CN111116707A - 一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，并进一步公开其制备方法与应用。本发明所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，通过半合成修饰的方法在其结构基础上进行修饰和优化，通过对已知的Rakicidins化合物的3位进行酯化及胺化反应，将不同氨基甲酸酯类连接到Rakicidins化合物结构上，实现对Rakicidins化合物的结构修饰，在保留潜在抗艰难梭菌活性的基础上，尽可能降低最多细胞毒性，作为全新结构类型的抗艰难梭菌活性化合物，具备进一步提升潜在的开发价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，并进一步公开其制备方法与应用。
背景技术
艰难梭菌(Clostridium difficile，CD)是引起抗生素相关腹泻和结肠炎的主要原因，2003年以来，艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD)的发病率和疾病严重程度在全球范围内呈上升趋势，尤其是高产毒株C.difficile(BI/NAPI/027)的出现和爆发流行，使得CD成为医院获得性和社区获得性腹泻的主要病原菌之一。艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)也已成为临床高病死率之一的感染。
目前，临床上用于治疗CDI的药物并不多，常用的主要包括甲硝唑、万古霉素和菲达霉素等。但是，万古霉素和甲硝唑对严重病例的治疗效果有限，且复发率高达25％-60％以上，甲硝唑耐药情况也不容乐观；菲达霉素虽然对急性CDAD感染的治疗效果与万古霉素相当，复发率也较低，然而对于流行性传染病，包括艰难梭菌剧毒菌株NAPI/BI/027，菲达霉素的复发率依然偏高(24％)，其整体效果并不优于万古霉素，对CDAD再发病例的治疗的复发率也达到20％。因此，面对上述这些不断增加的感染威胁和持续的复发风险，必须寻求更多的治疗方法。
RakicidinsA-I和B1系列衍生物分别从小单孢菌和链霉菌发酵液中分离得到，并且该系列化合物都被检测出对不同的肿瘤细胞株或者是某些特殊的细菌具有抑制活性。其中，Rakicidins A/B/E/G/H/I都产自小单孢菌，Rakicidins C/D/F产自链霉菌，产生菌来源范围比较广泛从陆地到海洋。Rakicidins结构上共同点为：含有罕见特征性4-氨基-2,4戊二烯酰胺(APDA)，肌氨酸(Sarcosine，SAR)，以及亲脂性长脂肪链结构；其中，RakicidinsC、F与A-D、E-I不同的是环外以谷氨酰胺(Glutamine，GLN))代替天冬酰胺(Asparagine，ASN)；长脂肪链结构的不同也决定了同系物之间的差异。
研究表明，Rakicidins在体外能明显抑制常氧培养条件下多种癌细胞增殖，尤其对一些人高转移性、耐药性、难治性癌细胞均有很强的抑制活性；对肿瘤乏氧细胞有很强的选择性细胞毒性，Rakicidin A除了对HCT-8、PANC-1肿瘤细胞株在乏氧条件下有特别显著的抑制效应外，对慢性粒细胞白血病肿瘤干细胞CML也同样有显著活性。此外，Rakicidins除了具有广谱抗肿瘤细胞的作用，对部分厌氧菌也有很好的抑制活性。
本研究小组对Rakicidins化合物活性检测时发现，上述物质对艰难梭菌、厌氧消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌和痤疮丙酸杆菌等革兰氏阳性厌氧菌具有不同程度的杀菌活性，MIC值大多在0.125-0.25μg/mL之间，与对照甲硝唑活性相当甚至更强。预期此类化合物具有用于治疗耐万古霉素屎肠球菌感染、艰难梭菌感染、消化道感染、牙龈感染和面部痤疮感染等症的功效。但是，Rakicidins类化合物由于骨架结构的理化性质较不稳定，且溶解性差，在应用上依然存在一定的阻碍。因此，本领域技术人员充分期待有更具临床应用价值的Rakicidin产品以为抗艰难梭菌临床治疗提供一种更理想的选择。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，所述衍生物显示出对多种抗艰难梭菌具有强大的抑菌活性，且细胞毒性显著降低；
本发明所要解决的第二个技术问题在于上述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的制备方法及应用。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯，所述衍生物是由Rakicidins化合物经酯化及胺化反应获得的衍生物，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
式中，
所述Ra和Rb彼此独立的选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或者，
所述Ra和Rb与氮原子共同形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与Ra和Rb连接的氮原子外，还含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
所述Rakicidins化合物包括Rakicidin A、Rakicidin B、Rakicidin B1、RakicidinE、Rakicidin G、Rakicidin H或Rakicidin I。
优选的，式中，所述Ra和Rb彼此独立的选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基；或者，所述Ra和Rb与氮原子共同形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与Ra和Rb连接的氮原子外，还含有0-2个选自N和O的杂原子；
更优选的，式中，所述Ra和Rb彼此独立的选自氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基；或者，所述Ra和Rb与氮原子共同形成5-7元杂环基，所述杂环基除了与Ra和Rb连接的氮原子外，还含有0-2个选自N和O的杂原子。
具体的，所述的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物选自如下化合物：
Rakicidin-3-O-(二乙基氨基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(吗啡啉基-4-羰基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(1-甲基哌啶-4-氨基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(4-羟基哌啶基-1-羧基甲酸酯)。
更优选的，所述Rakicidins化合物选自Rakicidin B1。
本发明还公开了一种制备所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)取选定结构的Rakicidins化合物溶于有机溶剂，加入选定结构的氯甲酸酯化合物进行反应，得到Rakicidins化合物的酯化反应物；
(2)取得到的酯化反应物加入选定结构的有机胺进行胺化反应，得到所需结构的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物。
具体的，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的制备方法中：
所述步骤(1)中，控制反应温度为-10～0℃；
所述步骤(2)中，控制反应温度为-5～5℃
具体的，所述有机溶剂包括吡啶。
本发明还公开了所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯用于制备抗艰难梭菌药物的用途。
具体的，所述抗艰难梭菌包括预防和/或治疗与艰难梭菌相关的腹泻和/或癌症。所述相关疾病选自：结肠感染，发生于近期使用抗生素致使正常肠道菌群被破坏的患者、假膜性结肠炎、艰难梭菌感染(CDI)或艰难梭菌相关腹泻(CDAD)。
本发明还公开了一种抗艰难梭菌的药物，以所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯为活性成分，并添加药学上可接受的载体。
本发明还公开了所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯用于制备具有抗肿瘤活性药物的用途。
本发明还公开了一种具有抗肿瘤活性的药物，以所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯为活性成分，并添加药学上可接受的载体。
本发明所述方案在进行预防和/或治疗艰难梭菌相关疾病和/或癌症时，向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物即可。
本发明所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，通过半合成修饰的方法在其结构基础上进行修饰和优化，通过对已知的Rakicidins化合物的3位进行酯化及胺化反应，将不同氨基甲酸酯类连接到Rakicidins化合物结构上，实现对Rakicidins化合物的结构修饰，在保留潜在抗艰难梭菌活性的基础上，尽可能降低最多细胞毒性，作为全新结构类型的抗艰难梭菌活性化合物，具备进一步提升潜在的开发价值。
本发明方案以所述Rakicidin B1的氨基甲酸酯衍生物为例，其体外活性显示，所述衍生物具有较好的抗艰难梭菌活性，且在常氧和乏氧培养下的肿瘤细胞A549和HT-29以及肿瘤细胞Caco-2均具有一定的抑制作用，可作为新型抗艰难梭菌药物和或信息抗癌药物进行开发利用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为在常氧条件下Rakicidin B1及其衍生物对肿瘤细胞A549和HT-29的细胞毒性研究；
图2为在常氧和乏氧条件下化合物Rakicidin B1和3b对Caco-2肿瘤细胞的细胞毒性研究结果；
图3为在常氧和乏氧条件下化合物Rakicidin B1和3b对Caco-2肿瘤细胞的细胞毒的选择性研究结果。
具体实施方式
本发明所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物中，可选基团中，基团“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”、“(C1-C4)烷基”等，它们具有相同含义，均表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。在本发明中，基团“C1-4烷基”，包括其单独表述的、以及与其它基团组合存在的，例如可以选自C1-3烷基、C1-2烷基。同样地，C1-4烷氧基例如可以选自C1-3烷氧基、C1-2烷氧基。
另外，需要说明的是，本发明化合物本质上是Rakicidins化合物的C3位羟基取代的衍生物，因此，其名称可以仍然以Rakicidins母核为准，以C3位羟基上的取代基表述，如说明书中记载的衍生物名称，均按此进行命名。
本发明下述实施例中，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取选定结构的Rakicidins化合物溶于有机溶剂，加入选定结构的氯甲酸酯化合物进行反应，得到Rakicidins化合物的酯化反应物；
(2)取得到的酯化反应物加入选定结构的有机胺进行胺化反应，得到所需结构的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物。
需要说明的是，在本发明所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的合成方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法或者有机化学领域普通技术人员熟知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。
本发明下述实施例中，所制备化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1-4
下述实施例1-4中以Rakicidin B1化合物为例合成相应的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物，按照如下化学方程式进行：
将化合物Rakicidin B1(0.5g，0.8mmol)溶于10.0mL吡啶溶液中，在-5℃搅拌条件下加入氯甲酸对硝基苯酯(1.0g，5mmol)，约反应0.5小时后，经TLC检测反应完毕。然后再加入大量冰水，至有不溶物析出，抽滤干燥后直接用于下步反应用。
将收集的灰色固体(0.5g)溶于12.0mL吡啶中，加入三乙胺及二烷基胺类化合物，在0℃条件下搅拌反应1小时，经TLC检测，反应完毕，最后将反应液倒入冰水中，至有不溶物析出，抽滤，滤饼干燥后经制备薄层层析(SiO2，1/5＝MeOH/DCM)得到目标化合物。
具体的化合物结构、取代基以及反应物的选择见下表1所示。
表1实施例1-4中化合物结构及取代基选择
分别对上述制备的衍生物3a-3d进行结构检测，具体结果如下：
化合物3a：经测定，该反应物为白色固体，计算收率为7.2％；m.p.:196.3-198.3℃；HR-MS(ESI)测定为C38H65N5NaO8：742.4731([M+Na]+),found:742.4722.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝15.0Hz,1H),6.30(d,J＝15.0Hz,1H),5.41(s,1H),5.33(s,1H),5.13(d,J＝9.9Hz,1H),5.10(d,J＝10.5Hz,1H),5.06(d,J＝2.5Hz,1H),4.65(d,J＝17.9Hz,1H),3.65(d,J＝18.0Hz,1H),3.62–3.57(m,1H),3.26–3.14(m,2H),3.08–3.01(m,2H),2.93(s,3H),1.73–1.64(m,1H),1.63(s,1H),1.29–1.15(m,19H),1.13–1.07(m,4H),1.01(d,J＝7.0Hz,4H),0.99–0.93(m,4H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.82–0.76(m,6H)；可见，产物结构正确。
化合物3b：经测定，该反应物为白色固体，计算收率为11.6％；m.p.:192.3-195.8℃；HR-MS(ESI)测定为C38H64N5O9：756.4523([M+H]+),found:756.4510.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.33(d,J＝10.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(s,1H),6.85(d,J＝14.9Hz,1H),6.14(d,J＝15.0Hz,1H),5.43(s,1H),5.28(s,1H),5.20(d,J＝10.2Hz,1H),5.14–5.09(m,2H),4.51(d,J＝18.2Hz,1H),3.71(d,J＝18.2Hz,1H),3.67–3.42(m,7H),3.22–3.12(m,1H),2.92(s,3H),2.90–2.80(m,1H),1.66(dt,J＝13.9,6.8Hz,1H),1.28–1.14(m,20H),1.12–1.06(m,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,4H),0.88(d,J＝6.7Hz,4H),0.78(t,J＝7.3Hz,6H)；可见，产物结构正确。
化合物3c：经测定，该反应物为白色固体，计算收率为8.9％；m.p.:186.1-189.3℃；HR-MS(ESI)测定结构C40H69N6O8：761.5177([M+H]+),found:761.5164.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.19(s,1H),6.84(d,J＝14.9Hz,1H),6.21(d,J＝14.9Hz,1H),5.41(s,1H),5.28(s,1H),5.20(d,J＝9.9Hz,1H),5.13–5.06(m,2H),4.59(d,J＝18.1Hz,1H),3.60(d,J＝18.3Hz,1H),2.96–2.87(m,6H),2.04(s,3H),1.73–1.66(m,2H),1.61(s,3H),1.30–1.14(m,20H),1.12–1.04(m,5H),1.01(d,J＝6.9Hz,4H),0.94(d,J＝6.9Hz,4H),0.85–0.73(m,6H)；可见，产物结构正确。
化合物3d：经测定，该反应物为白色固体，计算收率为12.3％；m.p.:187.8–189.6℃；HR-MS(ESI)测定结构C39H65N5NaO9：770.4680([M+H]+),found:770.4669.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.10(s,1H),6.86(d,J＝14.9Hz,1H),6.11(d,J＝15.0Hz,1H),5.43(s,1H),5.28(s,1H),5.18(d,J＝11.1Hz,1H),5.14–5.07(m,2H),4.71(s,1H),4.51(d,J＝18.2Hz,1H),3.87–3.81(m,1H),3.71(d,J＝15.8Hz,1H),3.67–3.56(m,2H),3.05–2.99(m,2H),2.92(s,3H),2.89–2.81(m,2H),1.71–1.59(m,4H),1.27–1.15(m,20H),1.11–1.04(m,4H),1.01(d,J＝6.7Hz,4H),0.90(dd,J＝17.1,3.3Hz,4H),0.82–0.75(m,6H)；可见，产物结构正确。
实验例
1、体外抗艰难梭菌活性及
分别对上述制备的化合物3a-3d进行生物学活性检测，检测在体外抗艰难梭菌的体外最小抑菌浓度(MIC)，并以Rakicidin B1化合物为对照(记为RB1)。
选取目标化合物HPLC纯度分别>95％；4种化合物临用时先用DMSO配制成1.28mg/mL的母液，低温保存备用，用时按需稀释。
厌氧菌培养基：氯化血红素布氏杆菌肉汤(5g/mL)，维生素K1(1g/mL)，溶解马血(5％v/v)。
细菌接种物的准备：提前2-3天将厌氧菌在上述厌氧菌生长平板上接种。实验当天将细菌浓度调到1～2×106CFU/ml，后转移100μl到96-孔圆底板中，加入药物100μl或相同体积培养基作为对照。所有化合物将在DMSO中溶解成1.28mg/ml，测试浓度为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml。抗生素菲达霉素(fidaxomicin)和甲硝唑(metronidazole)将被使用作为参照化合物。将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度条件下，厌氧条件下培养46-48小时。细菌生长被明显抑制(抑制>90％)的浓度点将被定义为该化合物的MIC。测试结果见下表2。
表2化合物的体外抗艰难梭菌活性
aMIC:化合物(μg)抑制90％的抗艰难梭菌的生长,bS:对万古霉素和甲硝唑敏感型；bM:甲硝唑耐药性；bV:万古霉素耐药型.
cn.d.:未检测.
d阳性对照样品,RB1:RakicidinB1.
可见，本发明涉及的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物具有较好的体外抗艰难梭菌活性。
2、抗肿瘤细胞A549和HT-29活性研究
分别对上述制备的化合物3a-3d进行抗肿瘤活性检测，检测其在常氧条件下对肿瘤细胞A549和HT-29的细胞毒性研究，并以Rakicidin B1化合物(记为RB1)为对照。
分别将Rakicidin B1(记为RB1)和目标化合物3a-3d样品溶解在DMSO中使得浓度达到1mg/mL，再分别稀释使得终浓度为0.75μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.1μg/mL、0.05μg/mL、0.005μg/mL和0.0025μg/mL。
常氧培养：分别取处于指数增长期的肿瘤细胞A549和HT-29细胞分别种在96孔板里(细胞浓度为105个/mL，100ul/孔)，5％(v/v)CO2培养箱中培养24hr使其贴壁，加100ul/孔带药新鲜培养基，每个浓度设3个复孔，并设空白对照孔(只加培养基)作为阴性对照，同样设3个复孔。继续培养至72hr，终止培养。
弃去上清液，每孔加入100uL新鲜配制的0.5mg/mL MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清液，并加入200uL DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％。
测试结果见下表3及附图1所示。
表3在常氧条件下化合物对肿瘤细胞A549和HT-29的细胞毒性研究
aIC50:通过MTT法测定肿瘤半数生长抑制率.每个实验重复三次，取其平均值。.
bHT-29:人肠癌细胞；b A549:非小肺癌细胞.
c阳性对照药,RB1:RakicidinB1.
3、抗肿瘤细胞Caco-2活性研究
对上述制备的化合物3b进行肿瘤细胞Caco-2抗肿瘤活性检测，检测其在常氧和乏氧条件下对肿瘤细胞Caco-2的细胞毒性研究，并以Rakicidin B1化合物(记为RB1)为对照。
分别将Rakicidin B1和目标化合物3b样品溶解在DMSO中使得浓度达到1mg/mL，再分别稀释使得终浓度为0.75μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.1μg/mL、0.05μg/mL、0.005μg/mL和0.0025μg/mL。
常氧培养：取处于指数增长期的Caco-2细胞分别种在96孔板里(细胞浓度为105个/mL，100ul/孔)，5％(v/v)CO2培养箱中培养24hr使其贴壁，加100ul/孔带药新鲜培养基，每个浓度设3个复孔，并设空白对照孔(只加培养基)作为阴性对照，同样设3个复孔。继续培养至72hr，终止培养。
乏氧培养：取处于指数增长期的Caco-2细胞种在96孔板里(细胞浓度为105个/mL，100ul/孔)，置于乏氧培养装置乏氧通气(94％N2，5％CO2和1％O2，v/v)30min，关闭通气阀门，后将整个装置放入37℃培养箱，培养24hr使细胞贴壁，每孔加100μl带药新鲜培养基，每个浓度设3个复孔，并设空白对照孔(只加培养基)作为阴性对照，同样设3个复孔。乏氧通气30min，关闭通气阀门，放入37℃培养箱，继续培养至72hr，终止培养。
弃去上清液，每孔加入100uL新鲜配制的0.5mg/mL MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清液，并加入200uL DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％。
测试结果见下表4及附图2所示，而在常氧和乏氧条件下化合物Rakicidin B1和3b对Caco-2肿瘤细胞的细胞毒的选择性研究结果见图3所示。
表4在常氧和乏氧条件下化合物Rakicidin B1和3b对Caco-2肿瘤细胞的细胞毒性研究
aIC50:通过MTT法测定肿瘤半数生长抑制率.每个实验重复三次，取其平均值。
bCaco-2细胞(1x104cells/well)接种在96孔板上，在常氧条件下培养24小时.TheCaco-2加药后在常氧和乏氧下培养72h,然后计算其半数抑制浓度。
从上述结果可知，在实施例1-4合成化合物3a-3d中，有三个化合物具有与先导化合物更强或相当的抗艰难梭菌活性；同时，MTT测试结果表明，三个化合物的细胞毒性降低，以3b的细胞毒性降低最多。可见，本发明所述Rakicidins衍生物通过对Rakicidin B1母核结构进行修饰和优化，获得全新结构的rakicidin B1衍生物并对其进行抗菌和细胞毒活性筛选，其中，Rakicidin-3-O-(吗啡啉基-4-羰基甲酸酯)保留了潜在抗艰难梭菌活性且细胞毒性降低最多，作为全新结构类型的抗艰难梭菌活性化合物，有进一步潜在的开发价值。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯，其特征在于，所述衍生物是由Rakicidins化合物经酯化及胺化反应获得的衍生物，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
式中，
所述Ra和Rb彼此独立的选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或者，
所述Ra和Rb与氮原子共同形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与Ra和Rb连接的氮原子外，还含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
所述Rakicidins化合物包括Rakicidin A、Rakicidin B、Rakicidin B1、RakicidinE、Rakicidin G、Rakicidin H或Rakicidin I。
2.根据权利要求1所述的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯，其特征在于，所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物选自如下化合物：
Rakicidin-3-O-(二乙基氨基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(吗啡啉基-4-羰基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(1-甲基哌啶-4-氨基甲酸酯)；
Rakicidin-3-O-(4-羟基哌啶基-1-羧基甲酸酯)。
3.根据权利要求1或2所述的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯，其特征在于，所述Rakicidins化合物选自Rakicidin B1。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取选定结构的Rakicidins化合物溶于有机溶剂，加入选定结构的氯甲酸酯化合物进行反应，得到Rakicidins化合物的酯化反应物；
(2)取得到的酯化反应物加入选定结构的有机胺进行胺化反应，得到所需结构的Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物。
5.根据权利要求4所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，控制反应温度为-10～0℃，反应溶剂为吡啶类溶剂；
所述步骤(2)中，控制反应温度为-5～5℃，反应溶剂为吡啶类溶剂。
6.权利要求1-3任一项所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯用于制备抗艰难梭菌药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述抗艰难梭菌包括预防和/或治疗与艰难梭菌相关的腹泻和/或癌症。
8.一种抗艰难梭菌的药物，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯为活性成分，并添加药学上可接受的载体。
9.权利要求1-3任一项所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯用于制备具有抗肿瘤活性药物的用途。
10.一种具有抗肿瘤活性的药物，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述Rakicidins氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、异构体或酯为活性成分，并添加药学上可接受的载体。
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