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CN111148749A - 酸性低聚木糖的生产方法和酸性低聚木糖 - Google Patents

酸性低聚木糖的生产方法和酸性低聚木糖 Download PDF

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CN111148749A CN201780094452.2A CN201780094452A CN111148749A CN 111148749 A CN111148749 A CN 111148749A CN 201780094452 A CN201780094452 A CN 201780094452A CN 111148749 A CN111148749 A CN 111148749A
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石川稿太郎
柏村卓朗
加藤卓也
古贺徹
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Oji Holdings Corp
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Abstract

本发明提供酸性低聚木糖的成本降低的生产方法，所述生产方法包括使源自植物的原料解聚的工序和将碱添加至在所述解聚工序中获得的生成物的溶液中以使pH为11以上的脱乙酰化工序。本发明还提供乙酰基含量为0～5.0质量％的酸性低聚木糖。可以使用本发明的乙酰基含量为0～5.0质量％的酸性低聚木糖作为原料从而以高的产率生产戊聚糖多硫酸酯。

Description

酸性低聚木糖的生产方法和酸性低聚木糖
技术领域
本发明涉及酸性低聚木糖的生产方法和酸性低聚木糖。具体地，本发明涉及具有低的乙酰基含量的酸性低聚木糖及其生产方法。
背景技术
迄今为止，酸性糖用于功能性食品、药品或药品原料药的中间体。酸性糖包括发挥例如血液性状的改善和脂质代谢的活化等各种生理活性的那些。例如，果胶已知为含有膳食纤维的酸性糖。除了功能性食品的用途以外，还研究了果胶作为用于抗高脂血症或抑制血液中胰岛素的升高的药品的用途。
酸性低聚木糖也是期望用作药品原料药的中间体的酸性糖中的一种。酸性低聚木糖为在一个低聚木糖分子中具有一个以上的糖醛酸残基作为侧链的低聚木糖(专利文献1)。
低聚木糖为具有低聚糖和膳食纤维二者的生理活性的糖。特别地，已知平均聚合度为12左右的低聚木糖发挥膳食纤维样的调整肠道功能的作用。低聚木糖通常为溶解度随着链长的延长而降低的中性糖。然而，可以通过引入酸残基作为侧链以形成酸性低聚木糖来提高低聚木糖的溶解度。期望这样的酸性低聚木糖不仅可用作功能性食品，而且可用作可以用于化妆品和药品等的材料(例如，专利文献2和3)。
专利文献1公开了酸性低聚木糖组合物，其含有在一个低聚木糖分子中具有一个以上的糖醛酸残基作为侧链并且平均聚合度为8～15的酸性低聚木糖。在专利文献1中，将木质纤维素材料进行酶处理以获得低聚木糖组分与木质素组分的复合物；然后将复合物进行酸水解处理以获得低聚木糖混合物，将酸性低聚木糖混合物从其中分离，由此获得酸性低聚木糖。在专利文献1中，用源自芽胞杆菌(Bacillus)属的中性嗜热木聚糖酶对木质纤维素材料进行酶处理，由此生产具有相对大的平均聚合度的酸性低聚木糖。
已知阔叶树的木聚糖在天然状态下相对于10个木糖以5～7个的比率在2位或3位具有乙酰基(非专利文献1)。专利文献4公开了用作酸性低聚木糖的原料的木聚糖包含在4位与糖醛酸结合并且在3位乙酰化的木糖单元。
引文列表
专利文献
专利文献1：JP2003-183303A
专利文献2：JP2003-221339A
专利文献3：JP2003-221307A
专利文献4：WO2014/114723
非专利文献1：CMC Publishing Co.,Ltd.,“Wood Chemicals no Gijyutsu(木材化学的技术)”，2007年第一版，第108页
发明内容
发明要解决的问题
当要生产酸性低聚木糖时，提高生产工序的效率并且促进成本的降低是重要课题之一。此外，当要使用酸性低聚木糖作为药品原料药生产时的中间体时，期望酸性低聚木糖可用作用于以高的产率来生产药品原料药的中间体(原料)。
本发明的目的在于提供以降低的成本生产酸性低聚木糖的方法。本发明的另一目的在于提供作为用于以高的产率获得药品原料药的原料的酸性低聚木糖。
用于解决问题的方案
作为为解决以上问题深入研究的结果，本发明人发现，当酸性低聚木糖的生产方法设置使源自植物的原料解聚的工序时，可以使生产成本降低。本发明人进一步发现，当所述方法设置脱乙酰化工序时，可以获得具有降低的乙酰基含量的酸性低聚木糖，并且可以使用该酸性低聚木糖作为用于以高的产率生产药品原料药的原料。
具体地，本发明具有以下构成。
[1]一种酸性低聚木糖的生产方法，其包括
使源自植物的原料解聚的解聚工序；和
将碱添加至在所述解聚工序中获得的生成物的溶液中以达到pH 11以上的脱乙酰化工序。
[2]根据[1]所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述解聚工序为选自加热处理工序和酶处理工序的至少一种。
[3]根据[1]或[2]所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述解聚工序为加热处理工序。
[4]根据[3]所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述加热处理工序为在非碱性条件下加热至120℃以上的工序。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述源自植物的原料为源自木材的原料。
[6]根据[1]～[4]中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其进一步包括在所述解聚工序之后进行的分离纯化工序。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其进一步包括在所述脱乙酰化工序之后进行的粉末化工序。
[8]一种酸性低聚木糖，其乙酰基含量为0～5.0质量％。
[9]一种酸性低聚木糖，其乙酰基含量为0～0.7质量％。
[10]根据[8]或[9]所述的酸性低聚木糖，其中所述酸性低聚木糖的平均聚合度小于8。
[11]一种戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其包括将根据[8]～[10]中任一项所述的酸性低聚木糖硫酸化。
发明的效果
根据本发明，提供以降低的生产成本生产酸性低聚木糖的方法。本发明的生产方法可以有效地生产酸性低聚木糖。本发明可以降低酸性低聚木糖的生产成本，并且可以由此提供比常规的低聚木糖便宜的酸性低聚木糖。此外，本发明提供具有降低的乙酰基含量的酸性低聚木糖，其可以用作用于以高的产率来生产戊聚糖硫酸酯的原料。
附图说明
图1为示出本发明的酸性低聚木糖的生产方法的示意图。
图2示出酸性低聚木糖的生产方法的一个实例。
具体实施方式
以下详细地描述本发明。基于代表性的实施方案和具体实例，可以在以下描述构成特征；然而，本发明不限于这些实施方案。
酸性低聚木糖
酸性低聚木糖包含与一个低聚木糖分子中的至少一个木糖单元结合的至少一个糖醛酸。即，酸性低聚木糖在一个低聚木糖分子中具有一个以上的糖醛酸残基作为侧链。每个酸性低聚木糖分子中的糖醛酸残基的平均数优选为1以上且3以下，更优选1以上且2以下。每个低聚木糖分子中的糖醛酸残基的平均数可以通过咔唑-硫酸法或使用四硼酸钠的比色法来测量。
基于上述国际公开第WO2014/114723号和“Wood Chemicals no Gijyutsu(木材化学的技术)”(CMC Publishing Co.,Ltd.)的记载，推测从木聚糖获得的已知的酸性低聚木糖包含一定量的与乙酰基(-COCH3)以及糖醛酸残基结合的木糖单元。本发明的酸性低聚木糖具有较低的乙酰基含量；特别地，如上所述，酸性低聚木糖还具有较低的与特定的木糖单元结合的乙酰基含量。
更具体地，本发明的酸性低聚木糖的乙酰基含量为0～5.0质量％。酸性低聚木糖的乙酰基含量优选为0～2.5质量％，更优选0～1.0质量％，特别优选0～0.7质量％，并且最优选基本上0质量％。由于本发明的酸性低聚木糖具有低的乙酰基含量，因此酸性低聚木糖作为后述戊聚糖多硫酸酯的原料的使用以高的产率提供戊聚糖多硫酸酯。
对酸性低聚木糖的平均聚合度不特别限定；然而，其可以为40以下，并且优选为30以下。当使用本发明的生产方法时，可以有效地获得具有期望的平均聚合度的酸性低聚木糖。例如，如上所述，存在对平均聚合度小于8的酸性低聚木糖的需求。本发明的生产方法特别优选为平均聚合度小于8(例如，7以下)的酸性低聚木糖的生产方法。
酸性低聚木糖的平均聚合度优选为2以上，更优选3以上。酸性低聚木糖的平均聚合度可以通过将酸性低聚木糖的总糖量除以还原糖量来算出。
在总糖量的计算中，首先，使酸性低聚木糖液保持在50℃并且以15000rpm离心15分钟。然后将上清液的总糖量通过苯酚-硫酸法(“Kangento no Teiryo-Ho(还原糖的定量法)”；由学会出版中心发行)来定量。使用D-木糖(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)来制作要用于该定量的校准曲线。将还原糖量通过Somogyi-Nelson法(“Kangento noTeiryo-Ho(还原糖的定量法)”；由学会出版中心发行)来定量。也使用D-木糖(Wako PureChemical Industries,Ltd.)来制作要用于该定量的校准曲线。
对酸性低聚木糖的重均分子量(Mw)不特别限定；然而，其可以为例如3000以下或2000以下。在该情况下，酸性低聚木糖的重均分子量(Mw)的下限值优选为400。
此外，酸性低聚木糖的重均分子量(Mw)可以大于3000，可以为4000以上，或者可以为5000以上。
对酸性低聚木糖的数均分子量(Mn)不特别限定；然而，其可以为例如3000以下或2000以下。在该情况下，酸性低聚木糖的数均分子量(Mn)的下限值优选为400。
酸性低聚木糖的数均分子量(Mn)可以为3000以上、4000以上或5000以上。
通过本发明的生产方法获得的酸性低聚木糖的重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)可以通过GPC(凝胶渗透色谱)来测量。作为GPC柱，可以使用彼此连接的由YMC制造的YMC-Pack Diol-300和YMC-Pack Diol-60。作为GPC的条件，例如可以采用以下条件。
洗脱液：25mM磷酸二氢钾/25mM磷酸氢二钾/50mM氯化钾
流速：0.7mL/分
测量温度：40℃
检测器：示差折光检测器
分析时间：40分钟
本发明的酸性低聚木糖的分散度优选为1.0以上且1.8以下，并且更优选1.0以上且1.6以下。还优选戊聚糖多硫酸酯的分散度为1.0以上且1.4以下。通过下式来计算酸性低聚木糖的分散度(D)。
分散度(D)＝重均分子量(Mw)/数均分子量(Mn)
酸性低聚木糖的用途
特别地，通过后述生产方法获得的酸性低聚木糖具有高的纯度并且倾向于具有窄的分子量分布。因此，本发明的酸性低聚木糖可以优选用于食品、化妆品、药品等用途。例如，可以提供含有酸性低聚木糖的组合物作为食品、化妆品和药品。
通过本发明的生产方法获得的酸性低聚木糖还可以优选用作药品原料药的中间体。特别地，本发明的酸性低聚木糖优选用作用于以高的产率生产戊聚糖多硫酸酯的原料。
本发明的生产方法可以控制酸性低聚木糖的平均聚合度。因此，当进行本发明的方法并且随后将获得的酸性低聚木糖硫酸化时，可以获得平均聚合度和重均分子量在控制范围内的戊聚糖多硫酸酯。
硫酸化使酸性低聚木糖的分子量增加约2.5倍。因此，例如，为了获得重均分子量(Mw)为4000以下的戊聚糖多硫酸酯，可以使用重均分子量(Mw)为1600以下(平均聚合度为约10以下)的酸性低聚木糖。为了获得重均分子量(Mw)为2400以下的戊聚糖多硫酸酯，可以使用重均分子量(Mw)为960以下(平均聚合度为约6以下)的酸性低聚木糖。此外，例如，为了获得重均分子量(Mw)大于4000的戊聚糖多硫酸酯，可以使用重均分子量(Mw)大于1600(平均聚合度大于约10)的酸性低聚木糖。
酸性低聚木糖的生产方法
本发明的酸性低聚木糖的生产方法包括使源自植物的原料解聚的工序和脱乙酰化工序。如图1中所示，本发明的酸性低聚木糖的生产方法可以为依次包括使源自植物的原料解聚的工序和脱乙酰化工序的任意方法。以下描述本发明的酸性低聚木糖的生产方法中的源自植物的原料和各工序。
源自植物的原料
源自植物的原料的实例包括源自木材的原料、源自种子的原料、源自谷物的原料和源自果实的原料等。源自植物的原料的实例进一步包括例如棉绒和皮棉等棉；和例如洋麻、大麻、苎麻和稻秆等草本系植物；等。作为源自植物的原料，可以将上述源自各种来源的原料组合使用。
其中，作为源自植物的原料，源自木材的原料是特别优选的。源自木材的原料的实例包括例如针叶树和阔叶树等木材原料。源自木材的原料优选为选自针叶树和阔叶树的至少一种；并且阔叶树是更优选的。源自木材的原料可以为针叶树和阔叶树的混合物。树皮也可以用作源自木材的原料。
阔叶树的实例包括山毛榉、蓝桉、巨桉、尾巨桉、粗皮桉、褐桉和黑荆等。针叶树的实例包括日本柳杉、日本扁柏、松树、丝柏和日本铁杉等。
源自木材的原料的容重优选为450kg/m3以上且700kg/m3以下，并且更优选500kg/m3以上且650kg/m3以下。当源自木材的原料的容重在上述范围内时，可以提高酸性低聚木糖的生产效率。
源自木材的原料优选为通过将一种以上的上述木材破碎来获得的木材碎片(woodchips)。当使用木材碎片作为源自植物的原料时，可以有效地进行源自植物的原料的解聚并且可以提高酸性低聚木糖的生产效率。
解聚工序
本发明的酸性低聚木糖的生产方法包括使源自植物的原料解聚的工序。由于所述方法设置使源自植物的原料解聚的工序，因此可以有效地生产酸性低聚木糖。这使酸性低聚木糖的生产成本降低，并且可以由此提供比较便宜的酸性低聚木糖。
使源自植物的原料解聚的工序为使源自植物的原料化学和/或物理分解以生成酸性低聚木糖的工序。化学和/或物理分解工序的实例包括加热处理工序、碱处理工序、酸处理工序、酶处理工序、离子液体处理工序和催化剂处理工序等。在这些工序中，解聚工序优选为选自加热处理工序和酶处理工序的至少一种；并且更优选为加热处理工序。加热处理工序可以为加热加压工序。解聚工序优选在非碱性条件下(本说明书中，pH 9以下，优选pH8以下，并且更优选pH 7以下)进行。
加热处理工序为将源自植物的原料在溶液的存在下加热的工序。由于在这样的加热处理工序中使源自植物的原料水解，因此加热处理工序有时称为水解处理工序或前水解处理工序。在加热处理工序中使用的溶液优选为水。水与源自植物的原料的比(质量比)优选在1:1～1:10的范围内。当将水与源自植物的原料的比设定在上述范围内时，水解反应可以更有效地进行。在加热处理工序中使用的水可以为与源自植物的原料分开添加的水；或者水的一部分可以为最初包含在源自植物的原料中的水。
在加热处理工序中，除了源自植物的原料和水以外，还可以添加其它化学品。这样的其它化学品的实例包括碱、酸和螯合剂。还可以添加例如结垢防止剂、树脂控制剂(pitchcontrol agent)和离子液体等直接或间接辅助多糖的解聚的化学品。
加热处理工序为将源自植物的原料在水的存在下加热的工序。该工序中的加热温度(液温)优选为30℃以上，更优选50℃以上，甚至更优选75℃以上，甚至还更优选90℃以上，特别优选100℃以上，并且最优选120℃以上。另一方面，加热温度(液温)优选为300℃以下，更优选250℃以下，并且甚至更优选200℃以下。
加热处理工序中的处理时间可以根据处理温度适当地确定。处理时间例如为优选5分钟以上，更优选10分钟以上，并且甚至更优选20分钟以上。由下式表示的P因子为加热处理时的温度与时间的乘积。优选将P因子调整至优选范围内。
Figure BDA0002395178390000091
在上式中，P表示P因子，T表示绝对温度(摄氏温度(℃)+273.5)，t表示加热处理时间，并且KH1(T)/K100℃表示糖苷键的水解的相对速度。
在加热处理工序中，将P因子优选设定在200以上，更优选250以上，并且甚至更优选300以上。另一方面，P因子优选为1000以下。在加热处理工序中，适当地调整P因子以使酸性低聚木糖的平均聚合度在期望的范围内，由此可以调整获得的戊聚糖多硫酸酯的分子量。此外，可以提高水解反应的能量效率。
例如，通过进行具有使得P因子为800以上且1000以下的绝对温度和加热处理时间的加热处理工序，可以获得平均聚合度小于8左右的酸性低聚木糖。此外，通过进行具有使得P因子为100以上且400以下的绝对温度和加热处理时间的加热处理工序，可以获得重均分子量为约1800(平均聚合度为约12)～约5000(平均聚合度为约33)的酸性低聚木糖。此外，通过进行具有使得P因子为小于800且超过400的绝对温度和加热处理时间的加热处理工序，可以获得重均分子量超过1200(平均聚合度为约8)且小于约1800(平均聚合度为约12)的酸性低聚木糖。
在加热处理工序中，含有源自植物的原料的溶液的pH优选为9以下，更优选8以下，并且甚至更优选7以下。即，加热处理工序优选在非碱性条件下进行。上述pH值是指在进行加热处理之前的溶液的pH。
在加热处理工序中，可以使源自原料的酸解离，并且酸水解可以至少部分地进行。源自植物原料的酸的实例包括例如乙酸和甲酸等有机酸。在该情况下，酸水解后的含有源自植物的原料的溶液的pH进一步降低。
在本发明的生产方法中，解聚工序优选为加热处理工序。这可以提高酸性低聚木糖的生产效率。与常规方法相比，加热处理工序可以大幅削减生产酸性低聚木糖所需的工序数。当在非碱性条件下进行加热处理时，可以有效地生产着色受到抑制的酸性低聚木糖，这是因为酸性低聚木糖不会被己烯糖醛酸取代。
在本发明中，解聚工序优选为加热处理工序；然而，其可以为除了加热处理工序以外的工序。例如，当解聚工序为酶处理工序时，解聚工序包括将源自植物的原料与酶混合的工序。可使用的酶的实例包括半纤维素酶等。具体实例包括市售的酶制剂，如CellulosinHC100(商品名，由HBI Enzymes Inc.制造)、Cellulosin TP25(商品名，由HBI EnzymesInc.制造)、Cellulosin HC(商品名，由HBI Enzymes Inc.制造)、Cartazyme(商品名，由Clariant AG制造)、Ecopulp(商品名，由Rohm Enzyme GmbH制造)、Sumizyme(商品名，由Shin Nihon Chemicals Corporation制造)、Pulpzyme(由Novo Nordisk制造)和Multifect720(Genencor)；和通过属于木霉(Trichoderma)属、嗜热真菌(Thermomyces)属、短梗霉(Aureobasidium)属、链霉菌(Streptomyces)属、曲霉(Aspergillus)属、梭菌(Clostridium)属、芽胞杆菌(Bacillus)属、栖热孢菌(Thermotoga)属、热子囊菌(Thermoascus)属、热纤维菌(Caldocellum)属、或高温单孢菌(Thermomonospora)属等的微生物生产的木聚糖酶。
在酶处理工序中，将酶添加至通过将源自植物的原料与水混合而获得的溶液中。在该添加期间溶液的温度优选为10℃以上且90℃以下，并且更优选30℃以上且60℃以下。溶液的温度优选为接近所使用的酶的最佳温度的温度。还优选将溶液的pH调整至使酶的活性提高的范围。例如，优选将溶液的pH调整至pH为3以上且10以下。
当解聚工序为碱处理工序或酸处理工序时，解聚工序包括将源自植物的原料与碱溶液或酸溶液混合的工序。在碱处理工序中，优选添加氢氧化钠或氢氧化钾。在酸处理工序中，优选添加盐酸、硫酸或乙酸等。在该情况下，也可以适当进行加热或加压。
当解聚工序为选自酶处理工序、碱处理工序和酸处理工序的至少一种时，生产方法在该处理工序之后可以进一步设置压榨工序、提取工序、加热工序、过滤工序、分离工序、纯化工序、浓缩工序或脱盐工序等。所述方法在该处理工序之后可以进一步设置分子量降低工序。其它工序的实例包括JP2003-183303A中记载的工序，其内容通过参考引入本说明书。
过滤工序
在上述解聚工序的反应完成之后，将反应混合物分离为源自植物的原料的固体成分和除了固体成分以外的溶液。更具体地，当在解聚工序之后设置过滤工序时，将反应产物分离为用作浆原料的固体成分、和滤液。对用作浆原料的固体成分进行作为后工序的蒸解工序等，由此提供纤维素原料(溶解浆)。
可以将回收的滤液分离为气体层和液层。由于气体层包含大量的糠醛类，因此可以通过从气体层回收这些糠醛类来将糠醛类分离。另一方面，液层包含大量的含有酸性低聚木糖和中性低聚木糖的半纤维素。在后述工序中，可以将包含在该液层中的酸性低聚木糖分离纯化。
分离纯化工序
本发明的酸性低聚木糖的生产方法优选在解聚工序之后进一步包括分离纯化工序。可以在解聚工序之后紧接着设置分离纯化工序。然而，优选在解聚工序之后设置过滤工序，并且在过滤工序之后设置分离纯化工序，从而将酸性低聚木糖从获得的滤液中分离纯化。过滤工序可以设置为分离纯化工序的一部分；或者，如图2中所示，可以在解聚工序与分离纯化工序之间设置过滤工序。分离纯化工序为将酸性低聚木糖分离纯化的工序。由于在过滤工序中获得的滤液包含除了酸性低聚木糖以外的例如中性低聚木糖等各种糖类，因此分离纯化工序也是根据需要将这样的除了酸性低聚木糖以外的低聚木糖除去的工序。
在分离纯化工序中，例如，优选采用离子交换色谱、亲和色谱、凝胶过滤、离子交换处理、NF膜处理、UF膜处理、RO膜处理、或活性炭处理等方法。在分离纯化工序中，还优选将以上方法组合进行。特别地，当在分离纯化工序中进行离子交换色谱时，可以将酸性低聚木糖选择性地分离纯化。在离子交换色谱中，酸性低聚木糖被吸附，由此从糖液(滤液)主要获得酸性低聚木糖。具体地，首先将糖液用强阳离子交换树脂处理以除去糖液中的金属离子。随后，使用强阴离子交换树脂，除去糖液中的硫酸根离子等。将所得糖液用弱阴离子交换树脂处理以使酸性低聚木糖吸附在树脂上。将吸附在树脂上的酸性低聚糖用低浓度的盐(NaCl、CaCl2、KCl、MgCl2等)洗脱，由此获得含有少量夹杂物的酸性低聚木糖液。
浓缩工序
如图2中所示，本发明的酸性低聚木糖的生产方法优选在解聚工序与分离纯化工序之间设置浓缩工序。更优选在设置在解聚工序之后的过滤工序之后且在分离纯化工序之前设置浓缩工序。当所述方法设置该浓缩工序时，可以更有效地进行分离纯化工序，并且可以提高酸性低聚木糖的生产效率。
浓缩工序的实例包括使用NF膜、超滤膜或反渗透膜等的膜处理工序；和利用蒸发等的浓缩工序；等。
在浓缩工序中，优选将溶液浓缩，以使所得浓缩液的酸性低聚木糖的含有量相对于浓缩液的总质量为10％以上且80％以下，并且更优选20％以上且60％以下。
脱乙酰化工序
本发明的酸性低聚木糖的生产方法包括脱乙酰化工序。可以在解聚工序之后的任意阶段包括脱乙酰化工序。包括脱乙酰化工序的本发明的生产方法可以获得具有低的乙酰基含量的酸性低聚木糖。
脱乙酰化工序为添加碱以达到pH 11以上的工序。更具体地，脱乙酰化工序为如下工序：添加碱从而将含有例如酸性低聚木糖等从源自植物的原料获得的物质的溶液(本说明书中也称为“含有酸性低聚木糖等的溶液”)的pH调整至pH 11以上。在脱乙酰化工序中，可以将在解聚之后获得的溶液、在过滤工序中获得的滤液、或含有在分离纯化工序之后的酸性低聚木糖的溶液调整至pH 11以上。即，可以将碱添加至含有通过解聚工序获得的生成物(脱乙酰化前的酸性低聚木糖)的溶液中从而达到pH 11以上。在本说明书中，含有酸性低聚木糖的溶液也可以称为酸性低聚木糖液。所述溶液优选为水溶液。
适用于脱乙酰化工序的pH优选为11～14，并且更优选12～13。优选将含有酸性低聚木糖的溶液维持在pH 11以上0.5小时以上，更优选维持在pH 11以上1.0小时以上，甚至更优选维持在pH 11以上2.0小时以上，并且特别优选维持在pH 11以上3.0小时以上。特别地，当pH低于12时，优选将溶液维持1.0小时以上。特别优选的条件可以为例如其中使溶液在pH 12～13维持3小时以上的条件。
在将上述溶液维持在上述pH范围内的同时，优选搅拌溶液。对在将溶液维持在上述pH范围内时的温度条件不特别限定；然而，温度优选为室温。
对要在脱乙酰化工序中添加的碱不特别限定，只要可以达到期望的pH即可。碱优选为氢氧化钠。
脱乙酰化工序可以包括在将溶液维持在上述pH之后将由于添加的碱而导致pH为11以上的含有酸性低聚木糖的溶液调整至小于pH 11的pH调整工序。在pH调整工序中，可以将溶液调整至例如pH 9以下、pH 8以下、pH 7以下、pH 6以下、pH 5以下或pH 4以下等。可以通过添加酸来进行调整。酸的实例包括盐酸。
脱乙酰化工序还可以优选在pH调整工序之后包括脱盐工序。可以例如使用透析膜或NF膜来进行脱盐。
脱乙酰化工序可以进一步包括将生成物粉末化用于后续处理的工序。
脱水工序
在本发明的生产方法中，酸性低聚木糖可以以酸性低聚木糖液的形式获得；或者可以进行脱水工序并且由此以酸性低聚木糖浓缩物或酸性低聚木糖粉末的形式获得。当要生产酸性低聚木糖粉末时，如图2中所示，生产方法优选在脱乙酰化工序之后进一步设置粉末化工序。
在粉末化工序中，例如使用喷雾干燥器、冷冻干燥机、热风干燥机或水溶性的有机溶剂来处理在脱乙酰化工序中获得的酸性低聚木糖液，由此获得酸性低聚木糖粉末。
实施例
以下参考实施例更具体地描述本发明的特征。可以适当地改变以下实施例中所示的材料、使用量、比例、处理内容和处理步骤等，只要这样的改变不偏离本发明的要旨即可。因此，不应当将本发明的范围解释为受到以下具体实例限制。
参考例
酸性低聚木糖的生产
向10质量份木材碎片(阔叶树)添加40质量份水，并且在160℃下进行加热处理3小时。然后使用螺旋压榨机(由Shinryo Seisakusho制造：250×1000SPH-EN)将所得混合物进行固液分离，并且将滤液回收。使滤液通过过滤孔径为1μm的袋滤器(由ISP Filters制造)来进一步过滤。在添加5质量份活性炭(PM-SX；由Mikura Kasei Kabushiki Kaisha制造)从而将滤液在50℃下处理2小时之后，使包括活性炭的处理混合物通过过滤孔径为0.2μm的陶瓷过滤器(由Nihon Pall Co.,Ltd.制造)来进一步过滤，从而回收澄清的滤液。在将澄清的滤液用反渗透膜(NTR-7450；由Nitto Denko Corporation制造)浓缩20倍以获得浓缩糖液之后，使浓缩糖液以SV 1.5通过由强阳离子树脂(PK-218；由Mitsubishi ChemicalCorporation制造)、弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)、强阳离子树脂(PK-218；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)和弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)形成的4床4塔式的离子交换树脂。酸性低聚木糖吸附在第2塔和第4塔的弱阴离子树脂上。然后使50mM氯化钠水溶液以SV 1.5通过第2塔和第4塔以回收酸性低聚木糖液。此后，使用喷雾干燥器(由Okawara Kogyo Co.,Ltd.制造)将获得的酸性低聚木糖液粉末化。
酸性低聚木糖的平均聚合度
通过将1000质量份水添加至1质量份粉末化的酸性低聚木糖中来制备样品糖液。将该样品糖液保持在50℃并且通过0.45μm的过滤器来过滤以获得总糖量。将滤液中的总糖量除以还原糖量(二者均以木糖换算)以获得平均聚合度。
利用使用D-木糖(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制作的校准曲线通过苯酚-硫酸法(“Kangento no Teiryo-Ho(还原糖的定量法)”；由学会出版中心发行)来将总糖量定量。利用使用D-木糖(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制作的校准曲线通过Somogyi-Nelson法(由学会出版中心发行的“还原糖的定量法”)来将还原糖量定量。
酸性低聚木糖的平均聚合度为6。
如上所述，获得平均聚合度小于8的酸性低聚木糖。由较少数量的工序构成的生产方法可以非常容易地进行，并且使得可以大幅削减酸性低聚木糖的生产成本。
实施例1
酸性低聚木糖的生产
为了达到在下表中记载的pH，将氢氧化钠添加至平均聚合度为6的酸性低聚木糖(脱乙酰化前)的溶液，所述溶液通过使液体以与上述参考例中相同的方式通过柱来获得；并且将所得混合物搅拌下表中记载的时间以进行脱乙酰化。将盐酸添加至获得的溶液中以达到pH小于5。使用透析膜(Spectra/Por，由Spectrum Chemical Manufacturing Corp.制造)来进行脱盐。使用冷冻干燥机(由Eyela制造)将获得的酸性低聚木糖液粉末化。
戊聚糖多硫酸酯钠的生产
将10mL N,N-二甲基甲酰胺、2.4g三氧化硫吡啶络合物和0.3g通过前述的方法生产的酸性低聚木糖粉末添加至100mL可分离烧瓶中，并且使其在40℃下反应3小时。在冷却之后，将获得的反应混合物滴加至500mL乙醇中。通过过滤来收集生成的沉淀物，并且添加30mL水以使沉淀物溶解于其中。将氢氧化钠溶液添加至该溶液中以将pH调整为10。将所得溶液滴加至500mL乙醇中，并且通过过滤来收集获得的析出物。此后，添加50mL水从而使析出物溶解于其中。在将活性炭添加至溶液中并且搅拌之后，将所得混合物过滤。将滤液使用蒸发器来浓缩，并且使用冷冻干燥机(由Eyela制造)来粉末化。
乙酰基含量
将35mg 3-(三甲基甲硅烷基)丙酸钠-2,2,3,3-d4(Isotec Corporation)溶解在重水(Kanto Kagaku)中。使用25mL量瓶，将溶液稀释以制备内标溶液。称量在各实施例和比较例中获得的戊聚糖多硫酸酯钠(30mg)并且将其溶解在1mL内标溶液中，从而制备NMR用溶液。将获得的溶液转移至NMR样品管(Kanto Kagaku)，并且使用FT-NMR(JNM-LA400；JEOLLtd.)进行1H-NMR测量。由戊聚糖多硫酸酯钠的乙酰基的峰与内标物质的三甲基甲硅烷基的峰的积分比算出乙酰基含量。
通过将获得的戊聚糖多硫酸酯钠的乙酰基含量乘以2.5来算出作为原料的酸性低聚木糖的乙酰基含量。
重均分子量
表1中记载的戊聚糖多硫酸酯钠的重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)通过GPC(凝胶渗透色谱)来测量。作为GPC柱，使用彼此连接的由YMC制造的YMC-Pack Diol-300和YMC-Pack Diol-60。GPC在以下条件下进行。
洗脱液：25mM磷酸二氢钾/25mM磷酸氢二钾/50mM氯化钾
流速：0.7mL/分
测量温度：40℃
检测器：示差折光检测器
分析时间：40分钟
硫磺含量
通过日本药典中记载的氧瓶燃烧法来测量戊聚糖多硫酸酯钠的硫磺含量。
抗Xa活性的测量
使用Test Team(注册商标)肝素S(由Sekisui Medical Co.,Ltd.制造)来测量戊聚糖多硫酸酯钠的抗Xa活性。
抗IIa活性的测量
使用Biophen heparin anti-IIa(由Hyphen BioMed制造)来测量戊聚糖多硫酸酯钠的抗IIa活性。
[表1]
Figure BDA0002395178390000171
确认当在比较例1和实施例5的条件下从酸性低聚木糖粉末获得戊聚糖多硫酸酯钠粉末时的产率。表2示出结果。
[表2]
Figure BDA0002395178390000172
表1和表2的结果显示，当使用具有降低的乙酰基含量的酸性低聚木糖时，可以以高的产率获得可以用于药物用途的戊聚糖多硫酸酯钠。

Claims (11)

1.一种酸性低聚木糖的生产方法，其包括
使源自植物的原料解聚的解聚工序；和
将碱添加至在所述解聚工序中获得的生成物的溶液中以达到pH 11以上的脱乙酰化工序。
2.根据权利要求1所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述解聚工序为选自加热处理工序和酶处理工序的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述解聚工序为加热处理工序。
4.根据权利要求3所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述加热处理工序为在非碱性条件下加热至120℃以上的工序。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其中所述源自植物的原料为源自木材的原料。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其进一步包括在所述解聚工序之后进行的分离纯化工序。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的酸性低聚木糖的生产方法，其进一步包括在所述脱乙酰化工序之后进行的粉末化工序。
8.一种酸性低聚木糖，其乙酰基含量为0～5.0质量％。
9.一种酸性低聚木糖，其乙酰基含量为0～0.7质量％。
10.根据权利要求8或9所述的酸性低聚木糖，其中所述酸性低聚木糖的平均聚合度小于8。
11.一种戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其包括将根据权利要求8～10中任一项所述的酸性低聚木糖硫酸化的工序。
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