CN111099975A - 一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药合成技术领域。包括以下步骤：(1)5‑溴‑2‑氯苯甲酸在无溶剂、DMF催化下与氯化亚砜直接回流反应，反应完成后蒸除过量氯化亚砜制得5‑溴‑2‑氯苯甲酰氯；(2)将步骤(1)所得物料加入二氯甲烷溶解后，直接加入硅胶负载的三氯化铝，在真空条件下与苯乙醚反应，反应完成后，过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂，之后采用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲酮。本发明方法酸性溶剂产生量小、难处理废水少，产品纯度和收率高，无副产物产生，绿色环保，操作简单，适于工业化生产和推广。
Description
技术领域
本发明涉及抗糖尿病药物达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成，属于医药合成技术领域。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，是第一个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。其化学名称为(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，结构式为：
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮是合成达格列净的关键中间体，其结构式为：
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成通常采用专利WO2003099836报道的制备方法，路线如下：
该方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，在二氯甲烷溶剂中与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，再与苯乙醚在三氯化铝催化下进行傅克酰化反应制得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，该方法傅克酰化过程产生了较多的邻位异构体副产物影响了产品收率，且由于副产物与目标产物性质接近，导致该副产物难以纯化并影响了后续的产物质量；同时工艺过程还产生了大量难以处理的含有三氯化铝的废水和回收的大量酸性溶剂，巨大的环保压力也制约了该方法的应用推广。
CN107200683A公开了一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法：在DMF催化下，将5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯在二氯甲烷中反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；然后在叔丁基二甲基氯硅烷存在下，与苯乙醚在三氯化铁催化下反应得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，该方法避免了傅克酰化过程的邻对位竞争反应，提高了产品的收率，但制备过程仍存在大量的难处理的酸性废水和溶剂问题，而且叔丁基二甲基氯硅烷的使用也提高了生产成本。
CN107417515A公开了另一种合成方法：以二氯甲烷为溶剂，以吡啶为催化剂，将5-溴-2-氯苯甲酸和氯化亚砜反应得5-溴-2-氯苯甲酰氯，之后在二氯甲烷体系中以固体酸为催化剂，苯乙醚和5-溴-2-氯苯甲酰氯反应得5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮；该方法产品中仍存在少量难处理副产物的问题，同时该工艺过程产生酸性废溶剂难以直接回收套用，并且CN107417515A和CN107200683A均未进行产品的结晶，难以保证高沸点的苯乙醚和其它盐类去除完全。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种酸性溶剂产生量小、难处理废水少，产品纯度和收率高的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮的制备方法。
一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，包括以下步骤：(1)5-溴-2-氯苯甲酸在无溶剂、DMF催化下与氯化亚砜直接回流反应，反应完成后蒸除过量氯化亚砜制得5-溴-2-氯苯甲酰氯；(2)将步骤(1)所得物料中加入二氯甲烷至物料完全溶解，直接加入硅胶负载的三氯化铝，在真空条件下与苯乙醚反应完全，反应完成后，过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂，之后采用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
DMF的加入量为5-溴-2-氯苯甲酸摩尔量的0.5％-1％。
步骤(1)中5-溴-2-氯苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:2-5，回流反应2-4小时。
步骤(2)中硅胶负载的三氯化铝的负载量为1.6mmol/g；5-溴-2-氯苯甲酸和三氯化铝的摩尔比为1：1.05-1.5。
步骤(2)中真空度范围为-0.03MPa～-0.08MPa；反应温度为-30℃～-10℃；反应时间为1～3h。
步骤(2)中乙醇和水的比例为1-3:1(V/V)；混合溶剂的用量为5-溴-2-氯苯甲酸4-8倍(v/w)。乙醇是对产品有良好的溶解性重结晶溶剂，但单一溶剂难以获得高收率，水属于反溶剂，起到了提高产品收率的作用，本发明乙醇与水的混合比例同时保证了产品收率和杂质的去除效果。步骤(2)中，蒸除溶剂后也可不进行重结晶直接用于后续反应。
本发明采用的硅胶负载三氯化铝，是将三氯化铝负载到硅胶上的一种Lewis酸，它在保持AlCl3的优良催化特性的前提下，通过固载化将其转化为对环境友好的新型催化剂，在5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备过程中，大幅提高了傅克酰化反应对位的选择性，而且反应完成后通过过滤即可回收，活化后可进行套用，节省了资源，避免了传统三氯化铝造成的设备腐蚀性强，与产物难分离，淬灭后产生大量的难处理废水等问题；傅克酰化过程中的真空条件使得该反应能够反应完全，保证了反应的转化率。
步骤(1)酰氯化反应后因为有产生的HCl气体和未反应的酰氯化试剂残留，为避免影响后续反应，往往通过蒸馏的办法除去，由此得到大量的包含HCl和酰氯化试剂的酸性溶剂，难以直接套用，回收处理过程往往造成大量的溶剂损失和含盐废水的产生；本发明直接在无溶剂的条件下进行酰氯化反应，所得的蒸馏回收的未反应的氯化亚砜可以进行套用，避免了此类问题；后续过程虽然使用二氯甲烷，但最后得到的二氯甲烷可以直接蒸馏后进行套用。
本发明的有益效果在于：
本发明酰氯化过程不使用溶剂，保证了良好的反应效果的同时，避免了酸性溶剂的产生，环境友好，节约了成本和能耗；
傅克酰化过程高选择性的获得了5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮；使用的硅胶负载的三氯化铝替代了常规的路易斯酸催化剂，也避免了大量难处理的废水的产生，便于回收利用；
整个制备过程操作简单，产品收率可达94.7％，纯度可达99.88％，结晶状态好，易于实现工业化。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜24g(0.2mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流4h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜，得黄色固体5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品25.1g(收率99％)；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-20℃～-25℃，加入硅胶负载的三氯化铝66g(负载量为1.6mmol/g，共0.105mol)，控制体系真空度-0.05MPa下，静置滴加苯乙醚13.4g(0.11mol)反应2h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂；所得固体用4倍体积的乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比为3:2)进行重结晶，干燥后得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31.1g(总收率91.8％,HPLC纯度99.88％)。
实施例2
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜48g(0.4mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流2h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜，得黄色固体5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品24.9g(收率98％)；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-10℃～-15℃，加入硅胶负载的三氯化铝66g(负载量为1.6mmol/g，共0.105mol)，控制体系真空度-0.03MPa下，静置缓慢滴入苯乙醚13.4g(0.11mol)反应3h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂；所得固体用8倍体积的乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比为1:1)进行重结晶，干燥后得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮30.2g(总收率89.1％HPLC纯度99.47％)。
实施例3
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜24g(0.2mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜，得黄色固体5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品25.2g(收率99％)；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-25℃～-30℃，加入硅胶负载的三氯化铝66g(负载量为1.6mmol/g，共0.105mol)，控制体系真空度-0.07MPa下，静置缓慢滴加苯乙醚13.4g(0.11mol)反应4h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸干溶剂得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮32.1g(总收率94.7％，HPLC纯度99.09％)，可直接用于后续反应。
实施例4
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜60g(0.5mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流3h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜，得黄色固体5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品24.9g(收率98％)；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-20℃～-25℃，加入硅胶负载的三氯化铝94.3g(负载量为1.6mmol/g，共0.15mol)，控制体系真空度-0.05MPa下，静置滴加苯乙醚13.4g(0.11mol)反应2h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂；所得固体用4倍体积的乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比为3:2)进行重结晶，干燥后得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31.3g(总收率92.3％,HPLC纯度99.82％)。
实施例5
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜48g(0.4mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流2h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-10℃～-15℃，加入硅胶负载的三氯化铝75.4g(负载量为1.6mmol/g，共0.12mol)，控制体系真空度-0.03MPa下，静置缓慢滴入苯乙醚13.4g(0.11mol)反应4h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂；所得固体用8倍体积的乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比为1:1)进行重结晶，干燥后得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮30.1g(总收率88.8％HPLC纯度99.87％)。
实施例6
5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜24g(0.2mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流4h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜；
直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-25℃～-30℃，加入硅胶负载的三氯化铝66g(负载量为1.6mmol/g，共0.105mol)，控制体系真空度-0.08MPa下，静置缓慢滴加苯乙醚13.4g(0.11mol)反应4h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸干溶剂得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31.7g(总收率93.5％，HPLC纯度99.19％)，可直接用于后续反应。
Claims (5)
1.一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)5-溴-2-氯苯甲酸在无溶剂、DMF催化下与氯化亚砜直接回流反应，反应完成后蒸除过量氯化亚砜制得5-溴-2-氯苯甲酰氯；(2)将步骤(1)所得物料中加入二氯甲烷至物料完全溶解，直接加入硅胶负载的三氯化铝，在真空条件下与苯乙醚反应完全，反应完成后，过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂，之后采用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中5-溴-2-氯苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:2-5，回流反应2-4小时。
3.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中硅胶负载的三氯化铝的负载量为1.6mmol/g；5-溴-2-氯苯甲酸和三氯化铝的摩尔比为1：1.05-1.5。
4.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中真空度范围为-0.03MPa～-0.08MPa；反应温度为-30℃～-10℃；反应时间为1～3h。
5.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中乙醇和水的比例为1-3:1(V/V)；混合溶剂的用量为5-溴-2-氯苯甲酸4-8倍(v/w)。
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