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CN111153862B - 一种雷西纳德的精制方法 - Google Patents

一种雷西纳德的精制方法 Download PDF

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吴进
张丽杰
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Abstract

本发明涉及一种雷西纳德的精制方法，包括以下步骤：将雷西纳德粗品加入到加热至沸的溶剂中，加热至溶解，加入活性炭，过滤，滴加正己烷，缓慢降温至35～45℃析晶1～2h，再缓慢降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，减压干燥，得到高纯度的成品。与现有方法相比，本发明所述方法精制效果好，精制过程所用到的溶剂较普通，工业化操作简单，精制目标产物收率和纯度高，适合工业化大生产。

Description

一种雷西纳德的精制方法
技术领域
本发明涉及一种雷西纳德的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
痛风是以单钠尿酸盐沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢絮乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。雷西纳德(Lesinured)是一种促尿酸排泄口服药，可通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT而治疗有高尿酸血症的痛风患者，该药美国地区的商品名为Zurampic.雷西纳德是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂，剂型为口服片剂，规格是200mg。推荐剂量是200mg一天一次，与别嘌醇或者非布司他联用。雷西纳德化学名：2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，其结构式如下：
Figure BDA0002373959500000011
原研专利CN104736522A公开了以1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(2)为起始物料，与甲酰肼环合得4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-硫醇(3)，其再和溴乙酸甲酯经亲核取代得2-(4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(4)，经NBS溴代得2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(5)，再水解得雷西纳德(1)。
合成路线：
Figure BDA0002373959500000021
经过多次试验发现，按此方法合成，得到的雷西纳德粗品化合物(1)纯度不高，存在的杂质主要有两个：分别为杂质A、杂质B
Figure BDA0002373959500000022
杂质A：残留的化合物4水解生成。
杂质B：NBS中带有的氯代物与化合物4反应，产生的氯代杂质进一步水解所得。
根据专利CN104736522A例2A合成化合物5，采用四氢呋喃为溶剂，NBS为溴代剂，化合物4存在很大的残留，含量在3～10％左右，且氯代杂质在0.1～1.0％。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的是提供一种雷西纳德粗品的精制方法，将粗品中存在的杂质去除或控制在一定范围之内，提高产品质量。
本发明采取的技术方案如下：
一种雷西纳德的精制方法，包括以下步骤：
将雷西纳德粗品加入到有机溶剂中，加热至溶解，加入活性炭，过滤，滴加正己烷，降温至35～45℃析晶1～2h，再降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，减压干燥，得到高纯度的成品。
优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氯甲烷中的一种或者多种。
优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂、二氯甲烷和正己烷混合溶剂。
优选的，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1.0：(0.1～1.0)；乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为1.0:(0.1～0.5)；二氯甲烷和正己烷混合溶剂中二氯甲烷和正己烷的体积比为1.0：(1～5)。
更优选的，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1.0：0.2；乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为1.0：0.3；二氯甲烷和正己烷混合溶剂中二氯甲烷和正己烷的体积比为1.0：1.5。
优选的，所述雷西纳德粗品与所述有机溶剂的投料比为1g：(10～60)ml。
优选的，所述雷西纳德粗品与所述正己烷的投料比为1g：(5～20)ml。
优选的，溶解温度为35～80℃。
优选的，活性炭与雷西纳德粗品的投料比为雷西纳德粗品：活性炭＝1g：0.1g。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
精制效果好，精制目标产物，收率及纯度高，精制品中杂质A、杂质B较精制前降低明显，从而保证了成品雷西纳德的质量；精制过程简单，所用溶剂普通。易回收，极大简化了工业化操作，使其适合工业化大生产。
附图说明
图1是粗品的HPLC图谱
图2是实施例2精制的HPLC图谱
图3是实施例3精制的HPLC图谱
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例中的雷西纳德粗品为参考CN104736522A的方法合成。具体步骤为：
5L三口烧瓶中加入160.0g中间体4和1.28L四氢呋喃，开启搅拌，升温至35～42.0℃，搅拌至溶解；再降温至27～32℃，加入148.0gNBS，反应3.0～4.0h；降温至5℃，加入甲苯800ml和纯化水800ml，搅拌分液，有机相分别用3％亚硫酸氢钠溶液800ml、5％碳酸氢钠溶液800ml洗涤，静置分液，收集有机相，向有机相中加入1mol/L氢氧化钠580ml，反应2h，分液，收集水相，浓缩，降温析晶，过滤，水洗，得湿品；湿品加入720ml纯化水，加热至35℃，搅拌溶解，加入乙酸乙酯1.6L，用24％氢溴酸调节体系pH＝2～4，搅拌30min，分液，320ml纯化水洗涤有机相一次，有机相浓缩至固体析出，保温38～42℃继续搅拌析晶3～4h，再缓慢降温至5～10℃，搅拌2h，过滤，洗涤，减压真空干燥得123.0g雷西纳德粗品。纯度为95.12％，杂质A：4.22％；杂质B：0.24％。
本发明实施例中，雷西纳德纯度以及各杂质含量的测定方法采用HPLC法，主要试验条件如下：
色谱柱：Kromasil C18 4.6×150mm，5μm
流动相：A：0.02mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH至3.0)B：甲醇
梯度洗脱程序如下：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
5 90 10
15 70 30
35 45 55
80 15 85
95 15 85
97 90 10
107 90 10
柱温：35℃
检测波长：226nm
稀释剂：乙腈
样品浓度：0.5mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
实施例1
取雷西纳德粗品10.0g，加入300ml乙酸乙酯，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷150ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.1g，即为高纯度雷西纳德，收率81.0％(收率＝纯化后重量/雷西纳德粗品×100％)，(以峰面积计)纯度为99.95％，杂质A：未检出；杂质B：0.05％。
实施例2
取雷西纳德粗品10.0g，加入250ml乙酸乙酯，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50 ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.6g，即为高纯度雷西纳德，收率86.0％，纯度为99.96％，杂质A：未检出；杂质B:0.04％
实施例3
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和60ml异丙醇，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.4g，即为高纯度雷西纳德，收率84.0％，纯度为99.94％；杂质A：未检出；杂质B:0.06％。
实施例4
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml二氯甲烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷200ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.3g，即为高纯度雷西纳德，收率83.0％，纯度为99.98％；杂质A：未检出；杂质B:0.02％。
实施例5
取雷西纳德粗品10.0g，加入250ml乙酸乙酯，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷75ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.6g，即为高纯度雷西纳德，收率86.0％，纯度为99.95％；杂质A：未检出；杂质B:0.05％。
实施例6
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和20ml异丙醇，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.4g，即为高纯度雷西纳德，收率84.0％，纯度为99.97％；杂质A：未检出；杂质B:0.03％。
实施例7
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和100ml异丙醇，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.2g，即为高纯度雷西纳德，收率82.0％，纯度为99.95％；杂质A：未检出；杂质B:0.05％。
实施例8
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和20ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.4g，即为高纯度雷西纳德，收率84.0％，纯度为99.97％；杂质A：未检出；杂质B:0.03％。
实施例9
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和100ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.3g，即为高纯度雷西纳德，收率83.0％，纯度为99.93％；杂质A：未检出；杂质B:0.07％。
实施例10
取雷西纳德粗品10.0g，加入200ml乙酸乙酯和40ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.7g，即为高纯度雷西纳德，收率87.0％，纯度为99.93％；杂质A：未检出；杂质B:0.07％。
实施例11
取雷西纳德粗品10.0g，加入100ml二氯甲烷和100ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.2g，即为高纯度雷西纳德，收率82.0％，纯度为99.94％；杂质A：未检出；杂质B:0.06％。
实施例12
取雷西纳德粗品10.0g，加入100ml二氯甲烷和150ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.9g，即为高纯度雷西纳德，收率89.0％，纯度为99.97％；杂质A：未检出；杂质B:0.03％。
实施例13
取雷西纳德粗品10.0g，加入100ml二氯甲烷和500ml正己烷，升温加热至溶解(35～80℃)，加入1.0g活性炭，保温搅拌10～15min，过滤，向滤液中滴入正己烷50ml，维持温度35～45℃搅拌析晶1～2h，缓慢降温至0～10℃，搅拌2～3h，抽滤，50℃真空减压干燥6～8h，得白色固体8.3g，即为高纯度雷西纳德，收率83.0％，纯度为99.93％；杂质A：未检出；杂质B:0.07％。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。

Claims (9)

1.一种雷西纳德的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
将雷西纳德粗品加入到有机溶剂中，加热至溶解，加入活性炭，过滤，滴加正己烷，降温至35～45℃析晶1～2h，再降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，减压干燥，得到高纯度的成品。
2.根据权利要求1所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氯甲烷中的一种或者多种。
3.根据权利要求2所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂、二氯甲烷和正己烷混合溶剂。
4.根据权利要求3所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1.0：(0.1～1.0)；乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为1.0：(0.1～0.5)；二氯甲烷和正己烷混合溶剂中二氯甲烷和正己烷的体积比为1.0：(1.0～5.0)。
5.根据权利要求4所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1.0：0.2；乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为1.0：0.3；二氯甲烷和正己烷混合溶剂中二氯甲烷和正己烷的体积比为1.0：1.5。
6.根据权利要求1所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，所述雷西纳德粗品与所述有机溶剂的投料比为1g：(10～60)ml。
7.根据权利要求1所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，所述雷西纳德粗品与所述正己烷的投料比为1g：(5～20)ml。
8.根据权利要求1所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，溶解温度为35～80℃。
9.根据权利要求1所述雷西纳德的精制方法，其特征在于，活性炭与雷西纳德粗品的投料比为雷西纳德粗品：活性炭＝1g：0.1g。
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Denomination of invention: A refining method of Reynard

Effective date of registration: 20220929

Granted publication date: 20210706

Pledgee: Haikou Xiuying Sub branch of Bank of China Ltd.

Pledgor: Beijing Xin Kai Yuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Hainan branch

Registration number: Y2022980017059

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