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CN111087353B - 治疗活性化合物及其使用方法 - Google Patents

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CN111087353B
CN111087353B CN201911272201.6A CN201911272201A CN111087353B CN 111087353 B CN111087353 B CN 111087353B CN 201911272201 A CN201911272201 A CN 201911272201A CN 111087353 B CN111087353 B CN 111087353B
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J.泊泊威次-马勒
J.M.特维斯
R.扎勒
蔡振伟
周鼎
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Abstract

提供了用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予一种在此所述的化合物。还提供了制备所述化合物的方法。

Description

治疗活性化合物及其使用方法
本申请为中国发明专利申请(申请日为2014年7月10日、申请号为201480046845.2，PCT申请号为PCT/CN2014/081957)、发明名称为“治疗活性化合物及其使用方法”)的分案申请。
优先权要求
本申请要求2013年7月11日提交的国际申请序列号PCT/CN2013/079200的优先权，将该国际申请通过引用以其全文结合在此。
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，这些酶位于线粒体基质；和两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体的并且另一种主要是胞质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一种同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质的)也被称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中所发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它包含PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在用于过氧化物酶体内还原的NADPH的再生方面，如2,4-二烯酰基-CoA到3-烯酰基-CoA的转化；以及在消耗2-酮戊二酸的过氧化物酶体反应，即植烷酸的α-羟基化方面的作用。细胞质酶在细胞质NADPH生产方面提供显著作用。
人类IDH1基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质。人类IDH1的核苷酸和氨基酸序列可以对应地以GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2发现。IDH1的核苷酸和氨基酸序列还在以下各者中有所描述：例如耐克鲁谭克(Nekrutenko)等人，《分子生物学与进化》(Mol.Biol.Evol.)15:1674-1684(1998)；吉斯布雷希特(Geisbrecht)等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274:30527-30533(1999)；维曼(Wiemann)等人，《基因组研究》(GenomeRes.)11:422-435(2001)；MGC项目组，《基因组研究》14:2121-2127(2004)；卢贝克(Lubec)等人，提交(2008年12月)给UniProt知识库；库尔曼(Kullmann)等人，提交(1996年6月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库；以及索乔布隆(Sjoeblom)等人，《科学》(Science)314:268-274(2006)。
非突变型(例如，野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸，由此使NAD+(NADP+)还原成NADH(NADPH)，例如在以下正反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变促成了该酶催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。2HG的产生被认为促进了癌症的形成与进展(丹格，L(Dang,L)等人，《自然》(Nature)2009,462:739-44)。
IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由这种基因编码的蛋白质是线粒体中所发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和产能方面起作用。这种蛋白质可以与丙酮酸脱氢酶复合体紧密地结合或相互作用。人类IDH2基因编码一种具有452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸和氨基酸序列可以对应地以GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2发现。人类IDH2的核苷酸和氨基酸序列还在以下各者中有所描述：例如哈(Huh)等人，提交(1992年11月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和MGC项目组，《基因组研究》14:2121-2127(2004)。
非突变型(例如，野生型)IDH2催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-KG)，由此使NAD+(NADP+)还原成NADH(NADPH)，例如在以下正反应中：
异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变促成了该酶催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。2HG不是通过野生型IDH2形成的。2HG的产生被认为促进了癌症的形成与进展(丹格，L等人，《自然》2009,462:739-44)。
因此，抑制突变型IDH1和/或突变型IDH2及其新活性是一种针对癌症的潜在治疗性治疗。因此，存在对具有α羟基新活性的IDH1和/或IDH2突变体的抑制剂的持续需要。
发明概述
在此描述了具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N、CH或C-卤基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)当X是CH并且A是未被取代的2-吡啶基时，那么通过R4和R5所形成的环不是5-甲基-1H-吡唑-3-基；
(viii)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2；
(ix)当X是N并且A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基；
(x)当X是N，A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基；
(xi)当X是N，A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基；
(xii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环；
(xiii)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基；
(xix)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；并且
(xx)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺；
(2)2-氯-N-[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺；
(3)2-[[1-[4-(环丙基氨基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺；
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(5)2-[[1-[4-(环丙基氨基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯；
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺；
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]；
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚；
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸；
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚；
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚；
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(18)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚；
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚；
(21)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸；
(22)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺；
(23)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇；
(24)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(25)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
(26)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺；
(27)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇；
(28)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇；
(29)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯；
(30)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(31)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺；
(32)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
(33)N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-吡啶基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,6-嘧啶二胺；
(34)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(35)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(36)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(37)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(38)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲；
(39)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲；
(40)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸；
(41)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸；
(42)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪；
(43)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]；
(44)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺；
(45)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；以及
(46)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc以及IIId的化合物或如在此任何一个实施例中所述的化合物抑制突变型IDH1或突变型IDH2。在此还描述了包含具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc以及IIId的化合物的药物组合物，和使用此类组合物来治疗以存在突变型IDH1或突变型IDH2为特征的癌症的方法。
详细说明
在以下描述中阐明的组分的构建以及安排的详情不意欲是限制性的。用于实践本发明的其他实施例和不同方式被明确地包括在内。同样，在此使用的措辞和术语都是出于说明的目的，并且不应当被视为是限制性的。在此对“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变体的使用表示涵盖在其之后所列出的项目和其等效物以及附加项目。
定义：
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。
术语“烷基”是指含有指定数量碳原子的完全饱和或不饱和的烃链，该烃链可以是直链或支链的。例如，C1-C12烷基表示该基团中可以具有从1到12个(包括端值)碳原子。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷基，并且包括其中所有的氢已经被卤基置换的烷基部分(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。芳烷基包括其中一个以上氢原子已经被芳基置换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、9-芴基、二苯甲基以及三苯甲基。术语“烷基”包括“烯基”和“炔基”。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-以及-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基以及3-辛烯基。双键碳之一可以任选地是烯基取代基的连接点。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。三键碳之一可以任选地是炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷氧基，并且包括其中所有的氢已经被卤基置换的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
除非另外说明，否则术语“芳基”是指完全芳香族的单环、双环或三环烃环系统。芳基部分的实例是苯基、萘基以及蒽基。除非另外说明，否则芳基中的任何环原子可以被一个或多个取代基取代。术语“单环芳基”意指单环的完全芳香族烃环系统，任选地被一个或多个不能形成稠合双环或三环的取代基取代。
术语“碳环基”是指非芳香族的单环、双环或三环烃环系统。碳环基包括完全饱和的环系统(例如，环烷基)和部分饱和的环系统。碳环基还包括螺环部分。螺环部分的实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、螺[2.2]戊基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基以及螺[3.6]癸基。除非另外说明，否则碳环基中的任何环原子可以被一个或多个取代基取代。
其中芳基稠合于碳环基并且从环系统到分子其余部分的连接点穿过非芳香族环的双环或三环系统被视为碳环基(例如，环烷基)。此类碳环基部分的实例包括但不限于2,3-二氢-1H-茚和1,2,3,4-四氢化萘。
如在此所采用的术语“环烷基”包括具有3到12个碳的饱和环状、双环、三环或多环烃基。任何环原子可以被(例如，被一个或多个取代基)取代。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基以及降冰片基。
除非另外说明，否则术语“杂芳基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的完全芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，如N+-O-、S(O)和S(O)2)。术语“单环杂芳基”意指具有1-3个杂原子的单环完全芳香族环系统，任选地被一个或多个不能形成稠合双环或三环的取代基取代。
术语“杂环基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，如N+-O-、S(O)和S(O)2)。该杂原子可以任选地是杂环基取代基的连接点。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯啉基、嘧啶基以及吡咯烷基。杂环基包括完全饱和的环系统和部分饱和的环系统。
含有一个或多个杂原子的双环和三环系统和芳香族与非芳香族环两者均被视为杂环基或杂芳基。其中芳基或杂芳基稠合于碳环基或杂环基并且从环系统到分子其余部分的连接点穿过芳香族环的双环或三环系统对应地被视为芳基或杂芳基。其中芳基或杂芳基稠合于碳环基或杂环基并且从环系统到分子其余部分的连接点穿过非芳香族环的双环或三环系统对应地被视为碳环基(例如，环烷基)或杂环基。
芳基、杂芳基、碳环基(包括环烷基)以及杂环基或者单独或者作为一个基团的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)任选地在一个或多个可取代原子处被取代基取代，除非另外指定，否则这些取代基独立地选自：卤基、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、-C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)以及-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基任选地进一步被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代；
每个Rb都独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb与其所键结的氮原子一起形成一个4-至8-元杂环基，该杂环基任选地包含一个选自N、S和O的另外的杂原子；并且
每个Rb’都独立地选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基以及杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置任选地进一步被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代。
杂环基或者单独或者作为一个基团的一部分在一个或多个任何可取代的氮原子上任选地被氧代、-C1-C4烷基或氟-取代的C1-C4烷基取代。
术语“被取代”是指氢原子被另一个基团置换。
术语“体液”包括以下各项中的一种或多种：围绕胎儿的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊液、耳垢、食糜、考珀液、女性射精、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔引流或痰)、胸膜液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物或呕吐物。
如在此使用的，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制以及预防两者。抑制剂可以完全或部分地抑制预期靶标。
术语“治疗”意指减少、抑制、减弱、削弱、阻止或稳定一种疾病/病症(例如，癌症)的发展或进展，减轻该疾病/病症(例如，癌症)的严重程度或改善与该疾病/病症(例如，癌症)相关的症状。
如在此使用的，化合物的可有效治疗一种病症的量或“治疗有效量”是指在向受试者给予单剂量或多剂量之后，该化合物超过在不存在这样的治疗的情况下所期待的，可有效治疗细胞或治愈、缓和、缓解或改善患有一种病症的受试者的量。
如在此使用的，术语“受试者”意欲包括人类以及非人类动物。示例性人类受试者包括患有一种病症，例如在此所述的病症的人类患者(称为患者)或正常受试者。本发明的一个方面的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人类灵长类动物、家养的和/或农业上有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。
化合物
提供了一种具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N、CH或C-卤基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)当X是CH并且A是未被取代的2-吡啶基时，那么通过R4和R5所形成的环不是5-甲基-1H-吡唑-3-基，
(viii)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(ix)当X是N并且A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基，
(x)当X是N，A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基，
(xi)当X是N，A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基，
(xii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环，
(xiii)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
(xix)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；并且
(xx)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(2)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(3)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N2,N4--双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(21)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸，
(22)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺，
(23)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇，
(24)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(25)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(26)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(27)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(28)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(29)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(30)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(32)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
(33)N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-吡啶基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,6-嘧啶二胺，
(34)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(35)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(36)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(37)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(38)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲，
(39)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲，
(40)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(41)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸，
(42)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪，
(43)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]，
(44)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺，
(45)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(46)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
提供了一种具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N、CH或C-卤基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的任何烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及任选地被NHC(O)NH取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)该化合物不是选自下组：
(1)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(2)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(3)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(4)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(6)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-叔丁基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(7)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(2-噻吩基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(9)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(10)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(12)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(13)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(14)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(15)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(16)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(17)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(19)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(20)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(21)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(22)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(23)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(24)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(25)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(26)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(27)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(28)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(29)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(30)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(32)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(33)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸，
(34)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺，
(35)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇，
(36)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(37)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(38)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(39)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(40)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(41)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(42)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(43)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺。
提供了一种具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N或CH；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的任何烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及任选地被NHC(O)NH取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)该化合物不是选自下组：
(1)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(2)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(3)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(4)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(6)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-叔丁基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(7)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(2-噻吩基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(9)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(10)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(12)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(13)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(14)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(15)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(16)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(17)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(19)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(20)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(21)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(22)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(23)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(24)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(25)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(26)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(27)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(28)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(29)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(30)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(32)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(33)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸，
(34)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺，
(35)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇，
(36)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(37)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(38)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(39)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(40)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(41)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(42)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(43)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺。
还提供了一种具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N或CH；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)当X是CH并且A是未被取代的2-吡啶基时，那么通过R4和R5所形成的环不是5-甲基-1H-吡唑-3-基，
(viii)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(ix)当X是N并且A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基，
(x)当X是N，A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基，
(xi)当X是N，A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基，
(xii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环，
(xiii)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
(xix)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；并且
(xx)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(2)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(3)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(21)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸，
(22)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺，
(23)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇，
(24)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(25)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(26)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(27)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(28)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(29)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(30)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(32)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
(33)N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-吡啶基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,6-嘧啶二胺，
(34)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(35)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(36)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(37)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(38)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲，
(39)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲，
(40)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(41)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸，
(42)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪，
(43)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]，
(44)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺，
(45)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(46)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
还提供了一种具有化学式Ia的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的任何烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中：
(i)当A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及任选地被NHC(O)NH取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(iii)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；并且
(iv)该化合物不是选自下组：
(1)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(2)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(3)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(4)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(6)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(4-叔丁基-苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(7)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环戊基-6-(2-噻吩基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(9)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(10)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(12)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(13)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(14)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(15)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(16)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(17)N2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-N4-环丙基-6-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(19)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(20)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(21)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(22)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(23)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(24)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(25)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(26)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(27)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(28)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(29)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(30)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(32)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(33)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(34)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(35)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(36)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(37)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(38)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(39)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(40)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺。
还提供了一种具有化学式Ia的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2或4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(iii)当A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(iv)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(v)当A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基，
(vi)当A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基，
(vii)当A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基，
(viii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环，
(ix)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
(x)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；
(xi)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(2)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(3)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(21)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(22)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(23)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(24)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(25)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(26)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(27)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(28)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(29)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
(30)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(32)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(33)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(34)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲，
(35)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲，
(36)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(37)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸，
(38)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪，
(39)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]，
(40)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺，
(41)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(42)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及
(43)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
在一些实施例中，R1和R4各自独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3,-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、CF3、CN；或R1和R3一起形成＝O；或R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)。
在一些实施例中，R1和R2一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基(例如氟)、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH以及-C(O)C1-C4烷基。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基(例如氟)、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN以及-OH。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被苯基、吡啶基或嘧啶基取代，该苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN以及-OH。
在一些实施例中，R4和R5一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基(例如氟)、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH以及-C(O)C1-C4烷基。在一些实施例中，R4和R5一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基(例如氟)、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN以及-OH。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个碳环基或杂环基，其中任一者任选地被苯基、吡啶基或嘧啶基取代，该苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN以及-OH。
在一些实施例中，R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中Q任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基、-CN以及卤基。
在一些实施例中，R2和R5各自独立地选自：任选地被卤基(例如氟)或-OH取代的-(C1-C4烷基)；-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C0-C2亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-O-(C0-C2亚烷基)-Q，其中Q任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基、-CN以及卤基。在这些实施例的一个方面中，Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、吡唑基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、＝O、氟、氯以及溴。在这些实施例的另一个方面中，Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、吡唑基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自-CH3和＝O。
在一些实施例中，R1和R2一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.1.0]己基、氮杂环丁烷基，其中任一者任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-OH、-C(O)CH3、氟以及氯。
在一些实施例中，R4和R5一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.1.0]己基或氮杂环丁烷基，其中任一者任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-OH、-C(O)CH3、氟以及氯。在一些实施例中，R4和R5一起形成苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基或异噻唑基，其中任一者任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-OH、-C(O)CH3，其中任何烷基、环烷基或苯基部分任选地被氟、氯、-OH、-NH2或-CN取代。在一些实施例中，C3-C6环烷基是
在一些实施例中，R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；并且R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)，其中：存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；并且
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；或R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基；或R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基，其中，当A是一个任选地被取代的苯基、2-吡咯基或1-咪唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)与N(R8)C(R1)(R2)(R3)不相同，并且该化合物不是2-(1,2-二溴乙基)-4-苯基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6)-十三氟己基-1,3,5-三嗪。
在一些实施例中，环A是任选地被取代的6元单环芳基。在一些实施例中，环A是任选地被取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环A是任选地被取代的5元杂芳基。
在一些实施例中，环A是被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基，该单环芳基或单环杂芳基被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、氮杂环丁烷基、苯基以及任选地被OH取代的环丙基。在一些实施例中，环A是被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基，该单环芳基或单环杂芳基被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、CF3、CF2、-OH、-OCH3、-OCF3、-CN、-NH2。在一些实施例中，环A是被取代的6元单环芳基。在一些实施例中，环A是被取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环A是被取代的5元杂芳基。
在一些实施例中，环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2以及任选地被OH取代的环丙基。
在一些实施例中，环A选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基以及异噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-CN以及-NH2。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-OH、-CN以及-NH2取代的单环杂芳基；R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；并且R2和R5各自独立地是-(C0-C6亚烷基)-Q；或R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、一个任选地被取代的杂环基或一个任选地被取代的杂芳基；或R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、一个任选地被取代的杂环基或一个任选地被取代的杂芳基。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-OH、-CN以及-NH2取代的单环杂芳基；R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；并且R2和R5各自独立地是-(C0-C6亚烷基)-Q；或R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或一个任选地被取代的杂环基；或R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、一个任选地被取代的杂环基或一个任选地被取代的杂芳基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基；每个Xa独立地是N或C-R9a，其条件是当一个Xa是N时，那么另两个Xa均是C-R9a；并且R9a选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基(例如氯或氟)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡啶-2-基。在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，环A是：其中每个R9独立地选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，R9是氯或氟。在一些实施例中，R9是-CHF2或CF3。在一些实施例中，R9是CF3或氯。在一些实施例中，R9是CF3。
在一些实施例中，环A是：其中R9b选自氢和-C1-C4烷基，并且其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9b选自氢和-C1-C4烷基，并且其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9b选自氢和-C1-C4烷基，并且其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基(例如氯或氟)取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的1H-吡唑-1-基。在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，R9是氯或氟。在一些实施例中，R9是-CHF2或CF3。在一些实施例中，R9是CF3或氯。在一些实施例中，R9是CF3。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡唑基。
在一些实施例中，R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；a并且R2和R5各自独立地是-(C0-C6亚烷基)-Q。在一些实施例中，R1和R4各自是氢。在一些实施例中，R3和R6各自是C1-C4烷基。在一些实施例中，R3和R6各自是C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的。在一些实施例中，Q是任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，Q是任选地被取代的环丙基。在一些实施例中，Q是未被取代的环丙基。在一些实施例中，R2和R5各自独立地是未被取代的环丙基。在一些实施例中，R1和R4各自是氢，R3和R6各自是-CH3，并且R2和R5各自是未被取代的环丙基。在一些实施例中，R2是-(C0-C6亚烷基)-环丙基并且R5是-(C0-C6亚烷基)-芳基，例如任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R2是环丙基并且R5是被卤基(例如氟)取代的苯基。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡唑基。
在一些实施例中，R3和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；R1和R2一起形成一个任选地被取代的碳环基；并且R4和R5一起形成一个任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，R1和R2一起形成各自任选地被取代的环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R1和R2一起形成各自任选地被取代的环戊基或环己基。在一些实施例中，R4和R5一起形成各自任选地被取代的环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R4和R5一起形成各自任选地被取代的环戊基或环己基。在一些实施例中，R1和R2一起形成各自被一个或多个卤基(例如氟)取代的环戊基或环己基；并且R4和R5一起形成各自被一个或多个卤基(例如氟)取代的环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R1和R2一起形成一个双环[3.1.0]己基；并且R4和R5一起形成一个双环[3.1.0]己基。在一些实施例中，R1和R2一起，并且R4和R5一起形成： 在一些实施例中，R1和R2一起，并且R4和R5一起形成：在一些实施例中，R1和R2一起，并且R4和R5一起形成：在一些实施例中，R1和R2一起，并且R4和R5一起形成：在一些实施例中，R1和R2一起；并且R4和R5一起形成：该化合物任选地被氰基或卤基(例如氟、氯或溴)取代。在一些实施例中，R1和R2一起，并且R4和R5一起形成：在一些实施例中，R1和R2一起形成各自被一个或多个6元单环芳基(例如苯基)取代的环丁基、环戊基或环己基，该单环芳基任选地被卤基(例如氟、氯或溴)取代；并且R4和R5一起形成各自被一个或多个6元单环芳基(例如苯基)取代的环丁基、环戊基或环己基，该单环芳基任选地被卤基(例如氟、氯或溴)取代。在一些实施例中，R1和R2或R4和R5一起形成：其中环C是苯基、吡啶基或嘧啶基，该苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被氰基或卤基(例如氟、氯或溴)取代。在一些实施例中，R1和R2或R4和R5一起形成：其中环C是苯基、吡啶基或嘧啶基，该苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被氰基或卤基(例如氟、氯或溴)取代。在一些实施例中，R1和R2或R4和R5一起形成：其中环C是苯基、吡啶基或嘧啶基，该苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被氰基或卤基(例如氟、氯或溴)取代。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡唑基。
在一些实施例中，R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基以及-CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基取代；a并且R2和R5各自独立地选自-(C1-C6烷基)和-(C0-C6亚烷基)-Q。在一些实施例中，R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基和-CN；a并且R2和R5各自独立地是-(C1-C6烷基)和-(C0-C6亚烷基)-Q。在一些实施例中，R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基和-CN；R2是-(C1-C6烷基)；并且R5是-(C0-C6亚烷基)-Q，其中Q是任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，Q是未被取代的碳环基。在一些实施例中，Q是环丙基。
在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡嗪基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的嘧啶基。在一些实施例中，环A是任选地被卤基或-C1-C4卤代烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被卤基(例如氯或氟)取代的吡唑基。在一些实施例中，环A是被-C1-C4卤代烷基(例如-CHF2和CF3)取代的吡唑基。
在一些实施例中，R1、R3和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基，其中R1、R3和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；R2是-(C0-C6亚烷基)-Q；并且R4和R5一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施例中，R4和R5一起形成一个任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，该碳环基选自任选地被-OH、-O(C1-C4烷基)、CO2H或卤基取代的环戊基和环己基。在一些实施例中，R4和R5一起形成一个任选地被-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代的任选地被取代的杂环基。在一些实施例中，R4和R5一起形成一个任选地被取代的四氢呋喃。在一些实施例中，R1、R3和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基，其中R1、R3和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基取代；R2是-(C0-C6亚烷基)-Q；并且R5是C1-C4烷基。在一些实施例中，R1、R3和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基或或碳环基，其中R1、R3和R6的任何烷基或碳环基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-C(O)NH2、-O-R12、-CO2R12或-C(O)R12取代，其中R12是吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基。在一些实施例中，R1、R3和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基，其中R1、R3和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-O-R12取代，其中R12是苯基、吡啶基或嘧啶基；R2是-(C0-C6亚烷基)-Q；并且R5是C1-C4烷基。
在一些实施例中，R7是H。在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R7和R8两者均是H。
在一些实施例中，环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8选自前述实施例中的任一者。
还提供了一种具有化学式B的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X是N、CH或C-卤基；
Xa是N或C-R9a，其条件是当一个Xa是N时，那么另两个Xa均是C-R9a；
R9是卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
每个R9a独立地选自氢、卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、
-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的5-6元单环芳基或一个任选地被取代的5-6元单环杂芳基；
其中该化合物不是选自下组：
(1)2-(6-甲基-2-吡啶基)-N4,N6-二丙基-4,6-嘧啶二胺；
(2)N4-乙基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-N6-丙基-4,6-嘧啶二胺；
(3)N4,N4-二乙基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-N6-丙基-4,6-嘧啶二胺；
(4)N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2',N2',N4,N4-四甲基-[2,4'-二嘧啶]-2',4,6-三胺；或
(5)磷酸N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2',N2',N4,N4-四甲基-[2,4'-二嘧啶]-2',4,6-三胺。
在一些实施例中，R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基。
还提供了一种具有化学式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基；
其中：
(i)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]或N(CH3)2，
(ii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及任选地被NHC(O)NH取代的苯基，并且
(iii)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；并且
其中该化合物不是：
(1)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(2)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(3)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，或
(4)N-[[4-[[[4-(环丙基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺。
还提供了一种具有化学式Ia的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R3和R6均是氢；
R1和R4各自独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且
R2和R5各自是-(C1-C6烷基)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的单环碳环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的单环碳环基；
其中：
(i)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
(ii)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；并且
(iii)该化合物不是选自下组：
(1)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，或
(2)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
还提供了一种式C化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X是N、CH或C-卤基；
每个Xb独立地是N-R9b、O、S、C-H或C-R9c，其条件是至少一个Xb是C-R9c，并且当一个Xb是C-H或C-R9并且另一个是C-R9c时，那么Xc是N；并且当一个Xb是N-R9b、O或S时，那么Xc是C；
R9b是氢或-C1-C4烷基；
R9c是卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的5-6元单环芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；并且
(ii)当X和Xc均是N时,，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3或N(CH2CH3)2。
还提供了一种具有化学式Id的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R9是卤基或-C1-C4卤代烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中该化合物不是：
(1)N2,N2,N4-三甲基-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，或
(2)N4-乙基-N2,N2-二甲基-6-[3-(三氟甲基-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
一种具有化学式Ie的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基。
一种具有化学式If的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基。
还提供了一种具有化学式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(ii)当A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iii)当A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(iv)当A是未被取代的2-吡啶基时，那么通过R4和R5所形成的环不是5-甲基-1H-吡唑-3-基；并且
(v)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(vi)环A不是任选地被取代的三唑基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
(vii)当R1和R2任选地一起形成一个未被取代的环己基，并且R4和R5任选地一起形成一个未被取代的环己基时，那么A不是一个二取代的1-吡唑基或未被取代的苯基；并且
(viii)该化合物不是选自下组：
(1)6-(1H-咪唑-1-基)-N2,N4-双(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，或
(2)N2,N4-双(1-甲基丙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
还提供了一种具有化学式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
每个R9独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
n是1到3；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、
-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自碳环基和杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基；
其中：
(i)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2或4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]，
(ii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；并且
(iii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基。
还提供了一种具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环杂芳基；
环B是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中当A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么G不是一个任选地被取代的苯基。
在一些实施例中，G被1或2个取代基取代，这些取代基选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基。
还提供了一种具有化学式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个被取代的5-6元单环杂芳基；
Xd是C或N；
每个Rb独立地选自卤基、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-OH、-C(O)CH3，其中任何烷基、环烷基或苯基部分任选地被氟、氯、-OH、-NH2或-CN取代；
p是1到2；
R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、
-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中当A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么Xd不是C。
还提供了一种具有化学式IIIb的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个被取代的5-6元单环杂芳基；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个Rb独立地选自卤基、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-OH、-C(O)CH3，其中任何烷基、环烷基或苯基部分任选地被氟、氯、-OH、-NH2或-CN取代；
p是1到2；并且
G是任选地被取代的碳环基或杂环基，
其中A不是被任选地被取代的吡啶基取代的噁二唑。
还提供了一种具有化学式IIIc的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个被取代的5-6元单环杂芳基；
R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、
-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
每个Rb独立地选自卤基、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-OH、-C(O)CH3，其中任何烷基、环烷基或苯基部分任选地被氟、氯、-OH、-NH2或-CN取代；并且
p是1到2。
还提供了一种具有化学式IIId的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个被取代的5-6元单环杂芳基；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个Rb独立地选自卤基、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-OH、-C(O)CH3，其中任何烷基、环烷基或苯基部分任选地被氟、氯、-OH、-NH2或-CN取代；
p是1到2；并且
G是任选地被取代的碳环基或杂环基。
在此所提供的其他实施例包括以上所列举的具体实施例中的一个或多个的组合。
在另一个实施例中，该化合物选自下表1中所列举的化合物中的任一个。
表1.代表性化合物
在此还包括用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的实施例中的任一个的化合物的方法，这些方法包括使与反应。在一些实施例中，前述方法包括步骤(1)使与反应以得到和步骤(2)使与反应。在其他实施例中，前述方法包括步骤(1)使与反应以得到步骤(2)使与反应以得到和步骤(3)使与反应。
还包括用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的实施例中的任一个的化合物的方法，这些方法包括使与反应。
还包括用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的实施例中的任一个的化合物的方法，这些方法包括使与反应。在一些实施例中，前述方法包括步骤(1)使与反应以得到和步骤(2)使与反应。
还包括用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的实施例中的任一个的化合物的方法，这些方法包括使与反应。在其他实施例中，前述方法包括步骤(1)在碱性条件下用转化以得到步骤(2)使与PCl5、POCl3反应以得到步骤(3)使与反应以得到和步骤(4)使与反应。在其他实施例中，前述方法包括步骤(1)在碱性条件下用转化以得到步骤(2)使与PCl5、POCl3反应以得到步骤(3)使与反应以得到和步骤(4)使与反应。在其他实施例中，前述方法包括步骤(1)在碱性条件下用转化以得到步骤(2)使与PCl5、POCl3反应以得到步骤(3)使与反应以得到和步骤(4)使与反应。在其他实施例中，该方法包括以下步骤：使与在碱性条件下反应以得到其中环G是碳环基或杂环基环。在其他实施例中，该方法包括以下步骤：1)使与反应以得到和2)使与反应以得到其中环B是芳基或杂芳基环。在其他实施例中，该方法包括以下步骤：使与在碱性条件下反应以得到其中环B是芳基或杂芳基环，并且环G是碳环基或杂环基环。在其他实施例中，该方法包括以下步骤：使与环A反应以形成
本发明的一个方面的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因而呈以下形式出现：外消旋体、外消旋混合物、非外消旋混合物以及非对映异构体混合物，以及实质上不含另一种可能的对映异构体或立体异构体的单一对映异构体或单独的立体异构体。如在此使用的术语“实质上不含其他立体异构体”意指富含这样一种化合物的制剂，该化合物在一个或多个所选择的立构中心处具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的所选择的立体化学性。术语“富含”意指至少指定百分比的制剂是在一个或多个所选择的立构中心处具有所选择的立体化学性的化合物。获得或合成给定化合物的单独的对映异构体或立体异构体的方法是本领域中已知的并且正如可行的，可以适用于最终化合物或起始材料或中间体。
在某些实施例中，具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物富含在一个或多个碳原子处具有所选择的立体化学的一种结构或多种结构。例如，该化合物富含至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的特定立体异构体。
具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物还可以包括一种或多种同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括11C、12C、13C和14C；；N可以呈任何同位素形式，包括13N、14N和15N；O可以呈任何同位素形式，包括15O、16O和18O；F可以呈任何同位素形式，包括18F；等等。例如，该化合物富含至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的H、C、N、O和/或F的特定同位素形式。
除非另外指明，否则当所披露的化合物通过未指明立体化学性的结构来命名或描绘并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。
本发明的一个方面的化合物还能以多种互变异构形式呈现，在此类情况下，本发明的一个方面明确地包括在此所述的化合物的所有互变异构形式，尽管仅可以呈现单个互变异构形式(例如，环系统的烷基化可以在多个位点产生烷基化，本发明的一个方面明确地包括所有此类反应产物和酮-烯醇互变异构体)。此类化合物的所有此类异构形式在此明确地包括在内。
可以方便的或令人希望的制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在伯奇(Berge)等人，1977，“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts.)”《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)第66卷，第1-19页中有所论述。
例如，如果化合物是阴离子型，或具有可以是阴离子型的官能团(例如,-COOH可以是-COO-)，那么可以与一种合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(如Na+和K+)、碱土金属阳离子(如Ca2+和Mg2+)以及其他阳离子(如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的被取代的铵离子的实例是来源于以下各项的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺以及缓血酸胺，连同氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子型，或具有可以是阳离子型的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，那么可以与一种合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于来源于以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸以及亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于来源于以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、粘液酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸以及戊酸。表1中的每种化合物的甲磺酸盐在此明确地包括在内。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于来源于以下聚合酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。
如果可适用，那么在此所提供的化合物因此包括这些化合物本身连同其盐、水合物及其前药。在此所提供的化合物可以通过附加恰当的官能团加以修饰并转化成前药，从而增强所选择的生物特性，例如靶向特定组织。此类修饰(即，前药)是本领域中已知的并且包括增加生物渗透到给定生物区室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中、增加口服可用性、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。前药的实例包括酯(例如，磷酸酯、氨基酸(例如，缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯以及其他药学上可接受的衍生物，这些前药在给予受试者之后能够提供活性化合物。如果可适用，那么表1中的每种化合物的磷酸钙和磷酸钠在此明确地包括在内。如果可适用，那么表1中的每种化合物的氨基酸(例如，缬氨酸)酯在此明确地包括在内。
组合物和给药途径
在此所述的方法中所采用的化合物可以与一种药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物，然后给予受试者。在另一个实施例中，此类药学上可接受的组合物进一步包含可有效实现疾病或疾病症状(包括在此所述的那些)的调节的量的另外的治疗剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的一个方面的化合物一起给予受试者并且不破坏其药理学活性并且当以足以递送治疗量化合物的剂量给予时是无毒的载体或佐剂。
可用于本发明的一个方面的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂以及媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温(Tween)或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。环糊精(如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性衍生物(如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精)或其他溶解的衍生物也可以有利地用于增强具有在此所述的化学式的化合物的递送。
本发明的一个方面的药物组合物可以经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器，优选地通过口服给药或注射给药来给予。本发明的一个方面的药物组合物可以包含任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节配制品的pH以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用的术语不经肠包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。
药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(例如像吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般有用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或斯盘系列(Spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的一个方面的药物组合物能够以任何经口可接受的剂型经口给予，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液以及溶液。在供口服使用的片剂的情形中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口给予水性悬浮液和/或乳液时，可以将活性成分悬浮或溶解于一种组合有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的一个方面的药物组合物还可以呈供经直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合本发明的一个方面的化合物与一种合适的非刺激性赋形剂来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化，从而释放出活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的一个方面的药物组合物的局部给予在所希望的治疗涉及通过局部施用容易地可到达的区域或器官时是有用的。用于局部地施用至皮肤，应该用包含悬浮或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏来配制该药物组合物。用于局部给予本发明的一个方面的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，可以用包含活性化合物的适合的洗剂或乳膏来配制该药物组合物，该活性化合物用适合的乳化剂悬浮或溶解于载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。本发明的一个方面的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或呈一种适合的灌肠剂配制品形式局部施用至低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明的一个方面中。
本发明的一个方面的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入给予。此类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，以在生理食盐水中的溶液形式制备。
当本发明的一个方面的组合物包含具有在此所述的化学式的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和该添加剂两者均应该以介于单一疗法方案中通常所给予的剂量的约1％到100％之间，并且更优选地介于约5％到95％之间的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，添加剂可以与本发明的一个方面的化合物分开地给予。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的一个方面的化合物一起混合在单一组合物中。
在此所述的化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹腔内、肌内或皮下；或经口、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以一种眼用制剂形式或通过吸入，以从每千克体重约0.5到约100mg范围内的剂量，可替代地介于每剂量1mg与1000mg之间的剂量，每4到120小时，或根据特定药物的要求来给予。这些方法在此考虑了给予有效量的化合物或化合物组合物来获得所希望的或所陈述的效果。典型地，本发明的一个方面的药物组合物将每天给予从约1次到约6次，或可替代地，以连续输注形式给予。这样的给予可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。典型的制剂将包含从约5％到约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂包含从约20％到约80％的活性化合物。
可能需要比上文所述的那些剂量低或高的剂量。针对任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给予时间，排泄速率，药物组合，该疾病、病状或症状的严重程度和进程，受试者易患该疾病、病状或症状，以及治疗医生的判断。
在受试者的病状改善之后，在必要时可以给予维持剂量的本发明的一个方面的化合物、组合物或组合。随后，根据症状，给药的剂量或频率或两者均可以降低到某一水平，在该水平下，当症状已经缓解到所希望的水平时，所改善的病状得到保持。然而，受试者可以基于疾病症状的任何复发的长期考虑要求间歇性治疗。
上文所述的包含具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此实施例中的任一个中所述的化合物的药物组合物可以进一步包含有用于治疗癌症的另一种治疗剂。
使用方法
提供了一种用于抑制突变型IDH1活性的方法，该方法包括使对其有需要的受试者与具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物(包括其互变异构体和/或同位素物)或在此实施例中的任一个中所述的化合物，或其药学上可接受的盐接触。在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH1的一种突变型等位基因，其中IDH1突变促成了该酶在受试者中催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，这种突变型IDH1具有R132X突变。在这一实施例的一个方面中，该R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S以及R132G。在另一个方面中，该R132X突变是R132H或R132C。在又另一个方面中，该R132X突变是R132H。
还提供了治疗以存在IDH1的突变型等位基因为特征的癌症的方法，这些方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者给予(a)具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物，或在此实施例中的任一个中所述的化合物，或其药学上可接受的盐；或(b)一种药物组合物，该药物组合物包含(a)和药学上可接受的载体。
在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH1的一种突变型等位基因，其中IDH1突变促成了该酶在患者中催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，该IDH1突变是R132X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S以及R132G。在另一个方面中，该R132X突变是R132H或R132C。癌症可以通过对细胞样品进行测序来确定在IDH1的氨基酸132处的突变(例如存在于此的已改变的氨基酸)的存在和特殊性质加以分析。
不受理论所束缚，申请人相信IDH1的突变型等位基因(其中IDH1突变促成了该酶催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸的新能力)，并且特别是IDH1的R132H突变描述了所有类型癌症子组的特征，不考虑其在体内的细胞性质或位置。因而，本发明的化合物和方法有用于治疗以存在赋予这样的活性的IDH1的突变型等位基因并且特别是IDH1 R132H或R132C突变为特征的任何类型的癌症。
在这一实施例的一个方面中，癌症治疗的疗效通过测量受试者中的2HG水平来监测。典型地，在治疗之前测量2HG水平，其中升高的水平表明使用了具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物来治疗癌症。一旦建立了升高的水平，即在终止治疗以确定疗效的过程期间和/或之后测定2HG水平。在某些实施例中，2HG水平仅在终止治疗的过程期间和/或之后测定。2HG水平在治疗过程期间和在治疗之后的下降指示有疗效。类似地，2HG水平在治疗过程期间或治疗之后没有升高的测定也指示有疗效。典型地，这些2HG测量将与癌症治疗的疗效的其他众所周知的测定方法一起采用，其他众所周知的测定方法如肿瘤和/或其他癌症相关病变的数量和尺寸减小，受试者的一般健康状况改善以及与癌症治疗疗效相关的其他生物标记改变。
可以通过LC/MS检测样品中的2HG。将样品与甲醇以80:20混合，并且在4℃下、在3,000rpm下离心20分钟。可以收集所得上清液并将其储存在-80℃下，然后进行LC-MS/MS以评定2-羟戊二酸水平。可以使用多种不同的液相色谱(LC)分离方法。每种方法可以通过负电喷雾电离(ESI，-3.0kV)耦合于以多反应监测(MRM)模式操作的三重四极杆质谱仪，其中关于所输注的代谢物标准溶液优化MS参数。代谢物可以通过反相色谱，使用10mM三丁胺作为水性流动相中的离子对试剂，根据先前报道方法(罗(Luo)等人《色谱法杂志A辑》(JChromatogr A)1147,153-64,2007)的变体进行分离。一种方法允许拆分TCA代谢物：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟戊二酸具有特异性，历时5分钟运行从50％到95％B(如上文所定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，可以使用Synergi Hydro-RP，100mm×2mm，2.1μm粒径(菲罗门公司(Phenomonex))作为管柱。代谢物可以通过比较峰面积与已知浓度的纯代谢物标准物进行定量。可以如例如在芒格(Munger)等人《自然生物技术》(Nat Biotechnol)26,1179-86,2008中所述般从13C-谷氨酰胺进行代谢通量研究。
在一个实施例中，直接评估2HG。
在另一个实施例中，评估在进行分析方法的过程中所形成的2HG的衍生物。通过举例，这样一种衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可以包括盐加合物(例如，Na加合物)、水合变体或也是盐加合物的水合变体(例如，Na加合物)，例如如在MS分析中所形成。
在另一个实施例中，评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在累积或升高或减少的物质，如与2HG，例如，R-2HG相关的戊二酸酯或谷氨酸酯。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，如以下所提供的化合物或其盐加合物：
以及
在一个实施例中，癌症是其中在诊断或治疗时，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，并且特别是IDH1R132H或R132C突变的肿瘤。
IDH1 R132X突变已知出现在如下表2中所指出的某些类型的癌症中。
表2.与某些癌症相关的IDH突变
IDH1 R132H突变已经在以下各项中鉴别到：成胶质细胞瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、结肠癌以及血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(angio-immunoblastic non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。因此，在一个实施例中，在此所述的方法用于治疗患者的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、结肠癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
在另一个实施例中，在此所述的方法用于治疗患者的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌(例如，肝内胆管癌(IHCC))、软骨肉瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、前列腺癌、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、B-急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、B-急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、骨髓肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤结肠癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
在另一个实施例中，有待治疗的晚期血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如B细胞淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤)以及T-细胞淋巴瘤(例如，蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤以及前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤)。
因此，在一个实施例中，该癌症是选自表2所列的癌症类型中的任一种的癌症，并且IDH R132X突变是表2中针对特定癌症类型所列的IDH1R132X突变中的一种或多种。
在此所述的治疗方法可以另外包括在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后的不同评估步骤。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估该癌症的生长、尺寸、重量、侵袭性、阶段和/或其他表型的步骤。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估癌症的IDH1基因型的步骤。这可以通过本领域中的普通方法获得，如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中的2HG水平的步骤。这可以通过以下各项获得：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量方法；体液的样品分析，如血清或脊髓液分析；或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。
还提供了一种用于抑制突变型IDH2活性的方法，该方法包括使对其有需要的受试者与具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物、在此实施例中的任一个中所述的化合物、或其药学上可接受的盐接触。在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH2的一种突变型等位基因，其中IDH2突变促成了该酶在受试者中催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，该突变型IDH2具有R140X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140Q突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140W突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140L突变。在这一实施例的另一个方面中，该突变体IDH2具有R172X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172K突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172G突变。
还提供了治疗以存在IDH2的突变型等位基因为特征的癌症的方法，这些方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者给予(a)具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物，或在此实施例中的任一个中所述的化合物，或其药学上可接受的盐；或(b)一种药物组合物，该药物组合物包含(a)和药学上可接受的载体。
在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH2的一种突变型等位基因，其中IDH2突变促成了该酶在患者中催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，该突变型IDH2具有R140X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140Q突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140W突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140L突变。在这一实施例的另一个方面中，该突变体IDH2具有R172X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172K突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172G突变。癌症可以通过对细胞样品进行测序来确定在IDH2的氨基酸140和/或172处的突变(例如存在于此的已改变的氨基酸)的存在和特殊性质加以分析。
不受理论所束缚，申请人相信IDH2的突变型等位基因(其中IDH2突变促成了该酶催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原成R(-)2-羟戊二酸的新能力)，并且特别是IDH2的R140Q和/或R172K突变描述了所有类型癌症子组的特征，不考虑其在体内的细胞性质或位置。因而，本发明的一个方面的化合物和方法有用于治疗以存在赋予这样的活性的IDH2的突变型等位基因并且特别是IDH2 R140Q和/或R172K突变为特征的任何类型的癌症。
如在此所述，在这一实施例的一个方面中，癌症治疗的疗效通过测量2HG水平来监测。
在一个实施例中，癌症是其中在诊断或治疗时，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH2突变，并且特别是IDH2R140Q、R140W或R140L和/或R172K或R172G突变的肿瘤。
在另一个实施例中，本发明的一个方面提供了一种通过向患者给予可有效治疗癌症的量的具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物来治疗该患者的癌症的方法，该癌症选自成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴瘤。在一个更具体的实施例中，有待治疗的癌症是神经胶质瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑素瘤、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
2HG已知在遗传性代谢病症2-羟基戊二酸尿症中积聚。这种疾病是通过缺乏酶2-羟戊二酸脱氢酶所引起的，该酶将2HG转化成α-KG(施特鲁斯，E.A.(Struys,E.A.)等人《美国人类遗传学杂志》(Am J Hum Genet)76,358-60(2005))。如通过MRI和CSF分析所评定，缺乏2-羟戊二酸脱氢酶的患者在脑中积聚2HG，患上脑白质病，并且具有患上脑肿瘤的增加的风险(阿吉里，M.(Aghili,M.)、扎赫迪，F.(Zahedi,F.)以及拉菲(Rafiee)，《神经肿瘤杂志》(J Neurooncol)91,233-6(2009)；科尔克尔，S.(Kolker,S.)、玛雅戴克，E.(Mayatepek,E.)以及霍夫曼，G.F.(Hoffmann,G.F.)《儿童神经病学》(Neuropediatrics)33,225-31(2002)；瓦纳，M.(Wajner,M.)、拉蒂尼，A.(Latini,A.)、慧智，A.T.(Wyse,A.T.)以及杜特拉·菲力欧，C.S.(Dutra-Filho,C.S.)《遗传代谢疾病杂志》(J Inherit Metab Dis)27,427-48(2004))。此外，2HG脑水平升高引起ROS水平增加(科尔克尔，S.等人《欧洲神经科学杂志》(Eur J Neurosci)16,21-8(2002)；拉蒂尼，A.等人《欧洲神经科学杂志》17,2017-22(2003))，可能导致癌症风险增加。2HG充当NMDA受体激动剂的能力可以促进这种作用(科尔克尔，S.等人《欧洲神经科学杂志》16,21-8(2002))。2HG还可以通过竞争性地抑制采用谷氨酸和/或αKG的酶而对细胞具有毒性。这些酶包括允许采用谷氨酸氮用于氨基和核酸生物合成的转氨酶，和αKG依赖性脯氨酰羟化酶，如调节HIF1-α水平的那些。
因而，根据另一个实施例，本发明的一个方面提供了一种通过向患者给予具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物来治疗该患者的2-羟基戊二酸尿症,尤其是D-2-羟基戊二酸尿症的方法。
还提供了治疗选自马富西综合征(Maffucci syndrome)和奥利埃病(Ollierdisease)的疾病的方法，该疾病的特征在于存在IDH1的突变型等位基因，这些方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者给予(a)具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此实施例中的任一个中所述的化合物，或其药学上可接受的盐；或(b)一种药物组合物，该药物组合物包含(a)和药学上可接受的载体。
在此所述的治疗方法可以另外包括在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后的不同评估步骤。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估该癌症的生长、尺寸、重量、侵袭性、阶段和/或其他表型的步骤。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估癌症的IDH2基因型的步骤。这可以通过本领域中的普通方法获得，如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施例中，在用具有化学式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中的2HG水平的步骤。这可以通过以下各项获得：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量方法；体液的样品分析，如血清或脊髓液分析；或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。
组合疗法
在一些实施例中，在此所述的方法包括向对其有需要的受试者共给予第二疗法的另外的步骤，该第二疗法是例如另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗。示例性另外的癌症治疗剂包括例如化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法以及激素疗法。另外的癌症治疗包括例如：手术和放射疗法。这些治疗中的每一种的实例提供在下文中。
如在此相对于另外的癌症治疗剂使用的术语“共给予”意指该另外的癌症治疗剂可以与本发明的一个方面的化合物一起以单一剂型(如包含本发明的一个方面的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明的一个方面的组合物)的一部分形式或以分开的多个剂型形式给予。可替代地，另外的癌症治疗剂可以在给予本发明的一个方面的化合物之前、与此连续地或在此之后给予。在这样的组合疗法治疗中，本发明的一个方面的化合物和该一种或多种第二治疗剂均通过常规方法给予。向受试者给予包含本发明的一个方面的化合物和第二治疗剂两者的本发明的一个方面的组合物不排除在治疗过程期间的另一个时间，向所述受试者单独给予所述相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或任何本发明的一个方面的化合物。如在此相对于另外的癌症治疗使用的术语“共给予”意指该另外的癌症治疗可以在给予本发明的一个方面的化合物之前、与此连续地、与此并行地或在此之后发生。
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是一种化疗剂。用于癌症疗法的化学治疗剂的实例包括例如抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤以及嘧啶衍生物)、烷基化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂等)以及低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、泽布拉恩(zebularine)、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2'-脱氧胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷等)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨基喋呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝瑟罗汀、苯达莫司汀、博莱霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞内昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、地西他滨、秋水仙胺、多西他赛、多柔比星、乙丙昔罗、艾利莫尔、依沙霉素、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他滨、格立得植入剂(Gliadel implant)、羟基尿素、羟基脲、艾达霉素、异环磷酰胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他赛、甲酰四氢叶酸、脂质体多柔比星、脂质体道诺霉素、氯尼达明、洛莫司汀、甲硫恩酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马他辛、奥他赛、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他汀、吡柔比星、匹克生琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲赛、雷莫司汀、鲁比替康、沙帕他滨、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因注射剂(Sitimageneceradenovec)、沙曲他铂(Strataplatin)、链佐星、他拉泊芬、喃氟啶-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊甙、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、拓扑替康、曲贝替定、三亚胺醌、曲他胺、特瑞拉汀、维甲酸、曲奥舒凡、曲洛磷胺、乌拉莫司汀、伐柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、左柔比星以及在此所述的其他细胞抑制剂或细胞毒性剂。
因为一些药物一起比单独更好地起作用，所以通常同时给予两种或更多种药物。通常，使用两种或更多种化疗剂作为组合化学疗法。
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是一种分化剂。此类分化剂包括类视黄素(如所有反式-视黄酸(ATRA)、9-顺式视黄酸、13-顺式-视黄酸(13-cRA)以及4-羟基-苯基维甲酰胺(4-HPR))；三氧化二砷；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂HDAC(如氮杂胞苷(维达扎(Vidaza))和丁酸盐(例如，苯丁酸钠))；混合极性化合物(如六亚甲基二乙酰胺((HMBA))；维生素D；以及细胞因子(如集落刺激因子，包括G-CSF和GM-CSF以及干扰素)。
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是一种靶向疗法药剂。靶向疗法构成了对针对癌细胞的失调蛋白质具有特异性的药剂的使用。小分子靶向疗法药物通常是癌细胞内的突变、过度表达或在其他方面关键的蛋白质的酶结构域的抑制剂。突出实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼以及凡德他尼；以及周期素依赖性激酶抑制剂，如阿昔迪布和塞利希布。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂是特异性结合到癌细胞表面上的蛋白质的一种抗体。实例包括典型地用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用于多种B-细胞恶性肿瘤的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素。在一些实施例中，靶向疗法可以与一种在此所述的化合物(例如一种双胍，如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍)组合使用。
靶向疗法还可以涉及小肽作为“归巢装置(homing device)”，所述小肽可以结合到细胞表面受体或肿瘤周围的受到感染的胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，那么连接到这些肽(例如，RGD)的放射性核素最终杀死癌细胞。这样的疗法的一个实例包括
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是一种免疫疗法药剂。癌症免疫疗法是指被设计成用于诱导受试者自身的免疫系统对抗肿瘤的一组多样治疗策略。用于产生针对肿瘤的免疫应答的当代方法包括用于浅表性膀胱癌的囊泡内BCG免疫疗法以及使用干扰素和其他细胞因子诱导肾细胞癌和黑素瘤受试者的免疫应答。
同种异体造血干细胞移植可以被视为免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫疗法药剂可以与一种在此所述的化合物或组合物组合使用。
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是一种激素疗法药剂。一些癌症的生长可以通过提供或阻断某些激素来抑制。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮通常是一种重要的附加治疗。在某些癌症中，给予激素激动剂(如孕激素)可以是治疗有益的。在一些实施例中，激素疗法药剂可以与一种在此所述的化合物或组合物组合使用。
其他可能的另外的治疗模式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细胞疫苗、合成氯毒素以及放射性标记的药物和抗体。
实例
通用实验注释：
在以下实例中，试剂(化学品)是从商业来源(如阿尔法(Alfa)、安可乐斯(Acros)、西格玛-奥德里奇(Sigma Aldrich)、TCI以及上海化学试剂公司(Shanghai ChemicalReagent Company))购买，并且不经进一步纯化即使用。在布鲁克(Brucker)AMX-400NMR(布鲁克，瑞士)上获得核磁共振(NMR)光谱。化学位移以与四甲基硅烷相比的百万分率(ppm，δ)低场形式报道。质谱通过从沃特斯(Waters)LCT TOF质谱仪(沃特斯，美国)或岛津(Shimadzu)LC-MS-2020质谱仪(岛津，日本)的电喷雾电离(ESI)给出。在Initiator 2.5微波合成器(拜泰齐(Biotage)，瑞典)上进行微波反应。
关于这一部分中所披露的示例性化合物，立体异构体(例如，(R)或(S)立体异构体)的详述表明所述化合物的制备，这样使得该化合物在指定立构中心处以至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％富集。如下所述的示例性化合物中的每种的化学名称是通过ChemDraw软件产生的。
缩写清单：
通用
anhy. 无水
aq. 水溶液
min 分钟
hrs 小时
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱
HPLC 高效液相色谱
satd. 饱和
光谱
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 耦合常数
s 单峰
d 双峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 宽峰
qd 四重双峰
dquin 双重五峰
dd 双重双峰
dt 双重三峰
溶剂和试剂
DAST 二乙基氨基三氟化硫
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
AcOH 乙酸
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaHMDS 六甲基二硅烷基氨基钠
LiHMDS 六甲基二硅烷基氨基锂
LAH 氢化锂铝
NaBH4 硼氢化钠
LDA 二异丙基氨基锂
Et3N 三乙胺
Py 吡啶
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
Xphos 2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
NH4OH 氢氧化铵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
Py 吡啶
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
制备中间体
制备1-苯基环丙胺。
在-70℃下，经30分钟，向苄腈(5g，48mmol，3当量)和四异丙醇钛(21.5mL，73mmol，1.5当量)于干THF(140mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁(48.5mL，146mmol)。在室温下搅拌溶液1.5小时，接着经15分钟逐滴添加三氟化硼醚化物(15mL，121mmol，2.5当量)。在室温下再搅拌混合物1.5小时，接着添加1N水性HCl和Et2O。将所得混合物倒入10％水性NaOH中并用Et2O萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过柱色谱法，使用PE/EtOAc/NH3.H2O(4:1:0.1％)纯化残余物，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 134.1(M+H)+。
制备2-氨基-2-甲基丙腈
在室温下，向NH4Cl(4.9g，92.3mmol)和丙酮(7mL，92.3mmol)于氢氧化铵(40mL，230.7mmol)中的混合物中添加KCN(5g，76.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天。用DCM(2x30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而获得所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
制备2-氨基丙腈
在室温下，向NH4Cl(981mg，18.5mmol)、乙醛(1mL，18.5mmol)于氢氧化铵(3mL)中的混合物中添加KCN(1g，15.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。用DCM(2x 30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而获得所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
制备二环丙基甲胺
步骤1.制备二环丙基甲酮肟。向二环丙基甲酮(500mg，4.5mmol)于吡啶(5mL)中的混合物中添加羟胺盐酸盐(469mg，6.75mmol)。在100℃下搅拌反应混合物4小时并冷却到室温，接着添加EtOAc。用1N水性HCl和盐水洗涤所得混合物，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，从而得到所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 124.1(M-H)-。
步骤2.制备二环丙基甲胺。向二环丙基甲酮肟(550mg，4.4mmol)于THF(5mL)中的冷却溶液中添加LiAlH4(200mg，5.3mmol)。然后在80℃下搅拌混合物6小时并冷却到室温。通过1N水性NaOH淬灭混合物直到气体逸出停止为止并且然后过滤。用EtOAc萃取滤液。用无水Na2SO4洗涤合并的有机层，并在减压下浓缩，从而得到所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 112.1(M+H)+。
制备双环[3.1.0]己-3-胺
步骤1：制备环戊-3-烯基氨基甲酸苄酯。在室温下，向环戊-3-烯甲酸(5g，44.6mmol，1当量)和DPPA(13.5g，49mmol，1.1当量)于甲苯(80mL)中的溶液中添加Et3N(7.4mL，53.5mmol，1.2当量)。然后在回流下搅拌混合物2小时，在此期间析出更大量的氮气。在添加BnOH(7mL，66.9mmol，1.5当量)之后，在100℃下搅拌所得混合物过夜并冷却到室温。在用饱和水性NaHCO3淬灭之后，用EtOAc萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过快速色谱法，使用PE/EtOAc(5:1)作为洗脱剂来纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 218.0(M+H)+。
步骤2：制备双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯。在0℃下，在氮气氛围下，向环戊-3-烯基氨基甲酸苄酯(1g，4.6mmol，1当量)于无水DCM中的溶液中添加ZnEt2(9.7mL，9.7mmol，2.1当量)，接着逐滴添加CH2I2(0.78mL，9.7mmol，2.1当量)。将反应混合物升温到室温并搅拌4小时。用盐水淬灭所得反应混合物，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过柱色谱法，使用PE/EtOAc(5:1)作为洗脱剂来纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 232.1(M+H)+。
步骤3：制备双环[3.1.0]己-3-胺。在室温下，在氮气氛围下，向双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯(2g)于MeOH(20mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(0.2g)。然后在氢气球下搅拌所得混合物过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，从而得到所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 98.1(M+H)+。
制备2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺
步骤1：制备4-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺。在0℃下，向4-氯吡啶甲酸(10g，63.5mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加TBTU(30.6g，95.2mmol)、N,O-二甲基羟胺(9.3g，95.2mmol)以及DIPEA(24.6g，190.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和水性NH4Cl稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 201.0(M+H)+。
步骤2：制备1-(4-氯吡啶-2-基)乙酮。在0℃下，向4-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(11.25g，56.08mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加MeMgBr(28.04mL，84.12mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜并用饱和水性NH4Cl淬灭。用EtOAc萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),2.64(s,3H)。LC-MS:m/z 156.0(M+H)+。
步骤3：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶。在0℃下，向1-(4-氯吡啶-2-基)乙酮(6.3g，40.5mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(65.2g，405mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜并用饱和水性NaHCO3淬灭。用DCM萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),1.90-1.99(m,3H)。LC-MS:m/z 178.0(M+H)+。
步骤4：制备(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(6.0g，33.8mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加BocNH2(4.74g，40.5mmol)、X-phos(1.14g，1.7mmol)、CsCO3(16.5g，50.7mmol)以及Pd(OAc)2(1.32g，2.7mmol)。然后在80℃下搅拌混合物过夜并且然后冷却到室温。用饱和水性NH4Cl稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 259.1(M+H)+。
步骤5：制备2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺。在冰水浴下，冷却(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7.97g，30.86mmol)于DCM(30mL)中的溶液。然后逐滴添加TFA(10mL)。在室温下搅拌反应混合物4小时并通过TLC监测。一旦反应完全，即用水稀释混合物并通过饱和水性NaHCO3调节pH>7。用DCM萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而得到所希望的产物，该产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 159.1(M+H)+。
制备1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲腈
步骤1：制备1-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲腈。向4-溴-2-氟吡啶(1g，5.7mmol)、环丙烷甲腈(1.25mL，17mmol，3当量)以及4A MS于甲苯(20mL)中的冷(-5℃)混合物中逐滴添加LiHMDS(1M，于甲苯中，17.6mL，17.6mmol，3.1当量)。使反应混合物升温到室温并搅拌16小时。在将其倒入水中之后，过滤混合物。用EtOAc和H2O稀释滤液，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法，使用PE/EtOAc(9:1)作为洗脱剂来纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 223.0(M+H)+。
步骤2：制备1-(4-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。在室温下，在氮气氛围下，向1-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲腈(0.45g，2.1mmol)、BINAP(0.04g，0.063mmol)、Pd2(dba)3(0.019g，0.021mmol)以及NaOtBu(0.282g，2.94mmol)于甲苯(6mL)中的混合物中添加二苯基甲亚胺(0.45g，2.51mmol)。在回流下搅拌反应混合物2小时并且然后冷却到室温。在减压下浓缩混合物并且通过柱色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 324.1(M+H)+。
步骤3：制备1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲腈。在室温下搅拌1-(4-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈(0.48g，1.49mmol)、THF(10mL)以及水性盐酸(2N，2.0mL)的混合物1小时。然后将混合物分配于EtOAc(15mL)与水(15mL)之间。用EtOAc(2x 25mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 160.1(M+H)+。
实例1制备具有化学式D的二脂肪族三嗪化合物，其中环A是被取代的吡啶-2-基或苯基。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案1制备。
方案1
步骤1：制备6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2)。在氮气氛围下，向2-氯-6-三氟甲基-吡啶(2g，11.1mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(124mg，0.05当量)和dppf(600mg，0.1当量)。然后向所得橙色溶液中添加Et3N(2.3mL，1.5当量)。然后在一氧化碳(40psi)氛围下，在60℃下，搅拌反应溶液22小时。一旦反应完全，即过滤混合物并在高真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝8Hz,1H),8.06(t,J＝8Hz,1H),8.88(d,J＝8Hz,1H),4.04(s,3H)。LC-MS:m/z 206(M+H)+。
步骤2：制备6-(6-三氟甲基吡啶2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮。向从Na新鲜制备的NaOEt(3.84g，0.16mol，3当量)于乙醇(500mL)中的溶液中添加6-三氟甲基吡啶甲酸甲酯(33g，0.16mol，3当量)和缩二脲(5.3g，0.052mol)。将所得混合物加热到回流，持续1小时并且然后浓缩。将残余物倒入水中并用饱和水性NaHCO3处理以调节pH到7。通过过滤收集沉淀固体并在空气下干燥，从而得到所希望的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.88(s,1H),8.46(d,J＝7.4Hz,1H),8.28(t,J＝7.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H)。LC-MS:m/z 259(M+H)+。
步骤3：制备2,4-二氯-6-(6-三氟甲基-吡啶2-基)-1,3,5-三嗪。向6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(3.37g，0.013mol)于POCl3(48mL)中的溶液中添加PCl5(23g，0.1mol)。在100℃下搅拌混合物2小时并且然后浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且然后用饱和水性NaHCO3洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并且然后浓缩，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H)。LC-MS:m/z 294.9(M+H)+。
步骤4：制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在室温下，向2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(600mg，2.0mmol，1.0当量)和(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐(536mg，4.4mmol，2.2当量)于THF(12mL)中的混合物中添加CsF(1.2g，8.0mmol，2当量)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol，4当量)。在60℃下搅拌混合物过夜并且然后过滤。在减压下浓缩滤液并且通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.70-8.68(m,1H),8.34-8.32(m,1H),8.16-8.14(m,1H),3.61-3.57(m,2H),1.36-1.32(m,6H),1.06-1.01(m,2H),0.61-0.39(m,8H)。LC-MS:m/z393.2(M+H)+。
使用在实例1中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双((S)-1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.44-5.18(m,2H),3.66-3.57(m,2H),1.27(d,J＝5.4Hz,6H),0.93-0.88(m,2H),0.52-0.27(m,8H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-((S)-1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),5.46-5.19(m,2H),3.67-3.54(m,2H),1.32-1.22(m,6H),0.95-0.83(m,2H),0.59-0.23(m,8H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.6(m,1H),8.2-8.1(m,1H),8.0-7.9(m,1H),4.0-3.52(m,2H),1.4-1.2(m,6H),1.0(m,2H),0.6-0.35(m,6H),0.35-0.2(m,2H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(环丁基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(m,1H),8.00(m,1H),7.78(d,J＝5.9Hz,1H),5.27(m,2H),3.69-3.32(m,4H),2.59(m,2H),2.10(m,4H),1.92(m,4H),1.84-1.62(m,4H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丁基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71-8.41(m,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.34-4.84(m,2H),4.30-3.96(m,2H),2.44-2.28(m,2H),2.09-1.96(m,4H),1.93-1.78(m,8H),1.14(d,J＝5.9Hz,6H)。LC-MS:m/z 421.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(2-甲基环丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.65-8.4(m,1H),8.1-7.75(m,2H),2.55-2.25(m,2H),1.2-1.0(m,6H),0.9-0.8(m,2H),0.7-0.6(m,2H),0.5-0.38(m,2H)。LC-MS:m/z 365.3(M+H)+。
化合物N2,N4-双(环丙基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.60-8.68(m,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),3.26-3.42(m,4H),1.08-1.19(m,2H),0.51-0.58(m,4H),0.25-0.34(m,4H)。LC-MS:m/z 365.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((1-甲基环丙基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.61-8.59(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.94-7.92(m,1H),3.43-3.33(m,4H),1.14(s,6H),0.55-0.53(m,4H),0.34-0.32(m,4H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
化合物N2,N4-二环丁基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67-8.38(m,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(m 2H),4.80-4.32(m,2H),2.41(s,4H),2.20(s,1H),2.06-1.62(m,8H)。LC-MS:m/z 365.2(M+H)+。
化合物N2,N4-二(双环[3.1.0]己-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66-8.57(m,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),4.60-4.44(m,2H),2.44-2.21(m,4H),1.80-1.69(m,4H),1.35(d,J＝3.4Hz,4H),0.69-0.53(m,2H),0.32(d,J＝4.3Hz,2H)。LC-MS:m/z 417.2(M+H)+。
化合物N,N'-二环戊基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.60-8.68(m,1H),8.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.95-8.01(m,1H),4.29-4.55(m,2H),2.00-2.15(m,4H),1.75-1.84(m,4H),1.51-1.74(m,8H)。LC-MS:m/z393.5(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.85-7.80(m,1H),5.78-5.18(m,2H),4.82-4.38(m,2H),2.82-2.50(m,2H),2.31-2.05(m,8H),1.93-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z 465.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64-8.42(m,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,1H),6.24-5.25(m,2H),4.18-4.01(m,2H),2.43-1.48(m,16H)。LC-MS:m/z 493.2(M+H)+。
化合物N,N'-双-(四氢-吡喃-4-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.43-8.55(m,5H),3.82-4.15(m,6H),3.48-3.50(m,4H),1.75-1.87(m,4H),1.46-1.60(m,4H)。LC-MS:m/z 425.1(M+H)+。
化合物N2,N4-二异丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67-8.41(m,1H),7.99(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.18(m,2H),4.45-4.03(m,2H),2.15(m,1H),1.26(d,J＝4.5Hz,12H)。LC-MS:m/z 341.2(M+H)+。
化合物N2,N4-二叔丁基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44-8.31(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,1H),7.16-6.77(m,2H),1.35(s,18H)。LC-MS:m/z 369.2(M+H)+。
化合物N,N'-二仲丁基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.42-8.68(m,1H),8.15-8.21(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.01-4.29(m,2H),1.55-1.69(m,4H),1.19-1.30(m,6H),0.95-1.05(m,6H)。LC-MS:m/z369.5(M+H)+。
化合物N,N'-二仲丁基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.72-8.79(m,1H),8.38-8.43(m,1H),8.20-8.23(m,1H),4.13-4.45(m,2H),1.67-1.74(m,4H),1.29-1.33(m,6H),1.01-1.05(m,6H)。LC-MS:m/z369.2(M+H)+。
化合物N2,N4-二仲丁基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.72-8.79(m,1H),8.38-8.43(m,1H),8.20-8.23(m,1H),4.13-4.45(m,2H),1.67-1.74(m,4H),1.29-1.33(m,6H),1.01-1.05(m,6H)。LC-MS:m/z369.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-仲丁基)-N4-((S)-仲丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.59-8.65(m,1H),8.15-8.19(m,1H),7.94-7.95(m,1H),4.06-4.24(m,2H),1.58-1.65(m,4H),1.21-1.26(m,6H),0.98-1.01(m,6H)。LC-MS:m/z369.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3-甲基丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.47(m,1H),7.99(t,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.30-5.03(m,2H),4.16-3.97(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),0.97-0.93(m,12H)。LC-MS:m/z 397.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-3-甲基丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(m,1H),8.21(m,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(m,2H),3.90(m 2H),1.79(m,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,6H),0.87(t,J＝7.6Hz,12H)。LC-MS:m/z 397.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((S)-3-甲基丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(m,2H),4.25-3.78(m,1H),1.93-1.65(m,1H),1.15-1.00(m,6H),0.89(t,J＝7.8Hz,12H)。LC-MS:m/z 397.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(s,1H),7.74(s,1H),5.46(m,2H),3.59(m,2H),1.26(m,8H),0.91(s,2H),0.65--0.27(m,8H)。LC-MS:m/z 394.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-苯基乙基)-N4-((S)-1-苯基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.33(m,1H),8.05-7.86(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.18(m,10H),5.82-5.40(m,2H),5.37-4.92(m,2H),1.65-1.39(m,6H)。LC-MS:m/z 465.2(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(t,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),3.74-3.54(m,2H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H),1.08-0.94(m,2H),0.63-0.21(m,8H)。LC-MS:m/z 359.2(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-二异丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.5-8.38(m,1H),8.0-7.9(m,1H),7.6-7.5(m,1H),3.35-3.16(m,4H),2.0-1.9(m,2H),1.0-0.9(m,12H)。LC-MS:m/z 335.1(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-二异丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.25-8.19(m,1H),7.81(brs,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.26-4.11(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,12H)。LC-MS:m/z 307.1(M+H)+。
化合物N2,N4-二(丁-3-烯-1-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.19-8.13(m,2H),7.77-7.61(m,3H),5.95-5.85(m,2H),5.20-5.11(m,4H),3.72-3.59(m,4H),2.49-2.44(m,4H)。LC-MS:m/z 296.3(M+H)+。
化合物N2,N4-二(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.35-8.1(m,2H),8.3-8.2(m,1H),7.7-7.6(m,2H),4.1-4.0(m,4H),3.85-3.7(m,4H),2.9-2.55(m,2H),2.1-2.0(m,2H)。LC-MS:m/z 352.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((1S,3S)-3-(4-氟苯基)环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在室温下，向2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(600mg，2.0mmol，1.0当量)和(1s,3s)-3-(4-氟苯基)环丁胺(726mg，4.4mmol，2.2当量)于THF(12mL)中的混合物中添加CsF(0.6g，2.0mmol，1当量)和DIPEA(0.7mL，4.0mmol，2当量)。在60℃下搅拌所得混合物过夜并且然后过滤。浓缩滤液并经由标准技术纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(m,1H),7.95(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.04(m,4H),6.93(t,J＝8.5Hz,4H),6.46-5.32(m,2H),4.47(m,2H),3.28-3.02(m,2H),2.81(d,J＝7.6Hz,4H),2.01(m,4H)。LC-MS:m/z 553.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双((1R,3R)-3-(4-氟苯基)环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(m,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.25-6.93(m,8H),5.64(m,2H),4.82-4.37(m,2H),3.68(s,1H),3.24(s,1H),2.89(m,2H),2.54(m,4H),2.09-1.98(m,2H)。LC-MS:m/z 553.2(M+H)+。
化合物6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(m,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),5.59(d,J＝9.4Hz,1H),5.34(m,3H),1.42(m,6H)；LC-MS:m/z449(M+H)+。
化合物N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),5.64-5.15(m,2H),4.93-4.71(m,2H),2.0-1.94(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.08-1.02(m,6H)。LC-MS:m/z 477(M+H)+。
化合物N2,N4-双((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.51(m,1H),8.02(bs,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.70-5.38(m,2H),3.81-3.41(m,4H),2.04-1.92(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.28-1.23(m,2H)。LC-MS:m/z 437(M+H)+。
化合物N2,N4-双((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(m,1H),8.02(m,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.84-5.11(m,2H),3.95-3.27(m,4H),2.94-1.99(m,10H)。LC-MS:m/z465(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.48(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.82-7.80(m,1H),5.76-5.41(m,2H),4.52-4.37(m,2H),3.06(bs,4H),2.63-2.61(m,4H)。LC-MS:m/z 437.1(M+H)+。
化合物N2,N4-双((S)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.38(m,1H),7.95(m 1H),7.73(m,1H),5.60-5.25(m,2H),4.63-4.42(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.16-1.77(m,10H)。LC-MS:m/z 465.1(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ57-8.48(m,1H),8.02-8.01(m,1H),7.80(s,1H),5.66-5.32(m,2H),4.71-4.49(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.31-2.05(m,8H),1.86-1.79(m,2H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
化合物N2-((R)-3,3-二氟环戊基)-N4-((S)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.48(m,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.80-7.81(m,1H),5.66-5.32(m,2H),4.71-4.54(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.31-2.05(m,8H),1.86-1.81(m,2H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.62(m,2H),7.62(d,1H),6.70-6.43(m,1H),5.22-3.95(m,3H),2.11-1.69(m,16H)。LC-MS:m/z 493(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.65(m,2H),7.15-6.98(m,1H),6.34-5.67(m,2H),4.15(s,3H),3.71-3.48(m,2H),1.33-1.25(m,6H),0.98-0.86(m,2H),0.62-0.26(m,8H)。LC-MS:m/z 355.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.27(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),5.83-5.41(m,2H),4.49-4.35(m,2H),3.05(d,J＝4Hz,4H),2.63-2.54(m,4H)。LC-MS:m/z 453(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.26(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),5.65-5.28(m,2H),4.67-4.52(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.30-1.79(m,10H)。LC-MS:m/z 481(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.24(d,J＝12Hz,1H),5.44-5.08(m,2H),4.16-3.98(m,2H),2.15-1.65(m,16H)。LC-MS:m/z 509(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(t,1H),6.84(d,1H),5.43-5.07(m,2H),4.08-3.98(m,5H),2.11-2.01(m,8H),1.96-1.89(m,4H),1.87-1.83(m,4H)。LC-MS:m/z 473(M+H)+。
表3：通过遵循以上方案1中所述的程序来制备以下化合物。
实例2制备具有化学式E的二脂肪族三嗪化合物，其中环A是被取代的吡啶-2-基或苯基。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案2制备。
方案2
步骤1：制备(R)-4-氯-N-(1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在室温下，向2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(600mg，2.0mmol，1.0当量)和(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐(268mg，2.2mmol，1.1当量)于THF(6mL)中的混合物中添加CsF(608mg，4.0mmol，2当量)和DIPEA(0.7mL，4.0mmol，2当量)。在40℃下搅拌混合物过夜并且然后过滤。在减压下浓缩滤液并且通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 344.1(M+H)+。
步骤2：制备N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(戊-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在室温下，向(R)-4-氯-N-(1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(80mg，0.23mmol，1.0当量)和戊-2-胺(25mg，0.28mmol，1.2当量)于THF(2mL)中的混合物中添加CsF(70mg，0.46mmol，2当量)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol，2当量)。在60℃下搅拌混合物过夜并且过滤。在减压下浓缩滤液并且然后通过标准方法纯化，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54-8.42(m,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝9.5Hz,1H),4.27-3.96(m,1H),3.65-3.47(m,1H),1.60-1.46(m,1H),1.41-1.29(m,3H),1.22(d,6.5Hz,3H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H),1.01-0.96(m,1H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.50-0.29(m,3H),0.26-0.07(m,1H)。LC-MS:m/z395.2(M+H)+。
使用在实例2中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(m,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(m,2H),3.73(m,9H),2.66(d,J＝5.9Hz,2H),1.29(m,3H),1.01-0.79(m,1H),0.60-0.17(m,4H)。LC-MS:m/z 411.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66-8.39(m,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(m,2H),4.11(m,1H),3.63(m,1H),2.32-1.54(m,9H),1.29(m,3H),0.95(s,1H),0.70-0.16(m,4H)。LC-MS:m/z 443.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54-8.49(m,1H),8.01(t,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.60-5.27(m,2H),4.57-4.37(m,1H),3.67-3.57(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.57(m,3H),2.22-1.92(m,4H),1.30(d,J＝5.8Hz,2H),0.93(s,1H),0.54-0.29(m,4H)。LC-MS:m/z 455.2(M+H)+。
化合物N2-((1R,3R,5R,7R)-金刚烷-2-基)-N4-((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.34(m,1H),8.00(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.57(m,2H),4.21(m,1H),3.85-3.32(m,1H),2.22-1.57(m,15H),1.25(m,4H),0.90(m,1H),0.66-0.24(m,4H)。LC-MS:m/z 459.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(二环丙基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.71-5.05(m,2H),3.59(m,2H),1.25(m,3H),1.07-0.80(m,3H),0.64-0.19(m,12H)。LC-MS:m/z 419.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.91-4.65(m,3H),3.67(m,1H),1.51-1.15(m,6H),0.93(s,1H),0.74-0.10(m,4H)。LC-MS:m/z421.1(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.46(m,1H),7.99(t,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.17(m,4H),5.75-5.30(m,2H),5.11-4.75(m,1H),3.78-3.54(m,1H),3.46-3.31(m,2H),2.94-2.88(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.24-1.19(m,1H),0.98-0.86(m,1H),0.52-043(m,3H),0.29(s,1H)。LC-MS:m/z 441.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(丙-2-炔-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(m,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.94-5.12(m,2H),4.30(m 2H),3.59(m,1H),2.23(s,1H),2.01(s,3H),0.90(m,1H),0.59-0.16(m,4H)。LC-MS:m/z 363.1(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(2-苯氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.00-6.69(m,3H),6.03-5.08(m,2H),4.07(s,2H),3.94-3.71(m,2H),3.53(d,J＝6.8Hz,1H),1.34-1.04(m,4H),0.35(m,4H)。LC-MS:m/z 445.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(m,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.55-5.33(m,2H),4.45-4.29(m,2H),3.68-3.39(m,4H),1.85(s,3H),1.28-0.93(m,6H),0.60-0.27(m,3H)。LC-MS:m/z 397.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(m,1H),8.05-7.80(m,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.90-5.06(m,2H),4.57-4.05(m,1H),3.65-3.38(m,4H),3.33(m,6H),1.23(m,4H),0.84(m,1H),0.61-0.05(m,4H)。LC-MS:m/z 427.2(M+H)+。
化合物2-((4-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙腈
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(m,1H),8.03(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.52(m,2H),5.16-4.85(m,1H),3.76-3.44(m,1H),1.72-1.55(m,3H),1.39-1.21(m,3H),0.95(s,1H),0.65-0.16(m,4H)。LC-MS:m/z 378.2(M+H)+。
化合物(R)-2-(4-(1-环丙基乙基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-甲基丙腈
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),5.71-5.54(m,2H),3.70(m,1H),1.82(s,6H),1.36-1.25(m,4H),0.97(d,J＝7.7Hz,1H),0.62-0.26(m,4H)。LC-MS:m/z 392(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(四氢呋喃-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57-8.47(m,1H),7.99(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.32(m,2H),4.79-4.60(m,1H),3.99-3.49(m,5H),2.29(m,2H),1.91(m,1H),1.30(m,3H),0.56-0.23(m,4H)。LC-MS:m/z395.2(M+H)+。
化合物(1S,2S)-2-(4-((R)-1-环丙基乙基氨基)-6-(6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)环己醇
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.67-5.28(m,2H),3.65(m,4H),2.09(s,3H),1.47-1.23(m,8H),0.92(s,1H),0.62-0.40(m,3H),0.30(s,1H)。LC-MS:m/z 423.2(M+H)+。
化合物(1R,2S)-2-(4-((R)-1-环丙基乙基氨基)-6-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)环戊醇
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(m,1H),8.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝6.4Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.69-3.52(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.95-1.55(m,7H),1.29(d,J＝6.0Hz,2H),0.93(d,J＝7.5Hz,1H),0.66-0.16(m,4H)。LC-MS:m/z409.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-苄基-N4-(1-环丙基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(m,5H),5.51(m,2H),4.67(m,2H),3.63(m,1H),1.27(m,3H),0.91(s,1H),0.38(m,4H)。LC-MS:m/z 415.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-((S)-1-苯基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(t,J＝10.4Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.03(m,5H),5.70(d,J＝6.9Hz,1H),5.45(m,1H),5.15(m,1H),3.50(m,1H),1.55(m,3H),1.28(m,1H),0.96(m,3H),0.64-0.18(m,4H)。LC-MS:m/z 429.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-((R)-1-苯基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.02(m,5H),5.78-5.07(m,3H),3.55(m,1H),1.72(m,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(m,3H),0.58-0.15(m,4H)。LC-MS:m/z 429.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55-8.36(m,1H),8.00(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-6.90(m,3H),5.71-5.06(m,3H),3.78-3.32(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.34-1.22(m,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,1H),0.94-0.72(m,1H),0.54-0.37(m,2H),0.31-0.20(m,1H)。LC-MS:m/z 447.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(m,1H),8.08-7.93(m,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.38(m,4H),5.84-5.49(m,1H),5.49-5.03(m,2H),3.72-3.16(m,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,1H),0.73(m,1H),0.53-0.41(m,1H),0.37(m,1H),0.25(m,1H)。LC-MS:m/z497.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(m,4H),7.23(m,1H),5.81-5.05(m,3H),3.55(m 1H),1.72(s,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(m 3H),0.63-0.18(m,4H)。LC-MS:m/z 441.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(1-苯基环丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53-8.13(m,3H),7.99(m,1H),7.70(m,1H),7.45-7.04(m,5H),3.30-3.19(m,1H),1.38-1.09(m,5H),1.07-0.75(m,3H),0.43--0.09(m,4H)。LC-MS:m/z 441.2(M+H)+。
化合物(R)-6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-(1-环丙基乙基)-N4,N4-二乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝6.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.42(s,1H),5.51(s,1H),3.62(m,5H),1.42-1.03(m,9H),0.92(d,J＝7.7Hz,1H),0.63-0.17(m,4H)。LC-MS:m/z 347.2(M+H)+。
化合物(R)-3-((4-((1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙酸甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(m,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(m,2H),3.73(m,9H),2.66(d,J＝5.9Hz,2H),1.29(m,3H),1.01-0.79(m,1H),0.60-0.17(m,4H)。LC-MS:m/z 411.2(M+H)+。
化合物(R)-N2-(1-环丙基乙基)-N4-(2-苯氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.00-6.69(m,3H),6.03-5.08(m,2H),4.07(s,2H),3.94-3.71(m,2H),3.53(d,J＝6.8Hz,1H),1.34-1.04(m,4H),0.35(m,4H)。LC-MS:m/z 445.2(M+H)+。
化合物(1R,2S)-2-((4-(环戊基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)环戊醇
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.63-8.57(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.94-7.92(m,1H),4.48-4.23(m,3H),2.05-1.91(m,5H),1.78-1.59(m,9H)。LC-MS:m/z 409.3(M+H)。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(四氢呋喃-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68-8.56(m,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.81-4.43(m,2H),4.11-3.92(m,2H),3.86(m,1H),3.78-3.66(m,1H),2.74-2.50(m,1H),2.38-1.75(m,7H)。LC-MS:m/z 431.2(M+H)+。
化合物3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.46(m,1H),8.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.91-5.19(m,2H),4.61(m,2H),3.82-3.59(m,1H),3.50(s,1H),3.29(m,1H),2.65(m,1H),2.43-2.06(m,5H),1.97(s,1H),1.47(s,9H)。LC-MS:m/z 530.2(M+H)+。
化合物N2-异丁基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.7-8.6(m,1H),8.25-8.15(m,1H),8.0-7.9(m,1H),4.4-4.1(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.3-3.2(m,2H),2.1-1.9(m,3H),1.63-1.5(m,2H),1.05-0.9(m,6H)。LC-MS:m/z 397.3(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.42(m,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.78-5.37(m,2H),4.52-4.22(m,1H),3.79-3.47(m,7H),3.40(s,3H),1.29(d,J＝5.7Hz,6H),0.99-0.80(m,1H),0.61-0.21(m,4H)。LC-MS:m/z 441(M+H)+。
化合物2-((4-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙-1-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.47(m,1H),8.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.62-5.20(m,2H),4.23(m,1H),3.82-3.49(m,3H),1.35-1.22(m,6H),0.93(m,1H),0.58-0.29(m,4H)。LC-MS:m/z 383.2(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-异丙氧基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.42(m,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),5.92-5.08(m,2H),4.44-4.13(m,1H),3.73-3.27(m,4H),1.27(m,6H),1.17(d,J＝6.1Hz,6H),1.04-0.84(m,1H),0.63-0.16(m,4H)。LC-MS:m/z 425(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(4-甲氧基丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.48(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.54-5.25(m,2H),4.44-4.22(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.33(d,J＝2.4Hz,3H),1.89-1.78(m,2H),1.30-1.25(m,5H),0.93-0.83(m,2H),0.53-0.28(m,4H)。LC-MS:m/z 411(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-苯基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.14(m,5H),5.50-4.92(m,2H),4.25(m,1H),3.68-3.39(m,1H),2.99(m,1H),2.61(m,1H),1.26-1.06(m,8H),0.52-0.28(m,3H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-吗啉基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.50(m,1H),8.22(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.83-7.79(m,1H),6.39-5.86(m,2H),4.44(m,7H),3.79-3.52(m,5H),3.25-2.53(m,5H),0.95(s,1H),0.54-0.26(m,4H)。LC-MS:m/z 452(M+H)+。
化合物N2-((R)-1-环丙基乙基)-N4-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54-8.51(m,2H),8.01-7.98(m,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.66-6.17(m,1H),5.72-5.54(m,1H),4.84-4.44(m,1H),4.21(s,5H),3.67-2.63(m,7H),1.77(d,J＝5.2Hz,4H),1.53(s,2H),0.93(d,J＝4Hz,1H),0.52-0.27(m,4H)。LC-MS:m/z 450(M+H)+。
化合物(R)-3-((4-((1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基丙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52-8.37(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.87-7.75(m,1H),6.01-5.22(m,2H),4.26-3.53(m,3H),2.32-1.45(m,2H),1.41-1.29(m,8H),1.23-1.21(m,1H),0.97-0.28(m,5H)。LC-MS:m/z 424(M+H)+。
化合物3-((4-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丁腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.64-5.17(m,2H),4.55-4.32(m,1H),3.70-3.51(m,1H),2.87-2.69(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.33-1.25(m,3H),0.96-0.89(m,1H),0.55-0.30(m,4H)。LC-MS:m/z392(M+H)+。
化合物(R)-3-((4-((1-环丙基乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基丙腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),3.73-3.62(m,4H),1.47-1.42(m,7H),1.37-1.35(m,3H),0.75-0.69(m,1H),0.58(m,2H),0.40-0.34(m,2H)。LC-MS:m/z 406(M+H)+。
化合物1-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),5.68(m,2H),4.60(m,1H),3.83-3.03(m,3H),2.74-2.56(m,1H),2.31(s,2H),2.19-1.97(m,2H),1.83(m,1H),1.30(s,6H)。LC-MS:m/z 433(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05-8.37(m,1H),8.31-7.54(m,2H),7.60-6.68(m,4H),5.49-4.41(m,4H),3.80-3.35(m,2H),2.55-2.12(m,6H)。LC-MS:m/z 510(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.09(m,2H),7.80(s,1H),7.49(s,1H),6.66(s,1H),6.26(m,2H),5.77(m,1H),4.99-4.34(m,4H),3.96(m,2H),2.42-1.71(m,6H)。LC-MS:m/z 493(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(吡啶-3-基)氮杂环丁-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,J＝8Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),6.80-6.79(m,1H),6.15-5.34(m,2H),5.14-4.51(m,2H),4.39-4.35(m,2H),3.89-3.78(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.30-2.11(m,5H)。LC-MS:m/z 493(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-((1r,3r)-3-(4-氟苯基)环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.21-8.01(m,1H),7.88(m,1H),7.26-7.15(m,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),4.89-4.35(m,2H),3.88-3.40(m,1H),3.00-1.75(m,11H)。LC-MS:m/z 509(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-((1s,3s)-3-(4-氟苯基)环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.42(m,1H),8.02(t,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.82-5.20(m,2H),4.83-4.37(m,2H),3.40-3.11(m,1H),3.00-1.75(m,10H)。LC-MS:m/z 509(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3-苯基环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.42(m,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.23(t,J＝6.4Hz,1H),6.07-5.20(m,2H),4.90-4.40(m,2H),4.13-3.56(m,1H),2.75-1.75(m,10H)。LC-MS:m/z 491(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.48(m,1H),8.09-7.94(m,1H),7.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.91-4.27(m,2H),3.42-2.56(m,9H),2.44-2.22(m,4H),2.00-1.57(m,4H)。LC-MS:m/z444(M+H)+。
化合物(3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.35(m,1H),8.10-7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(d,J＝6.5Hz,3H),5.75-5.29(m,2H),4.86-3.77(m,4H),3.70-3.23(m,2H),2.79-1.74(m,8H)。LC-MS:m/z 534(M+H)+。
化合物N2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N4-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62-8.40(m,1H),8.12-7.93(m,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.28(m,5H),6.23-5.45(m,2H),5.07-3.75(m,4H),3.06-2.40(m,4H),2.38-1.60(m,8H)。LC-MS:m/z 520(M+H)+。
化合物(4S)-4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.29(m,3H),8.00(s,1H),7.73(m,2H),7.12-7.01(m,1H),5.73(m,2H),5.00-4.40(m,3H),4.24-4.05(m,1H),3.15(m,6.3Hz,1H),2.85-2.51(m,2H),2.21(m,5H)。LC-MS:m/z 521(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3-苯基环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.48(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.80(d,J＝4Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.23-7.19(m,2H),5.63-5.31(m,2H),4.70-4.56(m,2H),3.29-3.17(m,1H),2.65-2.04(m,9H),1.81(m,3H)。LC-MS:m/z505(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.64-8.46(m,1H),8.01(d,J＝12.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,3H),5.76-5.31(m,2H),5.02-4.44(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.31-2.09(m,4H),1.85-1.84(m,1H),1.25(m,1H)。LC-MS:m/z 477(M+H)+。
化合物N2-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N4-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.48(m,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.18(m,3H),6.02-5.36(m,2H),5.05-4.43(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.04-2.87(m,2H),2.70-2.58(m,1H),2.36-2.10(m,4H),1.99-1.82(m,1H)。LC-MS:m/z 511(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.47(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.75-5.30(m,2H),5.06-4.44(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.95-2.62(m,3H),2.33-2.05(m,4H),1.87-1.82(m,1H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
化合物N2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N4-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.47(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.52-7.29(m,2H),7.18-7.00(m,1H),5.70-5.30(m,2H),5.03-4.48(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.96-2.63(m,3H),2.35-2.07(m,4H),1.87-1.25(m,1H)。LC-MS:m/z 556(M+H)+。
化合物2-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.47(m,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝4Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.37-7.33(m,1H),5.77-5.34(m,2H),5.07-4.56(m,2H),3.43(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.70-2.58(m,1H),2.32-2.04(m,5H)。LC-MS:m/z 502(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.46(m,1H),8.00(d,J＝8Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.14(s,1H),6.81-6.75(m,2H),5.76-5.33(m,2H),5.02-4.78(m,1H),4.58-4.47(m,1H),3.80(s,3H),3.39-3.33(m,2H),2.93-2.62(m,4H),2.31-2.10(m,4H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.64-8.35(m,2H),8.07-7.76(m,2H),7.53(m,1H),7.11(m,1H),5.86-5.30(m,2H),5.01-4.54(m,2H),3.62-2.60(m,5H),2.40-1.86(m,5H)。LC-MS:m/z 478.2(M+H)+。
化合物N2-(4,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N4-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.46(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.03-5.38(m,2H),5.03-4.43(m,2H),3.48-3.25(m,2H),3.06-2.88(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.31-2.29(d,J＝8Hz,2H),2.17-2.01(m,2H),1.90-1.77(m,1H)。LC-MS:m/z 635(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-苯基吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.49(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.27-7.23(m,2H),6.74-6.70(t,1H),6.59(d,2H),5.73-5.33(m,2H),4.91-4.48(m,2H),3.75-3.28(m,4H),2.62-1.87(m,8H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.44(m,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),6.59(t,J＝5.9Hz,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,1H),5.84-4.30(m,4H),4.07-3.51(m,4H),2.83-1.97(m,8H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.48(m,1H),8.34-8.33(m,2H),8.04-7.38(m,1H),7.80-7.79(m,1H),6.54-6.52(m,1H),5.73-5.35(m,2H),4.61-4.58(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.79-3.58(m,3H),2.90-2.61(m,1H),2.38-2.12(m,6H),1.88-1.82(m,1H)。LC-MS:m/z508(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.39(m,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,1H),5.73-5.20(m,2H),4.80-4.30(m,2H),2.83-1.78(m,14H)。LC-MS:m/z 491(M+H)+。
化合物1-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.45(m,1H),8.24(t,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.10(m,1H),4.62(m,1H),4.03-4.04(m,1H),3.37(s,2H),2.08(s,2H),1.93-1.85(m,4H),1.62(d,J＝12.2Hz,2H),1.12(s,6H)。LC-MS:m/z447(M+H)+。
化合物N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.48(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.44-5.12(m,2H),4.26-4.01(m,4H),3.74-3.52(m,2H),2.20-1.83(m,8H),1.73-1.50(m,4H)；LC-MS:m/z 459.2(M+H)+。
化合物4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.40(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.74-7.69(m,1H),5.56-5.15(m,2H),4.18-3.85(m,4H),2.95-2.82(m,2H),2.10-1.54(m,9H),1.40(m,12H)。LC-MS:m/z 558.3(M+H)+。
化合物1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.48(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.57-5.14(m,2H),4.54-3.83(m,4H),3.25-2.83(m,4H),2.24-2.05(m,7H),1.77-1.44(m,6H)。LC-MS:m/z 500.2(M+H)+。
化合物N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.48(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,1H),5.56-5.18(m 2H),4.25-3.95(m,4H),3.64-3.45(m,2H),2.26-1.55(m,15H)。LC-MS:m/z 536.2(M+H)+。
化合物N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.39(m,1H),8.14-7.94(m,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.04-5.01(m,2H),4.74-3.74(m,2H),2.79-2.42(m,6H),2.31-1.96(m,6H),1.85-1.50(m,4H)。LC-MS:m/z 505(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.48(m,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝4Hz,1H),5.77-5.14(m,2H),4.53-3.96(m,2H),3.11-3.03(m,2H),2.70-2.54(m,2H),2.15-2.09(m,4H),1.93(m,2H),1.69(m,2H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
化合物N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.56(m,1H),8.01(d,J＝4Hz,1H),7.80(d,J＝4Hz,1H),5.63-5.13(m,2H),4.72-3.97(m,2H),2.62(m,1H),2.31(m,2H),2.14-1.86(m,9H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z 479(M+H)+。
化合物(R)-6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.34(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),-6.15-5.83(m,1H),5.77-5.31(m,2H),5.17-4.76(m,1H),1.51-1.43(m,3H)；LC-MS:m/z 469(M+H)+。
化合物(R)-6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(m,2H),8.13-7.92(m,2H),7.78-7.59(m,1H),5.21-4.76(m,1H),4.06(m,1H),2.23-1.45(m,8H),1.42-1.25(m,3H)。LC-MS:m/z 437(M+H)+。
表4：通过以上方案2中所述的程序来制备以下目标。
实例3制备具有化学式F的二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案3制备。
步骤1：制备6-氯-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(2g，10.9mmol，1当量)和(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐(2.7g，22.8mmol，2.1当量)于丙酮(50mL)中的混合物中添加DIPEA(4.5mL，27.3mmol，2.5当量)和CsF(3.3g，21.8mmol，2.0当量)。在40℃下搅拌混合物3小时并且然后在50℃下再持续3小时。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 282.1(M+H)+。
步骤2：制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在室温下搅拌，在氮气氛围下，向6-氯-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(100mg，0.36mmol)、吡啶-4-基硼酸(66mg，0.52mmol)以及K2CO3(99mg，0.72mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物中一次性添加Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。将混合物分配于水与EtOAc之间。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61-7.28(m,6H),3.58-3.39(m,2H),1.23-1.10(m,3H),1.02-0.89(m,2H),0.48-0.26(m,6H),0.20-0.10(m,2H)。LC-MS:m/z 325.2(M+H)+。
使用以上所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物6-(3-氯苯基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30-8.14(m,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),3.70-3.43(m,2H),1.26-1.15(m,6H),1.02-0.92(m,2H),0.49-0.30(m,6H),0.26-0.11(m,2H).LC-MS:m/z 358.2(M+H)+。
化合物3-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.64(m,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),5.78-5.04(m,2H),4.07(s,1H),3.60(m,2H),1.27(d,J＝4.3Hz,6H),0.89(d,J＝3.6Hz,2H),0.43(m,8H)。LC-MS:m/z 340.2(M+H)+。
表5：通过以上方案3中所述的程序来制备以下目标。
实例4制备具有化学式G的二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案4制备。
方案4
步骤1.制备N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在0℃下，向3-(4-(3,3-二氟环戊基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.3mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌混合物2小时并且然后浓缩。用EtOAc萃取残余物。用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且然后浓缩，从而获得所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 430.2(M+H)+。
步骤2.制备N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在室温下搅拌N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(20mg，0.05mmol)、Et3N(9.4mg，0.09mmol)、MsCl(6mg，0.06mmol)于DCM(2mL)中的混合物过夜。浓缩混合物并且通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.46(m,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.79-5.38(m,2H),4.80-4.53(m,2H),3.76-3.52(m,2H),3.39-3.23(m,1H),2.91(s,3H),2.69-2.57(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.20-1.98(m,3H),1.95-1.81(m,1H),1.22-1.18(m,1H)。LC-MS:m/z 508.1(M+H)+。
使用以上所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.48(m,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),5.94-5.18(m,2H),4.72-4.47(m,2H),3.83-3.74(m,1H),3.72(s,3H),3.65-3.51(m,2H),3.44-3.28(m,1H),2.45-1.80(m,7H)。LC-MS:m/z 488.2(M+H)+。
化合物1-(3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(m,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(t,J＝6.7Hz,1H),4.84-4.30(m,2H),3.97-3.52(m,4H),2.62(m,1H),2.50-2.22(m,3H),2.22-1.98(m,3H),1.25(s,3H)。LC-MS:m/z 472.2(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在0℃下，向3-(4-(3,3-二氟环戊基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加LiAlH4(5mg，0.14mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌30分钟，并且最后在60℃下搅拌2小时。用水淬灭反应混合物并通过EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(m,1H),8.08-7.93(m,1H),7.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.63(m,2H),3.47-2.87(m,3H),2.69(m,6H),2.28(m,4H),1.84(m,4H)。LC-MS:m/z 444.2(M+H)+。
实例5制备二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案5制备。
方案5
步骤1：制备6-(6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基-乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在100℃下，在氮气氛围下，搅拌6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(40mg，0.11mmol)、氮杂环丁烷(7.6mg，0.13mmol)、2,2'-双-(二苯基膦基)-1,1'-联萘(6.9mg，0.01mmol)、叔丁醇钠(15mg，0.16mmol)以及三(二亚苄基丙酮)-二钯(10.2mg，0.01mmol)于甲苯(3mL)中的混合物过夜。将混合物冷却到室温并过滤。在减压下浓缩滤液并且通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),7.72-7.53(m,2H),6.56(d,J＝7.4,1H),4.11(t,J＝7.4,4H),3.59(m,2H),2.42(p,J＝7.4,2H),1.30(d,J＝6.5,6H),0.98(s,2H),0.67-0.13(m,8H)。LC-MS:m/z 380.2(M+H)+。
步骤2：制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在氮气氛围下，向6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(20mg，0.05mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加Pd/C(2mg)。然后在室温下在氢气球下搅拌混合物过夜。过滤混合物并浓缩滤液。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82-8.03(m,4H),7.75(m,2H),3.79-3.45(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H),1.07-0.84(m,2H),0.55-0.05(m,8H)。LC-MS:m/z 325.2(M+H)+。
实例6制备具有化学式H的二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案6制备。
方案6
步骤1：制备2-((4-(2-氟-5-羟基苯基)-6-(异丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙腈。在-65℃下，向2-((4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-(异丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙腈(200mg，0.6mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(0.6mL)并且在此温度下搅拌反应混合物20分钟。将混合物缓慢地升温到0℃并搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌1小时。用冰的饱和水性NaHCO3淬灭反应直到pH＝8。用EtOAc(2x10mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.72(m,2H),4.26(s,1H),1.79(s,6H),1.26(d,J＝6.1Hz,6H)。LC-MS:m/z 331.2(M+H)+。
实例7制备具有化学式J的二脂肪族嘧啶化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案7制备。
方案7
步骤1：制备6-(三氟甲基)吡啶甲脒。在0℃下，向6-(三氟甲基)吡啶甲腈(50mg，0.3mmol，1当量)于EtOH(3mL)中的溶液中添加NaOMe(1.6mg，0.03mmol，0.1当量)。在室温下搅拌混合物1小时，接着添加NH4Cl(21mg，0.39mmol，13当量)。在90℃下搅拌所得混合物1小时并冷却到室温。用饱和水性NaHCO3调节混合物pH到9并且然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 190.1(M+H)+。
步骤2：制备2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二醇。向钠(366mg，15.9mmol，5.0当量)于无水EtOH(6mL)中的溶液中逐滴添加6-(三氟甲基)吡啶甲脒(600mg，3.2mmol)于EtOH中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着添加丙二酸二乙酯(1mL，6.4mmol，2.0当量)。在回流下搅拌混合物过夜并且然后冷却到室温。通过1N HCl水溶液调节所得混合物pH到7。过滤悬浮液并用水洗涤滤饼。将固体悬浮于MeOH中并过滤。在减压下浓缩滤液，从而得到所希望的产物，该产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 256.0(M-H)-。
步骤3：制备4,6-二氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶。在90℃下搅拌2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二醇(1g，3.9mmol)于POCl3(6mL)中的溶液过夜并且然后浓缩以去除挥发物。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 294.0(M+H)+。
步骤4：制备(R)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-2-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)嘧啶-4-胺。向4,6-二氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶(80mg，0.27mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加(R)-1--环丙基乙胺(0.06mL，0.6mmol，2.2当量)和Et3N(0.07mL，0.54mmol，2当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜并浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 343.1(M+H)+。
步骤5：制备N4,N6-双((R)-1-环丙基乙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二胺。向(R)-6-氯-N-(1-环丙基乙基)-2-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.15mmol，1当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐(22mg，0.18mmol，1.2当量)和DIPEA(0.08mL，0.45mmol，3当量)。在微波下，在160℃下，照射混合物1.5小时。在添加(R)-1-环丙基乙胺(0.18mmol，1.2当量)之后，搅拌所得混合物并在微波下在160℃下再照射2小时。将混合物冷却到室温并且然后分配于EtOAc与水之间。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(m,3H),3.13(d,J＝6.3Hz,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H),0.96-0.72(m,2H),0.52-0.33(m,4H),0.33-0.10(m,4H)。LC-MS:m/z 392.2(M+H)+。
使用以上所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N4,N6-双((S)-1-环丙基乙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(m,3H),3.22(d,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.15(m,6H),0.95(m,2H),0.61-0.44(m,4H),0.31(m,4H)。LC-MS:m/z 392.2(M+H)+。
化合物N4-((R)-1-环丙基乙基)-N6-((S)-1-环丙基乙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(m,3H),3.22(d,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.25(m,6H),0.97(m 2H),0.61-0.44(m,4H),0.31(m,4H)。LC-MS:m/z 392.2(M+H)+。
表6：通过以上方案7中所述的程序制备以下化合物。
实例9.制备具有化学式K的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案9制备。
方案9
步骤1：制备2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶。
在0℃下，经30分钟，向1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(26g，130mmol)于干DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加DAST(84mL，650mmol)。然后使反应混合物缓慢地升温到室温，并搅拌直到反应完全为止。将所得混合物缓慢地倒入冰(300g)中并用DCM(2x 50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶。LC-MS:m/z 222.0(M+H)+。
步骤2：制备6-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸甲酯。
向2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(30.2g，136mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(7.5g，13.6mmol)、三乙胺(28.4mL，204mmol)以及Pd(OAc)2(1.52g，6.7mmol)。在60℃下，在CO氛围(60psi)下，搅拌混合物16小时。过滤所得混合物并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得6-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸甲酯。LC-MS:m/z 202.2(M+H)+。
步骤3：制备6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。向NaOEt于EtOH中的溶液(从钠(1.9g，82.6mmol)和EtOH(150mL)新鲜制备)中添加6-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸甲酯(2.8g，28mmol)和缩二脲(14.0g，70mmol)。在90℃下搅拌混合物16小时并在减压下浓缩。向残余物中添加水(50mL)。用1N HCl调节所得混合物pH到7，并且然后过滤。用水洗涤滤饼，并在高真空下干燥，从而获得6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS:m/z 255.1(M+H)+。
步骤4：制备2,4-二氯-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪。
向6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(6g，25mmol)于POCl3(60mL)中的溶液中添加PCl5(26g，125mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得2,4-二氯-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,1H),8.07(t,1H),7.94(d,1H),2.16(q,3H)。LC-MS:m/z 292.1(M+H)+。
步骤5：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在室温下，向2,4-二氯-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(582mg，2.0mmol，1.0当量)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(752mg，4.4mmol，2.2当量)于THF(12mL)中的混合物中添加CsF(1.2g，8.0mmol，2当量)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol，4当量)。在60℃下搅拌混合物过夜并且然后过滤。在减压下浓缩滤液并且通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.40(m,1H),7.94(bs,1H),7.78(bs,1H),5.07-5.46(m,2H),3.99-4.18(m,2H),1.71-2.17(m,19H)。LC-MS:m/z 489.2(M+H)+。
使用在实例9中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.43(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.78(bs,1H),5.28-5.70(m,2H),4.54-4.71(m,2H),1.72-2.65(m,15H)。LC-MS:m/z 461.2(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.42(m,1H),7.95(bs,1H),7.80(bs,1H),5.42-5.85(m,2H),4.35-4.52(m,2H),3.04(bs,4H),2.62(bs,4H),2.04-2.16(m,3H)。LC-MS:m/z433.2(M+H)+。
实例10.制备具有化学式L的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案10制备。
方案10
步骤1：制备6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。向干燥的三颈圆底烧瓶中添加缩二脲(14.8g，0.14mol)、6-氯吡啶甲酸甲酯(21g，0.12mol)以及EtOH(250mL)。用N2使混合物脱气三次并且然后在25℃下搅拌20分钟。然后使温度上升到50℃，接着添加HC(OMe)3(17mL，0.14mol)和TFA(1.37g，0.01mol)。在此温度下搅拌反应混合物(浅黄色浆料)30分钟，接着逐滴添加NaOEt于EtOH中的溶液(20％wt，163g，0.48mol)。将所得微黄色稠浆料加热到回流持续2小时，直到反应完全为止。将混合物冷却到室温并在减压下浓缩。用水(200mL)处理残余物并在减压下浓缩，以去除残留的乙醇。然后向残余物中添加(在搅拌的同时)水(300mL)以形成透明褐色溶液。将溶液冷却到10℃并通过6N HCl缓慢地调节到pH 1。再搅拌所得混合物2小时并过滤。用水性HCl(pH＝1)洗涤滤饼，收集并悬浮于DCM(300mL)中。在室温下搅拌悬浮液2小时，过滤并干燥，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 225.0(M+H)+。
步骤2：制备2,4-二氯-6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪。该程序与上文所述的实例1步骤3相同。LC-MS:m/z 260.9(M+H)+。
步骤3：制备6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在N2氛围下，在50℃下，搅拌2,4-二氯-6-(6-氯-吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(0.27g，1.04mol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(0.39g，2.6mol)以及碳酸钾(0.43g，3.1mol)于干1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物36小时，然后在100℃下再搅拌36小时，直到反应完全为止。通过硅藻土过滤所得混合物并用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液并通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),7.80(m,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.61(m,1.5H),5.25(m,0.5H),5.09(m,0.5H),4.88(m,1.5H),1.54-1.26(m,6H)。LC-MS:m/z 415(M+H)+。
使用在实例10中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.16(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.70-5.13(m,2H),5.09-4.71(m,2H),1.34(m,6H)。LC-MS:m/z 415(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.23(m,1H),7.83(s,1H),7.51(d,J＝6.2Hz,1H),5.68-5.20(m,2H),5.18-4.81(m,2H),1.48-1.39(m,6H)。LC-MS:m/z 415(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.16(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.70-5.13(m,2H),5.09-4.71(m,2H),1.34(m,6H)。LC-MS:m/z 415(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(1,1,1-三氟丁-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.31(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),5.67-5.12(m,2H),4.98-4.65(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.06(dd,J＝8.6,6.0Hz,6H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.35(t,1H),7.78-7.82(t,1H),7.47-7.52(m,1H),5.49-5.63(m,2H),4.72-4.89(m,2H),1.95-1.99(m,2H),1.59(m,2H),1.02-1.08(t,6H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.35(t,1H),7.78-7.82(t,1H),7.47-7.49(m,1H),5.16-5.71(m,2H),4.72-4.74(m,2H),1.94-2.01(m,2H),1.62-1.64(m,2H),1.02-1.08(t,6H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-N4-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.35(m,1H),7.81(s,1H),7.47-7.49(d,1H),5.35-5.66(m,2H),4.91-5.13(d,1H),4.72(s,1H),2.00-2.23(d,3H),1.31-1.42(d,1H),1.03-1.07(m,6H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
化合物3,3'-((6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(氮二基))二丁腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.61-5.18(m,2H),4.59-4.20(m,2H),2.85-2.60(m,4H),1.44-1.36(m,6H)。LC-MS:m/z357(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(1-环丙基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),5.37-5.08(m,2H),3.48-3.37(m,2H),1.73-1.56(m,4H),0.98(t,J＝7.3Hz,6H),0.92-0.80(m,2H),0.66-0.20(m,8H)。LC-MS(m/z):387.2(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(二环丙基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),5.50-5.01(m,2H),3.30(s,2H),0.89(m,4H),0.50-0.21(m,16H)。LC-MS:m/z411.2(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.12(m,2H),4.17-3.98(m,2H),2.17-1.70(m,16H)。LC-MS:m/z 459(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.25(m,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.78-5.37(m,2H),4.69-4.53(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.51-1.98(m,8H),1.85-1.76(m,2H)。LC-MS:m/z 431.1(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(2,2-二氟环戊基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.26(m,1H),7.82(s,1H),7.49(s,1H),5.63(m,2H),4.70(m,2H),2.41-2.08(m,6H),1.83(m,4H),1.66(s,2H)。LC-MS:m/z 431(M+H)+。
化合物2,2'-((6-(6-氯吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(氮二基))二环戊醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.17(m,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.30-5.83(m,1H),5.52(m,2H),5.00(m,1H),4.05-3.88(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.10(m,1H),2.01(s,1H),1.88-1.65(m,6H),1.51(m,2H)。LC-MS:m/z 391(M+H)+。
化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-7.78(m,4H),7.64(m,1H),4.45-4.24(m,2H),2.72-2.66(m,4H),2.61-2.50(m,4H),2.46-2.41(m,4H),2.22-2.19(m,4H)。LC-MS:m/z 483(M+H)+。
化合物6-(4-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.20-4.02(m,2H),1.98-1.61(m,16H)。LC-MS:m/z 459.1(M+H)+。
化合物6-(5-氯吡啶-3-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(m,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(t,J＝1.9Hz,1H),5.46-5.06(m,2H),3.78-3.40(m,2H),1.29(s,6H),0.95-0.87(m,2H),0.56-0.38(m,6H),0.29(s,2H)。LC-MS:m/z 359(M+H)+。
实例11此实例的化合物通过以下所列举的通用方案11制备。
方案11
步骤1.制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在室温下，在N2氛围下，向6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(120mg，0.33mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(69mg，0.51mmol)、BINAP(42mg，0.66mmol)以及t-BuONa(63mg，0.66mmol)于无水二噁烷(2mL)中的溶液中一次性添加Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 460(M+H)+。
步骤2.制备6-(6-氨基吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在N2氛围下，将N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(80mg，0.17mmol)溶解于TFA(0.5mL)中。然后在室温下搅拌溶液混合物过夜，然后在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.54(m,2H),6.74-6.69(m,1H),6.24-5.30(m,2H),3.70-3.54(m,2H),1.29-1.25(m,6H),0.95-0.90(m,2H),0.58-0.26(m,8H)。LC-MS:m/z340.2(M+H)+。
实例12此实例的化合物通过以下所列举的通用方案12制备。
方案12
步骤1.制备6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-醇。在室温下，向N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(50mg，0.14mmol)和NaI(63mg，0.42mmol)于无水CH3CN(1mL)中的混合物中一次性添加TMSCl(46mg，0.42mmol)。在80℃下搅拌反应混合物6小时，然后在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(br s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.42-5.31(m,2H),3.63-3.52(m,2H),1.30-1.25(m,6H),0.98-0.87(m,2H),0.62-0.21(m,8H)。LC-MS:m/z 341.2(M+H)+。
实例13此实例的化合物通过以下所列举的通用方案13制备。
方案13
步骤1.制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-乙烯基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在N2氛围下，向6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(200mg，0.56mmol)、2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(135mg，0.84mmol)以及K2CO3(154mg，1.11mmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.8mL)中的悬浮液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(41mg，0.06mmol)。在100℃下搅拌反应混合物过夜，然后冷却到室温并用水淬灭。用EtOAc(20mL x 2)萃取所得混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.15(m,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.15(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝17.6Hz,1H),5.44-5.16(m,2H),3.72-3.52(m,2H),1.35-1.22(m,6H),0.98-0.86(m,2H),0.58-0.21(m,8H)。LC-MS:m/z 351.1(M+H)+。
实例14此实例的化合物通过以下所列举的通用方案14制备。
方案14
步骤1.制备6-(4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲醛。在-78℃下，将臭氧鼓泡到N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-乙烯基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(120mg，0.34mmol)于DCM(2mL)中的溶液中持续1小时。在通过N2净化过量臭氧之后，在0℃下，将Me2S(0.2mL)添加到反应混合物中。浓缩所得混合物并且通过标准方法纯化残余物，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 353(M+H)+。
步骤2.制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在0℃下，向6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲醛(50mg，0.14mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加DAST(68mg，0.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在0℃下，用饱和水性NaHCO3(5mL)缓慢地淬灭所得混合物，然后用DCM(40mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.70(m,1H),5.47-5.21(m,2H),3.67-3.50(m,2H),1.32-1.25(m,6H),0.92-0.86(m,2H),0.58-0.21(m,8H)。LC-MS:m/z 375(M+H)+。
使用在实例14中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(,1H),8.01(br s.,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.67-7.01(m,1H),5.02-5.55(m,2H),3.95-4.20(m,2H),2.14(m,8H),1.86-1.98(m,4H),1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 475(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.35(m,1H),8.10-7.92(m,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(m,1H),5.98-5.29(m,2H),4.70-4.16(m,2H),3.24-2.92(m,4H),2.79-2.44(m,4H)。LC-MS:m/z 419(M+H)+。
实例15此实例的化合物通过以下所列举的通用方案15制备。
方案15
步骤1：制备6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲酸甲酯。向6-(6-氯吡啶-2-基)-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(0.25g，0.7mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加dppf(80mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(60mg，27mmol)以及Et3N(150mg，1.5mmol)。使反应混合物脱气并用CO回填三次并且然后在CO(60psi)氛围下，在70℃下搅拌12小时。将所得混合物冷却到室温并在减压下浓缩。用EtOAc(100mL)研磨残余物并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(m,1H),8.24-8.22(dd,1H),7.99-7.95(t,1H),5.49(m,2H),4.02(s,3H),3.57(m,2H),1.92(s,6H),0.96-0.87(m,2H),0.52-0.26(m,8H)。LC-MS:m/z 383(M+H)+。
步骤2：制备6-(4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲酸。向6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲酸甲酯(150mg，0.40mmol)于水(2.0mL)和THF(3.0mL)中的混合物中添加氢氧化锂(47mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水性HCl(1N)酸化到pH 5-6并且用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z 367(M-H)-。
步骤3：制备6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶酰胺。向6-(4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲酸(120mg，0.32mmol)于干DCM(5.0mL)和DMF(0.1mL)中的冰冷混合物中逐滴添加草酰氯(65mg，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用氨处理。在0℃下搅拌所得混合物10分钟，并且然后浓缩并通过标准方法纯化，从而得到6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.59(s,1H),9.30-9.14(m,3H),8.58-8.30(m,3H),7.95(s,1H),3.77-3.54(m,2H),1.29(d,6H),1.02(m,2H),0.50-0.30(m,8H)。LC-MS:m/z 368(M+H)+。
步骤4：制备6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲腈。向6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶酰胺(36mg，0.1mmol)于干吡啶(3.0mL)中的混合物中添加三氯化磷(0.1mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到6-(4,6-双((R)-1-环丙基乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.48(m,1H),8.24-8.22(t,1H),7.73-7.71(dd,1H),5.46-5.14(m,2H),3.62-3.50(m,2H),1.22-1.18(m,6H),0.89-0.84(m,2H),0.46-0.20(m,8H)。LC-MS:m/z 350(M+H)+。
实例16此实例的化合物通过以下所列举的通用方案16制备。
方案16
步骤1：制备3,6-二氟-2-肼基吡啶。向2,3,6-三氟吡啶(1.0g，7.5mmol)于乙醇(10mL)中的冰冷溶液中添加水合肼(0.75g，15.0mmol)。将反应混合物升温到室温并且然后在回流下加热2小时。在将其冷却到室温之后，用水(10mL)稀释反应混合物并用DCM(2x20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩，从而获得3,6-二氟-2-肼基吡啶。LC-MS(m/z):146(M+H)+。
步骤2：制备2-溴-3,6-二氟吡啶。在室温下，向3,6-二氟-2-肼基吡啶(1.1g，7.0mmol)于氯仿(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(1.8g，11.2mmol)。将反应混合物加热到60℃，持续1.5小时。将所得混合物冷却到室温，用饱和水性NaHCO3淬灭，并且用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得2-溴-3,6-二氟吡啶。LC-MS:m/z 194(M+H)+。
步骤3：制备3,6-二氟吡啶甲酸甲酯。向2-溴-3,6-二氟吡啶(0.8g，4.1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加dppf(0.3g，0.56mmol)、Pd(OAc)2(0.1g，0.45mmol)以及Et3N(1.6mL，8.2mmol)。使悬浮液脱气并用CO氛围回填三次。在CO氛围(60psi)下，在70℃下搅拌所得混合物12小时，然后冷却到室温并在减压下浓缩。用EtOAc(150mL)研磨残余物并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得3,6-二氟吡啶甲酸甲酯。LC-MS:m/z 174(M+H)+。
步骤4：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(4,4-二氟环己基)-双胍(167mg，0.50mmol)和3,6-二氟吡啶甲酸甲酯(130mg，0.75mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加NaOMe(81mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.61(m,1H),7.07-7.03(m,1H),5.46-5.10(m,2H),4.08-3.97(m,2H),2.17-2.09(m,8H),1.96-1.83(m,4H),1.73-1.63(m,4H)。LC-MS:m/z 461(M+H)+。
实例17此实例的化合物通过以下所列举的通用方案17制备。
方案17
步骤1：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-氟-6-肼基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N2,N4-双(4,4-二氟-环己基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(230mg，0.50mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加水合肼(150mg，3.0mmol)。在60℃下搅拌反应混合物2.5小时。在冷却到室温之后，用DCM稀释反应混合物并用水洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，从而得到所希望的产物。LC-MS(m/z):473.2(M+H)+。
步骤2：制备6-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N2,N4-双(4,4-二氟-环己基)-6-(3-氟-6-肼基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(47mg，0.1mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加雷尼镍(100mg)。在H2氛围下，在室温下，搅拌反应混合物过夜，然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.39(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.59(s,2H),4.10-4.05(m,2H),2.09-1.93(m,12H),1.76-1.68(m,4H)。LC-MS:m/z 458.2(M+H)+。
实例18此实例的化合物通过以下所列举的通用方案18制备。
方案18
步骤1：制备6-(4,6-双((4,4-二氟环己基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-醇。在100℃下，搅拌N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(100mg，0.22mmol)于浓HCl(5.0mL)中的混合物过夜。浓缩所得混合物并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(m,1H),7.40-7.27(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.47-5.17(m,2H),4.02-3.92(m,2H),2.11-1.66(m,16H)。LC-MS:m/z459(M+H)+。
实例19此实例的化合物通过以下所列举的通用方案19制备。
方案19
步骤1：制备N1,N5-双(3,3-二氟环戊基)-双胍。在160℃下加热3,3-二氟环戊胺盐酸盐(3g，19.1mmol)和双氰胺纳(1.7g，19.1mmol)的混合物1小时。将所得产物溶解于MeOH中，然后过滤。浓缩滤液，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 310.2(M+H)+。
步骤2：制备6-环丙基吡啶甲酸乙酯。向6-溴吡啶甲酸乙酯(200mg，0.87mmol)和环丙基硼酸(149mg，1.74mmol)于甲苯(15mL)中的混合物中添加K3PO4(369mg，1.74mmol)和二氯(二苯基膦基二茂铁)钯(11mg，0.017mmol)。在N2氛围下，在100℃下搅拌所得混合物过夜，然后冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 192.1(M+H)+。
步骤3：6-(6-环丙基吡啶-2-基)-N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(3,3-二氟环戊基)-双胍(50mg，0.16mmol)和6-环丙基吡啶甲酸乙酯(62mg，0.33mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中添加NaOMe(44mg，0.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且然后在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.33(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.25-7.23(d,J＝8Hz,1H),6.66-6.52(m,1H),5.90-5.79(m,1H),4.74-4.45(m,2H),2.66-2.54(m,2H),2.38-2.16(m,8H),1.90-1.88(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.29-1.25(m,1H),1.25-1.01(m,2H)。LC-MS:m/z437.2(M+H)+。
使用在实例19中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物6-(6-环丙基吡啶-2-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.14(s,1H),5.16(s,1H),4.17-4.01(m,2H),2.43(s,1H),2.16-1.74(m,16H),1.25(s,2H),1.02(s,2H),0.87(m,1H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.181-8.11(m,1H),7.71(s,1H),7.29(s,1H),5.46-5.07(m,2H),4.19-3.99(m,2H),2.69(s,3H),2.17-2.12(m,9H),1.97-1.84(m,4H),1.63-1.55(m,3H)。LC-MS:m/z 439(M+H)+。
实例20制备具有化学式M的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案20制备。
步骤1：制备6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯。向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(1g，5.5mol)于MeOH(5.5mL)中的混合物中添加dppf(0.16g，0.29mmol)、Pd(OAc)2(0.1g，0.44mmol)以及Et3N(0.12mL，8.2mmol)。使悬浮液在真空中脱气并且然后用CO回填三次。在CO氛围(80psi)下，在70℃下搅拌所得混合物2天，直到反应完全为止。将混合物冷却到室温并在减压下在30℃下浓缩。向残余物中添加EtOAc(150mL)。过滤悬浮液并浓缩滤液，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z207(M+H)+。
步骤2：制备6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。该程序与上文所述的实例1步骤2相同。LC-MS:m/z 260(M+H)+。
步骤3：制备2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪。向6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(2.8g，0.011mol)于POCl3(30mL)中的溶液中添加Et3N(0.3mL)。在100℃下搅拌混合物16小时，直到反应完全为止。浓缩所得混合物并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 296(M+H)+。
步骤4：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。该程序与实例1步骤4相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(m,1H),9.07(s,1H),5.49-5.15(m,2H),4.17-3.99(m,2H),2.17-1.58(m,16H)。LC-MS:m/z 494(M+H)+。
使用在以上实例20中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(m,1H),9.07(d,J＝3.2Hz,1H),5.68-5.37(m,2H),4.71-4.53(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.32-1.85(m,10H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
N2,N4-双((R)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77-9.71(m,1H),9.06(s,1H),5.68-5.37(m,2H),5.54-4.72(m,2H),3.12(m,1H),2.64(m,1H),2.32(m,3H),2.17-2.13(m,6H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
N2,N4-双((S)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(m,1H),9.07(d,J＝3.6Hz,1H),5.70-5.38(m,2H),4.83-4.38(m,2H),2.80-1.76(m,12H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
N2-((R)-3,3-二氟环戊基)-N4-((S)-3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(m,1H),9.07(d,J＝3.3Hz,1H),5.68-5.37(m,2H),4.81-4.40(m,2H),2.79-1.73(m,12H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(m,1H),9.08(s,1H),5.84-5.49(m,2H),4.53-4.37(m,2H),3.12-3.02(m,4H),2.70-2.57(m,4H)。LC-MS:m/z 438(M+H)+。
6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.80(s,1H),9.17(s,1H),5.22-4.88(m,2H),1.43-1.38(m,6H)。LC-MS:m/z 450.1(M+H)+。
N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86-9.69(m,1H),9.37(d,1H),8.68-8.28(m,2H),5.04-4.71(m,2H),1.81-1.68(m,4H),0.97-0.90,6H)。LC-MS:m/z 478.1(M+H)+。
实例21制备具有化学式N的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案21制备。
方案21
步骤1：制备1-(6-氯吡嗪-2-基)乙醇。在-5℃下，向6-甲酰基吡嗪-2-甲酸甲酯(590mg，4.15mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加CH3MgB(2.1mL，6.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下用饱和水性NH4Cl淬灭并用DCM(3x 10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 159.0(M+H)+。
步骤2：制备1-(6-氯吡嗪-2-基)乙酮。在室温下，向1-(6-氯吡嗪-2-基)乙醇(370mg，2.3mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(1.5g，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.78(s,1H),2.72(s,3H)。LC-MS:m/z 157.1(M+H)+。
步骤3：制备6-乙酰基吡嗪-2-甲酸甲酯。向1-(6-氯吡嗪-2-基)乙酮(260.0mg，1.7mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加dppf(94.0mg，0.17mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)以及Et3N(0.4mL，2.6mmol)。在60℃下，在CO(60psi)氛围下，搅拌混合物过夜。将所得混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z181.0(M+H)+。
步骤4：制备6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯。在0℃下，向6-乙酰基吡嗪-2-甲酸甲酯(240mg，1.3mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中缓慢地添加DAST(0.86mL，6.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在0℃下用冷饱和水性NaHCO3淬灭并用DCM(3x 10mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 203.1(M+H)+。
步骤5：制备6-(6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。该程序与上文所述的实例1步骤2相同。LC-MS:m/z 256.1(M+H)+。
步骤6：制备2,4-二氯-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪。该程序与上文所述的实例1步骤3相同。LC-MS:m/z 292.0(M+H)+。
步骤7：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。该程序与上文所述的实例1步骤4相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(m,1H),9.05(s,1H),5.46(s,1H),5.06(m,1H),4.07(m,2H),2.17(s,3H),2.09(s,4H),1.93(m,4H),1.79-1.55(m,8H)。LC-MS:m/z 490.2(M+H)+。
使用在实例21中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(m,1H),9.04(d,J＝6.0Hz,1H),5.66-5.34(m,2H),4.70-4.52(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.32-2.08(m,10H),1.90-1.74(m,3H)。LC-MS:m/z462.2(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62-9.57(m,1H),9.05(s,1H),5.75-5.44(m,2H),4.51-4.37(m,2H),3.07(s,4H),2.65-2.61(m,4H),2.17-2.08(m,3H)。LC-MS:m/z 434.2(M+H)+。
实例22制备具有化学式O的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案22制备。
方案22
步骤1：制备2-(甲氧羰基)吡嗪1-氧化物。向吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0g，70mmol)于1,2-二氯乙烷(120mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(25.0g，140mmol)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。将所得混合物冷却到室温并过滤。用无水K2CO3干燥滤液并在减压下浓缩。用己烷研磨残余物并过滤和干燥，从而获得2-(甲氧羰基)吡嗪1-氧化物。LC-MS:m/z 155.0(M+H)+。
步骤2：制备6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。在85℃下搅拌2-(甲氧羰基)吡嗪1-氧化物(4.8g，30mmol)于SOCl2(50mL)中的混合物过夜。将混合物冷却到室温并在减压下浓缩。通过饱和水性NaHCO3中和残余物并用DCM(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.53(s,1H),4.84(s,2H),3.01(s,1H)。LC-MS:m/z 173.0(M+H)+。
步骤3：制备(6-氯吡嗪-2-基)甲醇。在0℃下，向6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0g，11.6mmol)于水(20mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(2.3g，58.0mmol)。使反应混合物升温到室温并搅拌30分钟，接着添加饱和水性K2CO3(40mL)和EtOH(20mL)。再搅拌所得混合物1小时并用EA(2x20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得(6-氯吡嗪-2-基)甲醇。LC-MS:m/z 145.0(M+H)+。
步骤4：制备6-氯吡嗪-2-甲醛。向(6-氯吡嗪-2-基)甲醇(600mg，4.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(2.6g，6.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并且然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得6-氯吡嗪-2-甲醛。LC-MS:m/z143.0(M+H)+。
步骤5：制备6-甲酰基吡嗪-2-甲酸甲酯。向6-氯吡嗪-2-甲醛(1.0g，7.0mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加dppf(388mg，0.7mmol)、Pd(OAc)2(90mg，0.4mmol)以及Et3N(1.5mL，10.5mmol)。在CO氛围(60psi)下在60℃下搅拌悬浮液过夜。将所得混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得6-甲酰基吡嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS:m/z167.0(M+H)+。
步骤6：制备6-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯。在0℃下，向6-甲酰基吡嗪-2-甲酸甲酯(4.1g，24.7mmol)于无水DCM(40mL)中的混合物中缓慢地添加DAST(16.3mL，123.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在0℃下用冷饱和水性NaHCO3淬灭并用DCM(2x 20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z189.0(M+H)+。
步骤7：制备6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。向火焰干燥的三颈圆底烧瓶中添加缩二脲(659mg，6.4mmol)和6-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，5.3mmol)，接着添加EtOH(12mL)。使混合物脱气并用N2回填三次。在25℃下搅拌混合物20分钟，并且然后加热到50℃。然后向以上混合物中添加HC(OMe)3(0.7mL，6.4mmol)和TFA(0.04mL，0.53mmol)。在此温度下搅拌混合物(浅黄色浆料)30分钟，接着逐滴添加NaOEt于EtOH中的溶液(20％wt，7.2g，21.2mmol)。在回流下加热所得混合物2小时，然后冷却到室温并在减压下浓缩。用水(10mL)处理残余物并再次浓缩以去除残留的乙醇。将最终残余物悬浮于水(30mL)中，当酸度通过减慢添加6N HCl(沉淀出固体)调节到pH＝1时冷却到10℃，并且然后搅拌2小时。过滤混合物并用水性HCl(pH＝1)洗涤滤饼。收集固体并悬浮于DCM(30mL)中。在室温下搅拌悬浮液2小时并且然后再次过滤。收集滤饼并干燥，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 242.0(M+H)+。
步骤8：制备2,4-二氯-6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪。该程序与上文所述的实例1步骤3相同。LC-MS:m/z 2782.0(M+H)+。
步骤8：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。该程序与上文所述的实例1步骤4相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(m,1H),9.07(s,1H),6.89(m,1H),5.53-5.12(m,2H),4.08(m,2H),2.23-1.67(m,16H)。LC-MS:m/z 476.2(M+H)+。
使用在实例22中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73-9.67(m,1H),9.07(s,1H),7.03-6.76(m,1H),5.63-5.35(m,2H),4.73-4.55(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.32(s,4H),2.13-1.57(m,6H)。LC-MS:m/z 448.2(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72-9.67(m,1H),9.07(s,1H),6.85(d,1H),5.76-5.48(m,2H),4.54-4.38(m,2H),3.08(s,4H),2.66-2.61(m,4H)。LC-MS:m/z 420.1(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),6.77(m,1H),5.76(m,2H),4.55(m,2H),3.07m,4H),2.61(m,4H)。LC-MS:m/z 420(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(m,1H),8.16(m,1H),7.88(m,1H),7.04(m,1H),4.47(m,2H),2.63(m,1H),2.25(m,9H),1.83(m,2H)。LC-MS:m/z 448(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(m,1H),7.79-7.78(m,1H),6.91-6.64(m,1H),5.72-5.20(m,2H),4.26-4.02(m,2H),2.13-2.10(m,8H),1.98-1.87(m,4H),1.76-1.73(m,4H)。LC-MS:m/z 476(M+H)+。
实例23此实例的化合物通过以下所列举的通用方案23制备。
方案23
步骤1：制备6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)和N1,N5-二-(4,4-二氟环己胺)-双胍(700mg，2.10mmol)于MeOH(8mL)中的混合物中添加MeONa(340mg，6.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且然后分配于EtOAc(30mL)与H2O(30mL)之间。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48-9.32(m,1H),8.93(d,J＝8Hz,1H),7.92-7.59(m,2H),4.15-3.95(m,2H),2.08-1.60(m,16H)。LC-MS:m/z 460(M+H)+。
使用在实例23中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,1H),8.72(s,1H),5.65(d,2H),4.53-4.37(m,2H),3.07-2.60(m,8H)。LC-MS:m/z 432(M+H)+。
6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,1H),8.71(s,1H),5.69-5.36(m,2H),4.70-4.52(m,2H),2.65-2.05(m,12H)。LC-MS:m/z 404(M+H)+。
6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2,N4-双(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(d,1H),8.66(s,1H),5.61-5.24(m,2H),5.01-4.78(m,2H),1.41-1.34(m,6H)。LC-MS:m/z 416(M+H)+。
实例24制备具有化学式P的对称二脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案24制备。
方案24
步骤1：制备2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯。向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(10g，54.9mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加dppf(3.0g，5.5mmol)、Pd(OAc)2(630mg，2.8mmol)以及Et3N(11.4mL，41.2mmol)。在CO氛围(60psi)下在60℃下搅拌混合物过夜。将所得混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z207.0(M+H)+。
步骤2：制备6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。该程序与上文所述的实例1步骤2相同。LC-MS:m/z 260.0(M+H)+。
步骤3：制备2,4-二氯-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪。该程序与上文所述的实例1步骤3相同。LC-MS:m/z 296.0(M+H)+。
步骤4：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。该程序与上文所述的实例1步骤4相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(m,1H),8.42(m,1H),5.54-5.19(m,2H),4.16-3.99(m,2H),2.29-1.73(m,16H)。LC-MS:m/z 494.2(M+H)+。
使用在实例24中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06-9.10(m,1H),8.39-8.45(m,1H),5.66-5.68(d,J＝8.0Hz,2H),4.52-4.70(m,2H),2.60-2.65(m,2H),2.13-2.32(m,8H),1.67-1.87(m,2H)。LC-MS:m/z 466.2(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(m,1H),8.51-8.37(m,1H),5.93-5.48(m,2H),4.44(m,2H),3.07(m,4H),2.75-2.49(m,4H)。LC-MS:m/z 438.1(M+H)+。
6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(m,1H),8.45(t,J＝5.6Hz,1H),5.74-5.32(m,2H),5.16-4.79(m,2H),1.43(m,6H)。LC-MS:m/z 450.1(M+H)+。
N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(m,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),5.78-5.22(m,2H),4.97-4.63(m,2H),2.12-1.90(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,6H)。LC-MS:m/z478.1(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),5.64-5.16(m,2H),4.21-4.01(m,2H),2.28-1.52(m,16H)。LC-MS:m/z 494.2(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,1H),7.77(d,1H),5.87(d,2H),4.58-4.53(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.31-2.29(m,4H),2.17-2.08(m,4H),1.87-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z466.2(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(m,1H),8.64-8.00(m,3H),4.46-4.10(m,2H),3.07-2.83(m,4H),2.74-2.62(m,4H)。LC-MS:m/z 438.1(M+H)+。
N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,0.6H),7.74-7.73(m,0.6H),5.63-5.43(m,2H),3.61-3.58(m,2H),1.27-1.26(m,8H),0.90(m,2H),0.50-0.26(m,8H)。LC-MS:m/z 394(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.82(m,1H),7.40-7.39(m,1H),5.60-5.58(m,2H),4.26-4.01(m,2H),3.81-3.77(t,J＝8Hz,2H),3.35(s,3H),3.21-3.18(m,J＝8Hz,2H),2.11-2.05(m,8H),1.94-1.86(m,4H),1.74-1.69(m,4H)。LC-MS:m/z 484(M+H)+。
实例25此实例的化合物通过以下所列举的通用方案25制备。
方案25
步骤1：制备2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯。向2,2,2-三氟乙酰胺(1.42g，12.6mmol)于干THF(60mL)中的溶液中添加劳氏试剂(3.06g，7.56mmol)。在回流下加热反应混合物18小时并且然后冷却，接着添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.6mL，12.6mmol)。使混合物再回流18小时并且然后冷却到室温。将所得混合物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯。1HNMR(400MHZ,CDCl3)δ8.42(s,1H)4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z226(M+H)+。
步骤2：制备N1,N5-双(3,3-二氟环丁基)-双胍。在160℃下剧烈搅拌3,3-二氟环丁胺盐酸盐(3.024g，0.021mol)和NaN(CN)2(890mg，0.01mol)的混合物2小时，然后冷却到室温。将所得混合物溶解于MeOH中并过滤。浓缩滤液，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 282(M+H)+。
步骤3：制备N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(3,3-二氟环丁基)-双胍(60mg，0.22mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(58.5mg，0.26mmol)和NaOMe(23.7mg，0.44mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物48小时，然后分配于EtOAc与H2O之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.01-6.74(m,1H),5.74-5.43(m,2H),4.45-4.32(m,2H),3.11-3.04(m,4H),2.63-2.48(m,4H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
使用在实例25中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),5.42-5.07(m,2H),3.89-3.79(m,2H),2.06-1.79(m,13H),1.67-1.57(m,3H)。LC-MS:m/z 499(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝4Hz,1H),5.66-5.34(m,2H),4.64-4.51(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.31-2.04(m,8H),1.86-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z 471(M+H)+。
6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-N2,N4-双(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),5.81-5.31(m,2H),5.01-4.83(m,2H),1.47-1.39(m,6H)。LC-MS:m/z 455(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(m,1H),5.41-5.09(m,2H),4.16-3.99(m,2H),2.28-1.66(m,16H)。LC-MS:m/z 499(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(m,1H),6.73-6.38(m,2H),4.46-4.36(m,2H),3.06(s,4H),2.61(s,4H)。LC-MS:m/z 443(M+H)+。
6-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-N2,N4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,1H),5.57-5.12(m,2H),4.97-4.49(m,2H),1.36-1.25(m,6H)。LC-MS:m/z 455(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(2-甲基噁唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),5.27-4.92(m,2H),4.02-3.81(m,2H),2.47(s,3H),2.03-1.79(m,12H),1.63-1.54(m,4H)。LC-MS:m/z 429(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(2-甲基噁唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(m,1H),5.66(m,2H),4.31(s,2H),3.13-2.95(m,4H),2.60(m,7H)。LC-MS:m/z 373(M+H)+。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52-6.48(m,1H),5.44-5.09(m,2H),4.15-3.96(m,2H),2.49(s,3H),2.11-1.89(m,13H),1.70-1.63(m,3H)。LC-MS:m/z429(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.51(m,1H),5.86-5.33(m,2H),4.65-4.13(m,2H),3.04(dd,J＝6.2,5.4Hz,4H),2.70-2.55(m,4H),2.50(s,3H)。LC-MS:m/z 373(M+H)+。
实例26此实例的化合物通过以下所列举的通用方案26制备。
方案26
步骤1：制备2-溴噻唑-4-甲酸乙酯。向2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(15.0g，87.1mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(24.5g，209mmol)和CuBr2(27.5g，122mmol)。在70℃下搅拌混合物过夜，然后冷却到室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(2x 200mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS:m/z 236(M+H)+。
步骤2：制备2-溴噻唑-4-甲酸。向2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(18.0g，76.0mmol)于THF(90mL)和H2O(90mL)中的溶液中添加LiOH(4.8g，114mmol)。在室温下搅拌混合物3小时并用EtOAc(2x 150mL)萃取。分离水层，用饱和水性NH4Cl调节到pH 2-3，并过滤。收集固体并在高真空下干燥，从而获得2-溴噻唑-4-甲酸。LC-MS:m/z 206(M-H)-。
步骤3：制备2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺。向2-溴噻唑-4-甲酸(11.4g，55.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺(6.9g，71.0mmol)、HATU(27.0g，71.0mmol)以及DIPEA(21.2g，164.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用水(200mL)淬灭并用DCM(2x 200mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺。LC-MS:m/z 251(M+H)+。
步骤4：制备1-(2-溴噻唑-4-基)乙酮。在N2氛围下，在0℃下，向2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(6.8g，27.0mmol)于THF(60mL)中的溶液中缓慢地逐滴添加MeMgBr(9.9mL，29.7mmol，3M，于THF中)。使混合物缓慢地升温到室温并在此温度下搅拌30分钟。用饱和水性NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得1-(2-溴噻唑-4-基)乙酮。LC-MS:m/z206(M+H)+。
步骤5：制备4-乙酰基噻唑-2-甲酸甲酯。向1-(2-溴噻唑-4-基)乙酮(340mg，1.65mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(20.0mg，0.08mmol)、dppf(95.0mg，0.16mmol)以及Et3N(250mg，2.5mmol)。在60℃下在CO氛围(0.4mPa)下加热混合物过夜。将所得混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化残余物，从而获得4-乙酰基噻唑-2-甲酸甲酯。LC-MS:m/z 186(M+H)+。
步骤6：制备4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-甲酸甲酯。在0℃下，向4-乙酰基噻唑-2-甲酸酯(200mg，1.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中缓慢地逐滴添加DAST(1.64g，10.2mmol)。然后将混合物升温到室温并在室温下搅拌过夜。用饱和水性NaHCO3(20mL)缓慢地淬灭混合物并用DCM(2x 20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-甲酸甲酯。LC-MS:m/z 208(M+H)+。
步骤7：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(3,3-二氟环丁基)-双胍(60mg，0.22mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-甲酸乙酯(50mg，0.26mmol)和NaOMe(23.7mg，0.44mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物48小时，并且然后分配于EtOAc与H2O之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝3.7Hz,1H),5.30(m,2H),4.05(d,J＝49.4Hz,2H),2.30-2.01(m,11H),1.94(d,J＝9.2Hz,4H),1.81-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
使用在实例26中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(2-(1,1-二氟乙基)噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.52(m,2H),4.09(m,2H),3.25(m,3H),2.34(m,1H),1.58(m,16H)。LC-MS:m/z 494(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(2-(1,1-二氟乙基)噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.36(m,1H),5.54-5.24(m,2H),4.67-4.53(m,2H),2.63-2.60(m,2H),2.31-2.02(m,11H),1.82-1.75(m,2H)。LC-MS:m/z 467(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(2-(1,1-二氟乙基)噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.36(m,1H),5.71-5.36(m,2H),4.47-4.35(m,2H),3.05(s,4H),3.6 1(s,4H),2.24-2.03(m,3H)。LC-MS:m/z 439(M+H)+。
实例27此实例的化合物通过以下所列举的通用方案27制备。
方案27
步骤1：制备2-溴噻唑-4-甲醛。在-78℃下，向2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(10g，0.04mol)于THF(80mL)中的混合物中缓慢地添加DIBAL-H(7.35g，0.052mol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后调节pH到5-6。将混合物分配于EtOAc(80mL)与H2O(60mL)之间。分离有机层，用盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 192(M+H)+。
步骤2：制备2-溴-4-(二氟甲基)噻唑。在0℃下，向2-溴噻唑-4-甲醛(0.764g，0.004mol)于DCM(7mL)中的混合物中逐滴添加DAST(3.22g，0.02mol)。在25℃下搅拌混合物48小时，然后用饱和水性NaHCO3淬灭并调节pH到8-10。用DCM(2x 40mL)萃取所得混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 214(M+H)+。
步骤3：制备4-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸甲酯。在60℃下，在CO氛围下，搅拌2-溴-4-(二氟甲基)噻唑(0.6g，2.82mmol)、dppf(0.14g，0.28mmol)、Et3N(0.43g，4.23mmol)以及Pd(OAc)2(0.13g，0.56mmol)于MeOH(10mL)中的混合物16小时。过滤所得混合物，浓缩滤液并将残余物分配于DCM(30mL)与H2O之间。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 194(M+H)+。
步骤4：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(3,3-二氟环丁基)-双胍(45mg，13.3mmol)和4-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸甲酯(40mg，20.7mmol)于MeOH(10mL)中的悬浮液中添加NaOMe(20mg，37.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),6.94-6.67(t,1H),5.40-5.08(m,2H),4.04-3.90(m,2H),2.05-1.84(m,8H),1.79-1.64(m,4H),1.62-1.54(m,4H)。LC-MS:m/z 481(M+H)+。
使用在实例27中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8Hz,1H),7.02-6.74(m,1H),5.74-5.44(m,2H),4.46-4.36(m,2H),3.06(d,J＝8Hz,4H),2.63-2.59(m,4H)。LC-MS:m/z 425(M+H)+。
N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.04-6.76(m,1H),5.65-5.36(m,2H),4.66-4.55(m,2H),2.66-1.85(m,12H)。LC-MS:m/z 453(M+H)+。
实例28此实例的化合物通过以下所列举的通用方案28制备。
方案28
步骤1：制备5-苯基-1,3,4-氧杂噻唑-2-酮。在N2氛围下，向苯甲酰胺(200mg，1.65mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加羰酰氯硫代次氯酸盐(0.16mL，1.98mmol)。在120℃下搅拌混合物3小时。将所得混合物冷却到室温，然后用H2O淬灭并用EtOAc(2x 10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 180(M+H)+。
步骤2：制备3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸酯。在一个密封小瓶中，在微波照射下，在160℃下，搅拌5-苯基-1,3,4-氧杂噻唑-2-酮(270mg，1.5mmol)和氰基甲酸乙酯(790mg，6.0mmol)于DCE(2mL)中的混合物0.5小时。浓缩所得混合物并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 235(M+H)+。
步骤3：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(4,4-二氟环己基)-双胍(90mg，0.27mmol)和3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(75mg，0.32mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加NaOMe(43mg，0.8mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。将所得混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝3.3Hz,2H),7.48(s,3H),5.68-5.01(m,2H),4.27-3.87(m,2H),2.26-1.63(m,8H)。LC-MS:m/z 508.2(M+H)+。
使用在实例28中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58-5.10(m,2H),4.20-3.84(m,2H),2.77(s,3H),2.23-1.63(m,16H)。LC-MS:m/z 446(M+H)+。
实例29此实例的化合物通过以下所列举的通用方案29制备。
方案29
步骤1.制备6-氯-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(2g，10.9mmol)于丙酮(35mL)中的溶液中添加(S)-1-环丙基乙胺盐酸盐(2.7mg，22.8mmol)、DIPEA(3.5mg，27mmol)以及CsF(3.3mg，21.8mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜，并且然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z282(M+H)+。
步骤B.制备N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向4-甲基-1H-吡唑(207mg，1.07mmol)于干THF(5mL)中的冰冷溶液中经30分钟缓慢地添加NaH(34mg，1.42mmol)，接着添加6-氯-N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(200mg，0.71mmol)于THF(3mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且然后浓缩并通过标准方法纯化，从而获得N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.56(s,1H),5.50-5.12(m,2H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.25(s,6H),0.94-0.84(m,2H),0.54-0.32(m,6H),0.26(d,J＝4.1Hz,2H)。LC-MS:m/z 328(M+H)+。
使用在实例29中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.73(s,1H),5.49-5.20(m,2H),3.56(d,J＝6.8Hz,2H),1.26(d,J＝6.5Hz,6H),0.90(s,2H),0.55-0.24(m,8H)。LC-MS:m/z 440(M+H)+。
化合物6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.38(m,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),5.41-5.18(m,2H),4.10-3.98(m,2H),2.14-1.91(m,13H),1.86-1.73(m,1.2H),1.68-1.61(m,1.8H)。LC-MS:m/z 448(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝10.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.5Hz,1H),5.63-5.23(m,2H),3.63-3.45(m,2H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H),0.91(d,J＝7.6Hz,2H),0.58-0.26(m,8H)。LC-MS:m/z 382(M+H)+。
化合物6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N2,N4-双(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(m,1H),6.70(d,J＝2.7Hz,1H),5.77-5.30(m,2H),5.05-4.78(m,2H),1.49-1.37(m,6H)。LC-MS:m/z438.1(M+H)+。
化合物N2,N4-双((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.57(m,1H),7.80-5.29(m,3H),4.76-4.69(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.09-1.02(m,6H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.50(m,1H),6.68(d,J＝4Hz,1H),5.74-5.44(m,2H),4.76-4.47(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.08-2.31(m,8H),1.81-1.86(m,2H)。LC-MS:m/z454(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.50(m,1H),8.13-7.76(m,2H),7.00(d,J＝9.7Hz,1H),4.18-3.92(m,2H),2.14-1.82(m,12H),1.62(s,4H)。LC-MS:m/z 482(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.50(m,1H),6.69(d,J＝6Hz,1H),5.85-5.52(m,2H),4.37(m,2H),3.05-3.12(m,4H),2.50-2.67(m,4H)。LC-MS:m/z 426(M+H)+。
实例30此实例的化合物通过以下所列举的通用方案30制备。
方案30
步骤1：制备1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。在0℃下，向1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(504mg，4mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加SOCl2(1.4mL，20mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和水性NaHCO3洗涤并浓缩，从而获得1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。LC-MS:m/z 141(M+H)+。
步骤2：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1,N5-双(4,4-二氟环己基)-双胍(120mg，0.36mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.43mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOMe(28mg，1.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(s,1H),5.75-4.94(m,2H),4.28-3.85(m,5H),2.26-1.54(m,16H)。LC-MS:m/z 428(M+H)+。
使用在实例30中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.89(s,1H),5.55-4.84(m,2H),4.15-3.80(m,2H),2.05-1.56(m,16H)。LC-MS:m/z 414(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环戊基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),5.65-5.07(m,2H),4.63-4.61(m,2H),2.61-2.49(m,3H),2.29(s,3H),2.09-1.92(m,9H)。LC-MS:m/z 400.1(M+H)+。
化合物N2,N4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),6.49-6.34(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.04(s,3H),2.69-2.49(m,8H)。LC-MS:m/z 372(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-7.66(m,1H),6.26-5.84(m,1H),5.11-4.81(m,1H),3.49-3.11(m,7H),2.48(s,2H),2.10-1.66(m,12H)。LC-MS:m/z428.3(M+H)+。
实例31此实例的化合物通过以下所列举的通用方案31制备。
方案31
步骤1：制备4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。在0℃下，向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500mg，3.7mmol)于50％H2SO4中的溶液中添加NIS(992mg，4.4mmol)。在0℃下搅拌悬浮液10分钟并且然后在室温下搅拌3小时。用水(50mL)淬灭所得混合物，并且然后搅拌过夜。通过过滤收集沉淀并干燥，从而获得4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。LC-MS:m/z 263(M+H)+。
步骤2：制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。向4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(100mg，0.38mmol)和(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(397mg，0.57mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg，0.04mmol)和乙酸钾(509mg，0.76)。在90℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水淬灭并用Et2O萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，从而获得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。LC-MS:m/z 263(M+H)+。
步骤3：制备N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在N2氛围下，向6-氯-N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(145mg，0.38mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(100mg，0.38mmol)于DME(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(158mg，1.15mmol)和Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)。在90℃下搅拌混合物16小时，并且然后过滤。将滤液分配于EtOAc与H2O之间。分离水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-7.47(m,3H),7.29-7.00(m,1H),4.11-3.76(m,2H),2.19-1.46(m,16H)。LC-MS:m/z 482(M+H)+。
使用实例31所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-N2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),6.90(s,1H),5.45(d,J＝7.1Hz,1H),4.94-4.44(m,1H),4.09-3.84(m,1H),3.07(d,J＝11.0Hz,3H),2.35-2.02(m,6H),2.03-1.66(m,10H)。LC-MS:m/z 496(M+H)+。
化合物N2,N4-双(4,4-二氟环己基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.37(m,1H),5.18-4.88(m,2H),4.01-3.79(m,5H),2.21-1.46(m,16H)。LC-MS:m/z 496(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.13(s,1H),8.75(s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),3.64-3.50(m,2H),1.21(d,J＝4Hz,6H),0.96(s,2H),0.43-0.33(m,6H),0.14(s,2H)。LC-MS:m/z 393(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04-8.82(m,1H),8.68-8.28(m,2H),3.83-3.64(m,1H),3.60-3.51(m,1H),1.36(m,6H),0.91-0.85(m,2H),0.67-0.48(m,4H),0.34(m,4H)。LC-MS:m/z 393(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(2,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.55(m,1H),7.08(dd,J＝7.6,5.8Hz,2H),5.43-5.02(m,2H),3.55(s,2H),1.27(d,J＝5.8Hz,6H),0.90(d,J＝7.4Hz,2H),0.55-0.37(m,6H),0.30-0.23(m,2H)。LC-MS:m/z 360(M+H)+。
化合物N2,N4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.25-8.18(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.32-7.26(m,1H),5.28-5.13(m,2H),3.68-3.55(m,2H),1.29-1.25(m,6H),0.95-0.88(m,2H),0.56-0.41(m,6H),0.28(s,2H)。LC-MS:m/z 408(M+H)+。
化合物3-(4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.55(m,2H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),5.53-5.21(m,2H),3.69-3.55(m,2H),1.25(s,2H),0.90-8.86(m,2H),0.57-0.30(m,1H)。LC-MS:m/z 349(M+H)+。
实例32.制备具有化学式Q的芳香族-脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案32制备。
方案32
步骤1：制备4-氯-N-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在氮气氛围下，向2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(188mg，0.64mmol)和2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺(50mg，0.32mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加tBuONa(61mg，0.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)。然后在80℃下搅拌反应混合物过夜，并且然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 417.1(M+H)+。
步骤2：制备N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺向4-氯-N-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(35mg，0.08mmol)和3,3-二氟环戊胺(16mg，0.13mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加CsF(24mg，0.16mmol)和DIPEA(0.03mL，0.16mmol)。然后在50℃下搅拌反应混合物过夜。过滤混合物并浓缩滤液并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(m,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.03-7.73(m,2H),7.73-7.34(m,1H),6.08-5.52(m,1H),4.88-4.55(m,1H),2.82-2.64(m,1H),2.46-2.12(m,4H),2.11-1.98(m,3H),1.94-1.81(m,1H)。LC-MS:m/z 502(M+H)+。
使用在实例32中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(m,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.46-7.94(m,2H),7.91-7.32(m,3H),5.77(m,1H),4.70(m,1H),2.79-2.60(m,1H),2.50-2.11(m,4H),2.04(m,3H),1.87(m,1H)。LC-MS:m/z 502(M+H)+。
(R)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(m,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.47-7.94(m,2H),7.93-7.33(m,3H),5.90-5.60(m,1H),4.96-4.46(m,1H),2.80-2.61(m,1H),2.50-2.10(m,4H),2.04(m,3H),1.87(m,1H)。LC-MS:m/z 502(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.43(m,3H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),8.01-7.73(m,2H),7.49(m,1H),5.61(m,1H),4.19(m,1H),2.24-2.13(m,4H),2.12-1.93(m,5H),1.76-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z 516(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.26(m,3H),8.18-7.75(m,3H),7.72-7.33(m,1H),6.03(m,1H),4.53(m,1H),3.16(d,J＝8.2Hz,2H),2.59(m,2H),2.05(m,3H)。LC-MS:m/z 488(M+H)+。
2-((4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25-10.25(m,1H),9.16-8.47(m,3H),8.41-8.19(m,2H),8.15-7.80(m,2H),5.40-4.80(m,1H),2.00(t,J＝19.0Hz,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 451(M+H)+。
2-((4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88-8.43(m,2H),8.03(m,4H),7.67(s,1H),5.97(m,1H),2.02(m,3H),1.86(s,6H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
3-((4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基丙腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.91-8.38(m,4H),8.33(t,J＝7.9Hz,1H),8.21-7.51(m,2H),3.80-3.60(m,2H),2.00(m,3H),1.40(d,J＝3.9Hz,6H)。LC-MS:m/z479(M+H)+。
3-((4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丁腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90-10.25(m,1H),8.75-8.52(m,2H),8.52-8.20(m,3H),8.18-7.75(m,2H),4.67-4.26(m,1H),3.09-2.72(m,2H),2.00(m,3H),1.35(t,J＝5.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
3-((4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3-甲基丁腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.44(m,2H),8.42-7.96(m,3H),7.92-7.35(m,2H),6.00-5.60(m,1H),3.40-3.10(m,2H),2.10-1.90(m,3H),1.75-1.50(m,6H)。LC-MS:m/z479(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.57(m,2H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.19-7.38(m,4H),6.03-5.53(m,1H),4.85-4.55(m,1H),2.81-2.58(m,1H),2.51-2.07(m,4H),1.98-1.81(m,1H),1.32-1.16(m,1H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
(R)-N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.52(m,3H),8.10-8.06(m,2H),7.86-7.85(m,1H),7.48-7.42(m,1H),6.00-5.86(m,1H),4.81-4.60(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.12-2.19(m,2H),1.93-1.86(m,1H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.56(m,2H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.20-7.82(m,3H),7.77-7.40(m,1H),6.09-5.51(m,1H),4.92-4.46(m,1H),2.80-2.59(m,1H),2.46-2.29(m,2H),2.29-2.08(m,2H),1.97-1.85(m,1H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.62(m,3H),7.85-8.17(m,3H),7.37-7.72(m,1H),5.45-5.82(m,1H),4.10-4.26(m,1H),2.17-2.19(d,J＝9.2Hz,4H),1.88-2.04(m,2H),1.66-1.81(m,2H)；LC-MS:m/z 520(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.55(m,2H),8.51-8.32(m,1H)8.11-8.04(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.68-7.47(m,1H),6.33-6.06(m,1H),4.58-4.42(m,1H),3.17-3.10(m,2H),2.75-2.53(m,2H),2.29(s,1H)。LC-MS:m/z492(M+H)+。
N2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.70(m,3H),7.84-8.20(m,3H),7.31-7.66(m,1H),5.68-6.00(m,1H),4.49-4.55(m,1H),2.57-2.76(m,6H),1.83-2.27(m,2H)。LC-MS:m/z 532(M+H)+。
6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.59(m,1H),8.44(s,1H),8.16-8.07(m,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.75-7.50(m,1H),1.53-1.49(m,3H)。LC-MS:m/z498(M+H)+。
N2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.75-8.71(m,2H),8.61-8.57(m,2H),8.36-8.33(m,1H),8.21-7.83(m,2H),4.41-4.24(m,2H)。LC-MS:m/z 484(M+H)+。
N2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.41(m,3H),7.96(m,4H),7.52(m,1H),5.95-5.58(m,1H),3.67(m,2H),2.77-2.13(m,5H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
N2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76-10.69(m,1H),8.74-8.66(m,2H),8.58-8.55(m,2H),8.34-8.30(m,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),3.61-3.43(m,2H),2.17-2.09(m,1H),1.67-1.32(m,2H)。LC-MS:m/z 492(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.83-8.73(m,1H),8.64-8.55(m,2H),8.09-8.03(m,1H),7.89-7.83(m,1H),6.00-5.88(m,1H),4.80-4.55(m,1H),2.74-2.57(m,1H),2.47-2.05(m,4H),1.94-1.82(m,1H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.29(t,J＝5.9Hz,1H),8.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.05(s,1H),5.97(d,J＝7.9Hz,1H),5.06-4.61(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.43-1.36(m,1H),2.34-2.18(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.87-1.77(m,3H),1.72(m,2H)。LC-MS:m/z 503(M+H)+
(R)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.77-8.59(m,2H),8.49(s,1H),8.36-8.20(m,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝4.6Hz,1H),4.86-4.47(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.29-2.06(m,4H),1.97-1.82(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.71-1.63(m,2H)。LC-MS:m/z 503(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.79-8.60(m,2H),8.49(s,1H),8.38-8.19(m,2H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝4.4Hz,1H),4.80-4.54(m,1H),2.75-2.55(m,1H),2.37-2.06(m,4H),1.96-1.82(m,1H),1.76-1.67(m,4H)。LC-MS:m/z 503(M+H)+。
1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.65(m,1H),8.58(m,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(m,1H),7.09(s,1H),5.65(m,1H),4.29(s,1H),2.12(m,6H),1.89-1.91(m,2H),1.82-1.63(m,4H)。LC-MS:m/z 517(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(brs,1H),8.89(d,J＝6.5Hz,1H),8.78-8.56(m,1H),8.42(s,1H),8.37-8.24(m,2H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝4.1Hz,1H),4.45(s,1H),3.13-2.97(m,2H),2.71-2.56(m,2H),1.83-1.59(m,4H)。LC-MS:m/z 489(M+H)+。
1-(4-((4-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.53(m,2H),8.31-8.28(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.85-7.83(d,J＝8Hz,1H),7.66-7.52(m,1H),7.20-7.07(m,1H),5.94-5.66(m,1H),4.67-4.63(m,1H),2.75-2.55(m,6H),2.25-2.10(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.74-1.71(m,2H)。LC-MS:m/z 529(M+H)+。
1-(4-((4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(m,2H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(m,1H),7.05(m,1H),5.92(m,1H),4.00(s,1H),3.61(m,1H),2.08(m,1H),1.83(m,2H),1.72(m,2H),1.52(m,2H)。LC-MS:m/z 489(M+H)+。
1-(4-((4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93-8.42(m,2H),8.34-8.29(m,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),8.03-7.58(m,2H),7.13(d,J＝4.2Hz,1H),6.34-6.03(m,1H),4.36-4.29(m,2H),1.74(s,4H)。LC-MS:m/z 481.2(M+H)+。
1-(4-((4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77-8.44(m,2H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(m,2H),6.96(s,1H),6.14(m,1H),3.79-3.55(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.73-1.69(m,2H),1.35(s,6H)。LC-MS:m/z 471(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,2H),8.36(m,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.07(m,1H),5.82(m,1H),5.09(s,1H),4.81(m,4H),1.50(m,J＝8.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝9.2Hz,2H),8.66(m,J＝8Hz,1H),8.57(s,1H),8.10(m,1H),7.52(m,1H),7..10(d,J＝4Hz,1H),5.86(m,1H),5.05(m,1H),1.8(m,4H),1.62(m,3H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
4-((4-(叔丁基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.41(m,3H),8.12-8.00(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.65-7.55(m,1H),5.80-5.20(m,1H),1.58(m,9H)。LC-MS:m/z 415(M+H)+。
4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.97-8.52(m,4H),8.38-8.25(m,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.01-7.80(m,1H),4.56-4.24(m,1H),3.17-2.95(m,2H),2.80-2.60(m,2H)。LC-MS:m/z 449(M+H)+。
4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.66(m,4H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.68(m,1H),5.85-6.03(m,1H),4.58-4.79(m,1H),2.66-2.75(m,1H),1.95-2.47(m,1H),1.88-1.93(m,1H)。LC-MS:m/z 463(M+H)+。
4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72-10.76(m,1H),7.93-8.72(m,5H),4.03-4.23(m,1H),1.94-2.16(m,6H),1.64-1.73(m,2H)。LC-MS:m/z 477(M+H)+。
4-((4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.50(m,2H),8.43-8.36(m,1H),8.22-8.02(m,2H),7.85(m,1H),7.60(s,1H),6.32-6.23(m,1H),3.74-3.58(m,2H),1.37(s,6H)。LC-MS:m/z431(M+H)+。
3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.55(m,1H),8.16-7.74(m,5H),7.08-7.02(m,1H),5.97-5.71(m,1H),4.79-4.55(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.41-2.14(m,4H),2.01(s,1H)。LC-MS:m/z 480(M+H)+。
3-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60-8.54(m,1H),8.08-8.07(m,1H),7.85-7.81(m,4H),7.08-7.03(m,1H),5.76-5.48(m,1H),4.22-4.04(m,1H),2.21-2.18(m,4H),2.02-1.92(m,2H),1.78-1.71(m,2H)。LC-MS:m/z 494(M+H)+。
3-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.81-8.67(m,1H),8.55(d,J＝8Hz,1H),8.24-8.09(m,3H),7.46-7.42(m,1H),4.45-4.28(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.77(d,J＝8Hz,2H)。LC-MS:m/z 466(M+H)+。
3-((4-((环丙基甲基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.49(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.83-7.74(m,3H),7.56(s,1H),6.99-6.96(m,1H),5.83-5.62(m,1H),3.43-3.30(m,2H),1.07(d,J＝4Hz,1H),0.57-0.52(m,2H),0.29-0.24(m,2H)。LC-MS:m/z430(M+H)+。
3-氟-5-((4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.61(m,1H),8.24(m,5H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),4.61(m,1H),3.45(m,2H),1.18(d,J＝4.4Hz,6H)。LC-MS:m/z 448(M+H)+。
1-((4-((3-氯苯基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(m 1H),8.67-8.52(m,1H),8.40-8.20(m,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.22(m,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),4.75-4.40(m,1H),3.44(m 2H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS:m/z 439(M+H)+。
3-((4-(叔丁基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-10.20(m,1H),9.50-9.25(m,1H),8.36-7.96(m,4H),7.50-7.40(m,1H),1.47(s,9H)。LC-MS:m/z 414(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(m,1H),8.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(m,3H),6.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.74(m,1H),4.83-4.53(m,1H),2.79-2.60(m,1H),2.46-2.06(m,4H),1.95-1.81(m,1H)。LC-MS:m/z473(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝10.5Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),6.48(t,J＝8.9Hz,1H),5.67-5.34(m,1H),4.14-3.96(m,1H),2.13-2.11(m,4H),2.00-1.74(m,5H)。LC-MS:m/z 487.2(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(2-苯基吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.58(m,2H),8.30(s,1H),8.08-7.81(m,5H),7.50-7.42(m,4H),5.87-5.85(m,1H),4.22-4.10(m,1H),2.15-1.68(m,8H)。LC-MS:m/z 528(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-苯基吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(m,2H),8.31-7.69(m,6H),7.69-7.40(m,4H),5.87(m,1H),4.72(m,1H),2.69(m,1H),2.34(m,2H),2.14(m,2H),1.86-1.80(m,1H)。LC-MS:m/z514(M+H)+。
N2-(2-苯基吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(m,2H),8.04(m,6H),7.62-7.30(m,5H),5.81(d,J＝9.1Hz,1H),5.39(m,1H),5.00(m,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
(R)-N2-(2-苯基吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.58(m,2H),8.14(m,2H),8.01(d,J＝7.0Hz,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.34(m,5H),5.69(m,1H),5.22-4.92(m,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
(R)-4-(4-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.53(m,2H),8.42(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,3H),7.96-7.76(m,4H),7.40(s,1H),5.86-5.67(m,1H),5.18-4.91(m,1H),1.62-1.47(m,3H)。LC-MS:m/z 531(M+H)+。
(R)-N2-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.13-7.64(m,5H),7.36(s,1H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),6.83-6.64(m,1H),6.16-4.96(m,1H),1.50(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 524.1(M+H)+。
(R)-N2-(2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(t,J＝6.4Hz,2H),8.31-8.05(m,2H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.10-5.91(m,1H),5.22-4.91(m,1H),1.51(t,J＝7.7Hz,3H)。LC-MS:m/z 540(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1H-吲哚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.82-8.55(m,1H),8.16(m,4H),7.68(m,2H),7.02(m,3H),4.98(m,1H),2.68(s,1H),2.23(m,4H),1.97(m,1H)。LC-MS:m/z 476(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.35(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(m,4H),5.57(m,1H),4.83(m,1H),3.59(s,3H),2.94-2.06(m,7H)。LC-MS:m/z 490(M+H)+。
1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(m,2H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.20(s,1H),5.71(d,J＝7.9Hz,1H),4.34(m,1H),2.15(m,9H),1.85(m,2H),1.23(m,1H)。LC-MS:m/z513(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.30(d,J＝4Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.82(d,J＝8Hz,1H),7.52-7.10(m,2H),5.93-5.60(m,1H),4.87-4.75(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.44(m,1H),2.18-2.04(m,5H),1.89-1.85(m,3H),1.72(m,3H)。LC-MS:m/z 499(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(m,1H),8.78(d,J＝4.1Hz,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,2H),8.12(m,1H),7.9(m,1H),7.88(m,1H),4.45(s,1H),3.03(m,2H),2.78(m,2H),2.13(m,3H),1.43(m,4H)。LC-MS:m/z485(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.52(m,1H),8.46-8.45(d,J＝4Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.82(d,J＝8Hz,1H),7.69-7.50(m,1H),7.21-7.00(m,1H),5.83-5.56(m,1H),5.18-5.07(m,1H),2.18-2.07(m,3H),1.87-1.85(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.50-1.46(m,3H)。LC-MS:m/z491(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.52(m,1H),8.46(s,1H),8.33-8.32(d,J＝4Hz,1H)8.03-7.99(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.52(s,1H),7.26-7.22(d,J＝16Hz,1H),5.85-5.59(m,1H),5.18-5.09(m,1H),2.18-2.09(m,3H),1.88-1.85(m,4H),1.51-1.48(m,3H)。LC-MS:m/z 491(M+H)+。
1-((4-((3-氯-5-氟苯基)氨基)-6-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.43(m,1H),8.17(m,1H),7.88(m,3H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),4.54(s,1H),3.45(m,2H),2.10(m,3H),1.17(m,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS:m/z 453(M+H)+。
3-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.42(d,J＝8Hz,1H),7.74-7.99(m,5H),7.03(m,1H),6.16-6.25(m,1H),3.49-3.64(m,2H),2.05-2.21(m,3H),1.33(s,6H)；LC-MS:m/z 444(M+H)+。
1-((4-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(bs,1H),7.57-7.96(m,5H),6.99-7.03(m,1H),6.16-6.28(m,1H),3.54-3.62(m,2H),2.00-2.21(m,3H),2.07-2.22(m,3H),1.28(s,6H)。LC-MS:m/z 487(M+H)+。
1-(4-((4-(6-氯吡啶-2-基)-6-((3,3-二氟环戊基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.53-8.43(m,1H),8.30(d,J＝4Hz,1H),7.86-7.72(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.27-6.99(m,1H),5.96-5.71(m,1H),4.96-4.88(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.43-2.07(m,4H),1.89-1.79(m,3H),1.75-1.72(m,2H)。LC-MS:m/z469(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-(6-氯吡啶-2-基)-6-((1-环丙基乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.23(d,J＝8Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43(d,J＝8Hz,2H),7.05-7.03(m,1H),5.79-5.50(m,1H),3.70-3.67(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.29-1.18(m,4H),0.93-0.78(m,1H),0.48-0.33(m,4H)。LC-MS:m/z433(M+H)+。
1-(4-((4-(6-氯吡啶-2-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.42(m,2H),8.33-8.29(m,1H),7.88-7.50(m,3H),7.14-7.08(m,1H),6.19-5.99(m,1H),4.31(s,2H),1.88-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z 447(M+H)+。
1-(4-((4-(6-氯吡啶-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.43(m,2H),8.32(d,J＝4Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.73-7.50(m,2H),7.07-7.00(m,1H),5.85-5.57(m,1H),5.30-5.07(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.50-1.46(m,3H)。LC-MS:m/z 461(M+H)+。
6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.53(m,2H),8.41-8.33(m,1H),8.13-7.78(m,2H),7.68-7.27(m,2H),5.95-5.61(m,1H),4.79-4.60(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.44-2.29(m,2H),2.25-2.09(m,2H),1.92-1.83(m,1H)。LC-MS:m/z 472(M+H)+。
6-(6-氯吡啶-2-基)-N2-(环丙基甲基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.57(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.36-8.19(m,1H),7.86-7.68(m,2H),7.51(d,J＝8Hz,2H),5.96-5.65(m,1H),3.51-3.39(m,2H),1.16(d,J＝8Hz,1H),0.63-0.60(m,2H),0.35-0.30(m,2H)。LC-MS:m/z 422(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHZz,CDCl3)δ9.84(s,1H),9.12(s,1H),8.49-8.31(m,2H),7.78-7.68(m,1H),7.15(s,1H),6.16-5.98(m,1H),4.73-4.58(m,1H),3.22(d,J＝8Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),1.89-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 490(M+H)+。
1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(d,J＝4Hz,1H),9.12(s,1H),8.49(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.27-7.13(m,1H),5.79-5.58(m,1H),4.36-4.26(m,1H),2.20-2.13(m,4H),1.90-1.72(m,8H)。LC-MS:m/z 518(M+H)+。
1-(4-((4-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.84-9.75(m,1H),9.39(d,J＝8Hz,1H),8.80(d,J＝8Hz,1H),8.41-8.21(m,2H),7.83-7.56(m,1H),4.57(d,J＝8Hz,1H),2.71-2.57(m,6H),2.27-2.22(m,2H),1.81-1.67(m,4H)。LC-MS:m/z 530(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.87-9.77(m,1H),9.39(d,J＝4Hz,1H),8.77(d,J＝4Hz,1H),8.42-8.32(m,2H),7.82-7.57(m,1H),4.67(m,1H),2.67-1.69(m,10H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),9.12(s,1H),8.61-8.44(m,1H),8.33(d,J＝8Hz,1H),7.52(s,1H),7.00(s,1H),5.97-5.75(m,1H),4.94-4.75(m,1H),2.75-1.73(m,10H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90-9.84(m,1H),9.14(s,1H),8.43-8.35(m,2H),7.52-7.15(m,2H),5.86-5.60(m,1H),5.14-4.80(m,1H),1.87(d,J＝8Hz,2H),1.74(m,2H),1.50-1.57(m,3H)。LC-MS:m/z 496(M+H)+。
(R)-N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(m 1H),9.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.81-8.14(m,2H),8.07-7.37(m,2H),6.30-5.59(m,1H),4.82-4.62(m,1H),2.70(m,1H),2.57-2.09(m,4H),2.01-1.84(m,1H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(m,1H),9.14(d,J＝3.1Hz,1H),8.74-8.08(m,2H),8.06-7.29(m,2H),6.22-5.58(m,1H),4.85-4.50(m,1H),2.70(m,1H),2.52-2.09(m,4H),2.01-1.82(m,1H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
N2-(3,3-二氟环丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(d,J＝13.8Hz,1H),9.14(d,J＝3.5Hz,1H),8.80-8.19(m,2H),7.99-7.41(m,2H),6.31-5.71(m,1H),4.70-4.39(m,1H),3.29-3.06(m,2H),2.88-2.47(m,2H)。LC-MS:m/z 493(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(d,J＝8.8Hz,1H),9.14(d,J＝3.4Hz,1H),8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.59-8.20(m,1H),5.83-5.49(m,1H),4.25-4.11(m,1H),2.33-1.71(m,6H)。LC-MS:m/z 521(M+H)+。
N2-(环丙基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)82(s,4H),9.20(s,4H),8.73(s,3H),8.49(t,J＝6.2Hz,4H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),7.79(d,J＝4.4Hz,3H),3.45-3.30(m,8H),1.29-1.16(m,5H),0.57(m 8H),0.39-0.30(m,8H)。LC-MS:m/z 457(M+H)+。
N2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.84(d,J＝9.0Hz,1H),9.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.93-8.35(m,2H),8.14-7.72(m,2H),4.77-4.35(m,1H),2.67(m,6H),2.43-2.15(m,2H)。LC-MS:m/z533(M+H)+。
(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(m,1H),9.12(d,J＝3.1Hz,1H),7.71-7.27(m,3H),6.73-6.44(m,1H),5.98-5.48(m,1H),4.68(m,1H),2.81-2.59(m,1H),2.50-2.02(m,4H),1.97-1.78(m,1H)。LC-MS:m/z 474(M+H)+。
(R)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(m,1H),9.12(d,J＝3.1Hz,1H),7.71-7.27(m,3H),6.73-6.44(m,1H),5.98-5.48(m,1H),4.68(m,1H),2.81-2.59(m,1H),2.50-2.02(m,4H),1.97-1.78(m,1H)。LC-MS:m/z 474(M+H)+。
N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(d,J＝7.6Hz,1H),9.11(s,1H),7.39(m,3H),6.58(t,J＝8.8Hz,1H),5.76-5.39(m,1H),4.22-4.06(m,1H),2.21(m,4H),1.95(m,2H),1.80-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z 488(M+H)+。
1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(d,J＝7.0Hz,1H),9.12(s,1H),8.54(m,1H),8.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.14(m,1H),6.85(m,1H),5.68(m,1H),4.30(m,1H),2.18(m,6H),1.85(m,2H),1.73(m,4H)。LC-MS:m/z 500(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(m,1H),9.16(s,1H),8.42(m,2H),7.60(s,1H),7.13(m,1H),6.88(m,1H),5.88(m,J＝9.5Hz,1H),5.16(s,1H),1.89(m,J＝4.5Hz,2H),1.76(s,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 478(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(m,1H),9.12(d,J＝10.5Hz,1H),8.34(m,2H),7.54(d,J＝13.1Hz,1H),7.08(m,1H),6.86(m,1H),5.85(d,J＝9.8Hz,1H),5.14(s,1H),1.92(m,2H),1.71(m,2H),1.51(m,J＝7.7Hz,3H)。LC-MS:m/z 478(M+H)+。
6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(d,J＝17.3Hz,1H),8.76(s,1H),7.64-7.11(m,3H),6.57(t,J＝8.8Hz,1H),5.95-5.50(m,1H),4.86-4.50(m,1H),2.85-1.80(m,6H)。LC-MS:m/z440(M+H)+。
6-(6-氯吡嗪-2-基)-N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53-9.49(m,1H),8.76(s,1H),7.60-7.50(m,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),6.61-6.56(m,1H),6.01-5.74(m,1H),4.59-4.42(m,1H),3.16(s,2H),3.16-2.55(m,2H)。LC-MS:m/z 426(M+H)+。
(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(t,J＝6.1Hz,1H),8.68-7.76(m,4H),7.72-7.45(m,1H),5.86(m,1H),4.70(m,1H),2.86-1.84(m,6H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
(R)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18-9.15(m,1H),8.64-8.61(m,1H),8.53-8.51(m,1H),8.48(d,J＝4Hz,1H),8.17-7.80(m,1H)7.72-7.48(m,1H),6.02-5.71(m,1H),4.80-4.61(m,1H),2.76-2.63(m,4H),1.95-1.88(m,1H)。LC-MS:m/z 507(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(m,2H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.00(s,1H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝8.6Hz,1H),2.71(s,1H),2.32(m,4H),1.83(m,5H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(m,2H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.00(s,1H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝7.1Hz,1H),2.73(m,1H),2.23(m,4H),1.78(m,5H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),2.85-2.69(m,1H),2.53-2.05(m,5H),1.92-1.68(m,5H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
(S)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(m,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.82(t,J＝14.2Hz,2H),7.00(d,J＝13.0Hz,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(m,1H),2.89-2.69(m,1H),2.51(m,1H),2.34-2.07(m,3H),1.94-1.72(m,5H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
(R)-1-(4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝4.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.80(dd,J＝20.2,12.7Hz,2H),6.95(s,1H),6.12(d,J＝8.1Hz,1H),5.02(s,1H),2.77(m,1H),2.56-2.41(m,1H),2.32-2.05(m,3H),1.95-1.69(m,5H)。LC-MS:m/z 504(M+H)+。
N2-(叔丁基)-N4-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.05(s,1H),2.04(d,J＝18.6Hz,3H),1.55(s,9H)。LC-MS:m/z 455(M+H)+。
N2-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-N4-异丙基-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(m,2H),7.41(s,1H),5.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.32(m,1H),2.04(m,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS:m/z 441(M+H)+。
3-((4-(叔丁基氨基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-10.20(m,1H),9.50-9.25(m,1H),8.36-7.96(m,4H),7.50-7.40(m,1H),1.47(s,9H)。LC-MS:m/z 433(M+1)+。
1-((4-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70-10.20(m,1H),9.50-9.27(m,1H),8.37-7.94(m,2H),7.80-7.50(m,2H),6.98-6.71(m,1H),4.75-4.48(m,1H),3.47-3.38(m,2H),1.14(s,6H)。LC-MS:m/z 442(M+H)+。
实例33.制备芳香族-脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案33制备。
方案33
步骤1：制备N1-(3,5-二氟苯基)-N3-腈-胍。在80℃下，向NaN(CN)2(4.1g，46.5mmol)于水(34mL)中的溶液中添加3,5-二氟苯胺(3g，23.2mmol)于水和浓HCl(2M，2mL)的混合溶剂中的溶液。然后在90℃下搅拌反应混合物16小时。将所得混合物冷却到室温并通过饱和水性NaHCO3淬灭并且调节到pH 7-8。过滤混合物并收集滤饼并干燥，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 197(M+H)+。
步骤2：制备N1-(3,5-二氟苯基)-N5-(4,4-二氟环己基)-胍。将N1-(3,5-二氟苯基)-N3-腈-胍(300mg，1.53mmol)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(262mg，1.53mmol)的混合物充分混合在一起并且然后在160℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却到室温并且然后用EtOAc和PE的混合溶剂研磨。通过过滤收集固体并干燥，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 332(M+H)+。
步骤3：制备3,6-二氟-2-肼基吡啶。向2,3,6-三氟吡啶(1.0g，7.5mmol)于乙醇(10mL)中的冰冷混合物中添加水合肼(0.75g，15.0mmol)。将反应混合物升温到室温，然后加热到回流，持续2小时。在冷却到室温之后，用水(10mL)稀释反应混合物并用DCM(2x20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩，从而获得3,6-二氟-2-肼基吡啶。LC-MS:m/z 146(M+H)+。
步骤4：制备2-溴-3,6-二氟吡啶。在室温下，向3,6-二氟-2-肼基吡啶(1.1g，7.0mmol)于氯仿(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(1.8g，11.2mmol)。然后在60℃下搅拌反应混合物1.5小时。将所得混合物冷却到室温，然后用饱和水性NaHCO3淬灭，并且用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得2-溴-3,6-二氟吡啶。LC-MS:m/z 194(M+H)+。
步骤5：制备3,6-二氟吡啶甲酸甲酯。向2-溴-3,6-二氟吡啶(0.8g，4.1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加dppf(0.3g，0.56mmol)、Pd(OAc)2(0.1g，0.45mmol)以及Et3N(1.6mL，8.2mmol)。使悬浮液脱气并用CO氛围回填三次。然后在CO氛围(60psi)下，在70℃下，搅拌混合物12小时。将所得混合物冷却到室温并在减压下浓缩。用EtOAc(150mL)研磨残余物。过滤掉固体并浓缩滤液，并且通过标准方法纯化，从而获得3,6-二氟吡啶甲酸甲酯。LC-MS:m/z 174(M+H)+。
步骤6：制备N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N1-(3,5-二氟苯基)-N5-(4,4-二氟环己基)-胍(191mg，0.58mmol)和3,6-二氟吡啶甲酸甲酯(100mg，0.58mmol)于MeOH(3mL)中的悬浮液中添加NaOMe(94mg，1.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(td,J＝8.8,5.8Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.37-7.17(m,2H),7.17-7.05(m,1H),6.55(t,J＝8.9Hz,1H),5.67-5.37(m,1H),4.13-4.02(m,1H),2.18(d,J＝8.3Hz,4H),2.03-1.87(m,2H),1.73-1.70(d,J＝11.2Hz,2H)。LC-MS:m/z455(M+H)+。
使用在实例33中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.62(m,1H),7.47-7.27(m,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.8,3.9,2.7Hz,1H),6.55(t,J＝8.7Hz,1H),5.94-5.29(m,1H),4.76-4.48(m,1H),2.90-1.72(m,6H)。LC-MS:m/z 441(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.58-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.73-6.30(m,1H),6.18-5.37(m,1H),4.63-4.31(m,1H),3.40-2.93(m,2H),2.88-2.19(m,2H)。LC-MS:m/z 427(M+H)+。
实例34.此实例的化合物通过以下所列举的通用方案34制备。
方案34
步骤1：制备N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3-氟-6-肼基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(225mg，0.49mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加水合肼(150mg，3.0mmol)。然后在60℃下搅拌反应混合物2.5小时。在冷却到室温之后，用DCM(20mL)稀释反应混合物并用盐水(2x 10mL)洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到所希望的产物。
LC-MS:m/z 467(M+H)+。
步骤2：制备6-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3-氟-6-肼基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(46mg，0.1mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加雷尼镍(100mg)。在室温下在H2氛围下搅拌混合物过夜。过滤所得混合物并浓缩滤液，并且通过标准方法纯化，从而获得6-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(4,4-二氟环己基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.50(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.63-6.54(m,1H),4.60(s,1H),4.26-4.05(m,1H),1.73-2.21(m,8H)。LC-MS:m/z 452(M+H)+。
使用在实例34中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物6-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.36(m,3H),6.96-6.95(m,1H),6.59-6.53(m,1H),4.89-4.51(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.35-2.11(m,4H),1.92-1.58(m,2H)。LC-MS:m/z 438(M+H)+。
实例35：制备N4,N6-双(4,4-二氟环己基)-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6-二胺
方案35
步骤A：6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(15g，72.8mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NH4OH(6mL，156mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后在减压下浓缩。用H2O(10mL)研磨残余物并且然后过滤，从而获得6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。LC-MS:m/z 192(M+H)+。
步骤B：6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈。在100℃下搅拌6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(10g，52mmol)于POCl3(80mL)中的混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。将残余物分配于DCM与冰水之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈。LC-MS:m/z 174(M+H)+。
步骤C：6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲脒盐酸盐。向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈(3.4g，15mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加钠金属(35mg，1.5mmol)于MeOH中的溶液。在室温下搅拌反应混合物12小时，接着添加NH4Cl(1.5g，30mmol)。在70℃下搅拌混合物3小时，然后冷却到室温并在减压下浓缩。用EtOH(10mL)稀释残余物并在回流下搅拌0.5小时。将所得混合物冷却到室温并过滤。在减压下浓缩滤液，从而获得6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲脒盐酸盐。LC-MS:m/z 191(M+H)+。
步骤D：2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮。向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲脒盐酸盐(1.6g，7.0mmol)于丙二酸二乙酯(3.2g，21.2mmol)中的混合物中添加碳酸钾(3.0g，21.2mmol)。在120℃下搅拌反应混合物8小时。将所得混合物冷却到室温并用石油醚研磨。通过过滤收集固体，用石油醚洗涤，然后用MeOH处理，从而形成悬浮液。过滤悬浮液并在减压下浓缩滤液，从而获得2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮。LC-MS:m/z 259(M+H)+。
步骤E：4,6-二氯-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶。在100℃下搅拌2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮(1.4g，5.4mmol)于POCl3(10mL)中的混合物过夜，然后冷却到室温并在减压下浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝20/1到10/1)纯化残余物，从而获得4,6-二氯-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶。LC-MS:m/z 295(M+H)+。
步骤F：N4,N6-双(4,4-二氟环己基)-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6-二胺。向4,6-二氯-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶(100mg，0.34mmol)、CsF(103mg，0.68mmol)以及4,4-二氟环己胺盐酸盐(116mg，0.68mmol)于DMSO(1mL)中的混合物中添加DIPEA(220mg，0.17mmol)。在80℃下在氮气下搅拌反应混合物4小时，并且然后在150℃下在微波照射下搅拌6小时。将所得混合物冷却到室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而获得N4,N6-双(4,4-二氟环己基)-2-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)嘧啶-4,6-二胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),9.00(s,1H),5.31(s,1H),4.95(m,2H),3.76(m,2H),2.20-2.09(m,8H),1.98-1.85(m,4H),1.72-1.63(m,4H)。LC-MS:m/z 493(M+H)+。
实例36.制备芳香族-脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案36制备。
方案36
步骤1：制备1-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲腈。低于-10℃，向4-溴-2-氟吡啶(30g，170.47mmol)和环丙烷甲腈(22.9g，340.94mmol)于THF(400mL)中的溶液中缓慢地逐滴添加LiHMDS(1.2mmol/L，284mL)。然后在室温下搅拌反应混合物12小时。将所得混合物冷却到0℃，然后用盐水(200mL)淬灭。在减压下浓缩混合物。用EtOAc(3x 200mL)萃取残余物。用无水Na2SO4干燥合并层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z223(M+H)+。
步骤2：制备1-(4-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。向1-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲腈(30g，134.48mmol)和二苯基甲亚胺(29.3g，161.38mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加t-BuONa(19.4g，201.73mmol)、Binap(5.0g，8.1mmol)以及Pd2(dba)3(2.5g，2.69mmol)。在N2氛围下，将混合物加热到100℃，持续1小时，然后冷却并过滤。浓缩滤液，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z 324(M+H)+。
步骤3：制备1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲腈。在室温下搅拌1-(4-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈(42.1g粗品，130mmol)和THF/水性HCl(2N)(200mL，V:V＝2:1)1小时，并在减压下浓缩。用PE(3x 100mL)萃取水层，然后用饱和水性Na2CO3调节到pH 8-9，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1HNMR(CDCl3)δ8.04-8.05(d,J＝4Hz,1H),6.95-6.96(d,J＝4Hz),6.37-6.39(m,1H),4.23(br,2H),1.17-1.80(m,2H),1.61-1.63(m,2H)。LC-MS:m/z160(M+H)+。
步骤4：制备1-(4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。向1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲腈(2.5g，15.7mmol)、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(3.5g，18.8mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.64g，31.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 307(M+H)+。
步骤5：制备1-(4-(4-氯-6-(3,3-二氟环戊基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。在0℃下，向1-(4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈(0.75g，2.44mmol)和3,3-二氟环戊胺盐酸盐(0.39g，2.44mmol)于THF(10mL)中的溶液中缓慢地逐滴添加DIPEA(0.63g，4.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物8小时，并且然后在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc(20mL)与HCl溶液(10％wt，3mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x 5mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 392(M+H)+。
步骤6：制备1-(4-(4-(3,3-二氟环戊基氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。向1-(4-(4-氯-6-(3,3-二氟环戊基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈(0.6g，1.53mmol)于DMF(600mL)中的溶液中添加3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.2g，1.53mmol)和K2CO3(0.42g，3.06mmol)。在35℃下搅拌混合物过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，然后依次用10％LiCl水溶液(2x 5mL)、5％HCl溶液(2x 5mL)以及饱和水性NaHCO3(2x 5mL)洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.21(m,3H),7.75-7.43(m,1H),7.17-6.88(m,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),6.05-5.76(m,1H),5.12-4.41(m,1H),2.86-2.61(m,1H),2.57-2.00(m,4H),1.97-1.78(m,3H),1.76-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z 492(M+H)+。
使用在实例36中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物(S)-1-(4-(4-(3,3-二氟环戊基氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.64(m,2H),8.30-8.32(m,1H),7.70-7.87(m,1H),7.96-7.14(m,1H),6.66-6.75(m,1H),5.86-6.07(m,1H),4.64-4.93(m,1H),2.44-2.76(m,1H),2.04-2.30(m,4H),1.72-1.94(m,5H)。LC-MS:m/z492(M+H)+。
化合物(R)-1-(4-(4-(3,3-二氟环戊基氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(m,2H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.95(m,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),5.91(m,1H),4.83(m,1H),2.69(m,1H),2.31(m,4H),1.76(m,5H)。LC-MS:m/z 492(M+H)+。
化合物1-(4-((4-((4,4-二氟环己基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80-8.11(m,3H),7.63(m,1H),7.17-6.97(m,1H),6.76(t,J＝3.4Hz,1H),5.75(m,1H),4.21(m,1H),2.14(m,6H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.61(m,4H)。LC-MS:m/z 506(M+H)+。
化合物1-(4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78-8.50(M,2H),8.32(m,1H),7.86-7.56(m,1H),7.13-6.98(M,1H),6.74(t,J＝3.9Hz,1H),6.18(d,J＝6.9Hz,1H),4.85-4.42(M,1H),3.28-3.05(m,2H),2.83-2.47(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.76-1.69(m,2H)。LC-MS:m/z 478(M+H)+。
化合物1-(4-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.27(m,3H),7.71(m,1H),7.11(m,1H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),5.91(d,J＝9.6Hz,1H),5.03(s,1H),1.87(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.49(t,J＝8.4Hz,3H)。LC-MS:m/z 484(M+H)+。
化合物(R)-1-(4-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.14(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),5.75(m,1H),5.02(s,1H),1.93-1.76(m,2H),1.69(m,2H),1.49(t,J＝8.7Hz,3H)。LC-MS:m/z 484(M+H)+。
化合物(S)-1-(4-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.50(d,J＝1.4Hz,1H),8.38(m,1H),7.64(m,1H),7.07(s,1H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),5.82(m,1H),5.34-4.85(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.77(m,2H),1.57-1.44(m,3H)。LC-MS:m/z 484(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(m,3H),8.01-7.37(m,2H),6.76(t,J＝3.7Hz,1H),5.92(m,1H),4.79-4.53(m,1H),2.67(m,1H),2.47-2.09(m,4H),1.93-1.86(m,1H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
化合物(S)-N2-(3,3-二氟环戊基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.55(m,2H),8.48-8.11(m,1H),7.75-7.41(m,2H),6.77-6.75(m,1H),5.97-5.73(m,1H),4.71-4.61(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.42-2.36(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.93-1.86(m,1H)。LC-MS:m/z 495(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环丁基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69-8.62(m,1H),8.51-7.67(m,3H),6.84-6.834(m,1H),4.51-4.29(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.68-2.64(m,2H)。LC-MS:m/z 481(M+H)+。
化合物N2-(环丙基甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.36(m,3H),8.27-7.44(m,2H),7.01-6.54(m,1H),6.17-5.80(m,1H),3.43(m,2H),1.35-1.01(m,1H),0.75-0.56(m,2H),0.43-0.24(m,2H)。LC-MS:m/z 445(M+H)+。
化合物6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.08(m,3H),7.68(m,2H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),5.86(m,1H),4.93(m,1H),1.52(dd,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS:m/z 487(M+H)+。
化合物(R)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74-8.48(m,2H),8.46-7.74(m,2H),7.72-7.34(m,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.08-5.53(m,1H),5.11-4.77(m,1H),1.52(m,3H)。LC-MS:m/z 487(M+H)+。
化合物(S)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.61(m,1H),8.56(d,J＝4Hz,1H)，8.37(m,1H),8.08-7.81(m,1H),7.70-7.44(m,1H),6.76-6.68(m,1H),5.97-5.78(m,1H),5.05-4.82(m,1H),1.53-1.49(m,3H)。LC-MS:m/z 487(M+H)+。
化合物3-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.54(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.69(s,1H)7.60(d,J＝8Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.01-5.94(m,1H),4.58-4.42(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.80-2.54(m,2H)。LC-MS:m/z 455(M+H)+。
化合物3-氟-5-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.53(m,1H),7.99-7.62(m,3H),7.14-7.09(m,1H),6.76(d,J＝4Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),5.04-4.98(m,1H),4.87-4.81(m,3H)。LC-MS:m/z461(M+H)+。
化合物3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.55(m,1H),7.83-7.66(m,3H),7.12-7.08(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.68(d,J＝4Hz,1H),6.21-5.79(m,1H),5.56-4.69(m,1H),2.74-2.50(m,1H),2.40-2.15(m,4H),1.94-1.89(m,1H)。LC-MS:m/z 469(M+H)+。
化合物4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74-8.31(m,4H),7.83-7.51(m,1H),6.76-6.67(m,1H),6.24-6.19(m,1H),4.70-4.55(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.45-2.13(m,4H),1.98-1.91(m,1H)。LC-MS:m/z 452(M+H)+。
化合物(S)-4-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.90(d,J＝8Hz,1H),8.70-8.66(m,1H),8.58-8.42(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.09(s,1H),4.65-4.43(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.36-2.08(m,4H),1.91-1.80(m,1H)。LC-MS:m/z 452(M+H)+。
化合物4-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.28-7.58(m,4H),7.09-7.14(m,1H),6.25(s,1H),3.61-3.48(m,1H),2.29-1.88(m,4H)。LC-MS:m/z 438(M+H)+。
化合物(R)-4-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶甲腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝8Hz,1H),8.61-8.57(m,1H),8.45-8.32(m,1H),8.14-7.84(m,1H),7.78-7.48(m,1H),6.78-6.68(m,1H),6.05-5.96(m,1H),5.26-4.70(m,1H),1.57-1.51(m,3H)。LC-MS:m/z 444(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.51(m,1H),7.65-7.40(m,1H),7.23(m,2H),6.78-6.69(m,1H),6.64-6.50(m,1H),5.95-5.70(m,1H),4.74-4.51(m,1H),2.78-2.58(m,1H),2.44-2.06(m,4H),1.87(d,J＝3.8Hz,1H)。LC-MS:m/z 462(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.40(m,1H),7.61(m,1H),7.22(m,2H),6.73(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),6.61-6.43(m,1H),6.00(m,1H),4.44(m,1H),3.29-3.02(m,2H),2.85-2.38(m,2H)。LC-MS:m/z 448(M+H)+。
化合物N2-(3,5-二氟苯基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.51(m,1H),7.78-7.35(m,1H),7.25-7.12(m,2H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.65-6.52(m,1H),5.85-5.62(m,1H),5.06-4.80(m,1H),1.48(m,3H)。LC-MS:m/z 454(M+H)+。
化合物1-((4-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4Hz,1H),7.70-7.53(m,1H),7.23-7.19(m,2H),6.71-6.67(m,1H),6.57-6.51(m,1H),6.28-6.08(m,1H),3.73-3.56(m,2H),2.46-1.49(m,6H),1.24(m,1H)。LC-MS:m/z 430(M+H)+。
实例37.制备具有化学式Ic的芳香族-脂肪族三嗪化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案37制备。
方案37
步骤1：制备4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。向2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(3g，18.7mmol)和2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(3.6g，19.5mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaHCO3(3.1g，37.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时并过滤。浓缩滤液并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 310(M+H)+。
步骤2：制备6-氯-N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。向4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4g，12.9mmol)和3,3-二氟环丁胺盐酸盐(1.9g，13.5mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加DIPEA(4.8g，37.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时，然后在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc(200mL)与水性HCl(10％wt，50mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
LC-MS:m/z 381(M+H)+。
步骤3：制备4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲腈。在室温下，向6-氯-N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2.2g，5.77mmol)于MeCN(30mL)和DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(2.9g，60mmol)。在60℃下搅拌反应混合物过夜，然后分配于EtOAc(50mL)与H2O(20mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 372(M+H)+。
步骤4：制备4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-碳硫代酰胺。向4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲腈(0.7g，1.88mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaHS(0.5g，9.0mmol)和MgCl2(0.85g，9.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，然后分配于EtOAc(30mL)与H2O(10mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 406(M+H)+。
步骤5：制备2-(4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-4-醇。在60℃下搅拌4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-硫代甲酰胺(350mg，0.86mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(180mg，0.95mmol)于MeCN(10mL)中的混合物2小时，然后分配于EtOAc(20mL)与H2O(10mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94-10.86(m,1H),9.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.69-8.48(m,2H),7.86-7.78(m,2H),4.30-4.21(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.87-2.66(m,2H)。LC-MS:m/z516(M+H)+。
步骤6：制备N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。在0℃下，向2-(4-(3,3-二氟环丁基氨基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻唑-4-醇(250mg，0.48mmol)和TEA(0.4mL，2.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加三光气(290mg，0.96mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时，并且然后分配于DCM(20mL)与H2O(10mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩并且通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11..05-10.94(m,1H),9.10(d,J＝6.1Hz,1H),8.82(s,1H),8.70(s,1H),8.64(t,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),4.52-4.22(m,1H),3.18-2.99(m,2H),2.82(dt,J＝32.2,14.2Hz,2H)。LC-MS:m/z 498(M+H)+。
使用在以上实例37中所列举的程序，使用恰当的起始材料来制备以下化合物。
化合物N2-(环丙基甲基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(t,J＝5.7Hz,1H),8.52-8.15(m,1H),7.99(s,1H),7.77-7.41(m,2H),6.09-5.70(m,1H),3.50-3.34(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.67-0.57(m,2H),0.40-0.28(m,2H)。LC-MS:m/z 462(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.83(d,J＝6.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(d,J＝5.5Hz,1H),4.61-4.32(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.41-1.99(m,4H),1.95-1.74(m,1H)。LC-MS:m/z 512(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环戊基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.45-7.26(m,4H),7.25-7.23(m,1H),6.60-6.56(m,1H),5.92-5.34(m,1H),4.68-4.57(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.37-2.16(m,4H),1.87(s,1H)。LC-MS:m/z 479(M+H)+。
化合物N2-(3,3-二氟环丁基)-N4-(3,5-二氟苯基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝4Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.26(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.61-6.53(m,1H),6.00-5.74(m,1H),4.52-4.41(m,1H),3.15(s,2H),2.70-2.57(m,2H)。LC-MS:m/z 465(M+H)+。
化合物3-((4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.87-7.797(m,2H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),5.99-5.75(m,1H),4.72-4.58(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.40-2.18(m,3H)。LC-MS:m/z 472(M+H)+。
化合物3-((4-((3,3-二氟环戊基)氨基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-氟苄腈
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.28-7.02(m,3H),6.61(s,1H),6.01-5.76(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.18(s,1H),2.63(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.27-1.10(m,2H)。LC-MS:m/z 486(M+H)+。
实例38.制备具有化学式S的二脂肪族嘧啶化合物。此实例的化合物通过以下所列举的通用方案32制备。
方案32
步骤1：制备6-氯吡啶甲亚氨酸甲酯。向6-氯吡啶甲腈(3g，22mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加钠金属(55mg，2.4mol)于MeOH(5mL)中的新鲜制备溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，并且然后在减压下浓缩，从而获得所希望的产物。LC-MS:m/z 171(M+H)+。
步骤2：制备6-氯吡啶甲脒。在70℃下搅拌氯化铵(2.18g，40mmol)和6-氯吡啶甲亚氨酸甲酯(3.5g，20mmol)于MeOH(30mL)中的混合物3小时，然后冷却到室温并在减压下浓缩。用EtOH(40mL)稀释残余物并在回流下搅拌0.5小时。冷却所得混合物并过滤。在减压下浓缩滤液，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z 156(M+H)+。
步骤3：制备2-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二醇。向钠金属(0.9g，40mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加6-氯吡啶脒(2g，13mmol)和丙二酸二甲酯(1.7g，13mmol)。在85℃下搅拌反应混合物过夜，并且然后在减压下浓缩。用EtOAc(30mL)研磨残余物并过滤。收集固体并在高真空下干燥，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z 224(M+H)+。
步骤4：制备4,6-二氯-2-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶。在90℃下搅拌2-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二醇(2g，9mmol)于POCl3(20mL)中的混合物过夜，然后在减压下浓缩。在0℃下，将残余物缓慢地倒入饱和水性NaHCO3中。用EtOAc(2x 30mL)萃取所得混合物。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。LC-MS:m/z 260(M+H)+。
步骤5：制备(R)-6-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)嘧啶-4-胺。在100℃下搅拌4,6-二氯-2-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(200mg，0.77mmol)、1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(255mg，1.7mmol)、CsF(258mg，1.7mmol)以及DIPEA(497mg，3.85mmol)于DMSO(3mL)中的混合物过夜。用H2O(30mL)淬灭所得混合物并用EtOAc(2x 30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过标准方法纯化残余物，从而得到所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(m,2H),8.04(m,1H),7.68(d,J＝8Hz,1H),6.89(m,1H),5.02(m,1H),1.38(d,J＝8Hz,3H)。LC-MS:m/z 337(M+H)+。
步骤6：制备(R)-2-(6-氯吡啶-2-基)-N4-(4,4-二氟环己基)-N6-(1,1,1-三氟丙-2-基)嘧啶-4,6-二胺。在100℃下搅拌(R)-6-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.3mmol)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(114mg，0.66mmol)、CsF(100mg，0.66mmol)以及DIPEA(194mg，1.5mmol)于DMSO(3mL)中的混合物过夜。用H2O(30mL)淬灭所得混合物并用EtOAc(2x 30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过标准方法纯化，从而获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(m,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.31(m,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),5.62(m,1H),5.30-4.84(m,1H),2.33(m,1H),2.14-1.90(m,5H),1.65(m,2H),1.32(d,J＝8Hz,3H)。LC-MS:m/z 436(M+H)+
实例8.酶和细胞测定
IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的体外测定
下文描述了可以用于获得表7的第2列和第4列以及表8的第2列上的数据的实验程序。
在初级反应中，α-KG酸还原成2-HG伴随着NADPH伴随性氧化成NADP。在心肌黄酶/刃天青次级反应中测量在反应时间结束时剩余的NADPH的量，其中以1:1摩尔比消耗NADPH，并且刃天青转化成高荧光试卤灵。不受抑制的反应在测定结束时展现出低荧光，而其中NADPH被R132H IDH1消耗已经受到小分子抑制的反应显示出高荧光。
初级反应在50μL体积的1X缓冲液(150mM NaCl、20mM Tris 7.5、10mM MgCl2、0.05％(w/v)牛血清白蛋白)中进行，该缓冲液包含0.25μg/mL(2.7nM)IDH1 wt/IDH1 R132H异质二聚体、0.3mMα-酮戊二酸、4μM NADPH以及或者300μM NADP(饱和)或者30μM NADP(不饱和)以及1μL 50X化合物于DMSO中。化合物、酶以及辅因子的混合物在室温下预孵育1小时，然后添加α-酮戊二酸。为了进行次级反应，向初级反应中添加含有36μg/ml心肌黄酶和30mM刃天青的10μL 1X缓冲液并且在25℃下再孵育5分钟。在Spectramax读板仪上在Ex544Em 590下读取荧光。在100％DMSO浓度中制备多种或一种化合物稀释液并且以1:50稀释成最终反应物。在类似条件下测定IDH1 wt/IDH1 R132C，只不过1X缓冲液是50mM K2HPO4，pH6.5；10mM MgCl2；10％甘油；0.03％(w/v)牛血清白蛋白并且最终浓度是0.4μg/mL(4.3nM)IDH1 wt/IDH1 R132C异质二聚体、0.02mMα-酮戊二酸、4μM NADPH以及或者300μM NADP(饱和)或者30μM NADP(不饱和)。测定IC50。
IDH1或IDH2野生型(wt)和突变型异质二聚体通过本领域中已知的方法表达和纯化。例如，IDH1wt/R132m异质二聚体表达并纯化如下。在sf9昆虫细胞中进行IDH1wt-his和IDH1R132C-标签的共表达。在4℃下，在搅拌的情况下，使细胞(25g)再悬浮于250ml 50mMTirs、500mM NaCl，pH 7.4中。使细胞通过设定成500psi的M-Y110微流化器(微流体(Microfluidics))4次而被破坏，并且然后在22,000rcf下在4℃下离心20分钟。收集上清液并将其以15cm/h加载到Histrap FF 5*1ml管柱(GE)上，该管柱用50mM Tirs、500mM NaCl，pH 7.4进行平衡。通过相继用含有20mM咪唑的平衡缓冲液和含有60mM咪唑的平衡缓冲液洗涤管柱来去除宿主细胞污染物，以达到基线。通过含有250mM咪唑的平衡缓冲液洗脱IDH1wt-his同型二聚体和IDH1wt-his/IDH1R132C-标签。将通过250mM咪唑洗脱的级分汇集在一起并且以15cm/h加载到用10mlM2亲和凝胶(西格玛(Sigma))预填充的管柱上，该管柱用50mM Tris、500mM NaCl，pH 7.4平衡。在用平衡缓冲液洗涤之后，通过含有标签肽(0.2mg/ml)的平衡缓冲液洗脱IDH1wt-his/IDH1R132C-标签异质二聚体。将IDH1wt-his/IDH1R132C-标签的等分试样急速冷冻在液态N2中并储存在-80℃下。使用相同条件来纯化IDH1wt-his/IDH1R132H-标签。
IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的体外测定
下文描述了可以用于获得表7的第3列和第6列上的数据的实验程序。
以10mM储备液形式在DMSO中制备测试化合物并将其在DMSO中稀释到50X最终浓度，得到50μl反应混合物。使用NADPH耗尽测定来测量将α-酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸的IDH酶活性。在该测定中，在反应结束时，通过添加催化过量的心肌黄酶和刃天青以产生与NADPH剩余量成比例的荧光信号来测量剩余辅因子。在40μl测定缓冲液(150mM NaCl、20mMTris-Cl pH 7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA、2mMβ-巯基乙醇)中将IDH1-R132同型二聚体酶稀释到0.125μg/ml；添加1μl在DMSO中的测试化合物稀释液并且在室温下孵育混合物60分钟。反应以添加10μl底物混合物(20μl NADPH、5mMα-酮戊二酸，在测定缓冲液中)开始并且在室温下孵育混合物90分钟。反应以添加25μl检测缓冲液(36μg/ml心肌黄酶、30mM刃天青，在1X测定缓冲液中)停止，并且孵育1分钟，然后在SpectraMax读板仪上在Ex544/Em590下读数。
遵循与上文相同的测定但进行以下修改来测定这些化合物抗IDH1 R132C的活性：测定缓冲液是(50mM磷酸钾，pH 6.5；40mM碳酸钠、5mM MgCl2、10％甘油、2mMβ-巯基乙醇以及0.03％BSA)。底物缓冲液中的NADPH和α-酮戊二酸的浓度对应地是20μM和1mM。
IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的体外测定
下文描述了可以用于获得表8的第3列和第5列上的数据的实验程序。
以10mM储备液形式在DMSO中制备测试化合物并将其在DMSO中稀释到50X最终浓度，得到50μl反应混合物。使用NADPH耗尽测定来测量将α-酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸的IDH酶活性。在该测定中，在反应结束时，通过添加催化过量的心肌黄酶和刃天青以产生与NADPH剩余量成比例的荧光信号来测量剩余辅因子。在含有5μM NADPH和37.5μM NADP的40μl测定缓冲液(150mM NaCl、20mM Tris-Cl pH 7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA、2mMβ-巯基乙醇)中将IDH1-R132H同型二聚体酶稀释到0.125μg/ml；添加1μl在DMSO中的测试化合物稀释液并且在室温下孵育混合物60分钟。反应以添加10μl底物混合物(20μl NADPH、5mMα-酮戊二酸，在测定缓冲液中)开始并且在室温下孵育混合物60分钟。反应以添加25μl检测缓冲液(36μg/ml心肌黄酶、30mM刃天青，在1X测定缓冲液中)停止，并且孵育1分钟，然后在SpectraMax读板仪上在Ex544/Em590下读数。
遵循与以上相同的测定但进行以下修改来测定这些化合物抗IDH1 R132C的活性：在含有5μM NADPH和28.75μM NADP的40μl测定缓冲液(50mM磷酸钾，pH 6.5；40mM碳酸钠、5mM MgCl2、10％甘油、2mMβ-巯基乙醇以及0.03％BSA)中将IDH1-R132C同型二聚体酶稀释到0.1875μg/ml。底物缓冲液中的α-酮戊二酸的浓度是1mM。
IDH2m R140Q抑制剂的体外测定
下文描述了可以用于获得表7的第7列上的数据的实验程序。
通过辅因子耗尽测定来测定这些化合物的IDH2 R140Q抑制活性。用酶预孵育化合物，然后通过添加NADPH和α-KG开始反应，并且允许在先前证实关于辅因子和底物两者的消耗时间呈线性的条件下进行60分钟。通过添加第二酶心肌黄酶和相应的底物刃天青停止反应。心肌黄酶将刃天青还原成高荧光试卤灵，并且NADPH伴随性氧化成NADP，两者均通过耗尽可获得的辅因子池中断IDH2反应并且促进通过容易检测的荧光团的定量产生，对在特定时间段之后剩余的辅因子的量进行定量。
确切地说，向384孔板的12个孔中的每个中放1μl 100x化合物稀释液系列，接着添加含0.25μg/ml IDH2 R140Q蛋白的40μl缓冲液(50mM磷酸钾(K2HPO4)，pH 7.5；150mM NaCl；10mM MgCl2、10％甘油、0.05％牛血清白蛋白、2mMβ-巯基乙醇)。然后在室温下与酶一起孵育测试化合物一个小时；然后通过添加在上文所述的缓冲液中的含有4μM NADPH和1.6mMα-KG的10μl底物混合物开始IDH2反应。在室温下再孵育16小时之后，中断反应并通过添加25μl终止混合物(36μg/ml心肌黄酶和60μM刃天青；在缓冲液中)将刃天青转化成试卤灵来测量剩余NADPH。在孵育一分钟之后，在读板仪上在Ex544/Em590下读取该板。
为了以类似于上文的测定形式测定这些化合物抗IDH2 R140Q的抑制效能，进行一个类似程序，只不过最终测试浓缩物是0.25μg/ml IDH2 R140Q蛋白、4μM NADPH以及1.6mMα-KG。
为了以高通量筛选形式测定这些化合物抗IDH2 R140Q的抑制效能，进行一个类似程序，只不过在预孵育步骤中采用0.25μg/ml IDH2 R140Q蛋白，并且该反应以添加4μMNADPH和8μMα-KG开始。
IDH2m R140Q抑制剂的体外测定
下文描述了可以用于获得表8的第6列上的数据的实验程序。
通过辅因子耗尽测定来测定这些化合物的IDH2 R140Q抑制活性。使这些化合物与酶和辅因子一起预孵育，然后通过添加α-KG开始反应，并允许在先前证实是线性的条件下进行60分钟。通过添加第二酶心肌黄酶和相应的底物刃天青停止反应。心肌黄酶将刃天青还原成高荧光试卤灵，并且NADPH伴随性氧化成NADP，两者均通过耗尽可获得的辅因子池中断IDH2反应并且促进通过容易检测的荧光团的定量产生，对在特定时间段之后剩余的辅因子的量进行定量。
确切地说，向384孔板的12个孔中的每个中放1μl 50x化合物稀释液系列，接着添加含有0.39μg/ml IDH2 R140Q蛋白、5μM NADPH以及750μM NADP的40μl缓冲液(50mM磷酸钾(K2HPO4)，pH 7.5；150mM NaCl；10mM MgCl2、10％甘油、0.05％牛血清白蛋白、2mMβ-巯基乙醇)。然后在室温下与酶和辅因子一起孵育测试化合物16小时，然后通过添加在上文所述的缓冲液中的含有8mMα-KG(最终浓度1.6mM)的10μl底物混合物开始IDH2反应。在室温下再孵育1小时之后，中断反应并通过添加25μl终止混合物(36μg/ml心肌黄酶和60μM刃天青；在缓冲液中)将刃天青转化成试卤灵来测量剩余NADPH。在孵育一分钟之后，在读板仪上在Ex544/Em590下读取该板。
IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的细胞测定
下文描述了可以用于获得表7的第5列上的数据的实验程序。
使细胞(HT1080或U87MG)在T125烧瓶中在含有10％FBS、1x青霉素/链霉素以及500μg/mL G418(仅存在于U87MG细胞中)的DMEM中生长。通过胰蛋白酶收集它们并将其以5000个细胞/孔的密度以100μL/孔接种到96孔白底板中含10％FBS的DMEM中。在第1列和第12列中不放细胞。在37℃下在5％CO2中孵育细胞过夜。第二天，制成2x最终浓度的测试化合物并添加100μl到每个细胞孔中。DMSO的最终浓度是0.2％并且在第G行中涂布DMSO对照孔。然后将这些板放在孵育箱中持续48小时。在48小时，从每个孔移出100μl培养基并通过LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回孵育箱中再持续24小时。在化合物添加之后72小时，解冻并混合10mL/板的普洛麦格(Promega)Cell Titer Glo试剂。从孵育箱中移出细胞板并允许平衡到室温。然后向每个孔的培养基中添加100μl普洛麦格Cell Titer Glo试剂。然后将细胞板放在定轨摇床上持续10分钟并且然后允许在室温下静置20分钟。然后读取该板在500ms积分时间内的发光。
基于U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo和HT1080细胞的测定
下文描述了用于获得表7的第8列上的数据的实验程序。
在含有10％FBS、1x青霉素/链霉素以及500μg/μL G418的DMEM中维持U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo细胞。在含有10％FBS、1x青霉素/链霉素的RPMI中维持HT1080细胞。以5,000(U87MG R140Q)或2,500(HT1080)个细胞/孔的密度将细胞接种于96孔微量滴定板中并在37℃和5％CO2下孵育过夜。第二天，在100％DMSO中制备化合物并且然后在培养基中稀释，获得0.2％DMSO的最终浓度。从细胞板中去除培养基并向每个孔添加200μL化合物稀释液。在37℃下孵育化合物48小时之后，从每个孔中去除100μL培养基并如丹格，L.(Dang,L.)等人《自然》(Nature)，2009,462,739-744中所述通过LC-MS分析2-HG浓度。然后允许细胞板再孵育24小时。在化合物添加之后72小时，向每个孔添加普洛麦格Cell Titer Glo试剂并且读取这些板的发光以测定任何化合物对生长抑制的作用(GI50)。
IDH1m R132H抑制剂的细胞测定。
下文描述了可以用于获得表8的第4列上的数据的实验程序。
使神经球细胞(TS603)在37℃下在5％CO2中在补充有1％Primocin、1％Normocin、0.0002％肝素、20ng/mL EGF以及10ng/mL bFGF的干细胞技术NeuroCultTM NS-A培养基中生长。收集细胞，使其成球粒并再悬浮于阿麦斯(Accumax)中以便细胞解离和计数。对细胞进行计数并且然后将其以4百万个细胞/10mL培养基再悬浮于含2x肝素、EGF以及bFGF的NeuroCult培养基中。将100μl细胞溶液涂布在96孔中除了第1列和第12列以外的每个孔中。第1列和第12列包含200μL PBS。在不含肝素、EGF以及bFGF的Neurocult培养基中以2x浓度建立化合物剂量反应。DMSO的最终浓度是0.25％。仅DMSO的对照孔涂布在第H行中。然后将这些板放在孵育箱中持续48小时。在48小时，从每个孔移出100μl培养基并通过LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回孵育箱中再持续24小时。在化合物添加之后72小时，解冻并混合10mL/板的普洛麦格Cell Titer Glo试剂。从孵育箱中移出细胞板并允许平衡到室温。然后向每个孔的培养基中添加100μl普洛麦格Cell Titer Glo试剂。然后将细胞板放在定轨摇床上持续10分钟并且然后允许在室温下静置20分钟。然后读取该板在500ms积分时间内的发光。
本发明的一个方面的不同化合物在如上所述的R132H酶测定、R132C酶测定、R140Q酶测定、基于R132C细胞的测定以及基于R140Q细胞的测定或与其类似的测定中的数据呈现在下表7和8中。关于每个测定，指示为“A”的值表示小于50nM的IC50；指示为“B”的值表示介于50nM与100nM之间的IC50；指示为“C”的值表示大于100nM并且小于1μM的IC50；指示为“D”的值表示大于或等于1μM的IC50；指示为“不适合”的值是无活性的并且空白值表示该化合物或者是无活性的或者没有在所述具体测定中进行测试。
表7.代表性具有化学式I的化合物的抑制活性
表8.代表性具有化学式I的化合物的抑制活性
综上，本申请涉及以下方面：
1.一种具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
X是N、CH或C-卤基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是N并且A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当X是CH或C-Cl并且A是任选地被F、Cl或SO2CH3取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)CH2C(O)NH-异丙基、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH-异丙基、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2或NHCH2-苯基；
(iii)当X是CH并且A是任选地被取代的吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2-苯基、NHCH2-(2,4-二氟苯基)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O-叔丁基、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2-苯基、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2或NHCH2CH2CH3；
(iv)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；
(v)当X是N并且A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(vi)当X是N并且A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(vii)当X是CH并且A是未被取代的2-吡啶基时，那么通过R4和R5所形成的环不是5-甲基-1H-吡唑-3-基，
(viii)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(ix)当X是N并且A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基，
(x)当X是N，A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基，
(xi)当X是N，A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基，
(xii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环，
(xiii)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(2)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(3)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(21)N-[6-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基]-β丙氨酸，
(22)N4-环戊基-2-苯基-N6-(苯基甲基)-4,6-嘧啶二胺，
(23)2-[[6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-苯基-4-嘧啶基]氨基]-乙醇，
(24)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(25)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(26)N-[[4-[[[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(27)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(28)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(29)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(30)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(32)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
(33)N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-吡啶基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,6-嘧啶二胺，
(34)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(35)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(36)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(37)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(38)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲，
(39)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲，
(40)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(41)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸，
(42)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪，
(43)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]，以及
(44)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺。
2.一种具有化学式Ia的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当A是任选地被取代的苯基时，那么(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2或4-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]并且(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHEt、NH(正丙基)、NH(正丁基)、NH(正十二烷基)、NH-[(4-甲氧基苯基)甲基]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)苯基、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)苯基、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2苯基、NHCH(CH3)CH2CH3或NHCH2CH2OC(O)CH3；
(ii)当A是一个任选地被取代的吡啶基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NHC(O)-[2-氯-4-(甲基磺酰基)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl或NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl；(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH＝CH2、NHC(O)C(CH3)＝CH2、NHCH2CH2OH、NH-环己基、NHCH2-苯基、NHC(O)苯基、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3以及NHC(O)NH-任选地被取代的苯基；并且(C)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2-苯基或NH-CH2CH3；
(iii)当A是任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是N(CH2CH3)2、NHCH2CH2-异丙基、NHCH2CH(CH3)2以及NHC(O)CH3；
(iv)当A是任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NH异丙基、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3H或N(CH2CH3)2，
(v)当A是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH环己基C(O)NHCH2R，其中R是被OCF3、OCH3、氯或CF3中的一个或多个取代的苯基或吡啶基，
(vi)当A是任选地被取代的苯基并且R4和R5形成任选地被取代的苯基时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NHCH2(4-氟苯基)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2苯基)、NHCH2C(O)NHC(O)NHR或NHCH2C(O)NHC(S)NHR,，其中R是任选地被取代的苯基或萘基，
(vii)当A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么R4和R5不形成一个任选地被取代的苯基，
(viii)当A是被取代的1-吡唑基时，那么(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；并且(B)A不被N＝N-R取代，其中R是环，
(ix)该化合物不是选自下组：
(1)N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]-苯甲酰胺，
(2)2-氯-N-[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，
(3)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酰胺，
(4)N2-环丙基-N4-乙基-6-[3-[(苯基甲基)硫基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(5)2-[[1-[4-(环丙基)-6-(乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-乙酸甲酯，
(6)N-[[4-[[[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(7)N2-环丙基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(8)N2,N4-二环己基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(9)N2,N4-二环己基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(10)N2,N4-二环己基-6-[5-(甲硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(11)N2,N4-二环己基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(12)1,1'-[(6-苯基-均三嗪-2,4-二基)二亚氨基]双[十二氢-蒽醌]，
(13)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基亚甲基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(14)N-[4-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(15)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(16)4-[2-[[4-[(5-氨基戊基)氨基]-6-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]乙基]-苯酚，
(17)6-(4-氨基吡啶-3-基)-N2-苄基-N4-(叔丁基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(18)N2,N4-双(环己基甲基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(19)4,4'-[[6-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(20)4,4'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(亚氨基-3,1-丙烷二基)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)-苯酚，
(21)N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(22)2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，
(23)N-[[4-[[[4-(环丙基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲基]环己基]甲基]-4-氟-苯磺酰胺，
(24)[[4-[[[[[4-氨基-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(25)[[4-[[[[[4-[双(羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]甲氧基]甲基](羟基甲基)氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]亚氨基]双甲醇，
(26)5-[4,6-双(二乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2H-四唑-2-乙酸乙酯，
(27)N2,N2,N4,N4-四乙基-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(28)N,N'-[6-[4-(乙酰氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双乙酰胺，
(29)N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[[4-(二甲基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
(30)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(31)6-(4-氯苯基)-N2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(32)N2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-(4-氯苯基)-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(33)N2,N4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，
(34)N,N”-(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[N'-(2-氯乙基)-脲，
(35)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-甲基-3-[[4-苯基-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯基]-脲，
(36)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-甘氨酸，
(37)N-[4-[[5-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-6-(5-噻唑基)-1,3,5-三嗪-2-基]-L-缬氨酸，
(38)2-苯基-4,6-双[[6-[[4-苯基-6-[[6-[[4-苯基-6-(三氯甲基)-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪-2-基]氨基]己基]氨基]-均三嗪,
(39)α,α'-[(6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双[亚氨基(1,1,2,2-四氟-3-氧代-3,1-丙烷二基)]]双[ω-[四氟(三氟甲基)乙氧基]-聚[氧基[三氟(三氟甲基)-1,2-乙烷二基]]，以及
(40)α-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,(αR)-环己烷丙酰胺。
3.如项2所述的化合物，其中
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；并且
R2和R5各自独立地选自：-C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；并且
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基，
其中，当A是一个任选地被取代的苯基、2-吡咯基或1-咪唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)与N(R8)C(R1)(R2)(R3)不相同，并且该化合物不是2-(1,2-二溴乙基)-4-苯基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-十三氟己基-1,3,5-三嗪。
4.如项2所述的化合物，其中A是被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基，该单环芳基或单环杂芳基被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、氮杂环丁烷基、苯基以及任选地被OH取代的环丙基。
5.一种具有化学式B的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X是N、CH或C-卤基；
Xa是N或C-R9a，其条件是当一个Xa是N时，那么另两个Xa均是C-R9a；
R9是卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
每个R9a独立地选自氢、卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、
-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的5-6元单环芳基或一个任选地被取代的5-6元单环杂芳基；
其中该化合物不是选自下组：
(1)2-(6-甲基-2-吡啶基)-N4,N6-二丙基-4,6-嘧啶二胺；
(2)N4-乙基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-N6-丙基-4,6-嘧啶二胺；
(3)N4,N4-二乙基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-N6-丙基-4,6-嘧啶二胺；
(4)N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2',N2',N4,N4-四甲基-[2,4'-二嘧啶]-2',4,6-三胺；或
(5)磷酸N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2',N2',N4,N4-四甲基-[2,4'-二嘧啶]-2',4,6-三胺。
6.如项5所述的化合物，其中R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基。
7.一种具有化学式C的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X是N、CH或C-卤基；
每个Xb独立地是N-R9b、O、S、C-H或C-R9c，其条件是至少一个Xb是C-R9c，并且当一个Xb是C-H或C-R9c并且另一个是C-R9c时，那么Xc是N；并且当一个Xb是N-R9b、O或S时，那么Xc是C；
R9b是氢或-C1-C4烷基；
R9c是卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R4和R6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；或
R4和R5任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基、一个任选地被取代的5-6元单环芳基或一个任选地被取代的杂芳基；
其中：
(i)当X是CH并且A是任选地被取代的1-咪唑基、任选地被取代的1-吡咯基或任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH(CH2)7CH3、NHCH2-(邻氯-苯基)或NHCH2CH2OH；并且
(ii)当X和Xc均是N时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是N(CH3)2、NHCH3或N(CH2CH3)2。
8.如项7所述的化合物，其中：
R9c是卤基、-OH、CN、-NH2、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基以及-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)；
R1和R4各自是氢；
R3和R6各自独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN；并且
R2和R5各自是-(C1-C6烷基)，其中：
存在于R2和R5中的该烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；并且存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换。
9.如项7所述的化合物，其中R1和R4各自独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，并且R2和R5各自是-(C1-C6烷基)。
10.如项1或2述的化合物，其中R3和R6均是氢，R1和R4各自独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，并且R2和R5各自是-(C1-C6烷基)。
11.一种具有化学式III的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
环A是一个任选地被取代的5-6元单环杂芳基；
环B是一个任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；
R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
R7和R8各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R1和R2任选地一起形成一个任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基；
其中当A是被一个任选地被取代的吡啶基取代的一个噁二唑时，那么G不是一个任选地被取代的苯基。
12.如项11所述的化合物，其中G被1或2个取代基取代，这些取代基选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基。
13.一种药物组合物，包含一种如项1所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
14.如项13所述的组合物，进一步包含一种有用于癌症的治疗的第二治疗剂。
15.一种治疗以存在IDH1突变为特征的癌症的方法，其中该IDH1突变促成了该酶在患者中催化α-酮戊二酸NAPH依赖性还原成R(-)-2-羟戊二酸的一种新能力，该方法包括向对其有需要的该患者给予一种如项13所述的组合物的步骤。
16.如项15所述的方法，其中该IDH1突变是一种IDH1 R132H或R132C突变。
17.如项16所述的方法，其中在患者中，该癌症选自神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、结肠癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
18.如项16所述的方法，进一步包括向对其有需要的该患者给予一种有用于癌症的治疗的第二治疗剂。
已经由此描述了本发明的若干实施例的若干方面，应理解的是，本领域技术人员应容易想到不同改变、修饰和改进。此类改变、修改以及改进旨在是本披露的一部分，并且旨在于本发明的精神和范围内。因此，以上说明只是为了举例。

Claims (14)

1.制备式(Ia)的化合物的方法，其中：
环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C2-C6烯基)或-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q和-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
Q选自碳环基以及杂环基，其中任一者被0-3个以下基团取代：卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基和CN；其中
R1和R2任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；或
R4和R5任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；
R7和R8为氢；
其中：
“烷基”是指完全饱和的烃链，该烃链是直链或支链的；
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷基；
“亚烷基”是指二价烷基；
“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链烃链，其中双键碳之一是烯基取代基的连接点；
“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链烃链；
“芳基”是指苯基、萘基或蒽基，其中任何碳原子任选被取代；
“碳环基”是指具有3-12个碳的饱和单环、双环或三环烃基；
“杂芳基”是指如果单环则具有1-3个杂原子、如果双环则具有1-6个杂原子或如果三环则具有1-9个杂原子的完全芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S；
“杂环基”是指如果单环具有1-3个杂原子、如果双环具有1-6个杂原子或如果三环具有1-9个杂原子的非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S，其中杂原子是杂环基取代基的连接点；
以及其中：
(i)当A是如上所述任选地被取代的吡啶基时，那么，(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHCH2CH2OH或NH-环己基；并且(B)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NH-CH2CH3；
(ii)当A是选自吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基的如上所述任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHCH2CH2-异丙基或NHCH2CH(CH3)2；
(iii)当A是如上所述任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH异丙基或NHCH2CH3，
(iv)当A是被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；
(v)当A是任选地被取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)与N(R8)C(R1)(R2)(R3)不相同；和
(vi)该化合物不是N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
所述方法包括使之间进行反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本权利要求上文所定义。
2.权利要求1的方法，其中通过以下方法制备：所述方法包括使之间进行反应。
3.权利要求2的方法，
其中通过以下方法制备，所述方法包括使与PCl5或POCl3反应，其中通过以下方法制备，所述方法包括在碱性条件下使之间进行反应。
4.制备式(Ia)的化合物的方法，其中：
环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C2-C6烯基)或-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q和-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
Q选自碳环基以及杂环基，其中任一者被0-3个以下基团取代：卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基和CN；其中
R1和R2任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；或
R4和R5任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；
R7和R8为氢；
其中：
“烷基”是指完全饱和的烃链，该烃链是直链或支链的；
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷基；
“亚烷基”是指二价烷基；
“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链烃链，其中双键碳之一是烯基取代基的连接点；
“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链烃链；
“芳基”是指苯基、萘基或蒽基，其中任何碳原子任选被取代；
“碳环基”是指具有3-12个碳的饱和单环、双环或三环烃基；
“杂芳基”是指如果单环则具有1-3个杂原子、如果双环则具有1-6个杂原子或如果三环则具有1-9个杂原子的完全芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S；
“杂环基”是指如果单环具有1-3个杂原子、如果双环具有1-6个杂原子或如果三环具有1-9个杂原子的非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S，其中杂原子是杂环基取代基的连接点；
以及其中：
(i)当A是如上所述任选地被取代的吡啶基时，那么，(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHCH2CH2OH或NH-环己基；并且(B)当N(R7)C(R4)(R5)(R6)是NHC(CH3)3时，那么N(R8)C(R1)(R2)(R3)不是NH-CH2CH3；
(ii)当A是选自吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基的如上所述任选地被取代的杂芳基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHCH2CH2-异丙基或NHCH2CH(CH3)2；
(iii)当A是如上所述任选地被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)均不是NH异丙基或NHCH2CH3，
(iv)当A是被取代的1-吡唑基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)和N(R8)C(R1)(R2)(R3)两者不都是NHC(CH3)3；
(v)当A是任选地被取代的苯基时，那么N(R7)C(R4)(R5)(R6)与N(R8)C(R1)(R2)(R3)不相同；和
(vi)该化合物不是N2-异丙基-6-苯基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
所述方法包括使之间进行反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本权利要求上文所定义。
5.权利要求4的方法，其中 通过以下方法制备：所述方法包括使和 之间进行反应。
6.权利要求1或4的方法，其中
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地被以下基团取代：-OH、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；并且
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C2-C6烯基)或-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)以及-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分被-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；并且
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
或R1和R2一起形成碳环基，其被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH和-C(O)-C1-C4烷基；或
或R4和R5一起形成碳环基，其被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH和-C(O)-C1-C4烷基。
7.权利要求1或4的方法，其中环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基；每个Xa独立地是N或C-R9a，其条件是当一个Xa是N时，那么另两个Xa均是C-R9a；并且R9a选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
8.权利要求1或4的方法，其中环A是：其中R9选自氢、卤基以及-C1-C4卤代烷基。
9.权利要求1或4的方法，其中R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基以及-CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立被-OH、-CN或-O-C1-C4烷基取代；并且R2和R5各自独立地选自-(C1-C6烷基)和-(C0-C6亚烷基)-Q。
10.权利要求1或4的方法，其中Q选自四氢呋喃基、环丁基、环丙基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、＝O、氟、氯以及溴。
11.权利要求10的方法，其中Q是环丙基。
12.权利要求1或4的方法，其中R1和R2一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.1.0]己基、氮杂环丁烷基，其中任一者被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-OH、-C(O)CH3、氟以及氯。
13.权利要求1或4的方法，其中R4和R5一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.1.0]己基或氮杂环丁烷基，其中任一者被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-OH、-C(O)CH3、氟以及氯。
14.权利要求1或4的方法，其中所述化合物为
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