体重减少的进行、炎症性细胞因子(IL-1β、TNF-α)、炎性趋化因子(CXCL1)的血清浓度降低。即，上述的“具有癌性恶病质抑制作用的多糖类”还可以表示为“具有癌性恶病质患者存活率提高作用的多糖类”、“具有癌性恶病质患者的体重减少抑制作用的多糖类”、“具有炎症性细胞因子的血清浓度降低作用的多糖类”、“具有炎症相关趋化因子的血清浓度降低作用的多糖类”、“具有抑制伴随癌症的IL-1β的血清浓度过度上升的作用的多糖类”、“具有抑制伴随癌症的TNF-α的血清浓度过度上升的作用的多糖类”、“具有抑制伴随癌症的CXCL1的血清浓度过度上升的作用的多糖类”。
本发明的另一方案的癌性恶病质抑制作用组合物以上述的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类作为有效成分。即，上述的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类作为癌性恶病质抑制作用组合物使用或作为其一种成分而使用。另外，此处所谓的“组合物”包括药物、营养增强剂和食品添加剂等制剂、饮食品(动植物本身除外。)及饮食品组合物(包括经加工的饮食品。)等动物(包括人)能摄取的物质。
需要说明的是，上述的发明还可以表示为“将德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类用作癌性恶病质抑制作用剂的方法”、“用于作为具有癌性恶病质抑制作用剂使用的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类”、“对癌性恶病质患者经口给予具有德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类来抑制癌性恶病质的方法”。另外，从其它观点出发，还可以表示为“德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类在制造用于抑制癌性恶病质的组合物中的应用”。
然而，对于癌性恶病质模型小鼠经口给予上述的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌或多糖类时，确认了：其存活率提高，抑制体重减少的进行、炎症性细胞因子·炎症相关趋化因子的血清浓度降低。即，癌性恶病质抑制作用组合物还可以表示为：癌性恶病质患者的存活率提高作用组合物、癌性恶病质患者的体重减少抑制作用组合物、癌性恶病质患者的炎症性细胞因子的血清浓度降低作用组合物、癌性恶病质患者的炎症相关趋化因子的血清浓度降低作用组合物。
发明的效果
本申请发明人等进行了深入研究，结果证实了上述的发酵乳和多糖类能够抑制癌性的恶病质。因此，若将该发酵乳和多糖类给予癌性恶病质患者，则能够抑制该患者的癌性恶病质的进行。
附图说明
图1是表示实施例1中的属于对照组的小鼠和属于酸奶给予组的小鼠体重的经时变化的图表。需要说明的是，〇(白圈)表示属于酸奶给予组的小鼠的体重(g)，●(黑圈)表示属于对照组的小鼠的体重(g)。
图2是表示实施例1中的属于对照组的小鼠和属于酸奶给予组的小鼠存活率的经时变化的图表。
图3是表示实施例2中的属于对照组的小鼠和属于酸奶给予组的小鼠体重的经时变化的图表。
具体实施方式
以下，通过示出本发明的实施方式来详细地说明本发明，但本发明不限定于以下记载的各种方式。
＜具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳＞
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳包含德氏乳杆菌保加利亚亚种菌作为有效成分。
作为优选的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌，例如可列举出德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1株(保藏编号：FERM BP-10741)。此处，德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1株是于2006年11月29日(保藏日)保藏于国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(NITE-IPOD)(茨城县筑波市东1-1-1筑波中心中央第6)、并以保藏编号FERM BP-10741基于布达佩斯条约进行了国际保藏的乳酸菌。需要说明的是，国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(NITE-IPOD)的专利微生物保藏业务于2012年4月1日由国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)继承，国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)于2013年4月1日转移至日本千叶县木更津市上总镰足2-5-8的国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(NITE-IPOD)事务所内。
＜具有癌性恶病质抑制作用的菌体外多糖类＞
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的菌体外多糖类是在德氏乳杆菌保加利亚亚种菌使包含乳的原料(以下有时称为“含乳原料”。)发酵的过程中所产生的。即，上述的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳包含该菌体外多糖类。另外，用含有乳的培养基培养德氏乳杆菌保加利亚亚种菌时的培养物、代谢物等中可以包含菌体外多糖类。乳可以由哺乳动物得到。此处，哺乳动物的种类没有特别限定，例如可列举出人、猴子、大猩猩、狒狒、黑猩猩等灵长类动物、马、牛、水牛、山羊、绵羊、猪、骆驼、鹿等家畜动物、狗、猫等宠物动物等。另外，乳优选为生乳，还可以是作为其加工品的灭菌奶、脱脂奶、全脂奶粉、部分脱脂奶、脱脂奶粉、全脂浓缩奶、脱脂浓缩奶、奶油、黄油、黄油乳、乳清、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白分离物(WPI)等。
＜上述发酵乳和菌体外多糖类的摄取主体及其摄取方法＞
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类通过让具有癌性恶病质症状的动物、特别是人摄取来发挥其功能。需要说明的是，此处所谓的“人”无论男女老少可以是从婴儿到高龄者为止广泛的年龄段的人。另外，该具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类特别是通过让体重减少中的癌症患者或预计未来体重会减少的癌症患者摄取来有效地发挥其功能。此处所谓的“摄取”只要进入人体体内就不限定摄取路径，例如可以通过经口摄取、经管摄取、经肠摄取等公知的全部摄取方法来实现。此时，可列举出典型的是经由消化道的经口摄取、经肠摄取，优选经口摄取，更优选通过饮食的经口摄取。
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳中的菌体外多糖类的浓度优选为1μg/mL以上，更优选为5μg/mL以上，进一步优选为10μg/mL以上，进一步优选为20μg/mL以上，特别优选为30μg/mL以上。需要说明的是，在该发酵乳中菌体外多糖类的含量越多，可期待其效果越提高，上限例如为0.5mg/mL。
本发明的实施方式的发酵乳的每单位包装的质量没有特别限定，从能够充分地得到效果且容易一次摄取完的观点出发，优选为50g以上且500g以下的范围内，更优选为60g以上且200g以下的范围内，进一步优选为70g以上且150g以下的范围内，最优选为80g以上且120g以下的范围内。另外，上述的单位包装不仅可以是每一袋、箱、容器的单位包装，还可以是它们中包含的每一次的单位包装，还可以是每天的单位包装。需要说明的是，还可以制成将适于多天例如一周摄取的量的数量汇总包装而成的形态、或制成包含多个独立包装的形态等。
本发明的实施方式的菌体外多糖类的每单位包装的质量没有特别限定，从能够充分地得到效果且容易一次摄取完的观点出发，优选为50g以上且500g以下的范围内，更优选为60g以上且200g以下的范围内，进一步优选为70g以上且150g以下的范围内，最优选为80g以上且120g以下的范围内。另外，上述的单位包装不仅可以是每一袋、箱、容器的单位包装，还可以是它们中包含的每一次的单位包装，还可以是每天的单位包装。需要说明的是，还可以制成将适于多天例如一周摄取的量的数量汇总包装而成的形态、或制成包含多个独立包装的形态等。
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类理想的是持续摄取1周以上、优选为2周以上、更优选为4周以上。需要说明的是，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类能够安全地摄取，因此摄取期间没有特别限定，可以永久地持续进行。另外，该具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类可以仅在一段期间持续摄取，还可以在任意期间持续地摄取。
＜包含上述发酵乳和菌体外多糖类的组合物＞
组合物中包含本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类的情况(以下有时将这样的组合物称为“癌性恶病质抑制作用组合物”。)，该发酵乳、菌体外多糖类的含量没有特别限定，癌性恶病质抑制作用组合物为液体的情况，优选以含有菌体外多糖类为1μg/mL以上的方式包含发酵乳、菌体外多糖类，更优选以含有菌体外多糖类为5μg/mL以上的方式包含发酵乳、菌体外多糖类，进一步优选以含有菌体外多糖类为10μg/mL以上的方式包含发酵乳、菌体外多糖类，进一步优选以含有菌体外多糖类20μg/mL以上的方式包含发酵乳、菌体外多糖类，特别优选以含有菌体外多糖类为30μg/mL以上的方式包含发酵乳、菌体外多糖类。需要说明的是，癌性恶病质抑制作用组合物中菌体外多糖类的含量越多，可期待其效果越提高，上限例如为0.5mg/mL。
本发明的实施方式的癌性恶病质抑制作用组合物的每单位包装的质量没有特别限定，从能够充分地得到效果且容易一次摄取完的观点出发，优选为50g以上且500g以下的范围内，更优选为60g以上且200g以下的范围内，进一步优选为70g以上且150g以下的范围内，最优选为80g以上且120g以下的范围内。另外，上述的单位包装不仅可以是每一袋、箱、容器的单位包装，还可以是它们中包含的每一次的单位包装，还可以是每天的单位包装。需要说明的是，还可以制成将适于多天例如一周摄取的量的数量汇总包装而成的形态、或制成包含多个独立包装的形态等。
本发明的实施方式的癌性恶病质抑制作用组合物理想的是持续摄取1周以上、优选为2周以上、更优选为4周以上。需要说明的是，本发明的实施方式的癌性恶病质抑制作用组合物能够安全地摄取，因此摄取期间没有特别限定，可以永久地持续进行。另外，该癌性恶病质抑制作用组合物可以仅在一段期间持续摄取，还可以在任意期间持续地摄取。
＜上述发酵乳、菌体外多糖类或癌性恶病质抑制作用组合物的形式＞
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物可以用作药物或饮食品。从具有癌性恶病质抑制效果的方面考虑，该药物或饮食品是有用的。在将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物用作药物或饮食品时，可以使用由一种德氏乳杆菌保加利亚亚种菌得到的菌体外多糖类，或还可以组合使用由2种以上的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌得到的菌体外多糖类。
在将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物作为药物或饮食品利用时，它们的状态没有特别限定，糊剂化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、滚筒干燥物、分散于介质中的液态物、用稀释剂稀释而得到的稀释物、用研磨机等将干燥物破碎而得到的破碎物等的状态。
进而，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物可以制成保健功能性食品、患者用食品(癌性恶病质抑制作用食品等)。考虑到内外部动向、与一直以来的指定保健用食品制度的统一性，保健功能性食品制度提供的不仅以通常的食品为对象，还设计成以制成片剂、胶囊等的形状为对象的形态。此外，相同制度中规定了指定保健用食品(个别许可型)、营养功能性食品(标准基准型)、功能性标记食品这3种类型。将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物作为指定保健用食品等特别用途食品、营养功能性食品，通过向人等动物给予而能够抑制癌性恶病质。
本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物中优选标示出其用途、效能、功能、有效成分的种类、功能性成分的种类、摄取方法等的说明。此处所谓的“标示”应该是适于药物、准药物、保健功能性食品、指定保健用食品、功能性标示食品、一般食品、健康辅助食品、健康食品和营养增强剂中每一个的标示。另外，此处所谓的“标示”包括用于让需求者知晓上述说明的全部标示。该标示只要是可想起/类推上述的标示内容的标示，则无论标示的目的、标示的内容、标示的对象物/介质等如何，可以包含全部的标示。例如可列举出：在产品的包装/容器上标示上述说明；在有关产品的广告/价格表或交易文件中标示上述说明并展示或发布；或通过电磁方法(互联网等)提供以这些为内容的信息。
将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物包装而成的产品为例如饮食品的情况，优选在该饮食品上标注例如“癌性恶病质抑制”的标示、“癌性恶病质症状进行抑制”的标示。
需要说明的是，为了进行以上那样的标示而使用的措辞不限定于上述例子，还可以是与这样的含义同义的词语措辞。作为这样的词语，例如，针对需求者，可以是“抑制癌性恶病质”、“有助于抑制癌性恶病质的发病”或者“有助于抑制癌性恶病质的进行”等各种措辞。
将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的菌体外多糖类或癌性恶病质抑制作用组合物制成饮食品的情况，饮食品的种类没有特别限定。饮食品例如可以是牛乳、加工乳、清凉饮料、奶酪、其它乳制品、面包、饼干(biscuit)、薄脆饼干(cracker)、比萨饼、调制奶粉、流食、患者用食品、婴幼儿用奶粉等食品、妊产妇/哺乳期妇女用奶粉等食品、营养食品等。在制造这样的饮食品时，可以直接使用本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的菌体外多糖类或癌性恶病质抑制作用组合物，或可以利用与其它饮食品或食品成分混合等在通常的食品组合物中的制法。另外，对于饮食品的形状也没有特别限定，可以是通常使用的饮食品的形状。例如，可以是固体状(包括粉末、颗粒状)，糊剂状、液态、悬浮状等中任意的形状，另外不限定于这些。此时，更优选乳饮料、清凉饮料、胶冻饮料、压片、粉末食品。
若为水、蛋白质、糖类、脂质、维生素类、矿物类、有机酸、有机碱、果汁、调味品(flavour)、功能性成分、食品添加物等在通常的食品中所含的成分就可以没有问题地在本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物中添加。在制造上述饮食物时，作为蛋白质源，例如可以使用大豆蛋白、乳蛋白、鸡蛋蛋白、肉蛋白等动植物性蛋白、它们的水解物等在制造食品时通常使用的蛋白质或含有蛋白质的原材料。作为糖类的供给源的例子，可列举出加工淀粉(糊精及可溶性淀粉、英国淀粉(British starch)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)，食物纤维等。作为脂质源，例如可列举出猪油、鱼油等、它们的分提油、加氢油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、它们的分提油、加氢油、酯交换油等植物性油脂等。作为维生素类，例如可列举出维生素A、胡萝卜素类、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、维生素B3、烟酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等，作为矿物类，例如可列举出钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等。作为有机酸，例如可列举出苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸等。作为功能性成分，例如可列举出低聚糖、葡糖胺、胶原蛋白、神经酰胺、蜂王浆(royal jelly)、多元酚等。作为食品添加物，例如可列举出乳化剂、稳定剂、增稠剂、凝胶化剂、甜味剂、酸味剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、着色剂、香料等。黄油、乳性矿物、奶油、乳清、非蛋白氮、唾液酸、磷脂、乳糖等源自各种乳的成分等是能适宜地用于制造本发明的实施方式的饮食品的成分的例子。另外，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物中还可以添加具有癌性恶病质抑制效果的任意成分。
这些成分可以组合两种以上来使用。另外上述原材料还可以是天然物、天然物加工品、合成品和/或富含它们的食品中的任意者。
然而，本申请发明人等确认了：上述的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物使癌症患者的存活率提高、或抑制癌症患者的体重减少、或使癌症患者的炎症性细胞因子、炎症相关趋化因子的血清浓度降低。因此，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物还可以说是具有癌症患者的体重减少抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的体重减少抑制作用组合物、具有癌症患者的炎症性细胞因子血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的炎症性细胞因子血清浓度降低作用组合物、具有癌症患者的炎症相关趋化因子血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的炎症相关趋化因子血清浓度降低作用组合物。即，将本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物包装而成的产品例如为饮食品的情况，在该饮食品上还可以标记例如“抑制癌症患者的体重减少”的标示、“降低癌症患者的炎症性细胞因子的血清浓度”、“降低癌症患者的炎症相关趋化因子的血清浓度”的标示、其它与这些标示相似的标示等。
另外，本申请发明人等确认了：作为上述的具有癌症患者的炎症性细胞因子血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的炎症性细胞因子血清浓度降低作用组合物的具体的作用效果，使IL-1β、TNF-α的血清浓度降低。因此，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物还可以说是具有IL-1β血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的IL-1β血清浓度降低作用组合物、具有TNF-α血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的TNF-α血清浓度降低作用组合物。
另外，本申请发明人等确认了：作为上述的具有癌症患者的炎症相关趋化因子血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的炎症相关趋化因子血清浓度降低作用组合物的具体的作用效果，使CXCL1的血清浓度降低。因此，本发明的实施方式的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌性恶病质抑制作用组合物还可以说是具有CXCL1血清浓度降低作用的发酵乳或菌体外多糖类或者癌症患者的CXCL1血清浓度降低作用组合物。
还可以将本发明的实施方式的菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌作为癌性恶病质抑制药物、癌症患者的体重减少抑制药物、癌症患者的炎症性细胞因子血清浓度降低药物、癌症患者的IL-1β血清浓度降低药物、癌症患者的TNF-α血清浓度降低药物、癌症患者的CXCL1血清浓度降低药物。在制造这样的药物时，菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌可以以破碎或未粉碎的处理物的形式使用。另外，此时使用的菌体外多糖类可以是由一种德氏乳杆菌保加利亚亚种菌得到的菌体外多糖类，还可以是组合了由2种以上的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌得到的菌体外多糖类而成的菌株。进而，此时使用的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌可以是一种德氏乳杆菌保加利亚亚种菌，还可以是组合了2种以上的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌而成的菌株。
上述药物中的菌体外多糖类的含量可以根据其目的、用途进行任意地确定。作为含量的一个例子，可列举出占有1μg/mL，本发明的实施方式中不限定于此。
考虑到给药路径、包括人在内的给药对象动物的年龄、体重、症状等各种因素，可以适宜设定以上述的菌体外多糖类作为有效成分的药物的给药量。作为适合的给药量的一个例子，可以列举出有效成分为0.01mg～1000mg/kg/天，本发明的实施方式不限定于此。需要说明的是，由于作为本有效成分的菌体外多糖类未发现安全性的问题，因此可以大于上述范围地大量使用。
为了使菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌到达肠道内，上述药物的剂型优选能进行经口给予的剂型。作为基于本发明的实施方式的药物的优选的剂型的例子，例如可以列举出片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、锭剂等。这些各种制剂可以通过如下方式进行制剂化：依据常规方法在作为主要药物的菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌中混合赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、着色剂、矫味矫臭剂、溶解辅助剂、悬浮剂、表面活性剂、涂布剂等可通常用于药物的制剂技术领域中的辅助剂来制剂化。
另外，将菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌用作药物时，例如经口给予的情况，可以直接摄取菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌，例如可以依据药物的通常制法制成片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂、散剂。
上述药物中的菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌的含量可以根据剂型、用法、患者的年龄、性别、癌症的种类、进行的程度、体重减少的程度和其它条件等进行适宜设定。
上述药物优选经口给予。通过给予该药物而抑制癌性恶病质或抑制癌症患者的体重减少。因此，该药物对于抑制或缓和起因于癌性恶病质的各种症状是有用的。另外，只要不损害本发明的实施方式的癌性恶病质抑制效果，还可以组合使用以菌体外多糖类或德氏乳杆菌保加利亚亚种菌作为有效成分的本药物和其它药物。
实施例
以下示出实施例对本发明进行进一步详细地说明，但本发明不限定于以下的实施例。
(制备例1)
在脱脂奶粉培养基中添加作为乳酸菌起子的德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)OLL1073R-1菌(保藏编号：FERM BP-10741)和嗜热链球菌，将脱脂奶粉培养基在43℃的温度环境下发酵2.5小时而制备了目标酸奶。
(制备例2)
在包含生乳、脱脂奶粉、奶油、砂糖、甜菊糖的混合物中添加作为乳酸菌起子的德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)OLL1073R-1菌(保藏编号：FERM BP-10741)和嗜热链球菌，将脱脂奶粉培养基在43℃的温度环境下发酵3.5小时而制备了目标酸奶。
(实施例1)
首先，将共计15只的BALB/c小鼠、雄性、7周龄(Charles River Laboratories公司销售)分成对照组(7只)和酸奶给予组(8只)。接着，制备作为源自小鼠结肠癌的细胞株的colon26(小鼠结肠癌细胞)单细胞悬浮液(在PBS中)，针对各小鼠使用26G注射针(TerumoCorporation制)将该colon26单细胞悬浮液以6.0×105细胞/200μL移植至全部小鼠(即15只)的左侧腹部皮下。接着，对于对照组的小鼠，每只强制经口给予400μL的10％脱脂奶粉培养基，对于酸奶给予组的小鼠，每只强制经口给予400μL的制备例1中制备的酸奶。需要说明的是，针对酸奶给予组的小鼠的强制经口给予，从将colon26细胞移植到相同小鼠的移植日起至解剖相同小鼠的解剖日的前一天为止每天实施1次。此外，自colon26细胞移植日起至经过21天的时间点，以每周3次的频率开始进行各小鼠的体重测定，在恶病质发展至重度且体重不足20g的时间点人道主义终止让该小鼠安乐死。自colon26细胞移植日起至经过35天的时间点为止连续进行小鼠的经过观察，在经过35天的时间点让全部存活的小鼠安乐死。
利用Student’s t-检验对属于自colon26细胞移植日起至经过21天的时间点的两组的小鼠体重进行了比较，结果观察到属于酸奶给予组的小鼠比属于对照组的小鼠重的倾向(p＝0.056)(参照图1)。另外，利用乘积极限法(Kaplan-Meier method)log-rank检验对自实验开始日起直至35天后为止的小鼠的存活率进行了比较，结果属于酸奶给予组的小鼠的存活率显著提高(p＝0.045)(参照图2)。
(实施例2)
首先，将共计12只的BALB/c小鼠、雄性、5周龄(Charles River Laboratories公司销售)分成对照组(6只)和酸奶给予组(6只)。接着，对于对照组，每只强制经口给予400μL的蒸馏水；对于酸奶给予组，每只强制经口给予400μL的制备例2中制备的酸奶。直至解剖前一天为止每天实施1次对各组小鼠的强制经口给予。此外，在自强制经口给予开始日起经过13天的时间点制备作为源自小鼠结肠癌细胞株的colon26单细胞悬浮液(在PBS中)，针对各小鼠使用26G注射针(Terumo Corporation制)将该colon26单细胞悬浮液以8.0×105细胞/200μL移植至全部小鼠(即12只)的右腋窝皮下。另外，自colon26细胞移植日起至解剖小鼠的当天为止对全部小鼠实施作为代谢改善药的二甲双胍(和光纯药工业株式会社制)的自由饮水给药(5mg/mL)。需要说明的是，已知二甲双胍通过改善糖、蛋白代谢而改善(基于营养/代谢学作用的改善)癌性恶病质，因此为了表示利用德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1菌的恶病质抑制效果是基于免疫学作用而并非基于营养/代谢学作用所引起而进行的。此外，自colon26细胞移植日起至经过4天的时间点，以每周2次的频率开始进行各小鼠的体重测定。在自colon26细胞移植日起至经过14天的时间点让全部小鼠安乐死并从各小鼠中采集了血液。然后，使用作为该细胞因子测定用检测试剂盒的“Bio-Plex Promouse cytokine GI 23-Plex panel”(BIO-RAD公司制)测定了各小鼠血液中的23项血清细胞因子浓度。
利用Student’s t-检验对属于自colon26细胞移植日起至经过14天的时间点的两组的小鼠体重进行比较，观察到属于酸奶给予组的小鼠比属于对照组的小鼠重的倾向(p＝0.061)(参照图3)。另外，对属于两组的小鼠的血液中的23项血清细胞因子浓度进行比较，对于作为代表性炎症性细胞因子的IL-1β、TNFα、作为具有使中性粒细胞作用于炎症部位的作用的炎症相关趋化因子的CXCL1的浓度而言，属于酸奶给予组的小鼠显著低于属于对照组的小鼠(参照表1)。
[表1]
产业上的可利用性
本发明的具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳和多糖类能够抑制癌性的恶病质，可期待有助于延长癌症患者的寿命等。
保藏编号
FERM BP-10741
PCT/RO/134表
Claims (5)
1.一种具有癌性恶病质抑制作用的发酵乳，其以德氏乳杆菌保加利亚亚种菌作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的发酵乳，其中，所述德氏乳杆菌保加利亚亚种菌为德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)OLL1073R-1，其保藏编号：FERM BP-10741。
3.一种具有癌性恶病质抑制作用的多糖类，其由德氏乳杆菌保加利亚亚种菌产生。
4.根据权利要求3所述的多糖类，其中，所述德氏乳杆菌保加利亚亚种菌为德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)OLL1073R-1，其保藏编号：FERM BP-10741。
5.一种具有癌性恶病质抑制作用的德氏乳杆菌保加利亚亚种菌。
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