CN111051295B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有2型食欲素受体激动剂活性的杂环化合物。由式(I)表示的化合物或其盐可用作用于预防或治疗发作性睡病的药剂，其中每个符号如说明书所描述。
Description
技术领域
本发明涉及杂环化合物，特别是具有2型食欲素受体激动剂活性的杂环化合物。
背景技术
食欲素(orexin)是在稀疏地位于下丘脑外侧及其周围区域的特定神经元中特异性产生的神经肽且包括两种亚型即食欲素A和食欲素B。食欲素A和食欲素B均为食欲素受体的内源性配体，所述受体是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体且已知食欲素受体的两种亚型即1型和2型(非专利文献1)。
由于产生食欲素的神经元(食欲素神经元)位于进食中心附近且食欲素的脑室内施用导致食物摄取的增加，因此食欲素最初作为具有进食行为调节的神经肽而受到关注。然而，后来报道狗发作性睡病(narcolepsy)的原因是2型食欲素受体的遗传突变(非专利文献2)且食欲素在控制睡眠和清醒中的作用也已经受到关注。
从使用具有变性食欲素神经元的转基因小鼠和通过使该小鼠与过度表达食欲素的转基因小鼠杂交而获得的双重转基因小鼠进行的研究中清楚地发现由食欲素神经元的退化引起的发作性睡病样症状由于食欲素的持续表达而消失。类似地，当将食欲素脑室内施用于具有变性食欲素神经元的转基因小鼠时，也观察到发作性睡病样症状的改善(非专利文献3)。对2型食欲素受体基因敲除小鼠进行的研究表明2型食欲素受体就维持觉醒而言是重要的(非专利文献4、非专利文献5)。这样的背景表明2型食欲素受体激动剂成为针对发作性睡病的治疗药物或针对表现出过度嗜睡的其它睡眠障碍的治疗药物(非专利文献6)。
此外，据信选择性作用于2型食欲素受体的肽激动剂改善小鼠中由高脂肪饮食负荷引起的肥胖症(非专利文献7)。
此外，据信食欲素的脑室内施用缩短大鼠的全身麻醉时间(非专利文献8)。
此外，据信患有睡眠呼吸暂停综合征的患者显示出血浆中低浓度水平的食欲素A(非专利文献9)。
此外，据信食欲素的脑室内施用改善具有认知功能障碍的衰老加速模型小鼠(SAMP8)的记忆保留(非专利文献10)。
此外，据信2型食欲素受体激动剂将为针对心力衰竭的治疗药物(专利文献1，非专利文献11)。
此外，据信帕金森病患者的日间嗜睡是由食欲素神经沉降引起的(非专利文献12)。
此外，据信食欲素调节骨形成和骨丢失，而2型食欲素受体激动剂将为针对与骨丢失相关的疾病例如骨质疏松症、类风湿性关节炎等的治疗药物(专利文献2)。
此外，据信食欲素受体激动剂可用于预防或治疗败血症、重度败血症和败血性休克，这是因为在败血性休克模型小鼠中通过仅从外周连续施用食欲素就显著地改善死亡率(专利文献3)。
因此，具有2型食欲素受体激动剂活性的化合物有望可用作针对发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、意识紊乱例如昏迷等、伴随有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、伴随有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如帕金森病、格林-巴利综合征和克莱因-莱文综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨丢失相关的疾病、败血症等的新型治疗药物及麻醉拮抗剂、针对副作用的预防或治疗药物。
作为磺酰胺衍生物，已经报道了由下式表示的其中每个符号如文献所描述的化合物：
(专利文献4)、
由下式表示的化合物：
(RN 1422063-50-0)。
后一个化合物为“N-(2-苄基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺”的光学活性形式，其被排除在本发明的化合物(I)外。此外，报道了由下式表示的化合物：
此外，作为具有2型食欲素受体激动剂活性的化合物，已经报道了以下化合物。
由下式表示的化合物：
其中每个符号如文献所描述(专利文献5)。
由下式表示的化合物：
其中每个符号如文献所描述(专利文献6)。
由下式表示的化合物：
其中每个符号如文献所描述(专利文献7)。
由下式表示的化合物：
其中每个符号如文献所描述(专利文献8)。
然而，据信这些化合物在活性、药物动力学或安全性方面不是令人满意的且仍然需要开发具有2型食欲素受体激动剂活性的化合物。
文献列表
专利文献
[专利文献1]WO 2015/073707 A1
[专利文献2]WO 2015/048091 A1
[专利文献3]WO 2015/147240 A1
[专利文献4]WO 2012/137982 A9
[专利文献5]WO 2015/088000 A1
[专利文献6]WO 2016/133160 A1
[专利文献7]WO 2016/199906 A1
[专利文献8]WO 2017/135306 A1
非专利文献
[非专利文献1]Cell,Vol.92,573-585,1998
[非专利文献2]Cell,Vol.98,365-376,1999
[非专利文献3]Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649-4654,2004
[非专利文献4]Cell,Vol.98,437-451,1999
[非专利文献5]Neuron,Vol.38,715-730,2003
[非专利文献6]CNS Drugs,Vol.27,83-90,2013
[非专利文献7]Cell Metabolism,Vol.9,64-76,2009
[非专利文献8]Neuroscience,Vol.121,855-863,2003
[非专利文献9]Respiration,Vol.71,575-579,2004
[非专利文献10]Peptides,Vol.23,1683-1688,2002
[非专利文献11]Journal of the American College of Cardiology.Vol.66,2015,Pages 2522-2533
[非专利文献12]Brain.Vol.130,2007,Pages 1586-1595
发明概述
本发明所要解决的问题
本发明旨在提供具有2型食欲素受体激动剂活性的杂环化合物。
解决问题的手段
本发明人已经发现由下式(I)表示的化合物或其盐(在本说明书中有时称为化合物(I))具有2型食欲素受体激动剂活性。作为进一步研究的结果，本发明人已经完成了本发明。
因此，本发明提供以下技术方案。
[1]由下式表示的化合物或其盐：
其中
R1为取代基；
R2、R3、R4和R5各自独立为氢原子或取代基；
环A为任选进一步经取代的4至7元含氮单环饱和杂环；且
环B为任选进一步经取代的环，
条件是排除N-(2-苄基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中环B为环，其
进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基，
(b)任选经取代的C6-14芳基氧基，
(c)任选经取代的C7-16芳烷基，
(d)任选经取代的C3-10环烷基，
(e)任选经取代的C3-10环烯基，
(f)任选经取代的C3-10环烷氧基，
(g)任选经取代的5至14元芳族杂环基团，或
(h)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团，且任选具有额外的一个或多个取代基。
[3]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为：
(1)C1-6烷基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基，
(2)C2-6烯基，
(3)C3-10环烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，或
(5)3至14元非芳族杂环基团；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C3-10环烷基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，和
(d)3至14元非芳族杂环基团，
(3)C1-6烷基-羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C3-10环烷基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基，
(6)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基，和
(e)氰基，
(7)C3-10环烷氧基-羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，
(8)3至14元非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，
(9)3至14元非芳族杂环基氧基羰基，
(10)C6-14芳基氧基-羰基，
(11)C7-16芳烷基氧基-羰基，
(12)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，
(13)5至14元芳族杂环基羰基，其任选取代有1至3个C1-6烷基，或
(14)三C1-6烷基肼基-羰基；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)C6-14芳族烃环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，
(c)C2-6烯基，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基，
(f)C6-14芳基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，和
(iii)C1-6烷氧基，
(g)C6-14芳基氧基，
(h)C7-16芳烷基，其任选取代有1至3个C1-6烷基，
(i)C3-10环烷基，
(j)C3-10环烯基，
(k)C3-10环烷氧基，
(l)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1至3个C1-6烷基，和
(m)3至14元非芳族杂环基团，
(2)5至14元芳族杂环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基，其任选取代有1至3个卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)C2-6烯基，或
(3)3至14元非芳族杂环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基，和
(b)5至14元芳族杂环基团。
[4]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为：
(1)C1-6烷基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基，
(2)C3-6环烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)C1-6烷基-羰基，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基，和
(e)氰基，
(6)氧杂环丁烷基羰基，
(7)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，或
(8)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，且
任选进一步取代有一个卤素原子，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
[5]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为：
(1)C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷基-羰基，其任选取代有1至3个羟基，
(2)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(3)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基，或
(4)氮杂环丁烷基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为吡咯烷环；且
环B为苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，且
任选进一步取代有一个卤素原子。
[6]N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
[7]N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺或其盐。
[8]N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
[9]一种化合物或其盐，所述化合物选自：
(1)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺，
(2)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(3)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(4)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(5)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(6)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(7)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，
(8)(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(9)N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺，
(10)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，
(11)(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(12)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(13)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酰胺，和
(14)(2S,3S)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺。
[10]一种药物，其包含上述[1]-[9]的化合物或盐。
[11]上述[10]的药物，其为2型食欲素受体激动剂。
[12]上述[10]的药物，其为用于预防或治疗发作性睡病的药剂。
[13]上述[1]-[9]的化合物或盐，其用于预防或治疗发作性睡病。
[14]激活哺乳动物中的2型食欲素受体的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的上述[1]-[9]的化合物或盐。
[15]用于预防或治疗哺乳动物中的发作性睡病的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的上述[1]-[9]的化合物或盐。
[16]上述[1]-[9]的化合物或盐在制备用于预防或治疗发作性睡病的药剂中的用途。
本发明的效果
本发明的化合物具有2型食欲素受体激动剂活性且可用作用于预防或治疗发作性睡病的药剂。
发明详述
本说明书使用的每个取代基的定义在下文中详述。除非另有说明，每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基硫基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基硫基。其具体实例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基”的实例包括甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基和N-乙基-N-甲基氨甲酰基。
在本说明书中，“单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基”的实例包括苄基氨甲酰基和苯乙基氨甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选经取代的烃基团、任选经取代的杂环基团、酰基、任选经取代的氨基、任选经取代的氨甲酰基、任选经取代的氨基硫羰基、任选经取代的氨磺酰基、任选经取代的羟基、任选经取代的硫烷基(SH)和任选经取代的硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选经取代的烃基团”的“烃基团”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选经取代的烃基团”的实例包括任选具有选自以下取代基A的一个或多个取代基的烃基团。
[取代基A]
(1)卤素原子，
(2)硝基、
(3)氰基，
(4)氧代基团、
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基、丙酰基氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基、1-萘甲酰基氧基、2-萘甲酰基氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单C1-6烷基-氨甲酰基氧基或二C1-6烷基-氨甲酰基氧基(例如甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基、二甲基氨甲酰基氧基、二乙基氨甲酰基氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰基氧基(例如苯基氨甲酰基氧基、萘基氨甲酰基氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)C6-14芳基磺酰基氧基，其任选取代有C1-6烷基(例如苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷基硫基，
(21)5至14元芳族杂环基团，
(22)3至14元非芳族杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨甲酰基，
(33)氨基硫羰基，
(34)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨甲酰基(例如苯基氨甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基、噻吩基氨甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨甲酰基(例如吗啉基氨甲酰基、哌啶基氨甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单C6-14芳基氨基或二C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)C6-14芳基磺酰基氨基，其任选取代有C1-6烷基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选经取代的烃基团”中的上述取代基的数目为例如1至5个，优选1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选经取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括(i)芳族杂环基团、(ii)非芳族杂环基团和(iii)7至10元桥接杂环基团，其各自除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包括“5至14元芳族杂环基团”)的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳族杂环基团”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和
8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基团”(包括“3至14元非芳族杂环基团”)的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳族杂环基团”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，例如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂
基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；和
9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫杂蒽基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥接杂环基团”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的实例包括含有至少一个氮原子作为成环原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选经取代的杂环基团”的实例包括任选具有选自上述取代基A的一个或多个取代基的杂环基团。
“任选经取代的杂环基团”中的取代基的数目为例如1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨甲酰基、氨基硫羰基、亚磺酸基、磺酸基、氨磺酰基和膦酰基，其各自任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基团和3至14元非芳族杂环基团的取代基，其各自任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在本文中，烃-磺酰基意指与烃基团键合的磺酰基，杂环基磺酰基意指与杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基意指与烃基团键合的亚磺酰基，且杂环基亚磺酰基意指与杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基、单C2-6烯基-氨甲酰基或二C2-6烯基-氨甲酰基(例如二烯丙基氨甲酰基)、单C3-10环烷基-氨甲酰基或二C3-10环烷基-氨甲酰基(例如环丙基氨甲酰基)、单C6-14芳基-氨甲酰基或二C6-14芳基-氨甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基、5至14元芳族杂环基氨甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基)、氨基硫羰基、单C1-6烷基-氨基硫羰基或二C1-6烷基-氨基硫羰基(例如甲基氨基硫羰基、N-乙基-N-甲基氨基硫羰基)、单C2-6烯基-氨基硫羰基或二C2-6烯基-氨基硫羰基(例如二烯丙基氨基硫羰基)、单C3-10环烷基-氨基硫羰基或二C3-10环烷基-氨基硫羰基(例如环丙基氨基硫羰基、环己基氨基硫羰基)、单C6-14芳基-氨基硫羰基或二C6-14芳基-氨基硫羰基(例如苯基氨基硫羰基)、单C7-16芳烷基-氨基硫羰基或二C7-16芳烷基-氨基硫羰基(例如苄基氨基硫羰基、苯乙基氨基硫羰基)、5至14元芳族杂环基氨基硫羰基(例如吡啶基氨基硫羰基)、亚磺酸基、C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺酸基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单C1-6烷基膦酰基或二C1-6烷基膦酰基(例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基、单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的氨基”的优选实例包括氨基、单(任选卤代的C1-6烷基)氨基或二(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单C2-6烯基氨基或二C2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单C3-10环烷基氨基或二C3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单C6-14芳基氨基或二C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单C7-16芳烷基氨基或二C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基或二(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单C6-14芳基-羰基氨基或二C6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单C7-16芳烷基-羰基氨基或二C7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单5至14元芳族杂环基羰基氨基或二5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单3至14元非芳族杂环基羰基氨基或二3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单C1-6烷氧基-羰基氨基或二C1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)、氨甲酰基氨基、(单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基)氨基(例如甲基氨甲酰基氨基)、(单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基)氨基(例如苄基氨甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨甲酰基”的实例包括氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基和单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的氨甲酰基”的优选实例包括氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基、单C2-6烯基-氨甲酰基或二C2-6烯基-氨甲酰基(例如二烯丙基氨甲酰基)、单C3-10环烷基-氨甲酰基或二C3-10环烷基-氨甲酰基(例如环丙基氨甲酰基、环己基氨甲酰基)、单C6-14芳基-氨甲酰基或二C6-14芳基-氨甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基、单C1-6烷基-羰基-氨甲酰基或二C1-6烷基-羰基-氨甲酰基(例如乙酰基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基)、单C6-14芳基-羰基-氨甲酰基或二C6-14芳基-羰基-氨甲酰基(例如苯甲酰基氨甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨基硫羰基”的实例包括氨基硫羰基，其任选具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基和单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的氨基硫羰基”的优选实例包括氨基硫羰基、单C1-6烷基-氨基硫羰基或二C1-6烷基-氨基硫羰基(例如甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基、二甲基氨基硫羰基、二乙基氨基硫羰基、N-乙基-N-甲基氨基硫羰基)、单C2-6烯基-氨基硫羰基或二C2-6烯基-氨基硫羰基(例如二烯丙基氨基硫羰基)、单C3-10环烷基-氨基硫羰基或二C3-10环烷基-氨基硫羰基(例如环丙基氨基硫羰基、环己基氨基硫羰基)、单C6-14芳基-氨基硫羰基或二C6-14芳基-氨基硫羰基(例如苯基氨基硫羰基)、单C7-16芳烷基-氨基硫羰基或二C7-16芳烷基-氨基硫羰基(例如苄基氨基硫羰基、苯乙基氨基硫羰基)、单C1-6烷基-羰基-氨基硫羰基或二C1-6烷基-羰基-氨基硫羰基(例如乙酰基氨基硫羰基、丙酰基氨基硫羰基)、单C6-14芳基-羰基-氨基硫羰或二C6-14芳基-羰基-氨基硫羰基(例如苯甲酰基氨基硫羰基)和5至14元芳族杂环基氨基硫羰基(例如吡啶基氨基硫羰基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基和单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的氨磺酰基”的优选实例包括氨磺酰基、单C1-6烷基-氨磺酰基或二C1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨磺酰、乙基氨磺酰、二甲基氨磺酰、二乙基氨磺酰、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单C2-6烯基-氨磺酰基或二C2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨磺酰基)、单C3-10环烷基-氨磺酰基或二C3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨磺酰、环己基氨磺酰基)、单C6-14芳基-氨磺酰基或二C6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨磺酰基)、单C7-16芳烷基-氨磺酰基或二C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰、苯乙基氨磺酰基)、单C1-6烷基-羰基-氨磺酰基或二C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰、丙酰基氨磺酰基)、单C6-14芳基-羰基-氨磺酰基或二C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨甲酰基、单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基、单C7-16芳烷基-氨甲酰基或二C7-16芳烷基-氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的羟基”的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、特戊酰基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如烟酰基氧基)、3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基)、氨甲酰基氧基、C1-6烷基-氨甲酰基氧基(例如甲基氨甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰基氧基(例如苄基氨甲酰基氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选经取代的硫烷基”的实例包括：硫烷基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基团的取代基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”；和卤代硫烷基。
“任选经取代的硫烷基”的优选实例包括硫烷基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如环己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、特戊酰基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环基硫基(例如吡啶基硫基)和卤代硫基(例如五氟硫基)。
在本说明书中，“任选经取代的硅烷基”的实例包括硅烷基，其任选具有“1至3个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基，其各自任选具有1至3个选自取代基A的取代基”。
“任选经取代的硅烷基”的优选实例包括三C1-6烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基、叔丁基(二甲基)硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的实例包括C6-14芳族烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，“C6-14芳族烃环”的实例包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯烃”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，其各自除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环，其除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳族杂环”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；和
8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环，其除碳原子外还含有作为成环原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳族杂环”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂
氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷等；和
9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂
四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢硫杂蒽、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括来自“杂环”的含有至少一个氮原子作为成环原子的杂环。
在本说明书中，“4至7元含氮单环饱和杂环”的实例包括来自“3至8元单环非芳族杂环”的含有至少一个氮原子作为成环原子的4至7元饱和杂环。
在本说明书中，“环”的实例包括“烃环”和“杂环”。
以下详细解释式(I)中的每个符号的定义。
R1为取代基。
R1优选为：
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，
(2)任选经取代的C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))。
上述“任选经取代的C1-6烷基”、“任选经取代的C2-6烯基”、“任选经取代的C3-10环烷基”、“任选经取代的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基”和“任选经取代的3至14元非芳族杂环基团”的取代基的实例包括选自取代基A的取代基。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))。
R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)氧杂环丁烷基。
R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)。
R1特别优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)。
作为另一个实施方案，R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))。
在该实施方案中，R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)氧杂环丁烷基。
在该实施方案中，R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)。
在该实施方案中，R1更优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)。
在该实施方案中，R1特别优选为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)。
或者，R1特别优选为C1-6烷基(例如甲基、乙基)。
R2、R3、R4和R5各自独立为氢原子或取代基。
R2优选为氢原子。
R3优选为氢原子或酰基。
R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(7)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(9)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(10)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)。
上述“任选经取代的C1-6烷氧基-羰基”、“任选经取代的C1-6烷基-羰基”、“任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基”、“任选经取代的C3-10环烷基-羰基”、“任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基”、“任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基”和“任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”的取代基的实例各自包括上述“取代基”。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(7)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(9)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(10)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)。
R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(10)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(11)四氢呋喃基氧基羰基，
(12)四氢吡喃基氧基羰基，
(13)苯氧基羰基，或
(14)苄基氧基羰基。
R3更优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(6)苯氧基羰基，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
R3特别优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，
(3)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(4)氧杂环丁烷基羰基，
(5)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(6)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
作为另一个实施方案，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(7)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，
(9)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(11)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)。
上述“任选经取代的C1-6烷氧基-羰基”、“任选经取代的C1-6烷基-羰基”、“任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基”、“任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基”、“任选经取代的C3-10环烷基-羰基”、“任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基”、“任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基”和“任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”的取代基的实例各自包括上述“取代基”。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(11)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(11)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(12)四氢呋喃基氧基羰基，
(13)四氢吡喃基氧基羰基，
(14)苯氧基羰基，或
(15)苄基氧基羰基。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(6)苯氧基羰基，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
在该实施方案中，R3特别优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)氧杂环丁烷基羰基，
(6)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(7)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
作为另一个实施方案，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(7)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基、异噁唑烷基羰基))，
(9)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，
(11)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)，
(12)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如咪唑基、哒嗪基))，
(13)任选经取代的5至14元芳族杂环基羰基(优选5至6元单环芳族杂环基羰基(例如吡唑基羰基、呋喃基羰基))，或
(14)任选经取代的三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)。
上述“任选经取代的C1-6烷氧基-羰基”、“任选经取代的C1-6烷基-羰基”、“任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基”、“任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基”、“任选经取代的C3-10环烷基-羰基”、“任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基”、“任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基”、“任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”、“任选经取代的5至14元芳族杂环基团”、“任选经取代的5至14元芳族杂环基羰基”和“三C1-6烷基肼基-羰基”的取代基的实例各自包括上述“取代基”。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基、异噁唑烷基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，
(11)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)，
(12)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如咪唑基、哒嗪基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(13)5至14元芳族杂环基羰基(优选5至6元单环芳族杂环基羰基(例如吡唑基羰基、呋喃基羰基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(14)三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(11)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(12)四氢呋喃基氧基羰基，
(13)四氢吡喃基氧基羰基，
(14)苯氧基羰基，
(15)苄基氧基羰基，
(16)异噁唑烷基羰基，
(17)吡唑基羰基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(18)呋喃基羰基，
(19)咪唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(20)哒嗪基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，或
(21)三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(7)苯氧基羰基，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
在该实施方案中，R3更优选为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)氧杂环丁烷基羰基，
(7)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(8)5-氮杂螺[2.3]己基羰基。
在该实施方案中，R3特别优选为：
(1)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(2)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(3)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，或
(4)氮杂环丁烷基羰基。
或者，R3特别优选为C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基)，其任选取代有1至3个羟基。
R4和R5优选各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)。
R4和R5特别优选均为氢原子。
环A为任选进一步经取代的4至7元含氮单环饱和杂环。
除式(I)中的R3、-NR2SO2R1和-CR4R5-环B外，环A还任选具有一个或多个取代基。取代基的实例包括上述“取代基”。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
环A优选为：
(1)任选进一步经取代的吡咯烷环，
(2)任选进一步经取代的哌啶环，或
(3)任选进一步经取代的氮杂环丁烷环。
环A更优选为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环。
环A更优选为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环。
环B为任选进一步经取代的环。
除式(I)中的-CR4R5-环A外，环B还任选具有一个或多个取代基。取代基的实例包括上述“取代基”。取代基的数目优选为1至3个。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
环B优选为：
(1)任选进一步经取代的C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，
(2)任选进一步经取代的5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，或
(3)任选进一步经取代的3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))。
环B更优选为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
环B更优选为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个C6-14芳基(例如苯基)，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))，或
(9)二苯并呋喃环。
环B更优选为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)苯氧基，
(h)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)吡啶基，
(m)噻吩基，
(n)嘧啶基，
(o)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(p)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(q)吡咯烷基，和
(r)二氢吲哚基，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个苯基，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，和
(b)嘧啶基，或
(9)二苯并呋喃环。
环B更优选为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(c)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(d)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(e)苯氧基，
(f)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(g)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(h)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(i)噻吩基，
(j)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(k)吡咯烷基，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基，或
(6)二苯并呋喃环。
环B特别优选为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
作为另一个实施方案，环B优选为：
(1)任选进一步经取代的C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，
(2)任选进一步经取代的5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环(例如苯并呋喃))，或
(3)任选进一步经取代的3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环(例如苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个C6-14芳基(例如苯基)，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))，
(9)二苯并呋喃环，或
(10)苯并呋喃环，其任选进一步取代有1至3个C1-6烷基(例如异丙基)。在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)苯氧基，
(h)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)吡啶基，
(m)噻吩基，
(n)嘧啶基，
(o)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(p)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(q)吡咯烷基，和
(r)二氢吲哚基，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个苯基，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，和
(b)嘧啶基，
(9)二苯并呋喃环，或
(10)苯并呋喃环，其任选进一步取代有1至3个C1-6烷基(例如异丙基)。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(c)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(d)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(e)苯氧基，
(f)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(g)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(h)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(i)噻吩基，
(j)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(k)吡咯烷基，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基，或
(6)二苯并呋喃环。
作为另一个实施方案，环B优选为环，其
进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基，
(b)任选经取代的C6-14芳基氧基，
(c)任选经取代的C7-16芳烷基，
(d)任选经取代的C3-10环烷基，
(e)任选经取代的C3-10环烯基，
(f)任选经取代的C3-10环烷氧基，
(g)任选经取代的5至14元芳族杂环基团，或
(h)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团，且
任选具有额外的一个或多个取代基。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯)，其
进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，
(b)任选经取代的C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)任选经取代的C7-16芳烷基(例如苄基)，
(d)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)任选经取代的C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)任选经取代的C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，或
(h)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)
非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选具有额外的一个或多个取代基，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其
进一步取代有任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选具有额外的一个或多个取代基，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶))，其进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，或
(b)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯)，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(j)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选进一步取代有1或2个C1-6烷基(例如甲基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶))，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，或
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(j)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，所述C6-14芳基(例如苯基)任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，
(4)噻唑环，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选进一步取代有一个C1-6烷基(例如甲基)，
(5)噁唑环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，
(6)吡咯烷环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，或
(7)哌啶环，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其
进一步取代有：
(a)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)苯氧基，
(c)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)吡啶基，
(h)噻吩基，
(i)嘧啶基，
(j)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(k)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(l)吡咯烷基，或
(m)二氢吲哚基，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(o)卤素原子(例如氟原子)，和
(p)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有苯基，
(4)噻唑环，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的苯基，且
任选进一步取代有一个C1-6烷基(例如甲基)，
(5)噁唑环，其进一步取代有苯基，
(6)吡咯烷环，其进一步取代有苯基，或
(7)哌啶环，其进一步取代有：
(a)苯基，或
(b)嘧啶基。
在该实施方案中，环B更优选为：
(1)苯环，其
进一步取代有：
(a)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)苯氧基，
(c)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(e)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(f)噻吩基，
(g)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)吡咯烷基，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
在该实施方案中，环B特别优选为：
(1)苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
在该实施方案中，环B最优选为苯环，其
进一步取代有一个任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的苯基，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)。
对于化合物(I)的环A，基于与-NR2SO2R1连接的碳原子和与-CR4R5-环B连接的碳原子的构型(例如当环A为吡咯烷环或哌啶环时基于2-和3-位的构型)优选为顺式。也就是说，化合物(I)优选由式(IA)或(IB)表示：
其中每个符号如上所定义，
更优选由式(IA)表示：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。这些化合物优选由上述式(IA)或(IB)表示，更优选由式(IA)表示。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，
(2)任选经取代的C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(7)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(9)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(10)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)任选进一步经取代的吡咯烷环，
(2)任选进一步经取代的哌啶环，或
(3)任选进一步经取代的氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)任选进一步经取代的C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，
(2)任选进一步经取代的5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，或
(3)任选进一步经取代的3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(7)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(9)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(10)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物C-1]
上述化合物B-1，其中
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个C6-14芳基(例如苯基)，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))，或
(9)二苯并呋喃环。
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)氧杂环丁烷基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1
至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(10)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(11)四氢呋喃基氧基羰基，
(12)四氢吡喃基氧基羰基，
(13)苯氧基羰基，或
(14)苄基氧基羰基；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)苯氧基，
(h)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)吡啶基，
(m)噻吩基，
(n)嘧啶基，
(o)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(p)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(q)吡咯烷基，和
(r)二氢吲哚基，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个苯基，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，和
(b)嘧啶基，或
(9)二苯并呋喃环。
[化合物E-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(6)苯氧基羰基，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(c)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(d)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(e)苯氧基，
(f)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(g)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(h)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(i)噻吩基，
(j)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(k)吡咯烷基，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基，或
(6)二苯并呋喃环。
[化合物F-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，
(3)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(4)氧杂环丁烷基羰基，
(5)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(6)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，
(2)任选经取代的C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(7)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，
(9)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(11)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)任选进一步经取代的吡咯烷环，
(2)任选进一步经取代的哌啶环，或
(3)任选进一步经取代的氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)任选进一步经取代的C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，
(2)任选进一步经取代的5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，或
(3)任选进一步经取代的3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，或
(11)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代
基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物C-2]
上述化合物B-2，其中
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个C6-14芳基(例如苯基)，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))，或
(9)二苯并呋喃环。
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)氧杂环丁烷基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(11)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(12)四氢呋喃基氧基羰基，
(13)四氢吡喃基氧基羰基，
(14)苯氧基羰基，或
(15)苄基氧基羰基；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)苯氧基，
(h)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)吡啶基，
(m)噻吩基，
(n)嘧啶基，
(o)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(p)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(q)吡咯烷基，和
(r)二氢吲哚基，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个苯基，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，和
(b)嘧啶基，或
(9)二苯并呋喃环。
[化合物E-2]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(6)苯氧基羰基，
(7)氧杂环丁烷基羰基，
(8)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(9)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(c)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(d)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(e)苯氧基，
(f)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(g)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(h)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(i)噻吩基，
(j)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(k)吡咯烷基，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基，或
(6)二苯并呋喃环。
[化合物F-2]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(4)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(5)氧杂环丁烷基羰基，
(6)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(7)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
[化合物A-3]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，
(2)任选经取代的C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，
(3)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，
(4)任选经取代的单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，
(7)任选经取代的C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，
(8)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基、异噁唑烷基羰基))，
(9)任选经取代的3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)任选经取代的C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，
(11)任选经取代的C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)，
(12)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如咪唑基、哒嗪基))，
(13)任选经取代的5至14元芳族杂环基羰基(优选5至6元单环芳族杂环基羰基(例如吡唑基羰基、呋喃基羰基))，或
(14)任选经取代的三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)任选进一步经取代的吡咯烷环，
(2)任选进一步经取代的哌啶环，或
(3)任选进一步经取代的氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)任选进一步经取代的C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，
(2)任选进一步经取代的5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环(例如苯并呋喃))，或
(3)任选进一步经取代的3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))。
[化合物Aa-3]
上述化合物A-3，其中
环B为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯)，其
进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，
(b)任选经取代的C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)任选经取代的C7-16芳烷基(例如苄基)，
(d)任选经取代的C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)任选经取代的C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)任选经取代的C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，或
(h)任选经取代的3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)
非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选具有额外的一个或多个取代基，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其
进一步取代有任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选具有额外的一个或多个取代基，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶))，其进一步取代有：
(a)任选经取代的C6-14芳基(例如苯基)，或
(b)任选经取代的5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物B-3]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基))；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基))，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基中的C3-10环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-10环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(所述非芳族杂环基羰基中的非芳族杂环可为螺环，例如氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、5-氮杂螺[2.3]己基羰基、异噁唑烷基羰基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(9)3至14元非芳族杂环基氧基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基氧基羰基(例如氧杂环丁烷基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基))，
(10)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基)、
(11)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基)，
(12)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如咪唑基、哒嗪基))，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(13)5至14元芳族杂环基羰基(优选5至6元单环芳族杂环基羰基(例如吡唑基羰基、呋喃基羰基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(14)三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯、萘)，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环(例如苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环(例如二苯并呋喃))，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物Ba-3]
上述化合物B-3，其中
环B为：
(1)C6-14芳族烃环(例如苯)，其
进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(j)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)5至14元芳族杂环(优选5至6元单环芳族杂环(例如吡啶、吡唑、噻唑、噁唑))，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选进一步取代有1或2个C1-6烷基(例如甲基)，或
(3)3至14元非芳族杂环(优选3至8元单环非芳族杂环(例如吡咯烷、哌啶))，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，或
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物C-3]
上述化合物B-3，其中
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(h)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(m)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个C6-14芳基(例如苯基)，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个C6-14芳基(例如苯基)，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))，
(9)二苯并呋喃环，或
(10)苯并呋喃环，其任选进一步取代有1至3个C1-6烷基(例如异丙基)。
[化合物Ca-3]
上述化合物B-3，其中
环B为：
(1)苯环，其
进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，
(c)C7-16芳烷基(例如苄基)，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-10环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-10环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基)、8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基团(例如吲唑基))，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)3至14元非芳族杂环基团(优选3至8元单环非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)、9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基团(例如二氢吲哚基))，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(j)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，所述C6-14芳基(例如苯基)任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，
(4)噻唑环，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的C6-14芳基(例如苯基)，且
任选进一步取代有一个C1-6烷基(例如甲基)，
(5)噁唑环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，
(6)吡咯烷环，其进一步取代有C6-14芳基(例如苯基)，或
(7)哌啶环，其进一步取代有：
(a)C6-14芳基(例如苯基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(优选5至6元单环芳族杂环基团(例如嘧啶基))。
[化合物D-3]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基)，
(3)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(4)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，或
(5)氧杂环丁烷基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，
(d)氧杂环丁烷基，和
(e)四氢呋喃基，
(3)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C3-6环烷基(例如环丙基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(4)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(6)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(7)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基，
(11)氧杂环丁烷基氧基羰基，
(12)四氢呋喃基氧基羰基，
(13)四氢吡喃基氧基羰基，
(14)苯氧基羰基，
(15)苄基氧基羰基，
(16)异噁唑烷基羰基，
(17)吡唑基羰基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(18)呋喃基羰基，
(19)咪唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(20)哒嗪基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，或
(21)三C1-6烷基肼基-羰基(例如三甲基肼基羰基)；
R4和R5各自独立为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
环A为：
(1)吡咯烷环，
(2)哌啶环，或
(3)氮杂环丁烷环；且
环B为：
(1)苯环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基、异丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯-2-基)，
(d)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(e)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(f)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(g)苯氧基，
(h)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(i)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(j)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(k)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(l)吡啶基，
(m)噻吩基，
(n)嘧啶基，
(o)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(p)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(q)吡咯烷基，和
(r)二氢吲哚基，
(2)萘环，
(3)吡啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如异丙基)，和
(c)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(4)吡唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(5)噻唑环，其任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(6)噁唑环，其任选进一步取代有1或2个苯基，
(7)吡咯烷环，其任选进一步取代有1至3个苯基，
(8)哌啶环，其任选进一步取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)苯基，和
(b)嘧啶基，
(9)二苯并呋喃环，或
(10)苯并呋喃环，其任选进一步取代有1至3个C1-6烷基(例如异丙基)。
[化合物Da-3]
上述化合物D-3，其中
环B为：
(1)苯环，其
进一步取代有：
(a)苯基，其任选取代有1至4个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)苯氧基，
(c)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，
(e)C3-6环烯基(例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基)，
(f)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(g)吡啶基，
(h)噻吩基，
(i)嘧啶基，
(j)吡唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(k)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(l)吡咯烷基，或
(m)二氢吲哚基，且
任选进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(o)卤素原子(例如氟原子)，和
(p)C1-6烷基(例如甲基)，
(2)吡啶环，其进一步取代有苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有苯基，
(4)噻唑环，其
进一步取代有任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)的苯基，且
任选进一步取代有一个C1-6烷基(例如甲基)，
(5)噁唑环，其进一步取代有苯基，
(6)吡咯烷环，其进一步取代有苯基，或
(7)哌啶环，其进一步取代有：
(a)苯基，或
(b)嘧啶基。
[化合物E-3]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧基羰基)，
(7)苯氧基羰基，
(8)氧杂环丁烷基羰基，
(9)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(10)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其进一步取代有1或2个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(c)三C1-6烷基硅烷基氧基(例如三异丙基硅烷基氧基)，
(d)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(e)苯氧基，
(f)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(g)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(h)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(i)噻吩基，
(j)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，和
(k)吡咯烷基，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个选自以下的取代基：
(a)苯基，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C2-6烯基(例如丙烯-2-基)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基，或
(6)二苯并呋喃环。
[化合物Ea-3]
上述化合物E-3，其中
环B为：
(1)苯环，其
进一步取代有：
(a)苯基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(b)苯氧基，
(c)苄基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，
(d)C3-6环烷基(例如环丁基)，
(e)C3-6环烷氧基(例如环己基氧基)，
(f)噻吩基，
(g)吲唑基，其任选取代有1至3个C1-6烷基(例如甲基)，或
(h)吡咯烷基，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)吡唑环，其进一步取代有一个苯基，
(4)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(5)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
[化合物F-3]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基、异丙氧基羰基)，
(2)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基、特戊酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，
(5)C3-6环烷基-羰基(所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、二环[1.1.1]戊基羰基)，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，和
(e)氰基，
(6)氧杂环丁烷基羰基，
(7)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如甲基)，或
(8)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
[化合物G-1]
化合物(I)，其中
R1为：
(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，
(2)C3-6环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基)，其任选取代有1至3个羟基，
(2)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基)，
(3)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)，或
(4)氮杂环丁烷基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为吡咯烷环；且
环B为苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)。
[化合物G-2]
化合物(I)，其中
R1为C1-6烷基(例如甲基、乙基)；
R2为氢原子；
R3为C1-6烷基-羰基(例如2-甲基丙酰基)，其任选取代有1至3个羟基；
R4和R5均为氢原子；
环A为吡咯烷环；且
环B为苯环，其
进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子(例如氟原子)，且
任选进一步取代有一个卤素原子(例如氟原子)。
[化合物H]
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
[化合物I]
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺或其盐。
[化合物J]
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
[化合物K]
一种化合物或其盐，所述化合物选自：
(1)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺，
(2)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(3)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(4)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(5)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(6)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(7)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，
(8)(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(9)N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺，
(10)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，
(11)(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(12)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(13)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-2-[(2,3’,5’-三氟
[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酰胺，和
(14)(2S,3S)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺。
[化合物L]
一种化合物或其盐，所述化合物选自：
(1)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(2)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，
(3)N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺，
(4)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，
(5)(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，和
(6)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺。
化合物(I)的具体实例包括下述实施例1至488的化合物。
作为由式(I)表示的化合物的盐，药理学上可接受的盐是优选的且这类盐的实例包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等、碱土金属盐例如钙盐、镁盐等、铝盐、铵盐等。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己基胺、苄基胺、二环己基胺、N,N-二苄基亚乙基二胺等的盐。
与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
以下解释本发明的化合物的制备方法。
在以下制备方法的每个步骤中使用的原料化合物和试剂及获得的化合物可各自呈盐形式且这类盐的实例包括与由式(I)表示的化合物的盐类似的那些盐等。
当在每个步骤中获得的化合物为游离形式时，其可根据本身已知的方法转化为目标盐。当在每个步骤中获得的化合物为盐时，其可根据本身已知的方法转化为目标游离形式或其它盐。
在每个步骤中获得的化合物可直接以反应混合物形式或以粗产物形式用于下一个反应。可选择地，在每个步骤中获得的化合物可根据本身已知的方法从反应混合物中分离和纯化，例如分离手段例如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分级蒸馏、柱色谱等。
当在每个步骤中使用的原料化合物和试剂是商购的时，商购的产品也可直接使用。
在每个步骤的反应中，虽然反应时间取决于待使用的试剂和溶剂的类型而变化，但是其通常为1min-48小时，优选10min-8小时，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，虽然反应温度取决于待使用的试剂和溶剂的类型而变化，但是其通常为-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，虽然压力取决于待使用的试剂和溶剂的类型而变化，但是其通常为1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另有说明。
微波合成器例如由Biotage制造的Initiator等可用于每个步骤的反应。虽然反应温度取决于待使用的试剂和溶剂的类型而变化，但是其通常为室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另有说明。虽然反应时间取决于待使用的试剂和溶剂的类型而变化，但是其通常为1min-48小时，优选1min-8小时，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，试剂的使用量相对于底物为0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量，除非另有说明。当试剂用作催化剂时，试剂的使用量相对于底物为0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，试剂以溶剂量使用。
除非另有说明，每个步骤的反应在没有溶剂的情况下进行或通过将原料化合物溶解或混悬在适合的溶剂中进行。溶剂的实例包括在实施例中描述的那些溶剂及以下溶剂。
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲基亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酯等；
酮：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶剂可按其两种或更多种的适当比例的混合物形式使用。
当碱用于每个步骤的反应时，其实例包括在实施例中描述的那些碱及以下碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属烷氧化物：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当酸或酸催化剂用于每个步骤的反应时，其实例包括在实施例中描述的那些酸或酸催化剂及以下酸和酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，每个步骤的反应根据本身已知的方法或在实施例中描述的方法进行，所述本身已知的方法为例如在以下文献中描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5thEdition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken KagakuKouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,theReaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANICSYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley&Sons Inc.)；Modern OrganicSynthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions inOrganic Synthesis(由Kiyoshi Tomioka翻译,Kagakudojin)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.),1989等。
在每个步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法或在实施例中描述的方法进行，所述本身已知的方法为例如在以下文献中描述的方法：“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups 3rd Ed.”,Thieme,2004(P.J.Kocienski)等。
就醇等的羟基和酚性羟基而言的保护基团的实例包括醚型保护基团，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯型保护基团，例如乙酸酯等；磺酸酯型保护基团，例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基团，例如叔丁基碳酸酯等；等。
就醛的羰基而言的保护基团的实例包括缩醛型保护基团，例如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基团，例如1,3-二噁烷等；等。
就酮的羰基而言的保护基团的实例包括缩酮型保护基团，例如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基团，例如1,3-二噁烷等；肟型保护基团，例如O-甲基肟等；腙型保护基团，例如N,N-二甲基腙等；等。
就羧基而言的保护基团的实例包括酯型保护基团，例如甲酯等；酰胺型保护基团，例如N,N-二甲基酰胺等；等。
就硫醇而言的保护基团的实例包括醚型保护基团，例如苄基硫醚等；酯型保护基团，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等；等。
就氨基和芳族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等而言的保护基团的实例包括氨基甲酸酯型保护基团，例如苄基氨基甲酸酯等；酰胺型保护基团，例如乙酰胺等；烷基胺型保护基团，例如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基团，例如甲磺酰胺等；等。
保护基团可根据本身已知的方法除去，例如通过采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基硅烷基卤化物(例如三甲基硅烷基碘、三甲基硅烷基溴)等的方法、还原方法等。
当还原反应在每个步骤中进行时，待使用的还原剂的实例包括金属氢化物，例如氢化锂铝、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵等；硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸；三乙基硅烷等。当对碳-碳双键或叁键进行还原时，可采用使用催化剂例如钯-碳、Lindlar’s催化剂等的方法。
当氧化反应在每个步骤中进行时，待使用的氧化剂的实例包括过氧化物，例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，例如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐，例如氯酸钠等；次氯酸盐，例如次氯酸钠等；高碘酸盐，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，例如亚碘酰苯等；含有锰的试剂，例如二氧化锰、高锰酸钾等；铅类，例如四乙酸铅等；含有铬的试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、Jones试剂等；卤素化合物，例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧气；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
当自由基环化反应在每个步骤中进行时，待使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂，例如4,4’-偶氮二(4-氰基戊酸)(ACPA)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；苯甲酰基过氧化物等。待使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三(三甲基硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当Wittig反应在每个步骤中进行时，待使用的Wittig试剂的实例包括亚烷基正膦等。亚烷基正膦可根据本身已知的方法制备，例如通过使鏻盐与强碱反应。
当Horner-Emmons反应在每个步骤中进行时，待使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯，例如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；和碱，例如碱金属氢化物、有机锂等。
当Friedel-Crafts反应在每个步骤中进行时，路易斯酸和酰氯的组合或路易斯酸和烷基化试剂(例如烷基卤化物、醇、烯烃等)的组合用作试剂。可选择地，可使用有机酸或无机酸代替路易斯酸且可使用酸酐例如乙酸酐等代替酰氯。
当芳族亲核取代反应在每个步骤中进行时，亲核试剂(例如胺、咪唑等)和碱(例如有机碱等)用作试剂。
当通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应在每个步骤中进行时，待用于制备碳阴离子的碱的实例包括有机锂、金属烷氧化物、无机碱、有机碱等。
当Grignard反应在每个步骤中进行时，待使用的Grignard试剂的实例包括芳基卤化镁，例如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁，例如甲基溴化镁等。Grignard试剂可根据本身已知的方法制备，例如通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应。
当Knoevenagel缩合反应在每个步骤中进行时，具有经活化的带有两个吸电子基团的亚甲基的化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱、金属烷氧化物、无机碱)用作试剂。
当Vilsmeier-Haack反应在每个步骤中进行时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如N,N-二甲基甲酰胺等)用作试剂。
当醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应在每个步骤中进行时，待使用的叠氮化试剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。例如，就醇的叠氮化反应而言，采用使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
当还原胺化反应在每个步骤中进行时，待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。当底物为胺化合物时，待使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛；醛，例如乙醛等；和酮，例如环己酮等。当底物为羰基化合物时，待使用的胺的实例包括氨；伯胺，例如甲基胺等；仲胺，例如二甲基胺等；等。
当Mitsunobu反应在每个步骤中进行时，叠氮二羧酸酯(例如叠氮二羧酸二乙酯(DEAD)、叠氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦用作试剂。
当酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应在每个步骤中进行时，待使用的试剂的实例包括酰卤化物，例如酰氯、酰溴等；经活化的羧酸，例如酸酐、经活化的酯、硫酸酯等。羧酸的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可将添加剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等加到反应体系中。
当偶联反应在每个步骤中进行时，待使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-二(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜、碘化亚铜(I)等；铂化合物等。此外，可将碱加到反应体系中且其实例包括无机碱等。
当硫羰基化反应在每个步骤中进行时，五硫化磷通常用作硫羰基化试剂。可选择地，也可使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等)代替五硫化磷。
当Wohl-Ziegler反应在每个步骤中进行时，待使用的卤化试剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。此外，反应可通过将自由基引发剂例如热、光、苯甲酰基过氧化物、偶氮二异丁腈等施加于反应体系反应来加速。
当羟基的卤化反应在每个步骤中进行时，待使用的卤化试剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤化物，具体为用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯等、用于溴化的48％氢溴酸等。此外，可采用通过使醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应来制备烷基卤化物的方法。可选择地，也可采用经由两步制备烷基卤化物的方法，其包括将醇转化为相应的磺酸酯，然后使磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当Arbuzov反应在每个步骤中进行时，待使用的试剂的实例包括烷基卤化物，例如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
当磺酸酯酯化反应在每个步骤中进行时，待使用的磺化试剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当水解反应在每个步骤中进行时，酸或碱用作试剂。就叔丁酯的酸水解反应而言，可添加甲酸、三乙基硅烷等以在还原条件下捕获作为副产物的叔丁基阳离子。
当脱水反应在每个步骤中进行时，待使用的脱水试剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
在下述反应方案3中使用的化合物(7)可由化合物(1)根据以下反应方案1所示的方法制备。当在本文中使用时，M为卤化镁或碱金属例如锂等且其它符号如上所定义。
化合物(1)可为商购的或可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(3)可通过使化合物(2)与有机金属试剂进行亲核加成反应来制备。待使用的有机金属试剂的实例包括有机卤化镁、有机锂等。有机金属试剂可根据本身已知的方法制备。
化合物(4)可例如通过使其中R4为氢原子的化合物(3)进行氧化反应来制备。
其中R5为氢原子的化合物(5)可例如通过使化合物(3)进行还原反应来制备。
其中R5为C1-6烷氧基的化合物(5)可例如通过使化合物(3)与亲电试剂在碱存在下进行亲核取代反应来制备。待使用的亲电试剂的实例包括烷基卤化物等。待使用的碱的实例包括碱金属氢化物等。
其中R4和R5均为氟原子的化合物(5)可例如通过使化合物(4)进行氟化反应来制备。待使用的试剂的实例包括氟化试剂例如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺(TFEDMA)等。
化合物(7)可通过使化合物(5)与化合物(6)进行偶联反应来制备。化合物(6)可为商购的或可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(7)也可由化合物(8)根据以下反应方案2所示的方法制备。当在本文中使用时，Hal为卤素原子，LG1和LG2各自独立为离去基团且其它符号如上所定义。
由LG1或LG2表示的“离去基团”的实例包括卤素原子、任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基)、任选取代有C1-6烷基的C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)等。
化合物(8)可为商购的或可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(11)可通过使化合物(9)与化合物(10)进行亲核取代反应来制备。待使用的化合物(10)的实例包括环状胺(例如吡咯烷、哌啶)、吡唑等。此外，可将碱加到反应体系中。碱的实例包括无机碱、有机碱、碱金属氢化物等。
化合物(14)可通过使化合物(12)与化合物(13)在碱存在下进行磺酰胺化反应来制备。待使用的碱的实例包括有机碱等。化合物(13)可为商购的或可根据本身已知的方法制备。
化合物(7)可通过使化合物(14)与亲电试剂在碱存在下进行亲核取代反应来制备。待使用的亲电试剂的实例包括烷基卤化物等。待使用的碱的实例包括碱金属氢化物等。
作为其中环A为哌啶环的化合物(I)的化合物(Ia)和化合物(Ib)可由化合物(7)根据以下反应方案3所示的方法制备。当在本文中使用时，LG3为离去基团且其它符号如上所定义。
反应方案3
由LG3表示的“离去基团”的实例包括作为由LG1或LG2表示的“离去基团”而示例的那些基团。
化合物(Ia)可通过使化合物(7)进行还原反应来制备。待使用的还原剂的实例包括催化剂例如钯碳、铑碳、铂碳等。
化合物(Ib)可通过使化合物(Ia)与化合物(15)进行缩合反应来制备。待使用的化合物(15)的实例包括酰卤化物，例如酰氯、酰溴、氯甲酸烷基酯、氨甲酰氯等；经活化的羧酸，例如酸酐、经活化的酯、硫酸酯等。就羧酸而言的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。此外，可将碱加到反应体系中。碱的实例包括无机碱、有机碱等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可进一步将添加剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等加到反应体系中。
作为其中R2为氢原子的化合物(I)的化合物(Ic)和化合物(Id)及化合物(I)可由化合物(16)根据以下反应方案4所示的方法制备。当在本文中使用时，P1为保护基团，LG4为离去基团且其它符号如上所定义。
反应方案4
由P1表示的“保护基团”的实例包括作为上述“就氨基和芳族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等而言的保护基团”而示例的那些基团。
由LG4表示的“离去基团”的实例包括作为由LG1或LG2表示的“离去基团”而示例的那些基团。
化合物(16)和化合物(17)可为商购的或可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(18)可通过使化合物(16)与化合物(17)在碱存在下进行亲核取代反应来制备。待使用的碱的实例包括碱金属氢化物、有机锂等。可选择地，化合物(18)也可通过两步反应即通过将化合物(16)转化为相应的烯胺且然后使烯胺与化合物(17)反应来制备。
待用于烯胺形成的胺的实例包括吡咯烷、吗啉、N,N-二甲基肼等。可将碱加到烯胺和化合物(17)的反应体系中。碱的实例包括碱金属氢化物、有机锂等。此外，可将催化剂加到反应体系中以促进反应。待使用的催化剂的实例包括四丁基碘化铵等。
化合物(19)可通过使化合物(18)进行还原胺化反应来制备。待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。待使用的胺的实例包括氨等。此外，可将金属催化剂加到反应体系中。待使用的催化剂的实例包括铱催化剂等。可选择地，化合物(19)也可通过两步反应即通过将化合物(18)转化为相应的肟且然后使肟进行还原反应来制备。待用于肟形成的胺的实例包括羟胺、O-甲基羟胺等。待使用的还原剂的实例包括硼烷例如硼烷四氢呋喃复合物等、硼氢化钠等。此外，可将金属催化剂加到反应体系中。待使用的催化剂的实例包括三氧化钼等。
化合物(21)可通过使化合物(19)与化合物(20)在碱存在下进行磺酰胺化反应来制备。待使用的碱的实例包括有机碱等。化合物(20)可为商购的或可根据本身已知的方法制备。
化合物(Id)可通过使化合物(Ic)与化合物(15)进行缩合反应来制备。待使用的化合物(15)的实例包括酰卤化物，例如酰氯、酰溴、氯甲酸烷基酯、氨甲酰氯等；经活化的羧酸，例如酸酐、经活化的酯、硫酸酯等。就羧酸而言的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。此外，可将碱加到反应体系中。碱的实例包括无机碱、有机碱等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可进一步将添加剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等加到反应体系中。
化合物(I)可通过使化合物(Id)与亲电试剂在碱存在下进行亲核取代反应来制备。待使用的亲电试剂的实例包括烷基卤化物等。待使用的碱的实例包括碱金属氢化物等。
在如此获得的化合物(I)中，分子内官能团也可通过本身已知的化学反应的组合而转化为目标官能团。化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶联反应、脱保护反应等。
在上述制备方法中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可将在肽化学中通常使用的保护基团引入到这些基团中且可在反应后通过按需除去保护基团而得到目标化合物。
通过上述制备方法获得的化合物(I)可通过已知的手段分离和纯化，例如溶剂萃取、液体转化、相转移、结晶、重结晶、色谱等。
当化合物(I)含有光学异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，这些化合物也包括在化合物(I)中且各自可通过合成方法或本身已知的分离方法以单一的产物形式获得。例如，当在化合物(I)中存在光学异构体时，由所述化合物拆分的光学异构体也包括在化合物(I)中。
在本文中，光学异构体可通过本身已知的方法制备。
化合物(I)可为晶体。
化合物(I)的晶体(以下有时简称为本发明的晶体)可通过应用本身已知的结晶方法使化合物(I)结晶来制备。
在本说明书中，熔点意指例如通过微熔点仪器(Yanako,MP-500D或Buchi,B-545)、DSC(差示扫描量热分析)仪器(METTLER TOLEDO,DSC1)等测量的熔点。
通常，熔点有时取决于测量装置、测量条件等而变化。本说明书中的晶体可为所显示的熔点与在本说明书中描述的值不同的晶体，只要差异在一般误差范围内。
本发明的晶体在理化性质(例如熔点、溶解性、稳定性)和生物学性质(例如药代动力学(吸收、分布、代谢，排泄)、功效表现)方面是优越的且作为药物是非常有用的。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药意指在活体内在生理学条件下通过由酶、胃酸等引起的反应而转化为本发明的化合物(I)的化合物，即通过在酶的作用下的氧化、还原、水解等而转化为本发明的化合物(I)的化合物；通过由胃酸等引起的水解等而转化为本发明的化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药可为：
通过对化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酰化而获得的化合物(例如通过对化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化和叔丁基化等而获得的化合物)；
通过对化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酰化或硼酸酯化而获得的化合物(例如通过对化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等而获得的化合物)；
通过对化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化而获得的化合物(例如通过对化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、特戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化和甲基酰胺化等而获得的化合物)等。
任何这些化合物可由化合物(I)通过本身已知的方法制备。
化合物(I)的前药也可为在生理学条件下转化为化合物(I)的前药，例如在IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design ofMolecules,p.163-198,由HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中描述的那些前药。
在本说明书中，前药可形成盐且作为这样的盐，可提及作为由上述式(I)表示的化合物的盐而示例的那些盐。
化合物(I)可用同位素(例如3H、13C、14C、18F、35S、125I)等标记。
用同位素标记或被同位素取代的化合物(I)可例如用作在正电子发射断层扫描(PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)且可用于医学诊断等领域。
此外，化合物(I)可为水合物或非水合物或非溶剂化物(例如无水物)或溶剂化物(例如水合物)。
化合物(I)也包括其中将1H转化为2H(D)的氘转化形式。
此外，化合物(I)可为药学上可接受的共晶体或共晶体盐。共晶体或共晶体盐意指在室温由两种或更多种各自具有不同物理性质(例如结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解性和稳定性)的特定固体构成的结晶物质。共晶体或共晶体盐可通过本身已知的共结晶方法制备。
化合物(I)或其前药(以下有时简称为本发明的化合物)可按原样或通过与药理学上可接受的载体等混合而以药物组合物(也称为药物)形式用于哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)作为用于预防或治疗下述各种疾病的药剂。
作为药理学上可接受的载体，可使用常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。引入这些物质作为用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂；等；且可按需添加制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、凝胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和铝硅酸镁。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
粘合剂的优选实例包括凝胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代羟丙基纤维素。
溶剂的优选实例包括注射用水、生理盐水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
助悬剂的优选实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等、聚山梨醇酯；和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲剂。
安抚剂的优选实例包括苄醇。
防腐剂的优选实例包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱水乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选实例包括水性食用焦油色(例如食用色例如食用红色2号和3号、食用黄色4号和5号、食用蓝色1号和2号及类似的食用色)、水不溶性湖染料(例如上述水性食用焦油色的铝盐)、天然染料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、红色氧化铁)等。
甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和甜菊苷。
上述药物组合物的剂型的实例包括口服制剂，例如片剂(包括糖包衣片、膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、含服片)、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、丸剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、膜剂(例如口腔崩解膜、口腔粘膜粘附膜)等；和胃肠外制剂，例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂、滴注剂)、外用制剂(例如透皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、粘附性制剂)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、鼻用制剂、肺用制剂(吸入剂)、滴眼剂等。本发明的化合物和药物可分别以口服或胃肠外(例如直肠内、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、阴道内、腹膜内、肿瘤内、近肿瘤给药及病灶给药)方式安全地给药。
这些制剂可为控释制剂(例如缓释微胶囊)，例如速释制剂、缓释制剂等。
药物组合物可根据在药物制剂领域中常规使用的方法例如在日本药典等中描述的方法制备。
虽然本发明的化合物在本发明的药物组合物中的含量取决于剂型、本发明的化合物的剂量等而变化，但是其为例如约0.1至100wt％。
当制备口服制剂时，可出于掩味、肠溶性或持续性的目的按需应用包衣。
用于包衣的包衣基质的实例包括糖衣基质、水溶性膜衣基质、肠溶性膜衣基质和缓释膜衣基质。
作为糖衣基质，使用蔗糖且可进一步组合使用选自滑石和沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等的一种或多种物质。
水溶性膜衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；和多糖，例如支链淀粉等。
肠溶性膜衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D-55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；天然存在的物质，例如虫胶等。
缓释膜衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如乙基纤维素等；和丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液[Eudragit NE(商品名)]等。
两种或更多种上述包衣基质可按适当比例的混合物形式使用。此外，例如也可在包衣过程中使用遮光剂，例如氧化钛、氧化铁红等。
由于本发明的化合物显示出低的毒性(例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)和较小的副作用，因此其可用作针对哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠)中的各种疾病的预防剂或治疗剂或诊断剂。
本发明的化合物具有优异的2型食欲素受体激动剂活性且可治疗、预防与2型食欲素受体相关的各种神经和精神疾病或减轻其风险。本发明的化合物可用作用于预防或治疗各种疾病的药剂，所述疾病为例如发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度，睡眠呼吸暂停综合征、伴随有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、伴随有日间睡眠过度的睡眠过度(例如克莱因-莱文综合征、伴有睡眠过度的重度抑郁症、路易体痴呆、帕金森病、进行性核上性麻痹、Prader-Willi综合征、莫比乌斯综合征、低通气综合征、C型尼曼-匹克病、脑挫伤、脑梗死、脑瘤、肌肉萎缩症、多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、拉斯穆森脑炎、韦尼克脑炎、边缘性脑炎、桥本脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖症、胰岛素过多性肥胖症、血浆过多性肥胖症、垂体性肥胖、原生质减少性肥胖症、甲状腺功能减退性肥胖症、下丘脑肥胖症、症状性肥胖症、小儿肥胖症、上身肥胖症、饮食性肥胖症、性腺机能减退性肥胖症、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖症、中枢性肥胖症)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默病、意识紊乱例如昏迷等、由麻醉引起的副作用和并发症、睡眠紊乱、睡眠问题、睡眠过度、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差、时差综合征、倒班人员睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重度抑郁症、梦游症、遗尿症、睡眠障碍、阿尔茨海默黄昏、与昼夜节律相关的疾病、纤维肌痛、由睡眠质量下降引起的病况、暴饮暴食、强迫性进食障碍、肥胖相关疾病、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、高脂血症、血脂过多、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心跳、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、猝死、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、弗罗里希综合征、生长激素缺乏、正常突变的身材矮小、Turner综合征、患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童、X综合征、生殖激素异常、生育力下降、不育、男性性腺功能下降、性和生殖功能障碍例如女性男性多毛症、与孕妇肥胖症相关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍例如与肥胖症相关的胃食管返流、肥胖症低通气综合征(Pickwick综合征)、呼吸系统疾病例如呼吸困难、炎症例如血管系统的全身性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背部疼痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖症的继发性后果的风险例如降低左心室肥厚的风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森病、精神病、精神分裂症、颜面潮红、盗汗、生殖/泌尿系统疾病、与性功能或生育能力相关的疾病、轻郁症、双相情感障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、循环情感性精神障碍、急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离性焦虑障碍、社交恐惧症、焦虑症、急性神经和精神疾病例如心脏搭桥手术和移植后脑缺损、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓外伤、头部外伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖性神经损伤、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、眼损伤、视网膜病变、认知受损、肌肉痉挛、震颤、癫痫症、与肌肉痉挛相关的障碍、谵妄、健忘症、与年龄相关的认知能力下降、精神分裂性情感障碍、妄想性精神障碍、药物成瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、由药物诱发的帕金森综合征、吉尔-杜-图雷特综合征、舞蹈病、肌阵挛、抽搐、多动腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、脱瘾症状、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒和外伤性脑损伤(TBI)。
特别地，本发明的化合物可用作用于预防或治疗发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、伴随有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、伴随有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如帕金森病、格林-巴利综合征和克莱因-莱文综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨丢失相关的疾病、败血症、意识紊乱例如昏迷等、由麻醉引起的副作用和并发症等的药剂或麻醉拮抗剂。
虽然本发明的化合物的剂量取决于给药对象、给药途径、目标疾病、症状等而变化，但是例如当本发明的化合物以口服或胃肠外方式给药于成年患者时，其剂量为例如每剂约0.01至100mg/kg体重，优选每剂0.1至50mg/kg体重，更优选每剂0.5至20mg/kg体重。该量合乎需要地每天以1至3份给药。
本发明的化合物可与其它药物(以下缩写为伴随药物)组合使用。
通过组合本发明的化合物和伴随药物可实现优异的效果，例如
(1)与单独给药本发明的化合物或伴随药物相比可减小剂量，
(2)待与本发明的化合物组合的药物可根据患者的状况(轻度、重度等)选择，
(3)通过选择具有与本发明的化合物不同的作用和机理的伴随药物可设定较长的治疗期，
(4)通过选择具有与本发明的化合物不同的作用和机理的伴随药物可设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和伴随药物可产生协同作用等。
在本说明书中，组合使用的本发明的化合物和伴随药物称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，本发明的化合物和伴随药物的给药时间不受限制且本发明的化合物或其药物组合物或伴随药物或其药物组合物可同时给药于给药受试者或可在不同的时间给药。伴随药物的剂量可根据临床上使用的剂量确定且可取决于给药受试者、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明的组合药剂和伴随药物的给药模式不受特别限制且本发明的化合物和伴随药物仅需要在给药时组合。这样的给药模式的实例包括以下给药模式：(1)给药通过同时加工本发明的化合物和伴随药物而获得的单一制剂，(2)通过相同的给药途径同时给药两种分开制备的本发明的化合物和伴随药物的制剂，(3)通过相同的给药途径以交错的方式给药两种分开制备的本发明的化合物和伴随药物的制剂，(4)通过不同的给药途径同时给药两种分开制备的本发明的化合物和伴随药物的制剂，(5)通过不同的给药途径以交错的方式给药两种分开制备的本发明的化合物和伴随药物的制剂(例如以本发明的化合物和伴随药物的顺序或以相反的顺序给药)等。
伴随药物的剂量可基于临床情况下使用的剂量适当地确定。本发明的化合物和伴随药物的混合比例可取决于给药受试者、给药途径、目标疾病、症状、组合等适当地确定。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药剂中的含量取决于制剂形式而不同且通常基于整个制剂为约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
伴随药物在本发明的组合药剂中的含量取决于制剂形式而不同且通常基于整个制剂为约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
添加剂例如载体等在本发明的组合药剂中的含量取决于制剂形式而不同且通常基于制剂为约1至约99.99wt％，优选约10至约90wt％。
即使本发明的化合物和伴随药物被分开配制成制剂，也可采用类似的含量。
伴随药物的实例包括以下药物。针对发作性睡病的治疗药物(例如哌醋甲酯、安非他明、匹莫林、苯乙肼、普罗替林、羟丁酸钠、莫达非尼、咖啡因)、抗肥胖药(安非他明、苄非他明、溴隐亭、安非他酮、二乙基二乙酮、艾塞那肽、氟苯丙胺、碘塞罗宁、利拉鲁肽、氯苯咪吲哚、甲基苯丙胺、奥曲肽、奥曲肽、奥利司他、苯二甲嗪、苯二甲嗪、芬美曲秦、苯丁胺、Qnexa(注册商标)、苯基丙醇胺、普兰林肽、丙基己君、重组瘦素、西布曲明、托吡酯、齐美利定、唑尼沙胺、氯卡色林、二甲双胍)、乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、扎那哌齐、地苯醌、他克林)、抗痴呆剂(例如美金刚)、β淀粉样蛋白产生、分泌、积累、聚集和/或沉积的抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]萘满、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基萘满、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基萘满、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基萘满、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]萘满、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯-4-基)甲氧基萘满、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基萘满、6-(2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]萘满、6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]萘满、6-(3’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]萘满、其光学活性形式、其盐及其水合物、OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(国际专利申请的国家公布号11-514333)、PPI-558(国际专利申请的国家公布号2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等、脑功能增强剂(例如阿尼西坦、尼麦角林)、针对帕金森病的治疗药物[(例如多巴胺受体激动剂(例如L-DOPA、溴隐亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如丙炔苯丙胺、司来吉兰、瑞马西胺、利鲁唑)、抗胆碱能剂(例如苯海索、比哌立登)、COMT抑制剂(例如恩他卡朋)]、针对肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗药物(例如利鲁唑等、神经营养因子)、针对伴随痴呆进展的异常行为、徘徊等的治疗药物(例如镇静剂、抗焦虑药物)、细胞凋亡抑制剂(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化·再生促进剂(例如来普立宁钾、扎利罗登、SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、神经营养肽、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异吲哚及其光学活性形式、盐或水合物)、非甾体抗炎药(美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、阿司匹林、吲哚美辛等)、类固醇药物(地塞米松、己烯醇、乙酸可的松等)、祛病抗风湿药(DMARD)、抗细胞因子药物(例如TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、针对失禁、尿频的治疗剂(例如盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如阿朴吗啡)、抗心律失常药物(例如美西律)、性激素或其衍生物(例如孕酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇)、针对骨质疏松症的治疗剂(例如阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠)、副甲状腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂、针对睡眠过度的治疗药物(例如苯并二氮杂
类药物、非苯并二氮杂
类药物、褪黑素激动剂、食欲素受体拮抗剂)、针对精神分裂症的治疗药物(例如典型抗精神病药，例如氟哌啶醇等；非典型抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑等；作用于代谢型谷氨酸受体或离子通道共轭型谷氨酸受体的药物；磷酸二酯酶抑制剂)、苯并二氮杂
类药物(氯氮
地西泮、氯氮
钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸地文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、枸橼酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、心脏非选择性β抑制剂(盐酸普萘洛尔、盐酸氧烯洛尔等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(甲丙氨酯等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米拜龙等)、GAT-1抑制剂(盐酸替加宾等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚等)、外周苯并二氮杂
受体激动剂、血管加压素拮抗剂、血管加压素V1b拮抗剂、血管加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样拮抗剂、阿片样激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、针对双相障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醋甲酯、盐酸甲基苯丙胺等)、针对酒精中毒的治疗药物、针对孤独症的治疗药物、针对慢性疲劳综合征的治疗药物、针对痉挛的治疗药物、针对纤维肌痛综合征的治疗药物、针对头痛的治疗药物、针对戒烟的治疗药物、针对重症肌无力的治疗药物、针对脑梗塞的治疗药物、针对躁狂症的治疗药物、针对睡眠过度的治疗药物、针对疼痛的治疗药物、针对精神抑郁的治疗药物、针对自主运动失调的治疗药物、针对男性和女性性功能障碍的治疗药物、针对偏头痛的治疗药物、针对病态赌徒的治疗药物、针对多动腿综合征的治疗药物、针对物质成瘾的治疗药物、针对酒精相关综合征的治疗药物、针对肠道易激综合征的治疗药物、针对脂质异常的治疗药物例如降胆固醇药(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)、贝特类(氯贝特等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、针对异常行为的治疗药物或针对由痴呆引起的漫游症的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物等)、针对糖尿病的治疗药物、针对糖尿病并发症的治疗剂、针对高血压的治疗药物、针对低血压的治疗药物、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血栓剂、抗癌剂等。
两种或更多种上述伴随药物可按适当比例的混合物形式使用。
当将本发明的化合物应用于上述每种疾病时，其也可与生物药物(例如抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物、疫苗制剂)组合使用或可与基因疗法等组合使用或也可与精神病领域中不使用药物的治疗组合使用。
抗体药物和疫苗制剂的实例包括针对血管紧张素II的疫苗制剂、针对CETP的疫苗制剂、CETP抗体、针对TNFα抗体和其它细胞因子的抗体、淀粉样β疫苗制剂、针对1型糖尿病的疫苗(例如Peptor的DIAPEP-277)、抗HIV抗体和HIV疫苗制剂及针对细胞因子的抗体或疫苗制剂、肾素-血管紧张素型酶及其产物、针对在血液脂质代谢中涉及的酶或蛋白质的抗体或疫苗制剂、与在血液凝固或纤维蛋白溶解系统中涉及的酶和蛋白质相关的抗体或疫苗、针对在糖代谢和胰岛素抵抗中涉及的蛋白质的抗体或疫苗制剂等。此外，其可与以下生物药物组合使用，所述生物药物与生长因子例如GH、IGF等相关。
基因疗法的实例包括利用与细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物、G蛋白、G蛋白偶联受体及其磷酸化酶相关的基因的治疗方法、利用DNA诱饵例如NFκB诱饵等的治疗方法、利用反义的治疗方法、利用与在血液脂质代谢中涉及的酶或蛋白质相关的基因(例如与胆固醇或甘油三酸酯或HDL-胆固醇或血液磷脂的代谢、排泄和吸收相关的基因)的治疗方法、利用与在针对外周血管阻塞等的血管生成疗法中涉及的酶或蛋白质(例如生长因子例如HGF、VEGF等)相关的基因的治疗方法、利用与在葡萄糖代谢和胰岛素抵抗中涉及的蛋白质相关的基因的治疗方法、针对细胞因子例如TNF等的反义等。
精神病领域中不使用药物的治疗方法的实例包括改良的电惊厥疗法、深度脑刺激疗法、重复性经颅磁刺激疗法、包括认知行为疗法在内的心理疗法等。
本发明的化合物也可与各种器官再生方法组合使用，例如心脏再生、肾脏再生、胰脏再生、血管重建等、利用骨髓细胞(骨髓源性单核细胞、骨髓干细胞)的细胞移植疗法或利用组织工程化的人造器官(例如人造血管、心肌细胞片)。
实施例
以下通过参考实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明。然而，所述实施例不限制本发明且所述实施例可在本发明的范围内改造。
以下实施例中的“室温”通常为约10℃至约35℃。除非另有说明，混合溶剂的比例为体积混合比例且除非另有说明，％意指wt％。
除非另有说明，实施例中通过柱色谱的洗脱在通过TLC(薄层色谱)进行的监测下进行。在通过TLC进行的监测中，由Merck制造的60 F254用作TLC板，在柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂用作洗脱剂且UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱中，指示符号“NH”意指使用键合有氨基丙基硅烷的硅胶且指示符号“Diol”意指使用键合有3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱)中，指示符号“C18”意指使用键合有十八烷基的硅胶。除非另有说明，洗脱溶剂的比例为体积混合比例。
1H NMR通过傅里叶变换NMR测量。ACD/SpecManager(商品名)软件等用于分析1HNMR。有时没有描述具有非常轻微的质子峰的羟基、氨基等的峰。
MS通过LC/MS测量。ESI方法或APCI方法用作电离方法。数据表示实测值(found)。虽然通常观察到分子离子峰，但是有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
就旋光([α]D)而言的样品浓度(c)的单位为g/100mL。
元素分析值(Anal.)被描述为计算值(Calcd)和实测值(Found)。
在实施例中，当相应的部分结构包含两个不对称中心时，在化合物名称中包含的表达方式“顺式”/“反式”基本上意指两种光学异构体的顺式或反式混合物。例外地，当表示为“光学活性”时，表达方式“顺式”/“反式”意指单一的光学异构体。
实施例中粉末X射线衍射的峰意指在室温通过使用Ultima IV(Rigaku公司,日本)使用CuKα辐射作为辐射源测量的峰。测量条件如下。
电压/电流：40kV/50mA
扫描速率：6度/分钟
2θ的扫描范围：2-35度
实施例中粉末X射线衍射的结晶度通过Hermans方法计算。
在以下实施例中使用以下缩写。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
TFA：三氟乙酸
DIPEA：N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
CH3CN：乙腈
DME：1,2-二甲氧基乙烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
t-AmOH：2-甲基-2-丁醇
Pd(PPh3)4：钯-三苯基膦(1:4)
tBuXphos：2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
XPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)
PPh3：三苯基膦
AcOH：乙酸
TBAI：四丁基碘化铵
TEA：三乙胺
(A-taPhos)2PdCl2：4-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-二氯化钯(2:1)
T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
CPME：甲氧基环戊烷
tBu：叔丁基
Boc：叔丁氧基羰基
实施例1
顺式-2-(3-苄基苄基)-N-乙基-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
A)1-苄基-3-溴苯
将(氯甲基)苯(3.78g)、(3-溴苯基)硼酸(6.00g)、Pd(PPh3)4(1.73g)、碳酸钠(3.16g)、DME(60mL)和水(30mL)的混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物加到水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚)，得到标题化合物(4.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(2H,s),7.10-7.25(5H,m),7.28-7.40(4H,m)。
B)(3-苄基苯基)(3-溴吡啶-2-基)甲醇
向镁(147mg)和THF(10mL)的混合物中添加碘(催化量)和1-苄基-3-溴苯(1.49g)。加热回流混合物1小时并冷却至20℃。向混合物中添加3-溴吡啶-2-甲醛(750mg)并在氮气气氛下在20℃搅拌混合物15小时。将反应混合物加到饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(2H,s),5.23(1H,d,J＝6.8Hz),5.94(1H,d,J＝5.2Hz),7.03-7.08(1H,m),7.10-7.31(9H,m),7.83-7.90(1H,m),8.59(1H,dd,J＝4.4,1.2Hz)。
C)2-(3-苄基苄基)-3-溴吡啶
向(3-苄基苯基)(3-溴吡啶-2-基)甲醇(900mg)和TFA(5mL)的混合物中添加三乙基硅烷(10mL)。在60℃搅拌混合物40小时并减压浓缩反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液将所得残余物碱化至pH 7至8并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(2H,s),4.32(2H,s),7.00-7.08(2H,m),7.10-7.23(6H,m),7.25-7.30(2H,m),8.83(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),8.50(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)。
D)N-(2-(3-苄基苄基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将2-(3-苄基苄基)-3-溴吡啶(1.10g)、甲磺酰胺(464mg)、tBuXphos(166mg)、Pd2(dba)3(149mg)、碳酸铯(1.59g)和DME(20mL)的混合物在氮气气氛下在85℃搅拌15小时。将反应混合物加到水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.39(3H,s),3.93(2H,s),4.22(2H,s),6.21(1H,brs),7.00-7.35(10H,m),8.87(1H,d,J＝7.2Hz),8.44(1H,d,J＝3.6Hz)。
E)N-(顺式-2-(3-苄基苄基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-(3-苄基苄基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(200mg)、5％铑/碳(350mg)、THF(9mL)和AcOH(1mL)的混合物在35psi的氢气气氛下在20℃搅拌15小时。过滤反应混合物并将滤液加到水中。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)和制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(30mg)。
MS:[M+H]+359.0。
F)顺式-2-(3-苄基苄基)-N-乙基-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
将N-(顺式-2-(3-苄基苄基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(30mg)、TEA(25mg)和异氰酸基乙烷(8mg)在THF(5mL)中的混合物在20℃搅拌15小时。将反应混合物加到水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Fuji C18(300×25),YMC 250×20，流动相：水/乙腈(0.1％氨水溶液))。减压浓缩所得级份并冻干，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(3H,t,J＝7.2Hz),1.60-1.90(4H,m),2.75-3.00(8H,m),3.50-3.60(2H,m),3.93(2H,s),4.05-4.15(1H,m),4.22-4.32(1H,m),4.59(1H,d,J＝7.2Hz),7.03-7.08(3H,m),7.15-7.35(6H,m)。
实施例19
顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
A)2-(联苯-3-基甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.49g)和甲苯(38mL)的混合物中添加吡咯烷(1.87g)。在室温搅拌混合物30分钟，使用迪安-斯托克设备加热回流1小时并减压浓缩。将所得残余物与CH3CN(38mL)混合并在室温向其中添加3-(溴甲基)联苯(5.19g)。加热回流混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.42g)。
MS:[M+H-(tBu)]+310.2。
B)顺式-3-氨基-2-(联苯-3-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向2-(联苯-3-基甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.41g)、THF(25mL)和MeOH(25mL)的混合物中添加乙酸铵(7.19g)。在室温搅拌混合物1小时并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.56g)。在室温搅拌混合物18小时。在0℃将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.67g)。
MS:[M+H]+367.2。
C)顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-(联苯-3-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.66g)、THF(15mL)和TEA(0.917g)的混合物中添加甲磺酰氯(0.623g)。在室温搅拌混合物1小时，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(9H,s),1.61-1.74(2H,m),1.75-1.84(1H,m),1.88-1.97(1H,m),2.83-2.98(3H,m),3.00(3H,s),3.57-3.68(1H,m),4.04-4.12(1H,m),4.41(1H,d,J＝7.9Hz),4.73-4.83(1H,m),7.17(1H,d,J＝7.2Hz),7.30-7.39(3H,m),7.39-7.46(3H,m),7.52-7.58(2H,m)。
实施例24
顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸甲酯
A)2-(3-碘苄基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g)和甲苯(100mL)的混合物中添加吡咯烷(4.28g)。在室温搅拌混合物30分钟并减压浓缩。将残余物与CH3CN(100mL)混合并将1-(溴甲基)-3-碘苯(17.9g)加到混合物中。在80℃搅拌混合物过夜并减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯和1M盐酸中并搅拌溶液30分钟并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.7g)。
MS:[M+H-Boc]+316.0。
B)顺式-3-氨基-2-(3-碘苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向2-(3-碘苄基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g)、MeOH(40mL)和THF(40mL)的混合物中添加乙酸铵(7.24g)。在室温搅拌混合物1小时，向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.58g)并在室温搅拌混合物18小时。在冰冷却下将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.14g)。
MS:[M+H]+417.1。
C)顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-(3-碘苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)和THF(20mL)的混合物中添加TEA(0.972g)和甲磺酰氯(0.660g)。在室温搅拌混合物1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.66g)。
MS:[M-H]-493.1。
D)N-(顺式-2-(3-碘苄基)哌啶-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
在室温向顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.66g)和THF(8mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(8.39mL)。在室温搅拌混合物过夜并减压浓缩。将残余物混悬在乙酸乙酯中并通过过滤收集固体。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.29g)。
MS:[M+H]+395.0。
E)顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸甲酯
在室温向N-(顺式-2-(3-碘苄基)哌啶-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(1.3g)、TEA(1.22g)和THF(20mL)的混合物中添加氯甲酸甲酯(0.570g)。在室温搅拌混合物10分钟并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.30g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.56(1H,m),1.59-1.76(3H,m),2.78-2.87(2H,m),2.89-3.04(4H,m),3.05-3.23(2H,m),3.33-3.52(2H,m),3.67-3.87(1H,m),4.37-4.65(1H,m),7.00-7.10(1H,m),7.12-7.21(1H,m),7.34(1H,s),7.48-7.56(2H,m)。
实施例27
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-1-羧酸甲酯
在100℃使顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(40mg)、吡咯烷(12.6mg)、Pd2(dba)3(8.10mg)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(12.4mg)、碳酸铯(86mg)和t-AmOH(1mL)的混合物接受微波辐射1小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(19.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.57(1H,m),1.61-1.76(3H,m),1.86-1.99(4H,m),2.68-2.84(2H,m),2.90-3.03(4H,m),3.08-3.23(5H,m),3.34-3.52(2H,m),3.61-3.89(1H,m),4.39-4.71(1H,m),6.23-6.47(3H,m),6.92-7.06(1H,m),7.28-7.40(1H,m)。
实施例64
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)(6-苯基吡啶-2-基)甲醇
在氩气气氛下将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5.10g)、苯基硼酸(4.96g)、Pd(PPh3)4(1.25g)、2M碳酸钠水溶液(33.9mL)和DME(55mL)的混合物加热回流15小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯-THF萃取混合物。通过过滤除去不溶性物质并分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.76g)。
MS:[M+H]+186.1。
B)2-(溴甲基)-6-苯基吡啶
在0℃向(6-苯基吡啶-2-基)甲醇(3.74g)、PPh3(6.36g)和三氟甲苯(150mL)的混合物中添加四溴甲烷(8.04g)。在0℃搅拌混合物3小时并通过过滤除去不溶性物质并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.03g)。
MS:[M+H]+248.0。
C)3-氧代-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.69g)和甲苯(29mL)的混合物中添加吡咯烷(1.44g)。在室温搅拌混合物30分钟，使用迪安-斯托克设备加热回流1小时并减压浓缩。将残余物与CH3CN(29mL)混合并在室温将2-(溴甲基)-6-苯基吡啶(4.02g)加到混合物中。在室温搅拌混合物15小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.56g)。
MS:[M+H]+367.2。
D)顺式-3-氨基-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.55g)、MeOH(19mL)和THF(19mL)的混合物中添加乙酸铵(5.36g)。在室温搅拌混合物1小时并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g)。在室温搅拌混合物3小时。在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(977mg)。
MS:[M+H]+368.2。
E)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(973mg)、TEA(536mg)和THF(9mL)的混合物中添加甲磺酰氯(364mg)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.05g)。
MS:[M+H]+446.2。
F)N-(顺式-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温向顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(991mg)和甲苯(11mL)的混合物中添加TFA(11mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过过滤收集所得固体并用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(671mg)。
MS:[M+H]+346.1。
G)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向N-(顺式-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(150mg)和THF(2.17mL)的混合物中添加TEA(132mg)和氯甲酸异丙酯(0.326mL)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(157mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J＝6.4Hz),1.75(4H,brs),2.05-2.19(1H,m),2.67-2.90(3H,m),2.88-3.06(2H,m),3.35(1H,dd,J＝13.9,5.7Hz),3.53-3.68(1H,m),3.96-4.14(1H,m),4.84(2H,d,J＝5.7Hz),7.14-7.22(1H,m),7.38-7.52(3H,m),7.55-7.59(1H,m),7.66-7.74(1H,m),7.90-7.98(2H,m)。
实施例75
顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
A)2-(联苯-3-基甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.5g)和甲苯(30mL)的混合物中添加吡咯烷(1.61g)。在100℃搅拌混合物3小时并浓缩。在室温向其中添加CH3CN(30mL)和3-(溴甲基)联苯(4.67g)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物过夜并浓缩。用水稀释所得残余物并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.92g)。
MS:[M+H-Boc]+252.2。
B)顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将2-(联苯-3-基甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.38g)、1-苯基乙胺(0.903g)、镱(3+)三(三氟甲磺酸盐)(0.420g)和甲苯(20mL)的混合物在100℃搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯-水之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。在0℃向所得残余物(3.08g)、CH3CN(30mL)和AcOH(5mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.30g)。在室温搅拌混合物1小时并用4M氢氧化钠水溶液中和。将所得混合物在乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.29g)。
MS:[M+H]+457.3。
C)顺式-3-氨基-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.29g)、20％氢氧化钯/碳(3.52g)、1M盐酸(10.0mL)和MeOH(50mL)的混合物在正常氢气气氛下在室温搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(865mg)。
MS实测值：297.2。
D)顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(865mg)、TEA(497mg)和THF(50mL)的混合物中添加甲磺酰氯(337mg)。在室温搅拌混合物1小时，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(750mg)。
MS:[M-H]-429.2。
E)N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
将顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(750mg)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)的混合物在室温搅拌3天。通过过滤收集析出物，得到标题化合物(500mg)。
MS:[M+H]+331.1。
F)顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
在室温向N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(40mg)、TEA(33.1mg)和THF(3mL)的混合物中添加氯甲酸乙酯(23.7mg)。在室温搅拌混合物30分钟，在室温将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。使所得固体从乙酸乙酯-庚烷中结晶，得到标题化合物(32.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.64-1.23(3H,m),1.72-2.25(2H,m),2.60-3.48(8H,m),3.54-4.25(3H,m),7.11-7.69(10H,m)。
实施例76
具有光学活性的顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯的外消旋体(120mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAKAD-H(UG065),4.6mm ID×250mm L，流动相：己烷/2-丙醇＝700/300)，得到标题化合物(49.4mg)，其具有较短的保留时间。标题化合物经HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))并向所得级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(43.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.47(2H,brs),0.64-1.12(4H,m),1.48(1H,brs),1.74(3H,brs),2.93-3.24(6H,m),3.43(1H,d,J＝6.1Hz),3.86(1H,brs),4.31(1H,brs),4.76(1H,brs),7.11-7.22(1H,m),7.34-7.54(4H,m),7.73(2H,brs),8.00-8.11(2H,m)。
实施例81
N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.950g)、TFA(3.08g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在氮气气氛下在15℃搅拌2小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和(pH＝7)。用二氯甲烷萃取水层并用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(EtOH/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.378g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-1.96(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.74-2.86(2H,m),2.94(3H,s),3.00-3.15(2H,m),3.25-3.33(1H,m),3.90-3.96(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.30-7.48(6H,m),7.54-7.63(2H,m)。
实施例88
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
A)4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑
将苯硫代甲酰胺(6.86g)、1,3-二氯丙酮(6.35g)和甲苯(50mL)的混合物加热回流3小时。冷却反应混合物并向其中添加水。用乙酸乙酯萃取混合物并用水和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(9.77g)。
MS:[M+H]+210.1。
B)3-氧代-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.950g)和甲苯(10mL)的混合物中添加吡咯烷(0.509g)。在室温搅拌混合物30分钟并浓缩。将残余物与CH3CN(10mL)混合并在室温将4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(1g)和TBAI(0.352g)加到混合物中。在80℃搅拌混合物过夜并浓缩反应混合物。将所得残余物在乙酸乙酯-水之间分配并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.580g)。
MS:[M+H]+373.1。
C)顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(580mg)、乙酸铵(1200mg)、MeOH(5mL)和THF(5mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(495mg)。在室温搅拌混合物过夜并浓缩。将所得残余物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(213mg)。
MS:[M+H]+374.2。
D)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(212mg)、TEA(86mg)和THF(5mL)的混合物中添加甲磺酸酐(119mg)。在室温搅拌混合物10分钟并浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),1.58-1.83(3H,m),2.00-2.11(1H,m),2.75-3.07(5H,m),3.27(1H,dd,J＝14.4,6.1Hz),3.54-3.69(1H,m),4.01(1H,d,J＝11.4Hz),4.75(1H,q,J＝5.8Hz),6.14(1H,brs),7.01(1H,s),7.39-7.49(3H,m),7.86-8.01(2H,m)。
实施例89
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)N-(顺式-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐
在室温向顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(207mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)。在室温搅拌混合物过夜并浓缩反应混合物，得到标题化合物(200mg)。
MS:[M+H]+352.1。
B)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向N-(顺式-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(60mg)、TEA(71.5mg)和THF(2mL)的混合物中添加2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(0.106mL)。在室温搅拌混合物3小时且反应混合物直接经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(43.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04-1.21(6H,m),1.59-1.83(3H,m),2.03-2.15(1H,m),2.81-3.05(5H,m),3.30(1H,dd,J＝14.8,6.4Hz),3.53-3.71(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.69-4.91(2H,m),6.38(1H,brs),7.02(1H,s),7.38-7.53(3H,m),7.90-8.02(2H,m)。
实施例93
N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在氮气气氛下在0℃向N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(100mg)、TEA(58.8mg)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加环丙烷羰基氯(45.5mg)。在0℃搅拌混合物1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经HPLC纯化(柱：PhenomenexGemini，流动相：水/CH3CN(含有0.05％NH3-H2O))，得到标题化合物(56.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.53-0.40(4H,m),1.26-1.76(5H,m),2.90-3.05(6H,m),3.23-3.52(1H,m),4.28-4.66(1H,m),4.88-5.18(1H,m),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.27-7.47(7H,m),7.57-7.62(2H,m)。
实施例100
顺式-2-((6-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)3-氧代哌啶-1-羧酸异丙酯
在0℃向1-苄基哌啶-3-酮盐酸盐(15.0g)、TEA(7.40g)和CH3CN(100mL)的混合物中滴加2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(59.8mL)。在室温搅拌混合物2小时并通过过滤除去不溶性物质并用CH3CN洗涤。减压浓缩滤液。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(6H,d,J＝6.4Hz),1.95-2.04(2H,m),2.48(2H,t,J＝6.6Hz),3.60-3.66(2H,m),4.04(2H,s),4.94(1H,spt,J＝6.2Hz)。
B)2-溴-6-(溴甲基)吡啶
在0℃向(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5.22g)、PPh3(8.74g)和三氟甲苯(210mL)的混合物中添加四溴甲烷(11.1g)。在0℃搅拌混合物2小时并通过过滤除去不溶性物质并用乙酸乙酯/乙醚洗涤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.33g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.50(2H,s),7.39-7.45(2H,m),7.52-7.60(1H,m)。
C)2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸异丙酯(4.50g)和甲苯(52mL)的混合物中添加吡咯烷(2.59g)。在室温搅拌混合物30分钟并浓缩。向其中添加甲苯和CH3CN并浓缩混合物。将残余物与CH3CN(52mL)混合并在室温向其中添加2-溴-6-(溴甲基)吡啶(7.32g)。加热回流混合物15小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.72g)。
MS:[M+H]+355.0。
D)顺式-3-氨基-2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸异丙酯(2.71g)、MeOH(23mL)和THF(23mL)的混合物中添加乙酸铵(5.88g)。在室温搅拌混合物1小时并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.23g)。在室温搅拌混合物15小时。在冰冷却下将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(373mg)。
MS:[M+H]+356.0。
E)顺式-2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(369mg)、TEA(210mg)和THF(3.5mL)的混合物中添加甲磺酰氯(142mg)。在室温搅拌混合物1小时并将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(340mg)。
MS:[M+H]+434.0。
F)顺式-2-((6-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在氩气气氛下将顺式-2-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯(73mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(39.8mg)、2M碳酸钠水溶液(0.210mL)和DME(1.1mL)的混合物加热回流9小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(58.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92-1.12(6H,m),1.60-1.83(3H,m),2.02-2.07(1H,m),2.91(3H,s),2.94-3.06(2H,m),3.30(1H,dd,J＝14.0,5.7Hz),3.57-3.68(1H,m),3.99-4.13(1H,m),4.73(1H,spt,J＝6.2Hz),4.84-4.92(1H,m),5.64(1H,brs),7.01-7.16(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.62-7.74(3H,m)。
实施例101
(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
顺式-2-(联苯-3-基甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋体(146mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALCEL OD(IK001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/2-丙醇＝450/550)，得到标题化合物(47mg)，其具有较短的保留时间。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-1.16(3H,m),1.71-2.23(2H,m),2.67-3.50(8H,m),3.55-4.26(3H,m),7.10-7.68(10H,m)。
实施例116
顺式-2-((2’,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯(96mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(95mg)、XPhos Pd G3(8.46mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.6mL)和THF(1mL)的混合物加热回流1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(71.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(3H,brs),1.03(3H,d,J＝6.4Hz),1.59-1.99(4H,m),2.98(6H,s),3.56-3.73(1H,m),4.01-4.13(1H,m),4.38(1H,d,J＝7.6Hz),4.54-4.69(1H,m),4.74-4.89(1H,m),7.07-7.25(4H,m),7.30-7.42(3H,m)
实施例117
顺式-2-(3-碘苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向N-(顺式-2-(3-碘苄基)哌啶-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(1.29g)、TEA(0.909g)和THF(15mL)的混合物中添加2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(1.80mL)。在室温向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液且混合物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83-1.00(3H,m),1.10(3H,d,J＝6.1Hz),1.58-1.98(4H,m),2.70-2.92(3H,m),3.00(3H,s),3.51-3.68(1H,m),4.03-4.14(1H,m),4.22-4.38(1H,m),4.58-4.82(2H,m),6.92-7.07(1H,m),7.15(1H,d,J＝7.6Hz),7.48-7.58(2H,m)。
实施例122
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)3-硝基-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
将2-(溴甲基)-3-硝基吡啶(100mg)、3-苯基-1H-吡唑(69.8mg)和DMF(2mL)的混合物在60℃搅拌17小时。将混合物在乙酸乙酯-水之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(87mg)。
MS:[M+H]+281.0。
B)2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-胺
将3-硝基-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(793mg)、10％钯/碳(301mg)和EtOH(35mL)的混合物在正常氢气气氛下在室温搅拌1小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(509mg)。
MS:[M+H]+251.0。
C)N-(2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-胺(550mg)、TEA(667mg)、甲磺酰氯(629mg)和THF(10mL)的混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加MeOH(5mL)和2M氢氧化钠水溶液(2.20mL)。在50℃搅拌混合物3小时。将反应溶液在乙酸乙酯-水之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(650mg)。
MS:[M+H]+329.0。
D)N-(顺式-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(648mg)、5％铂/碳(150mg)、35％盐酸(411mg)、MeOH(23mL)和水(7mL)的混合物在3MPa的氢气气氛下在50℃搅拌2小时。向混合物中添加5％铂/碳(75mg)并在3MPa的氢气气氛下在50℃搅拌混合物2小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。将所得残余物在THF-碳酸氢钠水溶液之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(110mg)。
MS:[M+H]+335.1。
E)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将N-(顺式-2-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(110mg)、TEA(66.6mg)、2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(0.247mL)和THF(3mL)的混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液之间分配并用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(93mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62(6H,d,J＝5.3Hz,次要),0.81-1.12(6H,m,主要),1.41-1.83(4H,m),3.03(3H,s),3.06-3.21(1H,m),3.41-3.54(1H,m),3.74-3.96(1H,m),4.26-4.59(3H,m),4.60-4.80(1H,m),6.62(1H,d,J＝1.5Hz),7.21-7.30(1H,m),7.32-7.41(2H,m),7.47(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),7.76(2H,d,J＝7.6Hz)。
实施例178
顺式-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)顺式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g)、碳酸氢钠(0.360g)、THF(7mL)和水(7mL)的混合物中添加1-(((苄基氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2,5-二酮(0.748g)。将混合物在室温剧烈搅拌2小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.37g)。
MS:[M+H]+502.2。
B)(顺式-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯
在室温向顺式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.37g)和甲苯(15mL)的混合物中添加TFA(15mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下加到饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(966mg)。
MS:[M+H]+402.1。
C)顺式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向(顺式-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(960mg)、TEA(726mg)和THF(20mL)的混合物中添加2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(2.39mL)。在室温搅拌混合物1小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.11g)。
MS:[M+H]+488.2。
D)顺式-3-氨基-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将顺式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(1.09g)、10％氢氧化钯/碳(0.36g)和MeOH(22mL)的混合物在正常氢气气氛下在室温搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(703mg)。
MS:[M+H]+354.1。
E)顺式-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
向顺式-3-氨基-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(28mg)、TEA(0.00971mg)和THF(1.0mL)的混合物中添加环丙烷磺酰氯(13.5mg)。在室温搅拌混合物3小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。使用Top-Phase SeparationFilter Tube过滤有机层并通过在60℃吹气浓缩滤液。残余物经HPLC纯化(YMCTriartC18，流动相：水/MeCN(10mM碳酸氢铵))。通过在60℃吹气浓缩所得级份，得到标题化合物(12.7mg)。
MS:[M+H]+458.1。
实施例206
N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(52.0mg)、TEA(47.8mg)和THF(1.2mL)的混合物中添加环丙烷羰基氯(32.9mg)。在室温搅拌混合物50分钟并倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体。通过过滤收集固体并用异丙基醚/己烷洗涤，得到标题化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07-0.62(2H,m),0.72-1.08(3H,m),1.71-1.91(1H,m),2.23-2.36(1H,m),2.49-2.74(2H,m),2.92-3.06(2H,m),3.22(1H,td,J＝13.1,3.0Hz),3.47-3.76(2H,m),3.96-4.10(1H,m),4.52-4.80(2H,m),7.17(1H,d,J＝7.6Hz),7.30-7.49(6H,m),7.52-7.58(2H,m)。
实施例209
N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(51.2mg)、TEA(47.0mg)和THF(2mL)的混合物中添加2-甲基丙酰氯(24.8mg)。在0℃搅拌混合物30分钟并在0℃向混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(29.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-1.19(6H,m),1.71-2.51(4H,m),2.54-2.74(1H,m),2.87-3.09(2H,m),3.11-3.27(1H,m),3.38-3.84(2H,m),3.91-4.09(1H,m),4.23-4.55(1H,m),4.57-4.74(1H,m),7.09-7.62(9H,m)。
实施例210
具有光学活性的顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯的外消旋体(82mg)经SFC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALCELODH(TB001),4.6mm ID×150mm L，流动相：二氧化碳/甲醇＝770/230)，得到标题化合物(381mg)，其具有较长的保留时间。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.24(6H,m),1.60-1.87(3H,m),2.08(1H,d,J＝9.5Hz),2.78-3.07(5H,m),3.30(1H,dd,J＝14.6,6.2Hz),3.52-3.76(1H,m),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.67-4.90(2H,m),6.31(1H,brs),7.02(1H,s),7.38-7.52(3H,m),7.89-8.04(2H,m)。
实施例213
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)和甲苯(20mL)的混合物中添加吡咯烷(0.857g)。搅拌混合物15分钟并减压浓缩。将残余物溶解在CH3CN(20mL)中并向其中添加2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.63g)和TBAI(0.742g)。加热回流混合物1小时并用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物并减压浓缩萃取物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.61g)。
MS:[M+H]+325.3。
B)顺式-3-氨基-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.61g)、THF(15mL)和MeOH(15mL)的混合物中添加乙酸铵(3.82g)。在室温搅拌混合物1小时并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.10g)。在室温搅拌混合物过夜，在冰冷却下倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(567mg)。
MS:[M+H]+326.2。
C)顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(567mg)、TEA(264mg)和THF(8mL)的混合物中添加甲磺酸酐(364mg)。在室温搅拌混合物2小时并浓缩反应溶液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(650mg)。
MS:[M+H]+404.2。
D)N-(顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐
将顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(645mg)和盐酸/甲醇溶液(776mg)的混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到标题化合物(557mg)。
MS:[M+H]+304.1。
E)顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向N-(顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(200mg)、TEA(215mg)和THF(5mL)的混合物中添加2M氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(0.319mL)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(222mg)。
MS:[M+H]+390.2。
F)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯(91.0mg)、5.5％钯/碳(30mg)和EtOH(5mL)的混合物在正常氢气气氛下在室温搅拌2天。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。使用顺式-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯(117mg)、5.5％钯/碳(40mg)和EtOH(5mL)进行类似的反应。合并的残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(144mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.49-1.13(6H,m),1.49(1H,brs),1.60-1.82(3H,m),2.81-2.91(2H,m),2.92-3.07(4H,m),3.35-3.50(1H,m),3.85(1H,d,J＝14.4Hz),4.26-4.67(2H,m),7.27(1H,brs),7.39(1H,brs),7.54(1H,dt,J＝7.8,2.0Hz),8.36(2H,d,J＝2.3Hz)。
实施例214
顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
A)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(哌啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(142mg)、5％铑/碳(50％湿品，30mg)、MeOH(25mL)和AcOH(5mL)的混合物在3MPa的氢气气氛下在50℃搅拌3小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(140mg)。
MS:[M+H]+362.2。
B)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
在室温向顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(哌啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(28.6mg)、溴苯(24.8mg)、碳酸铯(103mg)和t-AmOH(1mL)的混合物中添加Pd2(dba)3(7.24mg)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(7.38mg)。在氮气气氛下加热回流混合物4小时。向混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(23.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92-2.04(18H,m),2.22-2.45(1H,m),2.55-2.87(2H,m),2.92(3H,s),3.20-3.64(2H,m),3.79(1H,brs),4.43(1H,brs),4.76(1H,quin,J＝6.2Hz),6.72(1H,t,J＝7.2Hz),6.90(2H,dd,J＝8.5,3.2Hz),7.09-7.27(3H,m)。
实施例227
N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)-1-(2,2-二甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-(顺式-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(40mg)、特戊酸(13.4mg)、HATU(49.7mg)和DMF(0.5ml)的混合物中添加TEA(33.1mg)。在室温搅拌混合物30分钟并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(39mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(9H,s),1.89-2.05(1H,m),2.20-2.34(1H,m),2.45(3H,s),2.78-2.93(1H,m),3.19-3.29(1H,m),3.62-3.77(2H,m),3.89-4.04(1H,m),4.45(1H,d,J＝8.3Hz),4.70-4.80(1H,m),7.30-7.49(6H,m),7.52-7.62(3H,m)。
实施例254
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)2-溴-4-(溴甲基)-1,3-噻唑
在0℃向(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲醇(5.0g)和THF(50ml)的混合物中添加三溴化磷(6.97g)。在氮气气氛下在室温搅拌混合物过夜。在室温将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.90g)。
MS:[M+H]+255.7。
B)2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20.2g)和甲苯(200mL)的混合物中添加吡咯烷(8.53g)。加热回流混合物过夜并浓缩反应溶液。将残余物与CH3CN(200mL)混合并在80℃向其中添加2-溴-4-(溴甲基)-1,3-噻唑(14.0g)、TBAI(4.03g)和CH3CN(200mL)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物3小时并减压浓缩。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13.5g)。
MS:[M-H]-358.8。
C)顺式-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.6g)、甲酸铵(25.0g)和MeOH(40ml)的混合物中添加氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.454g)。加热回流混合物2小时。浓缩反应溶液。所得残余物用乙酸乙酯稀释且混合物用饱和盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(6.18g)。
MS:[M+H]+362.1。
D)顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将顺式-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(145mg)、TEA(81mg)和THF(2ml)的混合物在0℃搅拌并在0℃向其中添加甲磺酸酐(91mg)。减压浓缩反应混合物且残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(53mg)。
MS:[M+H]+440.0。
E)N-(顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温混合顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(650mg)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(7.38ml)。30分钟后，浓缩反应溶液。将所得残余物与THF(7.5ml)混合并在0℃向其中添加TEA(747mg)和环丁烷羰基氯(262mg)。在室温搅拌混合物1小时，向反应溶液中添加饱和盐水并减压浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(422mg)。
MS:[M+H]+422.1。
F)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60.0mg)、(3-氟苯基)硼酸(29.8mg)、碳酸钾(40.2mg)、水(0.40ml)和DME(1.2ml)的混合物中添加(A-taPhos)2PdCl2(5.7mg)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物3小时。反应混合物经硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化且将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(35.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33-1.52(1H,m),1.81-2.58(7H,m),2.94-3.45(7H,m),3.61(1H,dd,J＝14.8,6.1Hz),4.00-4.21(1H,m),4.30-4.59(1H,m),6.94-7.04(1H,m),7.10-7.20(1H,m),7.39-7.51(1H,m),7.59-7.68(1H,m),7.69-7.79(1H,m),8.12(1H,d,J＝9.1Hz)。
实施例255
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60.0mg)、(2-氟苯基)硼酸(30.0mg)、碳酸钾(40.1mg)、水(0.40ml)和DME(1.2ml)的混合物中添加(A-taPhos)2PdCl2(6.0mg)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物3小时。反应混合物经硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化且将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(38.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23-1.43(1H,m),1.82-2.59(7H,m),2.94-3.46(7H,m),3.66(1H,dd,J＝14.8,5.7Hz),4.01-4.19(1H,m),4.30-4.62(1H,m),7.02-7.12(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.28-7.36(1H,m),7.38-7.49(1H,m),8.14-8.29(2H,m)。
实施例256
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(2,3-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60.0mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(35.0mg)、碳酸钾(40.1mg)、水(0.40ml)和DME(1.2ml)的混合物中添加(A-taPhos)2PdCl2(6.0mg)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物3小时。反应混合物经硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化且将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(38.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.44(1H,m),1.81-2.03(2H,m),2.06-2.61(5H,m),2.94-3.44(7H,m),3.67(1H,dd,J＝14.6,5.9Hz),4.00-4.19(1H,m),4.30-4.60(1H,m),7.05-7.51(3H,m),7.89-8.12(2H,m)。
实施例258
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(51.1mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(25.3mg)、碳酸钾(35.1mg)、水(0.40ml)和DME(1.2ml)的混合物中添加(A-taPhos)2PdCl2(3.7mg)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物过夜。反应混合物经硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化且将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(30.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33-1.52(1H,m),1.80-2.03(2H,m),2.06-2.58(5H,m),2.96-3.05(3H,m),3.07-3.45(4H,m),3.60(1H,dd,J＝14.8,6.4Hz),3.98-4.20(1H,m),4.30-4.57(1H,m),6.84-6.95(1H,m),6.99-7.10(1H,m),7.42-7.53(2H,m),7.94(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例259
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
A)3-氧代-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(185mg)和甲苯(2.00ml)的混合物中添加吡咯烷(85mg)。在室温搅拌混合物15分钟并减压浓缩。将残余物与CH3CN(2ml)混合并向其中添加4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(105mg)和TBAI(36.9mg)。加热回流混合物1.5小时并用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物并减压浓缩萃取物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(45.3mg)。
MS:[M+H]+359.1。
B)顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.66g)、甲酸铵(6.44g)和MeOH(30ml)的混合物中添加氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(123mg)。在氩气气氛下在70℃搅拌混合物2小时。减压浓缩混合物且残余物用乙酸乙酯稀释且混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并减压浓缩，得到标题化合物(3.42g)。
MS:[M+H]+360.1。
C)顺式-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(810mg)、TEA(0.81ml)、DMAP(91.0mg)、THF(5.0ml)和DMF(6.0ml)的混合物中添加环丙烷磺酰氯(0.57ml)。在室温搅拌混合物2小时。向反应混合物中添加5％乙酸水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(317mg)。
MS:[M+H]+464.3。
D)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
在室温向顺式-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(72.0mg)、环戊基甲基醚(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(2.0mL)。在室温搅拌混合物2小时并减压浓缩。向残余物中添加DMF(2.0mL)、THF(2.0mL)、TEA(0.088mL)和环丁烷羰基氯(0.050mL)并在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。所得化合物经HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))并向所得级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩并将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(15.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81-1.44(6H,m),1.80-2.53(7H,m),3.03-3.53(4H,m),3.65(1H,dd,J＝14.8,5.7Hz),4.03-4.21(1H,m),4.45-4.58(1H,m),6.88-6.98(1H,m),7.41-7.52(3H,m),7.88-8.00(2H,m),8.11(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例261
N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)2-(3-溴苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.4g)和甲苯(50.0ml)的混合物中添加吡咯烷(2.49g)。搅拌混合物15分钟并浓缩。将残余物与CH3CN(50ml)混合且向其中添加1-溴-3-(溴甲基)苯(7.29g)和TBAI(2.15g)。加热回流混合物1小时并用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物并减压浓缩萃取物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.00g)。
MS实测值：254.2。
B)顺式-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向2-(3-溴苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.54g)、甲酸铵(1.37g)和MeOH(25ml)的混合物中添加氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.026g)。在氮气气氛下在70℃搅拌混合物2小时。混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和并减压浓缩。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(565mg)。
MS实测值：299.2。
C)(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
顺式-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的外消旋体(1.5g)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAK AD(AK001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝850/150/1)，得到标题化合物(650mg)，其具有较短的保留时间。
MS实测值：299.0。
D)(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
搅拌(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(920mg)、TEA(786mg)和THF(10ml)的混合物并在室温向其中添加甲磺酸酐(541mg)。0.5小时后，减压浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.05g)。
MS实测值：333.1。
E)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
在室温向4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.42mL)中添加(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(470mg)。搅拌混合物1小时并浓缩反应溶液，得到标题化合物(370mg)。
MS:[M+H]+333.1。
F)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(200mg)、TEA(274mg)和THF(5ml)的混合物中添加环丁烷羰基氯(96mg)。在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(220mg)。
MS:[M+H]+415.2。
G)N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(55mg)、苯基硼酸(48.4mg)、XPhos Pd G3(5.60mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.397ml)和THF(1ml)的混合物加热回流1小时。减压浓缩反应混合物且残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物并经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使所得固体从乙酸乙酯-二异丙基醚-己烷中结晶，得到标题化合物(31mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31-3.01(11H,m),3.04-3.79(4H,m),3.89-4.74(3H,m),7.07-7.63(10H,m)。
实施例262
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.38g)、(3-氟苯基)硼酸(1.15g)、XPhos Pd G3(0.139g)、1M磷酸三钾水溶液(16.5ml)和THF(50ml)的混合物在70℃搅拌2小时。减压浓缩混合物且残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.37g)。
MS:[M+H-Boc]+349.3。
B)N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.37g)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(26.4ml)。在室温搅拌混合物2小时。减压浓缩混合物并通过用乙酸乙酯进行的过滤收集所得固体。所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(1.88g)。
MS:[M+H]+349.3。
C)N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(1.10g)、TEA(1.45g)和THF(20ml)的混合物中滴加环丁烷羰基氯(0.508g)。在室温搅拌混合物1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并减压浓缩混合物以除去THF。用乙酸乙酯萃取剩余水层。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到标题化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91-2.41(9H,m),2.53-3.05(5H,m),3.09-3.58(2H,m),3.75-3.96(1H,m),4.04-4.46(1H,m),7.03-7.77(9H,m)。
实施例266
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-氟环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-((1-氟环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(100mg)、1-氟环丁烷羧酸(50mg)和DMF(2ml)的混合物中添加HATU(154mg)和DIPEA(105mg)。在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(109mg)。
MS:[M+H]+433.1。
B)N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-氟环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-((1-氟环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(54.4mg)、(3-氟苯基)硼酸(52.7mg)、XPhos Pd G3(5.31mg)、1M磷酸三钾(0.377ml)和THF(1ml)的混合物在70℃搅拌2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到标题化合物(42.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-2.41(7H,m),2.52-2.64(1H,m),2.70-2.86(4H,m),3.00(1H,dd,J＝13.8,6.6Hz),3.38-3.63(2H,m),3.81-4.00(1H,m,J＝10.2Hz),4.37-4.58(1H,m),7.12-7.23(1H,m),7.24-7.41(2H,m),7.43-7.63(6H,m)。
实施例269
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
A)顺式-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(108mg)、DIPEA(58.2mg)和THF(1ml)的混合物中添加氟甲磺酰氯(31.8mg)。向反应混合物中添加水并减压浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(62.5mg)。
MS:[M+H]+456.1。
B)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
在室温向顺式-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(31.2mg)和MeOH(0.200ml)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(0.342ml)。在室温搅拌混合物1小时并浓缩反应溶液。将残余物与THF(0.7ml)混合并在0℃向其中添加TEA(34.7mg)和环丁烷羰基氯(12.2mg)。在室温搅拌混合物1小时并向混合物中添加饱和盐水并减压浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(22.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.35-1.53(1H,m),1.81-2.02(2H,m),2.14(5H,br.s.),3.03-3.39(4H,m),3.67(1H,dd,J＝14.8,5.7Hz),4.13-4.28(1H,m),4.42-4.59(1H,m),4.92-5.32(2H,m),6.98(1H,s),7.41-7.51(3H,m),7.90-8.03(2H,m),8.96(1H,d,J＝8.7Hz)
实施例293
N-(顺式-2-((2-氟联苯-3-基)甲基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯
在0℃向(3-溴-2-氟苯基)甲醇(5.13g)、PPh3(7.88g)和三氟甲基苯(180ml)的混合物中添加四溴甲烷(9.96g)。在0℃搅拌混合物2小时并通过过滤除去不溶性物质并用乙醚洗涤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.70g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51(2H,d,J＝1.1Hz),7.02(1H,td,J＝8.0,1.4Hz),7.30-7.37(1H,m),7.51(1H,ddd,J＝8.1,6.4,1.7Hz)。
B)2-(3-溴-2-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.30g)和甲苯(28ml)的混合物中添加吡咯烷(1.52g)。在室温搅拌混合物30分钟，使用迪安-斯托克设备加热回流30分钟并减压浓缩。将残余物与CH3CN(28ml)混合并在室温将1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(4.77g)和TBAI(1.32g)加到混合物中。加热回流混合物4.5小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.71g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.12-2.30(1H,m),2.44-2.59(1H,m),2.97-3.40(3H,m),3.74-4.02(1H,m),4.21(1H,t,J＝5.1Hz),6.89-6.96(1H,m),7.05(1H,t,J＝6.7Hz),7.43(1H,ddd,J＝8.0,6.4,1.9Hz)。
C)顺式-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(3-溴-2-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(941mg)、甲酸铵(1.28g)、氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(30.5mg)和MeOH(20ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌2.5小时。在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(427mg)。
MS:[M+H-(tBu)]+316.9。
D)顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(421mg)、TEA(228mg)和THF(4ml)的混合物中添加甲磺酰氯(155mg)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(437mg)。
MS:[M-H]-448.9。
E)N-(顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(434mg)和甲苯(4.8ml)的混合物中添加TFA(4.8ml)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(245mg)。
MS:[M+H]+350.9。
F)N-(顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(120mg)、TEA(104mg)和THF(3ml)的混合物中添加2-甲基丙酰氯(72.8mg)。在室温搅拌混合物1小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(132mg)。
MS:[M+H]+421.0。
G)N-(顺式-2-((2-氟联苯-3-基)甲基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺将N-(顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(63mg)、苯基硼酸(36.5mg)、XPhos Pd G3(6.33mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.449ml)和THF(1.5ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.57-1.14(6H,m),1.83-2.13(1H,m),2.27-2.41(1H,m),2.53-3.20(6H,m),3.40-3.55(2H,m),3.65-4.11(1H,m),4.35-4.67(1H,m),4.81-4.89(1H,m),7.10-7.20(1H,m),7.28-7.54(7H,m)。
实施例294
N-(顺式-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(62mg)、(3-氟苯基)硼酸(41.2mg)、XPhos Pd G3(6.23mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.441ml)和THF(1.5ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(53.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.56-1.13(6H,m),1.86-2.08(1H,m),2.29-2.43(1H,m),2.55-3.21(6H,m),3.41-3.78(2H,m),3.97-4.11(1H,m),4.36-4.67(1H,m),4.77-4.86(1H,m),7.03-7.11(1H,m),7.14-7.23(2H,m),7.27-7.51(4H,m)。
实施例299
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((5-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)2-(3-溴-5-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.44g)和甲苯(30ml)的混合物中添加吡咯烷(1.59g)。在室温搅拌混合物20分钟，使用迪安-斯托克设备加热回流20分钟并减压浓缩。将残余物与CH3CN(30ml)混合并在室温将1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯(4.98g)和TBAI(1.37g)加到混合物中。加热回流混合物4.5小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.83g)。
MS:[M+H-Boc]+271.9。
B)顺式-3-氨基-2-(3-溴-5-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(3-溴-5-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.82g)、甲酸铵(3.82g)、氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.069g)和MeOH(60ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌2.5小时。在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.07g)。
MS:[M+H-(tBu)]+316.9。
C)顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-(3-溴-5-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.06g)、TEA(0.575g)和THF(10ml)的混合物中添加甲磺酰氯(0.390g)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(1.09g)。
MS:[M-H]-448.8。
D)N-(顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.09g)和甲苯(12ml)的混合物中添加TFA(12ml)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(245mg)。
MS:[M+H]+350.9。
E)N-(顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(229mg)、TEA(198mg)和THF(5.6ml)的混合物中添加环丁烷羰基氯(155mg)。在室温搅拌混合物1小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(261mg)。
MS:[M+H]+433.0。
F)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((5-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(128mg)、苯基硼酸(72.0mg)、XPhos Pd G3(12.5mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.886ml)和THF(3ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(107mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-2.39(8H,m),2.47-3.22(6H,m),3.28-3.78(2H,m),3.89-4.04(1H,m),4.23-4.81(2H,m),6.84-7.10(1H,m),7.11-7.19(1H,m),7.31-7.48(4H,m),7.50-7.57(2H,m)。
实施例300
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((3’,5-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(3-溴-5-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(126mg)、(3-氟苯基)硼酸(81mg)、XPhos Pd G3(12.3mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.872ml)和THF(2.9ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(118mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-2.38(8H,m),2.43-3.22(6H,m),3.28-3.82(2H,m),3.89-4.06(1H,m),4.22-4.66(1H,m),4.68-4.84(1H,m),6.88-7.24(4H,m),7.27-7.45(3H,m)。
实施例303
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((6-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)2-(3-溴-4-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.46g)和甲苯(30ml)的混合物中添加吡咯烷(1.59g)。在室温搅拌混合物30分钟，使用迪安-斯托克设备加热回流30分钟并减压浓缩。将残余物与CH3CN(30ml)混合并在室温将2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(5.00g)和TBAI(1.38g)加到混合物中。加热回流混合物4小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.59g)。
MS:[M+H-Boc]+271.9。
B)顺式-3-氨基-2-(3-溴-4-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(3-溴-4-氟苄基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.59g)、甲酸铵(1.35g)、氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.026g)和MeOH(25ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌2.5小时。在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(548mg)。
MS:[M+H-(tBu)]+317.0。
C)顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-(3-溴-4-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(542mg)、TEA(294mg)和THF(5.1ml)的混合物中添加甲磺酰氯(200mg)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(482mg)。
MS:[M-H]-448.8。
D)N-(顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(477mg)和甲苯(5.3ml)的混合物中添加TFA(5.3ml)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(323mg)。
MS:[M+H]+350.9。
E)N-(顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(160mg)、TEA(138mg)和THF(3.9ml)的混合物中添加环丁烷羰基氯(108mg)。在室温搅拌混合物1小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(149mg)。
MS:[M+H]+433.0。
F)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((6-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(72mg)、苯基硼酸(40.5mg)、XPhos Pd G3(7.03mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.498ml)和THF(1.7ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(61.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-2.58(9H,m),2.60-3.20(5H,m),3.30-3.80(2H,m),3.88-4.04(1H,m),4.18-4.76(2H,m),7.06-7.21(2H,m),7.28-7.54(6H,m)。
实施例304
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((3’,6-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(3-溴-4-氟苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(71mg)、(3-氟苯基)硼酸(45.9mg)、XPhos Pd G3(6.93mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.492ml)和THF(1.7ml)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用THF-乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(59.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68-2.57(9H,m),2.65-3.20(5H,m),3.28-3.81(2H,m),3.88-4.05(1H,m),4.19-4.74(2H,m),7.02-7.26(4H,m),7.28-7.45(3H,m)。
实施例305
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-甲基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50mg)、1-甲基环丁烷羧酸(17.8mg)、TEA(65.7mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(59.3mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙醇和水中结晶，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,s),1.60-2.06(5H,m),2.19-2.32(1H,m),2.33-2.49(2H,m),2.55(3H,s),2.85-3.02(1H,m),3.09-3.25(1H,m),3.26-3.49(2H,m),3.86-4.04(1H,m),4.35-4.49(1H,m),4.60-4.74(1H,m),6.92-7.13(1H,m),7.27-7.58(7H,m)。
实施例306
N-((2S,3S)-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50mg)、二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(17.5mg)、TEA(65.7mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(59.3mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-1.94(2H,m),2.07-2.34(6H,m),2.46-2.60(3H,m),2.90-3.23(2H,m),3.32-3.82(3H,m),3.89-4.07(1H,m),4.30-4.47(1H,m),4.57-4.70(1H,m),6.98-7.10(1H,m),7.27-7.55(7H,m)。
实施例307
N-((2S,3S)-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(240mg)、二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(80mg)、TEA(328mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(296mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(270mg)。
MS:[M+H]+427.2。
B)N-((2S,3S)-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(55mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(61.0mg)、XPhos Pd G3(5.45mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.356mL)和THF(1mL)的混合物加热回流1小时。减压浓缩混合物且残余物用乙酸乙酯稀释。用水和饱和盐水洗涤混合物并经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)且使所得产物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68-1.87(2H,m),2.08-2.35(6H,m),2.44-2.65(3H,m),2.67-3.87(5H,m),3.88-4.05(1H,m),4.36-4.51(1H,m),4.57-4.67(1H,m),6.73-6.86(1H,m),7.02-7.12(2H,m),7.28-7.50(4H,m)。
实施例308
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(49.6mg)、1-羟基环丁烷羧酸(18.0mg)和DMF(1ml)的混合物中添加HATU(73.5mg)和DIPEA(50.0mg)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(45.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(1H,dd,J＝19.1,8.5Hz),1.55-2.14(5H,m),2.36-2.46(2H,m),2.62-2.74(3H,m),2.80(1H,dd,J＝13.6,4.9Hz),2.91-3.06(1H,m),3.48-3.68(2H,m),3.84(1H,brs),4.36-4.72(1H,m),5.63-6.07(1H,m),7.12-7.23(1H,m),7.31-7.42(2H,m),7.45-7.57(5H,m),7.64(1H,s)。
实施例309
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(51.0mg)、1-(三氟甲基)环丁烷羧酸(26.7mg)和DMF(1ml)的混合物中添加HATU(76mg)和DIPEA(51.4mg)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(54.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(1H,d,J＝10.6Hz),1.74-2.08(2H,m),2.11-2.37(4H,m),2.53-2.66(1H,m),2.68-2.83(4H,m),2.98(1H,dd,J＝13.8,6.6Hz),3.32-3.41(1H,m),3.45-3.61(1H,m),3.86(1H,d,J＝9.8Hz),4.53(1H,q,J＝7.3Hz),7.12-7.24(1H,m),7.30-7.41(2H,m),7.43-7.56(4H,m),7.59(1H,s),7.63(1H,s)。
实施例310
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(49.5mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(28.2mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.358ml)、XPhos Pd G3(3.03mg)和THF(2ml)的混合物在氮气气氛下在70℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(32.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86-2.40(9H,m),2.64-3.30(6H,m),3.33-3.58(1H,m),3.75-3.98(1H,m),4.02-4.46(1H,m),7.13-7.69(8H,m)。
实施例311
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’-甲基联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(51.4mg)、(3-甲基苯基)硼酸(25.2mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.371ml)、XPhos Pd G3(3.14mg)和THF(2ml)的混合物在氮气气氛下在70℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(52.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91-2.36(8H,m),2.37(3H,s),2.64-3.07(5H,m),3.11-3.60(3H,m),3.73-3.97(1H,m),4.01-4.45(1H,m),7.09-7.69(9H,m)。
实施例312
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-甲氧基甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((溴甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(900mg)和THF(3ml)的混合物中添加DIPEA(1.33mL)和溴甲磺酰氯(0.392mL)。搅拌混合物30分钟并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(1.35g)。
MS:[M-H]+510.8。
B)(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((溴甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.20g)、碳酸银(I)(3.23g)和MeOH(3ml)的混合物在密封管中加热至100℃。搅拌混合物3小时并过滤，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(640mg)。
MS:[M-H]+460.9。
C)(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(342mg)、(3-氟苯基)硼酸(155mg)、XPhos Pd G3(125mg)、1M磷酸三钾水溶液(1ml)和THF(1ml)的混合物在60℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(286mg)。
MS:[M-H]+477.0。
D)N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-甲氧基甲磺酰胺
向(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(58mg)中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1ml)并搅拌混合物1小时。浓缩反应溶液并在室温向残余物和THF(1ml)的混合物中添加TEA(0.084mL)和环丁烷羰基氯(17.2mg)。搅拌混合物30分钟并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(28mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63-2.01(4H,m),2.07-2.67(5H,m),3.00-3.23(2H,m),3.26-3.53(2H,m),3.55-3.71(3H,m),3.92-4.27(3H,m),4.50(2H,s),6.93-7.24(2H,m),7.29-7.55(6H,m)。
实施例313
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50.2mg)和THF(2ml)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(31.0mg)和DIPEA(33.7mg)。在0℃搅拌混合物10分钟并浓缩反应溶液。向所得残余物中添加THF(2ml)和氮杂环丁烷(22.3mg)。在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(44.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79-2.02(3H,m),2.08(1H,dt,J＝7.5,4.0Hz),2.68-2.79(1H,m),2.83(3H,s),2.86-2.97(1H,m),3.09-3.22(1H,m),3.26-3.38(1H,m),3.60(2H,q,J＝7.6Hz),3.79(3H,q,J＝7.6Hz),4.28(1H,q,J＝6.7Hz),7.12-7.23(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.32-7.41(1H,m),7.44-7.55(5H,m),7.57(1H,s)。
实施例314
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50mg)、1-甲氧基环丁烷羧酸(20.3mg)、TEA(65.7mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(59.3mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯、二异丙基醚和己烷中结晶，得到标题化合物(53mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60-2.03(3H,m),2.03-2.20(2H,m),2.20-2.37(1H,m),2.42-2.61(5H,m),2.85-2.98(1H,m),3.08(3H,s),3.19-3.30(1H,m),3.52-3.66(2H,m),3.91-4.09(1H,m),4.36-4.48(1H,m),4.68-4.80(1H,m),6.98-7.09(1H,m),7.26-7.48(6H,m),7.53-7.58(1H,m)。
实施例315
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向顺式-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、TEA(209mg)和THF(5mL)的混合物中添加乙磺酰氯(213mg)。在室温搅拌混合物1小时并用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(610mg)。
MS:[M+H]+454.1。
B)顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(610mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(318mg)、(A-taPhos)2PdCl2(90mg)、碳酸钾(371mg)、DME(4.8mL)和水(1.6mL)的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌30分钟。混合物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(595mg)。
MS:[M+H]+488.3。
C)N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐
在室温向顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(595mg)和MeOH(2mL)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(8mL)。在室温搅拌混合物30分钟并浓缩反应混合物，得到标题化合物(560mg)。
MS:[M+H]+388.2。
D)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐(100mg)、TEA(110mg)和THF(2mL)的混合物中添加环丁烷羰基氯(38.6mg)。在室温搅拌混合物1小时并用乙酸乙酯稀释反应混合物。通过过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(73mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,s),1.28-2.23(8H,m),2.65-3.47(7H,m),3.77-3.96(1H,m),4.15-4.49(1H,m),7.31-7.74(5H,m)。
实施例316
N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-甲基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐(100mg)、1-甲基环丁烷羧酸(29.8mg)、TEA(110mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(99mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯、二异丙基醚和己烷中结晶，得到标题化合物(68mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08-1.30(6H,m),1.35-1.51(1H,m),1.55-1.69(2H,m),1.70-1.93(2H,m),2.04-2.21(2H,m),2.24-2.39(1H,m),2.82-3.30(6H,m),3.75-3.94(1H,m),4.39-4.53(1H,m),7.31-7.44(1H,m),7.48(1H,s),7.52-7.69(3H,m)。
实施例317
N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐(100mg)、1-羟基环丁烷羧酸(30.3mg)、TEA(110mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(99mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯、二异丙基醚和己烷中结晶，得到标题化合物(56mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,t,J＝7.4Hz),1.22-1.49(1H,m),1.55-1.82(2H,m),1.83-2.17(3H,m),2.31-2.47(2H,m),2.87-3.28(4H,m),3.37-3.52(1H,m),3.54-3.71(1H,m),3.73-3.94(1H,m),4.39-4.57(1H,m),5.73(1H,s),7.31-7.43(1H,m),7.47(1H,s),7.51-7.58(1H,m),7.59-7.68(2H,m)。
实施例318
N-(顺式-1-(二环[1.1.1]戊-1-基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐(100mg)、二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(29.2mg)、TEA(110mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(99mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯、二异丙基醚和己烷中结晶，得到标题化合物(41mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.21(3H,m),1.63-2.03(7H,m),2.05-2.19(1H,m),2.22-2.42(1H,m),2.75-3.55(6H,m),3.75-3.96(1H,m),4.34-4.60(1H,m),7.27-7.69(5H,m)。
实施例319
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45.3mg)、TEA(25.5mg)和THF(1mL)的混合物中添加甲磺酸酐(28.5mg)并减压浓缩反应溶液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(44.3mg)。
MS:[M+H]+438.2。
B)N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将顺式-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(44.3mg)、4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(0.506mL)和MeOH(0.25mL)的混合物在室温搅拌30分钟并减压浓缩反应溶液。将残余物混悬在THF(0.8mL)中并在0℃向其中添加TEA(51.2mg)和环丁烷羰基氯(18.0mg)。在室温搅拌混合物1小时，向其中添加饱和盐水并减压浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(32.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.51(1H,m),1.82-2.03(2H,m),2.07-2.59(5H,m),2.96-3.03(3H,m),3.07-3.41(4H,m),3.55-3.67(1H,m),4.02-4.09(1H,m),4.29-4.58(1H,m),6.84-7.04(1H,m),7.39-7.53(3H,m),7.88-8.00(2H,m),8.29(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例320
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的外消旋体(123mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAK OD(IK001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/乙醇＝600/400)，得到具有较短的保留时间的化合物。将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(43.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35-1.50(1H,m),1.82-2.47(7H,m),2.95-3.40(7H,m),3.61(1H,dd,J＝14.7,6.0Hz),3.88-4.19(1H,m),4.30-4.57(1H,m),6.89-7.05(1H,m),7.10-7.20(1H,m),7.40-7.50(1H,m),7.59-7.68(1H,m),7.70-7.78(1H,m),8.12(1H,d,J＝9.1Hz)。
实施例321
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
N-(顺式-1-(环丁基羰基)-2-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺的外消旋体(234mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAK AS(CC001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/乙醇＝700/300)，得到具有较长的保留时间的化合物。将所得化合物在乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物(42.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80-1.44(5H,m),1.81-2.50(8H,m),3.02-3.39(4H,m),3.65(1H,dd,J＝14.8,5.7Hz),4.03-4.21(1H,m),4.43-4.57(1H,m),6.89-6.97(1H,m),7.41-7.57(3H,m),7.90-7.96(2H,m),8.11(1H,d,J＝9.8Hz)。
实施例322
N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-甲基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将顺式-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(430mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(231mg)、(A-taPhos)2PdCl2(32.8mg)、碳酸钾(270mg)、DME(4mL)和水(1mL)的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液且残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(379mg)。
MS:[M+H]+474.1。
B)N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐
将顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(379mg)、4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(4mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温搅拌1小时并减压浓缩反应溶液，得到标题化合物(420mg)。
MS:[M+H]+374.0。
C)N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-甲基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(80mg)和DMF(1mL)的混合物中添加TEA(0.106mL)、1-甲基环丁烷羧酸(20.9mg)和HATU(69.5mg)。搅拌混合物1小时并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(60.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(3H,s),1.64-1.85(4H,m),1.88-2.00(1H,m),2.06-2.20(1H,m),2.22-2.55(2H,m),2.98-3.31(6H,m),3.68(1H,dd,J＝14.7,6.4Hz),4.01-4.24(1H,m),4.51(1H,t,J＝6.6Hz),6.76-7.00(1H,m),7.08(1H,s),7.38-7.63(2H,m),8.21(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例323
N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(80mg)和DMF(1mL)的混合物中添加TEA(0.106mL)、1-羟基环丁烷羧酸(21.2mg)和HATU(69.5mg)。搅拌混合物1小时并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(65mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41-1.56(1H,m),1.63-1.74(1H,m),1.88-2.23(4H,m),2.35-2.40(1H,m),2.42-2.58(1H,m),2.58-2.78(1H,m),3.02(3H,s),3.19(1H,d,J＝14.7Hz),3.29-3.43(1H,m),3.45-3.74(2H,m),3.98-4.27(1H,m),4.53(1H,t,J＝6.6Hz),6.79-6.95(1H,m),7.10(1H,s),7.41-7.54(2H,m),8.02(1H,d,J＝9.0Hz)。
实施例324
N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲氧基甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)、苯基硼酸(79mg)、XPhos Pd G3(73.2mg)、1M磷酸三钾水溶液(1ml)和THF(1ml)的混合物在60℃搅拌30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(188mg)。
MS:[M-H]+459.0。
B)N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲氧基甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-(((甲氧基甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.2mg)中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)。搅拌混合物1.5小时并减压浓缩反应溶液。向所得残余物中添加THF(1mL)、TEA(0.106mL)和环丁烷羰基氯(21.7mg)。在室温搅拌混合物1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-2.03(4H,m),2.15(4H,dd,J＝8.1,4.7Hz),3.13(2H,s),3.27-3.38(1H,m),3.41-3.51(1H,m),3.52-3.72(4H,m),4.08(2H,s),4.19(1H,s),4.37-4.71(2H,m),7.32-7.67(9H,m)。
实施例328
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50mg)、氧杂环丁烷-2-羧酸(15.9mg)、TEA(65.7mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(59.3mg)并在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯、二异丙基醚和己烷中结晶，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-2.44(4H,m),2.54-3.10(6H,m),3.15-4.04(3H,m),4.15-4.57(3H,m),7.11-7.69(9H,m)。
实施例333
N-(顺式-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲醇
将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(10.0g)、(3-氟苯基)硼酸(12.0g)、(A-taPhos)2PdCl2(2.10g)、2M碳酸钠水溶液(100mL)和DME(300mL)的混合物在氮气气氛下在70℃搅拌5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.8g)。
MS:[M+H]+204.2。
B)2-(溴甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶
在0℃向(6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲醇(10.8g)和THF(300mL)的混合物中添加三溴化磷(43.2g)。在氮气气氛下在室温搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13.5g)。
MS:[M+H]+265.9。
C)2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将吡咯烷(7.74g)、3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17.5g)和甲苯(200mL)的混合物回流过夜。减压浓缩混合物。在80℃向所得残余物、TBAI(3.75g)和CH3CN(200mL)的混合物中添加2-(溴甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶(13.5g)在CH3CN(200mL)中的溶液。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物3小时。在室温将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(16.0g)。
MS:[M+H]+371.1。
D)顺式-3-氨基-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将甲酸铵(40g)、氯[N-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-吡啶甲酰氨基](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.521g)、2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(16.0g)和MeOH(500mL)的混合物回流5小时。浓缩反应混合物且在室温将残余物倒入饱和盐水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.00g)。
MS:[M+H]+372.1。
E)顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向顺式-3-氨基-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g)、TEA(653mg)和THF(30mL)的混合物中添加甲磺酸酐(690mg)。在室温搅拌混合物30分钟并减压浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.14g)。
MS:[M+H]+450.1。
F)N-(顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐
在0℃向顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g)和环戊基甲基醚(10mL)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(10mL)。在氮气气氛下在室温搅拌混合物过夜并浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.00g)。
MS:[M+H]+350.0。
G)N-(顺式-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向碳酸二(三氯甲基酯)(69.5mg)和THF(7mL)的混合物中添加N-(顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(120mg)、DIPEA(148mg)和THF(7mL)的混合物。在0℃搅拌混合物20分钟并减压浓缩，得到中间体。在0℃向所得中间体和THF(7mL)的混合物中添加氮杂环丁烷(85mg)。在氮气气氛下在室温搅拌混合物1小时并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24-1.46(1H,m),1.94-2.09(1H,m),2.11-2.30(2H,m),2.85(3H,s),2.97-3.19(2H,m),3.23-3.37(1H,m),3.43-3.60(1H,m),3.69-3.84(2H,m),3.91-4.15(3H,m),4.44-4.62(1H,m),7.05-7.25(2H,m),7.41-7.86(5H,m),8.47-8.67(1H,m)。
实施例338
N-(顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-(顺式-2-((6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(51.1mg)、1-羟基环丁烷羧酸(24.3mg)、TEA(72.6mg)和DMF(1.0mL)的混合物中添加HATU(54.2mg)。在室温搅拌混合物1小时，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，在乙醚和己烷中研磨，得到标题化合物(27.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29-1.43(1H,m),1.58-1.74(1H,m),1.86-2.21(5H,m),2.38-2.53(1H,m),2.61-2.95(4H,m),3.21-3.37(2H,m),3.41-3.58(1H,m),3.72(1H,dd,J＝14.0,6.4Hz),4.05-4.21(1H,m),4.62(1H,t,J＝6.6Hz),7.10-7.21(2H,m),7.43-7.83(5H,m),8.73(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例339
N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
顺式-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的外消旋体(550mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAK AD(NF001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/乙醇＝850/150)，得到标题化合物(207mg)，其具有较短的保留时间。
MS:[M+H]+362.1。
B)(2S,3S)-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg)和THF(1mL)的混合物中添加TEA(126mg)和甲磺酸酐(87mg)。搅拌混合物30分钟并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(184mg)。
MS:[M-H]+437.8。
C)(2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(182mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(131mg)、碳酸钾(114mg)、(A-taPhos)2PdCl2(13.9mg)、DME(4mL)和水(1mL)的混合物在60℃搅拌30分钟。向混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(172mg)。
MS:[M-H]-471.9。
D)N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(172mg)和MeOH(2mL)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚(1mL)。搅拌混合物2小时并减压浓缩，得到标题化合物(173mg)。
MS:[M+H]+374.0。
E)N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(72.6mg)和DMF(1mL)的混合物中添加TEA(82mg)、1-羟基环丁烷羧酸(22.7mg)和HATU(74.2mg)。搅拌混合物1小时并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(68.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.54(1H,m),1.62-1.73(1H,m),1.88-2.22(5H,m),2.40-2.57(1H,m),2.59-2.75(1H,m),3.02(3H,s),3.21(1H,s),3.30-3.45(1H,m),3.47-3.60(1H,m),3.66(1H,dd,J＝14.9,6.6Hz),4.00-4.21(1H,m),4.53(1H,t,J＝6.6Hz),6.84-6.95(1H,m),7.10(1H,s),7.44-7.50(2H,m),8.02(1H,d,J＝9.0Hz)。
实施例340
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺二盐酸盐(92.6mg)和THF(1mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(30.8mg)和DIPEA(53.6mg)。搅拌混合物30分钟并向混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向所得残余物中添加THF(1mL)和氮杂环丁烷(35.5mg)。在室温搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物且残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(56mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(1H,t,J＝7.2Hz),2.06-2.27(3H,m),3.00(3H,s),3.10-3.24(3H,m),3.47(1H,dd,J＝14.7,6.8Hz),3.75(2H,q,J＝7.8Hz),3.95-4.15(3H,m),4.28-4.52(1H,m),6.79-6.97(1H,m),7.13(1H,s),7.49(2H,m),8.02(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例341
N-((2S,3S)-1-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(101mg)和THF(2mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(62.3mg)和DIPEA(67.8mg)。在0℃搅拌混合物15分钟并减压浓缩反应溶液，得到标题化合物(152mg)。
MS:[M+H]+411.2。
B)N-((2S,3S)-1-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(50mg)和THF(1mL)的混合物中添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(19.3mg)和DIPEA(33.5mg)。在室温搅拌混合物1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(37.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.98(1H,m),2.02-2.19(1H,m),2.70-2.79(1H,m),2.82(3H,s),2.92(1H,dd,J＝13.8,6.2Hz),3.12-3.25(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.55-3.74(1H,m),3.75-4.01(3H,m),4.03-4.19(1H,m),4.28(1H,q,J＝6.4Hz),5.00-5.37(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.25-7.32(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.43-7.55(5H,m),7.58(1H,s)。
实施例342
N-((2S,3S)-1-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(22.4mg)、DIPEA(33.5mg)和THF(0.5mL)的混合物中添加(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(50mg)和THF(0.5mL)的混合物。在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(28.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.02(1H,m),2.07-2.20(1H,m),2.74(1H,dd,J＝13.4,7.4Hz),2.84(3H,s),2.87-2.99(1H,m),3.16-3.27(1H,m),3.32-3.42(1H,m),3.76-3.90(1H,m),3.99(2H,td,J＝13.1,10.6Hz),4.20(2H,td,J＝13.3,10.6Hz),4.31(1H,q,J＝6.6Hz),7.12-7.23(1H,m),7.24-7.31(1H,m),7.31-7.38(1H,m),7.43-7.55(5H,m),7.58(1H,s)。
实施例343
N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-1-((2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(46.5mg)、DIPEA(112mg)和THF(0.5mL)的混合物中添加(2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(50mg)和THF(0.5mL)的混合物。在室温搅拌混合物5小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(31.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.24(3H,m),1.55-1.94(2H,m),1.97-2.23(2H,m),2.68-2.89(4H,m),2.90-3.05(1H,m),3.14(1H,t,J＝8.9Hz),3.23-3.39(1H,m),3.40-3.75(1H,m),3.75-3.91(2H,m),3.97-4.40(2H,m),7.13-7.23(1H,m),7.23-7.41(2H,m),7.44-7.63(6H,m)。
实施例344
N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(101mg)、1-羟基环丁烷羧酸(38.1mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(156mg)和DIPEA(106mg)。在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(105mg)。
MS:[M+H]+431.1。
B)N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-((1-羟基环丁基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(49.5mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(27.2mg)、XPhos Pd G3(2.91mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.344mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)且所得固体通过用己烷进行的过滤收集，得到标题化合物(33.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.37(2H,m),1.57-1.72(1H,m),1.82-1.97(2H,m),2.08(1H,brs),2.35-2.47(2H,m),2.63-2.75(3H,m),2.75-2.86(1H,m),2.91-3.04(1H,m),3.45-3.67(2H,m),3.75-3.93(1H,m),4.33-4.72(1H,m),5.71-6.02(1H,m),7.20(1H,tt,J＝9.2,2.3Hz),7.37(1H,d,J＝7.2Hz),7.39-7.47(3H,m),7.48-7.57(2H,m),7.65(1H,s)。
实施例345
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(101mg)和THF(2mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(64.9mg)和DIPEA(70.6mg)。在0℃搅拌混合物15分钟并减压浓缩反应溶液。向残余物中添加THF(2mL)和氮杂环丁烷(46.8mg)并在室温搅拌混合物2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(78.4mg)。
MS:[M+H]+416.2。
B)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(46.8mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(26.6mg)、XPhos Pd G3(2.85mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.337mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(35.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.83-2.14(4H,m),2.69-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.86-2.97(1H,m),3.09-3.21(1H,m,J＝9.5Hz),3.34(1H,brs),3.61(2H,q,J＝7.6Hz),3.79(3H,q,J＝8.0Hz),4.28(1H,d,J＝6.4Hz),7.15-7.26(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.44(2H,dd,J＝9.5,2.3Hz),7.48(1H,brs),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.60(1H,s)。
实施例346
N-((2S,3S)-1-((1-氰基环丁基)羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(30mg)、1-氰基环丁烷羧酸(11.7mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(44.5mg)和DIPEA(30.2mg)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(28.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.75(1H,m),1.94-2.11(2H,m),2.14-2.25(1H,m),2.37-2.48(3H,m),2.52-2.59(1H,m),2.71-2.83(4H,m),3.01(1H,dd,J＝13.6,6.4Hz),3.37-3.45(1H,m),3.48-3.61(1H,m),3.85-4.05(1H,m),4.46(1H,q,J＝6.4Hz),7.09-7.23(1H,m),7.26-7.38(2H,m),7.42-7.56(4H,m),7.58-7.67(2H,m)。
实施例347
N-((2S,3S)-1-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基羰基)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’-氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(30.3mg)和THF(2mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(18.7mg)和DIPEA(20.4mg)。在0℃搅拌混合物20分钟并减压浓缩。向残余物中添加THF(2mL)、5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(37.7mg)和DIPEA(81mg)并在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(27.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.38-0.52(4H,m),1.80-1.97(1H,m),2.03-2.20(1H,m),2.68-2.79(1H,m),2.85(3H,s),2.88-2.98(1H,m),3.13-3.25(1H,m),3.26-3.38(1H,m),3.64(2H,d,J＝8.0Hz),3.80(1H,brs),3.86(2H,d,J＝8.0Hz),4.23-4.41(1H,m),7.11-7.24(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.43-7.55(5H,m),7.55-7.60(1H,m)。
实施例348
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)(2S,3S)-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)、TEA(126mg)和THF(3mL)的混合物中添加乙磺酰氯(128mg)。在室温搅拌混合物1小时并用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(240mg)。
MS:[M+H]+454.2。
B)(2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(240mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(125mg)、(A-taPhos)2PdCl2(35.5mg)、碳酸钾(146mg)、DME(2.4mL)和水(0.8mL)的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌30分钟。混合物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(240mg)。
MS:[M+H]+488.2。
C)N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(240mg)和MeOH(1mL)的混合物中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(4mL)。在室温搅拌混合物30分钟并浓缩反应混合物，得到标题化合物(226mg)。
MS:[M+H]+388.2。
D)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺二盐酸盐(70mg)、DIPEA(79mg)和THF(5mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(36.1mg)在THF(5mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物20分钟并浓缩反应溶液。向所得残余物中添加THF(5mL)和氮杂环丁烷(43.4mg)。在室温搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物且残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.22(3H,m),1.70-1.89(1H,m),1.93-2.16(3H,m),2.83-3.21(5H,m),3.23-3.30(1H,m),3.56-3.70(2H,m),3.76-3.93(3H,m),4.27-4.40(1H,m),7.33-7.44(1H,m),7.47-7.55(2H,m),7.57-7.70(2H,m)。
实施例349
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2,2-二甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
顺式-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的外消旋体(848mg)经HPLC拆分(柱：由Daicel Chemical Industries制造的CHIRALPAK AD(AK001),50mm ID×500mm L，流动相：己烷/乙醇＝850/150)，得到标题化合物(352mg)，其具有较短的保留时间。
MS:[M+H-tBu]+316.9。
B)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(349mg)、TEA(189mg)和THF(3.3mL)的混合物中添加甲磺酰氯(129mg)。在室温搅拌混合物1小时并将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(386mg)。
MS:[M+H-Boc]+350.9。
C)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(380mg)、(3-氟苯基)硼酸(236mg)、XPhos Pd G3(35.6mg)、1M磷酸三钾水溶液(2.53mL)和THF(9mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(353mg)。
MS:[M-H]-465.0。
D)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(349mg)和甲苯(3.8mL)的混合物中添加TFA(3.8mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯-THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(283mg)。
MS:[M+H]+367.2。
E)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2,2-二甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(68mg)、TEA(75mg)和THF(1.6mL)的混合物中添加2,2-二甲基丙酰氯(67.1mg)。在室温搅拌混合物3小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯-THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(68.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(9H,s),1.95-2.04(1H,m),2.28-2.39(1H,m),2.53(3H,s),2.92-3.08(2H,m),3.64-3.71(2H,m),3.92-4.05(1H,m),4.65-4.75(2H,m),7.03-7.11(1H,m),7.15-7.26(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.36-7.45(1H,m),7.53(1H,td,J＝7.1,1.7Hz)。
实施例350
N-((2S,3S)-1-(环丁基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(66mg)、TEA(54.7mg)和THF(1.6mL)的混合物中添加环丁烷羰基氯(42.7mg)。在室温搅拌混合物2小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯-THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到晶体。通过过滤收集晶体并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(49.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-2.40(8H,m),2.57-3.22(6H,m),3.27-3.77(2H,m),3.94-4.08(1H,m),4.26-4.64(1H,m),4.75-4.83(1H,m),7.03-7.12(1H,m),7.14-7.24(2H,m),7.27-7.34(2H,m),7.36-7.50(2H,m)。
实施例351
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-((1-甲基环丙基)羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(66mg)、1-甲基环丙烷羧酸(23.4mg)、DIPEA(46.6mg)和DMF(1mL)的溶液中添加HATU(103mg)。在室温搅拌混合物3小时，加到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯-THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(54.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.46-0.61(2H,m),0.71-0.80(1H,m),0.94-1.03(1H,m),1.25(3H,s),1.88-2.02(1H,m),2.27-2.39(1H,m),2.70(3H,s),2.91-2.99(1H,m),3.05(1H,dd,J＝14.2,7.4Hz),3.58-3.76(2H,m),3.94-4.06(1H,m),4.66(1H,q,J＝6.5Hz),4.77(1H,dd,J＝9.3,4.4Hz),7.03-7.11(1H,m),7.17(1H,t,J＝7.8Hz),7.20-7.25(1H,m),7.27-7.44(4H,m)。
实施例352
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(68mg)、DIPEA(48.0mg)和THF(1.6mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(44.1mg)。在0℃搅拌混合物20分钟并减压浓缩反应混合物。残余物用THF(1.6mL)稀释并在室温向其中添加氮杂环丁烷(63.6mg)。在70℃搅拌混合物20分钟，加到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯-THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(40.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89-2.01(1H,m),2.13-2.26(3H,m),2.68(3H,s),2.90-2.99(1H,m),3.02-3.11(1H,m),3.24-3.41(2H,m),3.80-4.06(5H,m),4.53(1H,q,J＝6.8Hz),4.64(1H,dd,J＝9.1,3.4Hz),7.03-7.11(1H,m),7.16-7.25(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.36-7.44(2H,m)。
实施例364
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.2g)、TEA(1.37g)和THF(50mL)的混合物中添加乙磺酰氯(1.39g)。在室温搅拌混合物1小时。通过过滤除去不溶性物质并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使所得油状物从乙酸乙酯中结晶并用己烷稀释。通过过滤收集析出物，得到标题化合物(3.46g)。
MS:[M+H-Boc]+347.2。
B)(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g)、苯基硼酸(0.409g)、XPhos Pd G3(0.057g)、1M磷酸三钾水溶液(6.71mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。浓缩混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用1M氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。使残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶并通过过滤收集析出物，得到标题化合物(714mg)。
MS:[M+H-Boc]+345.3。
C)N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(714mg)、4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物并通过过滤收集析出物，得到标题化合物(576mg)。
MS:[M+H]+345.3。
D)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(576mg)、DIPEA(391mg)和THF(10mL)的混合物滴加到碳酸二(三氯甲基酯)(359mg)和THF(10mL)的混合物中且在室温搅拌混合物30分钟并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物与THF(10mL)混合并在室温向混合物中添加氮杂环丁烷(432mg)。在室温搅拌混合物4小时。将氮杂环丁烷(432mg)加到混合物中并在室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。使所得晶体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(453mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,t,J＝7.4Hz),1.75-1.92(1H,m),2.08-2.24(3H,m),2.73-2.97(3H,m),3.16-3.42(3H,m),3.80-3.97(3H,m),4.02(2H,q,J＝8.0Hz),4.32(1H,d,J＝8.3Hz),4.46-4.55(1H,m),7.27-7.49(6H,m),7.51(1H,s),7.55-7.62(2H,m)。
实施例366
(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-N,N-二甲基-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.73g)、(3,5-二氟苯基)硼酸(0.947g)、碳酸钾(1.11g)、(A-taPhos)2PdCl2(0.135g)、DME(20mL)和水(4mL)的混合物在70℃搅拌2小时。减压浓缩混合物且残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.74g)。
MS:[M+Na]+489.3。
B)N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.74g)、4M氯化氢/CPME溶液(18.7mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.47g)。
MS:[M+H]+367.2。
C)(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-N,N-二甲基-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(1.47g)和THF(20mL)的混合物中添加TEA(1.29g)和二甲基氨甲酰氯(0.589g)。在室温搅拌混合物1小时并向混合物中添加饱和盐水并减压浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.49g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03-2.11(2H,m),2.63-2.72(1H,m),2.73(3H,s),2.85(6H,s),3.23-3.38(2H,m),3.56-3.65(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.41-4.50(1H,m),4.69(1H,d,J＝8.6Hz),6.73-6.81(1H,m),7.06-7.15(2H,m),7.32-7.41(3H,m),7.49(1H,s)。
实施例373
(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.20g)、TEA(0.651g)、DMAP(0.118g)和THF(11.5mL)的混合物中添加乙磺酰氯(0.620g)。在室温搅拌混合物2小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.43g)。
MS:[M-H]-463.1。
B)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(465mg)、(3-氟苯基)硼酸(280mg)、XPhos Pd G3(42.3mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.00mL)和THF(11mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(449mg)。
MS:[M-H]-479.2。
C)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(444mg)和甲苯(4.8mL)的混合物中添加TFA(4.8mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(341mg)。
MS:[M+H]+381.2。
D)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯
在0℃向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(215mg)、DIPEA(146mg)和THF(4.8mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(134mg)。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在室温搅拌10分钟。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)且通过过滤收集所得晶体并用二异丙基醚/己烷洗涤，得到标题化合物(223mg)。
MS:[M-H]-441.1。
E)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(110mg)和THF(1.9mL)的混合物中添加2M二甲基胺/THF溶液(0.373mL)。在室温搅拌混合物30分钟，然后在70℃搅拌10分钟。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(97.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,J＝7.4Hz),2.06-2.20(2H,m),2.79(6H,s),2.81-2.95(3H,m),3.00-3.10(1H,m),3.28(1H,ddd,J＝10.3,8.4,4.4Hz),3.62(1H,dt,J＝10.3,7.9Hz),3.88-3.98(1H,m),4.48-4.59(2H,m),7.02-7.10(1H,m),7.16(1H,t,J＝7.6Hz),7.20-7.25(1H,m),7.26-7.31(2H,m),7.32-7.43(2H,m)。
实施例387
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(22.2mg)、DIPEA(42.3mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(93mg)。在室温搅拌混合物3小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(63.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,s),1.43(3H,s),1.89-2.01(1H,m),2.29-2.41(1H,m),2.66(3H,s),2.91-3.00(1H,m),3.06-3.16(1H,m),3.68(2H,brs),3.84(1H,brs),3.97-4.10(1H,m),4.74(2H,brs),7.07(1H,tdd,J＝8.4,2.6,1.0Hz),7.16-7.25(2H,m),7.26-7.33(2H,m),7.36-7.45(2H,m)。
实施例389
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(59mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(21.0mg)、DIPEA(40.1mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(88mg)。在室温搅拌混合物3小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(62.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(3H,t,J＝7.4Hz),1.40(3H,s),1.42(3H,s),1.85-1.99(1H,m),2.28-2.41(1H,m),2.86(2H,q,J＝7.4Hz),2.95(1H,dd,J＝15.0,3.9Hz),3.08-3.19(1H,m),3.67(2H,brs),3.83-4.06(2H,m),4.56(1H,brs),4.73(1H,brs),7.07(1H,tdd,J＝8.4,2.6,1.0Hz),7.15-7.25(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.36-7.44(2H,m)。
实施例395
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(450mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(315mg)、XPhos Pd G3(42.2mg)、1M磷酸三钾水溶液(2.99mL)和THF(11mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(482mg)。
MS:[M-H]-483.2。
B)N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(477mg)和甲苯(5.2mL)的混合物中添加TFA(5.2mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(339mg)。
MS:[M+H]+385.2。
C)N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(21.1mg)、DIPEA(40.3mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(89mg)。在室温搅拌混合物3小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(63.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,s),1.42(3H,s),1.91-2.03(1H,m),2.30-2.42(1H,m),2.70(3H,s),2.89-2.97(1H,m),3.10(1H,dd,J＝14.0,8.0Hz),3.63-3.84(3H,m),3.96-4.07(1H,m),4.68-4.84(2H,m),6.82(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),7.02-7.10(2H,m),7.19(1H,t,J＝7.6Hz),7.26-7.31(1H,m),7.44(1H,t,J＝6.7Hz)。
实施例399
(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(340mg)和MeOH(1mL)的混合物中添加4M氯化氢/CPME溶液(3.65mL)。搅拌混合物1小时并减压浓缩反应溶液。将所得残余物与THF(4mL)混合。在室温向混合物中添加TEA(739mg)和二甲基氨甲酰氯(393mg)。在70℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中添加饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(327mg)。
MS:[M+H]+436.2。
B)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(70.4mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(38.2mg)、XPhos Pd G3(4.10mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.484mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(62.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(3H,t,J＝7.3Hz),1.82-1.98(1H,m),2.02-2.19(1H,m),2.58(6H,s),2.68(1H,dd,J＝14.1,9.2Hz),2.91(1H,dd,J＝13.4,5.7Hz),2.96-3.06(2H,m),3.07-3.18(1H,m),3.54-3.65(1H,m),3.76(1H,t,J＝6.1Hz),4.35-4.47(1H,m),7.13-7.21(1H,m),7.23-7.32(3H,m),7.33-7.41(2H,m),7.51(1H,d,J＝6.8Hz)。
实施例402
N-((2S,3S)-1-异丁酰基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(60mg)、TEA(47.4mg)和THF(1.4mL)的混合物中添加2-甲基丙酰氯(33.3mg)。在室温搅拌混合物1小时，倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)且所得固体通过过滤收集并用二异丙基醚/己烷洗涤，得到标题化合物(56.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.56-1.12(6H,m),1.86-2.05(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.54-3.21(6H,m),3.42-3.79(2H,m),3.96-4.10(1H,m),4.36-4.68(1H,m),4.72-4.80(1H,m),6.77-6.86(1H,m),6.98-7.53(5H,m)。
实施例404
N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g)、(3,5-二氟苯基)硼酸(0.529g)、XPhos Pd G3(0.057g)、1M磷酸三钾水溶液(6.71mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.08g)。
MS:[M+H-Boc]+381.3。
B)N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(11.2mL)。在室温搅拌混合物2小时并减压浓缩。通过用乙酸乙酯进行的过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物(875mg)。
MS:[M+H]+381.3。
C)N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(100mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(32.5mg)、DIPEA(62.0mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(137mg)。在室温搅拌混合物3小时，向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(60.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.33(9H,m),1.80-2.24(2H,m),2.61-3.21(4H,m),3.38-3.93(3H,m),4.31-4.52(1H,m),4.95-5.37(1H,m),7.20(1H,tt,J＝9.3,2.3Hz),7.30-7.54(6H,m),7.65(1H,s)。
实施例417
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g)、DIPEA(0.859g)和THF(11mL)的混合物中添加氟甲磺酰氯(0.484g)。在室温搅拌混合物1小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.49g)。
MS:[M-H]-466.9。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.48g)和甲苯(16mL)的混合物中添加TFA(16mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF(3:1)萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.09g)。
MS:[M+H]+368.9。
C)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺(556mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(204mg)、DIPEA(389mg)和DMF(10mL)的混合物中添加HATU(859mg)。在室温搅拌混合物3.5小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过过滤收集所得固体并用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(627mg)。
MS:[M+H]+455.0。
D)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺(73mg)、(3-氟苯基)硼酸(44.9mg)、XPhos Pd G3(6.79mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.481mL)和THF(1.6mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(57.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,s),1.43(3H,s),1.85-2.02(1H,m),2.29-2.40(1H,m),2.95-3.04(1H,m),3.13(1H,dd,J＝14.0,8.0Hz),3.62-3.88(3H,m),4.03-4.12(1H,m),4.59-4.82(2H,m),4.85-5.06(2H,m),7.04-7.12(1H,m),7.17-7.25(2H,m),7.27-7.34(2H,m),7.36-7.45(2H,m)。
实施例421
N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.22g)、DIPEA(0.888g)和THF(12mL)的混合物中添加氟甲磺酰氯(0.501g)。在室温搅拌混合物1.5小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.46g)。
MS:[M+H-Boc]+350.9。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-(((氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.45g)和甲苯(15.5mL)的混合物中添加TFA(15.5mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(693mg)。
MS:[M+H]+350.9。
C)N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺(692mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(267mg)、DIPEA(509mg)和DMF(13mL)的混合物中添加HATU(1.12g)。在室温搅拌混合物3.5小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(788mg)。
MS:[M+H]+437.0。
D)N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺(71mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(51.3mg)、XPhos Pd G3(6.87mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.487mL)和THF(1.6mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(41.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(6H,brs),1.83-1.99(1H,m),2.26-2.39(1H,m),2.98-3.19(2H,m),3.73(3H,brs),4.03-4.13(1H,m),4.55-5.04(4H,m),6.79(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),7.05-7.14(2H,m),7.31-7.51(4H,m)。
实施例423
1-氟-N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1-氟甲磺酰胺(73mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(50.6mg)、XPhos Pd G3(6.79mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.481mL)和THF(1.6mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(44.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,s),1.43(3H,s),1.89-2.03(1H,m),2.30-2.41(1H,m),2.93-3.01(1H,m),3.12(1H,dd,J＝14.0,7.6Hz),3.63-3.83(3H,m),4.02-4.13(1H,m),4.65-4.86(2H,m),4.87-5.08(2H,m),6.82(1H,tt,J＝8.9,2.5Hz),7.01-7.10(2H,m),7.21(1H,t,J＝7.6Hz),7.27-7.32(1H,m),7.41-7.48(1H,m)。
实施例424
1,1-二氟-N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-(((二氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.33g)、2,6-二叔丁基吡啶(1.50g)和THF(11mL)的混合物中添加二氟甲磺酰氯(1.07g)。在0℃搅拌混合物1小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(955mg)。
MS:[M-H]-484.9。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-1,1-二氟甲磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-(((二氟甲基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(949mg)和甲苯(10.2mL)的混合物中添加TFA(10.2mL)。在室温搅拌混合物1小时并在冰冷却下将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用碳酸钾将混合物碱化至pH＝8并用乙酸乙酯/THF萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(643mg)。
MS:[M+H]+386.9。
C)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二氟甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-1,1-二氟甲磺酰胺(639mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(223mg)、DIPEA(427mg)和DMF(11mL)的混合物中添加HATU(941mg)。在室温搅拌混合物3.5小时并将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯/THF萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(702mg)。
MS:[M+H]+473.0。
D)1,1-二氟-N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二氟甲磺酰胺(76mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(50.7mg)、XPhos Pd G3(6.80mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.482mL)和THF(1.6mL)的混合物在氩气气氛下在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(63.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,s),1.43(3H,s),1.88-2.03(1H,m),2.36-2.42(1H,m),2.94-3.02(1H,m),3.13(1H,dd,J＝14.0,7.8Hz),3.64-3.80(3H,m),4.11-4.22(1H,m),4.75(1H,brs),5.10(1H,brs),6.04(1H,t,J＝54.0Hz),6.83(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),7.01-7.09(2H,m),7.21(1H,t,J＝7.6Hz),7.26-7.32(1H,m),7.43(1H,t,J＝6.4Hz)。
实施例428
N-((2S,3S)-2-((3’-氯-2,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g)中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(22.2mL)。在室温搅拌混合物10小时并减压浓缩反应溶液。所得固体用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(4.11g)。
MS:[M+H]+351.1。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(4.11g)、2-羟基-2-甲基丙酸(1.32g)和DMF(40mL)的混合物中添加HATU(4.84g)和TEA(4.29g)。在室温搅拌混合物过夜，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.30g)。
MS:[M+H]+437.2。
C)N-((2S,3S)-2-((3’-氯-2,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(70mg)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(41.9mg)、XPhos Pd G3(4.06mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.480mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。反应混合物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，然后经HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所得级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.27(6H,m),1.96-2.06(1H,m),2.08-2.25(1H,m),2.55-2.73(1H,m),2.91(3H,s),2.95-3.12(1H,m),3.42-3.98(3H,m),4.56-4.71(1H,m),4.92-5.39(1H,m),7.05-7.20(1H,m),7.29-7.53(6H,m)。
实施例431
N-((2S,3S)-2-((3’-氯-2-氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(847mg)中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(8mL)。在室温搅拌混合物1小时并减压浓缩反应混合物。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(527mg)。
MS:[M+H]+364.9。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(727mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(227mg)和DMF(5mL)的混合物中添加HATU(1.03g)和TEA(549mg)。在室温搅拌混合物2小时，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(569mg)。
MS:[M+H]+451.0。
C)N-((2S,3S)-2-((3’-氯-2-氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(60mg)、(3-氯苯基)硼酸(31.2mg)、XPhos Pd G3(3.38mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.399mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。反应混合物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，然后经HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所得级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.17(6H,m),1.18-1.23(3H,m),1.99-2.23(2H,m),2.54-2.67(1H,m),2.95-3.11(3H,m),3.62-3.83(2H,m),3.84-3.98(1H,m),4.53-4.73(1H,m),4.89-5.04(1H,m),7.07-7.17(1H,m),7.26-7.39(2H,m),7.41-7.52(4H,m),7.54-7.62(1H,m)。
实施例435
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(70mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(36.7mg)、XPhos Pd G3(3.94mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.465mL)和THF(3mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。使所得固体从乙酸乙酯/己烷/水中重结晶，得到标题化合物(65.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t,J＝7.3Hz),1.39(3H,s),1.41(3H,s),1.87-2.01(1H,m),2.28-2.43(1H,m),2.79-2.98(3H,m),3.05-3.18(1H,m),3.68(2H,brs),3.83(1H,brs),3.90-4.05(1H,m),4.50-4.63(1H,m),4.75(1H,brs),6.74-6.90(1H,m),6.98-7.11(2H,m),7.14-7.22(1H,m),7.24-7.32(1H,m),7.36-7.47(1H,m)。
实施例437
N-((2S,3S)-2-((3’-氯-2,5’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(70mg)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(40.6mg)、XPhos Pd G3(3.94mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.465mL)和THF(3mL)的混合物在70℃搅拌2.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。使所得固体从乙酸乙酯/己烷/水中重结晶，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t,J＝6.8Hz),1.40(3H,s),1.41(3H,brs),1.82-2.04(1H,m),2.25-2.44(1H,m),2.77-3.01(3H,m),3.05-3.23(1H,m),3.68(2H,brs),3.81(1H,brs),3.90-4.08(1H,m),4.39-4.58(1H,m),4.75(1H,brs),7.04-7.22(3H,m),7.23-7.35(2H,m),7.37-7.47(1H,m)。
实施例439
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((环丙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g)、TEA(0.542g)、DMAP(0.327g)和THF(10mL)的混合物中添加环丙烷磺酰氯(0.753g)。在50℃搅拌混合物3.5小时并向反应混合物中添加乙酸乙酯。通过过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.2g)。
MS:[M+H-Boc]+377.1。
B)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((环丙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(722mg)中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(7.56mL)。在室温搅拌混合物2小时并减压浓缩。残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(617mg)。
MS:[M+H]+377.1。
C)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(607mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(183mg)和DMF(10mL)的混合物中添加HATU(837mg)和TEA(445mg)。在室温搅拌混合物2小时，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(527mg)。
MS:[M+H]+463.1。
D)N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺(73.3mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(37.5mg)、XPhos Pd G3(4.02mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.475mL)和THF(3mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(35.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83-0.98(2H,m),1.10(2H,brs),1.38(3H,brs),1.40(3H,brs),1.93-2.14(2H,m),2.25-2.45(1H,m),2.80-2.99(1H,m),3.05-3.23(1H,m),3.71(2H,brs),3.86(1H,brs),3.95-4.06(1H,m),4.78(1H,brs),4.96(1H,d,J＝7.1Hz),6.81(1H,t,J＝8.4Hz),6.99-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.22-7.31(1H,m),7.40(1H,brs)。
实施例362
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟[联苯]-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(1.0g)、DIPEA(0.620g)和THF(30mL)的混合物中添加在THF(5mL)中的碳酸二(三氯甲基酯)(0.569g)。在0℃搅拌10分钟后，将混合物温热至室温并搅拌3小时。真空浓缩混合物。将残余物与乙酸乙酯一起研磨并通过过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.06g)。
MS:[M-H]-441.2。
B)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温向(2S,3S)-2-((3’,5’-二氟[联苯]-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(500mg)、氮杂环丁烷(129mg)和THF(10mL)的混合物中添加TEA(343mg)。在室温搅拌混合物3小时，然后用THF稀释并通过过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(380mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18-1.28(3H,m),1.75-1.90(1H,m),2.08-2.25(3H,m),2.81-2.99(3H,m),3.16(1H,dd,J＝14.0,4.9Hz),3.26-3.43(2H,m),3.80-4.08(5H,m),4.36(1H,d,J＝8.7Hz),4.43-4.53(1H,m),6.78(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),7.07-7.17(2H,m),7.31-7.43(3H,m),7.46-7.50(1H,m)。
实施例372
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
在室温将氮杂环丁烷(244mg)加到搅拌的(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(632mg)和THF(6mL)的混合物中。搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使所得固体从乙酸乙酯/乙醇中结晶，得到标题化合物(416mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(3H,t,J＝7.4Hz),1.82-1.97(1H,m),2.08-2.30(3H,m),2.78-2.91(2H,m),2.92-3.06(2H,m),3.22-3.40(2H,m),3.74-4.02(5H,m),4.46-4.61(2H,m),7.03-7.11(1H,m),7.14-7.25(2H,m),7.26-7.44(4H,m)。
实施例377
(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温将二甲基氨磺酰氯(2.31g)加到(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.5g)、TEA(1.36g)、DMAP(0.982g)和THF(25mL)的混合物中。在50℃搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.4g)。
MS:[M+H-Boc]+380.0。
B)N’-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基硫二酰胺盐酸盐
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(12.5mL)的混合物在室温在干燥气氛(CaCl2管)下搅拌过夜。真空浓缩混合物。残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(1.78g)。
MS:[M+H]+379.9。
C)(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向N’-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基硫二酰胺盐酸盐(1.78g)、TEA(4.32g)和THF(20mL)的混合物中添加二甲基氨甲酰氯(2.30g)。将混合物回流3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.9g)。
MS:[M+H]+451.0。
D)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(600mg)、(3-氟苯基)硼酸(242mg)、XPhos Pd G3(16.9mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.99mL)和THF(6mL)的混合物在70℃搅拌1小时。除去水相并真空浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)且使所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(562mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03-2.23(2H,m),2.73(6H,s),2.76(6H,s),2.85-2.93(1H,m),2.94-3.03(1H,m),3.20-3.32(1H,m),3.53-3.67(1H,m),3.81-3.92(1H,m),4.48(1H,d,J＝8.1Hz),4.54-4.62(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.12-7.18(1H,m),7.20-7.26(2H,m),7.27-7.43(3H,m)。
实施例407
(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向搅拌的N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(293mg)、DIPEA(298mg)和THF(3mL)的混合物中添加甲氧基(甲基)氨甲酰氯(143mg)。15分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(302mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t,J＝7.4Hz),1.83-1.94(1H,m),2.06-2.23(1H,m),2.72-2.94(3H,m),2.98(3H,s),3.17-3.27(1H,m),3.42-3.52(1H,m),3.55(3H,s),3.60-3.70(1H,m),3.86-4.02(1H,m),4.40(1H,d,J＝8.8Hz),4.52-4.68(1H,m),7.27-7.62(9H,m)。
实施例441
N-{(2S,3S)-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温将HATU(374mg)加到N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(318mg)、氧杂环丁烷-2-羧酸(100mg)、TEA(415mg)和DMF(6mL)的混合物中。在室温搅拌混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使固体从乙酸乙酯/二异丙基醚/己烷中结晶，得到标题化合物(244mg)。
MS:[M+H]+435.2。
B)N-{(2S,3S)-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(76.5mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(41.6mg)、XPhos Pd G3(4.46mg)、1M磷酸三钾水溶液(0.527mL)和THF(3mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(42.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82-1.98(1H,m),2.25-2.63(2H,m),2.69-3.03(5H,m),3.06-3.16(1H,m),3.25-3.81(2H,m),3.93-4.58(3H,m),4.62-5.25(3H,m),6.76-7.55(6H,m)。
实施例450
N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺
A)(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((环丙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.17g)、(3-氟苯基)硼酸(0.514g)、XPhos Pd G3(0.207g)、1M磷酸三钾水溶液(7.35mL)和THF(10mL)的混合物在70℃搅拌1小时。在室温将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.02g)。
MS:[M+H-Boc]+393.1。
B)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)-3-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃向(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(156mg)和THF(3mL)的混合物中滴加2.6M正丁基锂/己烷溶液(0.268mL)。在-78℃搅拌1小时后，将N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(120mg)在THF(1mL)中的溶液滴加到反应混合物中。在0℃在氮气气氛下搅拌混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(81.9mg)。
MS:[M+H-Boc]+411.3。
C)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-氟环丙烷磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)-3-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(81.9mg)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.802mL)。在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，得到标题化合物(57.0mg)。
MS:[M+H]+411.3。
D)N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-氟环丙烷磺酰胺盐酸盐(447mg)、DIPEA(1.29g)和THF(5mL)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向混悬液中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(198mg)并在相同温度搅拌混合物1小时。向混合物中添加水(2mL)和4M氢氧化锂水溶液(2.00mL)并在室温搅拌混合物过夜。用饱和盐水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，然后经制备型HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))。所需级份用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。使固体从乙醇/水中结晶，得到标题化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14-1.52(10H,m),1.79-2.03(1H,m),2.28-2.42(1H,m),2.91-3.04(1H,m),3.11-3.26(1H,m),3.52-3.95(3H,m),4.07-4.24(1H,m),4.69-5.06(2H,m),7.03-7.10(1H,m),7.15-7.25(2H,m),7.27-7.44(4H,m)。
实施例456
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.698g)、苯基硼酸(0.238g)、XPhos Pd G3(0.019g)、2M磷酸三钾水溶液(2.25mL)和THF(3mL)的混合物在70℃搅拌1小时。除去水相并真空浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到固体。在室温将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(7.50mL)加到搅拌的所述固体(694mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中。18小时后，真空浓缩反应混合物并通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(568mg)。
MS:[M+H]+363.3。
B)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在0℃向搅拌的N-((2S,3S)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(568mg)、碳酸二(三氯甲基酯)(254mg)和THF(6mL)的混合物中添加DIPEA(368mg)。在室温搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到油状物。在室温将氮杂环丁烷(243mg)加到搅拌的所述油状物(603mg)和THF(7mL)的混合物中。搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使所得固体从己烷/乙醇中结晶，得到标题化合物(516mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(3H,t,J＝7.4Hz),1.82-1.96(1H,m),2.06-2.28(3H,m),2.76-2.90(2H,m),2.93-3.08(2H,m),3.20-3.40(2H,m),3.82(2H,q,J＝7.8Hz),3.88-4.06(3H,m),4.52(1H,q,J＝6.6Hz),4.58-4.65(1H,m),7.13-7.20(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.33-7.39(2H,m),7.41-7.48(2H,m),7.49-7.56(2H,m)。
实施例457
N-{(2S,3S)-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.67g)、4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物并通过过滤收集析出物，得到标题化合物(1.37g)。
MS:[M+H]+385.2。
B)N-{(2S,3S)-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温将HATU(67.8mg)加到N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(50mg)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸(18.2mg)、DIPEA(77mg)和DMF(1mL)的混合物中。在室温搅拌7小时后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到油状物。使油状物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(24.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,s),1.19(3H,s),1.86-2.11(1H,m),2.31-2.47(1H,m),2.31-2.47(1H,m),2.72(3H,s),2.86(1H,dd,J＝13.8,5.5Hz),3.06(1H,dd,J＝13.4,7.4Hz),3.15-3.25(1H,m),3.28-3.39(1H,m),3.53(1H,dd,J＝10.8,6.2Hz),3.64-3.73(2H,m),3.89-4.08(1H,m),4.56-4.68(1H,m),4.75-4.84(1H,m),6.77-6.87(1H,m),7.01-7.13(2H,m),7.15-7.26(2H,m),7.38-7.47(1H,m)。
实施例459
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
A)((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在0℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.7g)、2M氢氧化钠水溶液(19mL)和THF(100mL)的混合物中添加氯甲酸苄酯(5.98g)。在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。在室温向所得残余物和乙酸乙酯(20mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(75mL)。在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将残余物与乙酸乙酯一起研磨并通过过滤收集析出物，得到标题化合物(12.8g)。
MS:[M+H]+389.0。
B)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((2S,3S)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(5g)和THF(100mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(2.79g)和DIPEA(3.04g)。在0℃搅拌20分钟后，真空浓缩混合物。向残余物中添加THF(100mL)和氮杂环丁烷(5.36g)。在室温搅拌混合物过夜。在室温用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。使固体从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(4.74g)。
MS:[M+H]+472.1。
C)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.4g)、(3-氟苯基)硼酸(0.539g)、XPhos Pd G3(0.038g)、1M磷酸三钾水溶液(8.89mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌5小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯/THF萃取残余物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过NH硅胶并真空浓缩。所得固体用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(1.25g)。
MS:[M+H]+488.2。
D)((2S,3S)-3-氨基-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.25g)、10％钯/碳(0.12g)、EtOH(20mL)和THF(20mL)的混合物在气球压力下在室温氢化1小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(900mg)。
MS:[M+H]+354.0。
E)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
在室温向((2S,3S)-3-氨基-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg)和THF(2mL)的混合物中添加DIPEA(47.5mg)和氟甲磺酰氯(41.3mg)。搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(58mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86-2.00(3H,m),2.02-2.16(1H,m),2.70-2.82(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.10-3.21(1H,m),3.32-3.38(1H,m),3.52-3.64(2H,m),3.72-3.88(3H,m),4.20-4.31(1H,m),5.17-5.50(2H,m),7.14-7.22(1H,m),7.26-7.30(1H,m),7.33-7.39(1H,m),7.46-7.58(5H,m),8.22(1H,brs)。
实施例460
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[([1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
A)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-([联苯]-3-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.4g)、苯基硼酸(0.470g)、XPhos Pd G3(0.038g)、1M磷酸三钾水溶液(8.89mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌5小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯/THF萃取残余物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过NH硅胶并真空浓缩。所得固体用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(1.08g)。
MS:[M+H]+470.2。
B)((2S,3S)-3-氨基-2-([联苯]-3-基甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-([联苯]-3-基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.08g)、10％钯/碳(0.10g)、EtOH(20mL)和THF(20mL)的混合物在气球压力下在室温氢化1小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(700mg)。
MS:[M+H]+336.1。
C)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[([1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
在0℃向((2S,3S)-3-氨基-2-([联苯]-3-基甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg)在THF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(50.1mg)和氟甲磺酰氯(43.5mg)。搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85-1.99(3H,m),2.03-2.14(1H,m),2.69-2.79(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.31-3.39(1H,m),3.52-3.67(2H,m),3.71-3.87(3H,m),4.19-4.29(1H,m),5.18-5.46(2H,m),7.21-7.29(1H,m),7.31-7.38(2H,m),7.42-7.50(3H,m),7.51-7.55(1H,m),7.64-7.72(2H,m),8.22(1H,brs)。
实施例462
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺
在室温向((2S,3S)-3-氨基-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(200mg)和THF(4mL)的混合物中添加DIPEA(95mg)、DMAP(69.1mg)和环丙烷磺酰氯(88mg)。搅拌10小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使固体从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(221mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77-1.00(4H,m),1.88-2.03(3H,m),2.03-2.16(1H,m),2.37-2.48(1H,m),2.70-2.81(1H,m),2.88-2.97(1H,m),3.13-3.23(1H,m),3.33-3.39(1H,m),3.53-3.65(2H,m),3.72-3.86(3H,m),4.21-4.30(1H,m),7.13-7.23(1H,m),7.26-7.39(2H,m),7.45-7.61(6H,m)。
实施例463
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[([1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺
在室温向((2S,3S)-3-氨基-2-([联苯]-3-基甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(200mg)和THF(4mL)的混合物中添加DIPEA(100mg)、DMAP(14.6mg)和环丙烷磺酰氯(92mg)。搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使固体从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(228mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.99(4H,m),1.87-2.01(3H,m),2.02-2.15(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.69-2.79(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.12-3.22(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.51-3.67(2H,m),3.72-3.84(3H,m),4.20-4.30(1H,m),7.22-7.29(1H,m),7.30-7.39(2H,m),7.41-7.49(3H,m),7.50-7.57(2H,m),7.62-7.71(2H,m)。
实施例466
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
A)(2S,3S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.43g)、2M氢氧化钠水溶液(2.30mL)和THF(20mL)的混合物中添加氯甲酸苄酯(0.719g)。在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(2.03g)。
MS:[M+H-Boc]+407.0。
B)((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
将(2S,3S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.94g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(9.58mL)的混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物。将残余物与乙酸乙酯一起研磨并通过过滤收集析出物，得到标题化合物(1.54g)。
MS:[M+H]+407.0。
C)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(1.54g)和THF(30mL)的混合物中添加碳酸二(三氯甲基酯)(0.824g)和DIPEA(0.897g)。在0℃搅拌20分钟后，真空浓缩混合物。向残余物中添加THF(30mL)和氮杂环丁烷(0.991g)。在室温搅拌混合物过夜。在室温用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。使固体从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(1.64g)。
MS:[M+H]+490.1。
D)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(600mg)、苯基硼酸(194mg)、XPhos Pd G3(15.5mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.67mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌5小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯/THF萃取残余物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过NH硅胶并真空浓缩。所得固体用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(500mg)。
MS:[M+H]+488.2。
E)((2S,3S)-3-氨基-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(500mg)、10％钯/碳(50mg)、EtOH(20mL)和THF(20mL)的混合物在气球压力下在室温氢化1小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(360mg)。
MS:[M+H]+354.0。
F)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
在0℃向((2S,3S)-3-氨基-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg)和THF(2mL)的混合物中添加DIPEA(47.5mg)和氟甲磺酰氯(41.3mg)。搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.19(4H,m),2.60-2.71(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.09-3.20(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.43-3.53(2H,m),3.66-3.77(2H,m),3.80-3.89(1H,m),4.34-4.46(1H,m),5.22-5.55(2H,m),7.13-7.20(1H,m),7.25-7.34(2H,m),7.35-7.42(1H,m),7.44-7.51(2H,m),7.52-7.57(2H,m),8.15-8.34(1H,m)。
实施例467
N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
A)((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(600mg)、(3-氟苯基)硼酸(223mg)、XPhos Pd G3(15.5mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.67mL)和THF(20mL)的混合物在70℃搅拌5小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯/THF萃取残余物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过NH硅胶并真空浓缩。所得固体用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(475mg)。
MS:[M+H]+506.2。
B)((2S,3S)-3-氨基-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(475mg)、10％钯/碳(0.47g)、EtOH(20mL)和THF(20mL)的混合物在气球压力下在室温氢化1小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(330mg)。
MS:[M+H]+372.1。
C)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-氟甲磺酰胺
在0℃向((2S,3S)-3-氨基-2-((2,3’-二氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg)和THF(2mL)的混合物中添加DIPEA(45.2mg)和氟甲磺酰氯(39.3mg)。搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85-2.21(4H,m),2.60-2.70(1H,m),2.88-2.99(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.42-3.52(2H,m),3.65-3.76(2H,m),3.78-3.91(1H,m),4.34-4.45(1H,m),5.22-5.56(2H,m),7.15-7.28(2H,m),7.29-7.42(4H,m),7.48-7.57(1H,m),8.15-8.36(1H,m)。
实施例471
N-[(2S,3S)-2-[([1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(环丁烷羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在0℃向N-((2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(100mg)、环丁烷羧酸(31.5mg)、HATU(120mg)和DMF(1mL)的混合物中添加TEA(80mg)。在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。使残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91-1.30(5H,m),1.38-2.36(8H,m),2.63-3.31(5H,m),3.38-3.88(2H,m),3.99-4.39(1H,m),7.12-7.68(9H,m)。
实施例474
(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(671mg)、(3-氟苯基)硼酸(273mg)、XPhos Pd G3(38.1mg)、1M磷酸三钾水溶液(4.50mL)和THF(7.5mL)的混合物在70℃搅拌1小时。真空浓缩混合物以除去THF并用乙酸乙酯萃取残余物。真空浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(690mg)。
MS:[M-H]-461.3。
B)N-((2S,3S)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
在室温将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(7.46mL)加到搅拌的(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.690g)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中。1小时后，通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(508mg)。
MS:[M+H]+363.2。
C)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羰基氯
在0℃向N-((2S,3S)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(508mg)、碳酸二(三氯甲基酯)(302mg)和THF(6mL)的混合物中添加DIPEA(329mg)。在室温搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(542mg)。
MS:[M-H]-423.2。
D)(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温将DIPEA(330mg)加到搅拌的(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-2-((3’-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羰基氯(271mg)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(124mg)和THF(3mL)的混合物中。在60℃搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和盐水淬灭并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到固体。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(248mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(3H,t,J＝7.4Hz),1.80-1.92(1H,m),2.09-2.23(1H,m),2.86(2H,q,J＝7.3Hz),2.90-2.97(1H,m),2.98(3H,s),3.14-3.22(1H,m),3.42-3.52(1H,m),3.56(3H,s),3.60-3.70(1H,m),3.89-4.01(1H,m),4.35(1H,d,J＝8.8Hz),4.53-4.66(1H,m),6.98-7.07(1H,m),7.27-7.45(6H,m),7.50(1H,s)。
实施例475
(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(650mg)、苯基硼酸(228mg)、XPhos Pd G3(18.3mg)、1M磷酸三钾水溶液(4.32mL)和THF(3.6mL)的混合物在70℃搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(560mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05-2.22(2H,m),2.71(6H,s),2.77(6H,s),2.84-2.92(1H,m),2.96-3.07(1H,m),3.20-3.30(1H,m),3.55-3.66(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.31-4.42(1H,m),4.54-4.63(1H,m),7.11-7.19(1H,m),7.26-7.39(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.48-7.56(2H,m)。
实施例476
(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酰胺
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(650mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(296mg)、XPhos Pd G3(18.3mg)、1M磷酸三钾水溶液(4.32mL)和THF(3.6mL)的混合物在70℃搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03-2.21(2H,m),2.75(6H,s),2.77(6H,s),2.83-2.93(1H,m),2.94-3.04(1H,m),3.20-3.32(1H,m),3.54-3.65(1H,m),3.81-3.92(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.52-4.63(1H,m),6.76-6.84(1H,m),7.02-7.10(2H,m),7.13-7.20(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.34-7.41(1H,m)。
实施例477
(2S,3S)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在室温向N-((2S,3S)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(500mg)、TEA(607mg)和THF(10mL)的混合物中添加N-甲氧基-N-甲基氨甲酰氯(310mg)。将混合物回流15分钟。混合物用THF稀释并通过过滤除去析出物。真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(467mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,J＝7.4Hz),1.78-1.93(1H,m),2.11-2.27(1H,m),2.85-3.00(6H,m),3.07-3.18(1H,m),3.41-3.53(1H,m),3.57(3H,s),3.59-3.72(1H,m),3.90-4.03(1H,m),4.39(1H,d,J＝9.1Hz),4.55-4.65(1H,m),6.77(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),7.07-7.18(2H,m),7.31-7.43(3H,m),7.45-7.52(1H,m)。
实施例479
1-氟-N-[(2S,3S)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]环丙烷-1-磺酰胺
A)(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((环丙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、苯基硼酸(153mg)、XPhos Pd G3(8.87mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.14mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。在室温将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(490mg)。
MS:[M+H-Boc]+375.1。
B)1-氟-N-[(2S,3S)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]环丙烷-1-磺酰胺
在-78℃向(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2-氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(490mg)和THF(4mL)的混合物中滴加2.6M正丁基锂/己烷溶液(1.39mL)。在-78℃搅拌30分钟后，将N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(488mg)和THF(4mL)的混合物滴加到反应混合物中。在0℃在氮气气氛下搅拌混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将残余物(280mg)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.84mL)的混合物在室温在干燥气氛(CaCl2)下搅拌过夜。真空浓缩混合物。将残余物(244mg)、DIPEA(737mg)和THF(5mL)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向混悬液中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(113mg)并在相同温度搅拌混合物1小时。向混合物中添加4M氢氧化锂水溶液(1.14mL)并在室温搅拌混合物过夜。混合物用饱和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))。所需级份用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.27(6H,m),1.35-1.64(4H,m),2.03-2.29(2H,m),2.57-2.70(1H,m),2.98-3.09(1H,m),3.66-3.96(2H,m),3.98-4.09(1H,m),4.58-4.76(1H,m),4.90-5.06(1H,m),7.03-7.18(1H,m),7.21-7.33(2H,m),7.34-7.41(1H,m),7.42-7.48(2H,m),7.49-7.57(2H,m),8.35(1H,brs)。
实施例480
1-氟-N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷-1-磺酰胺
A)(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2,3’,5’-三氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((环丙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(248mg)、XPhos Pd G3(44.3mg)、1M磷酸三钾水溶液(3.14mL)和THF(2mL)的混合物在70℃搅拌2小时。在室温将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(488mg)。
MS:[M-H]-509.2。
B)1-氟-N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷-1-磺酰胺
在-78℃向(2S,3S)-3-((环丙基磺酰基)氨基)-2-((2,3’,5’-三氟[联苯]-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(453mg)和THF(6mL)的混合物中滴加2.6M正丁基锂/己烷溶液(1.19mL)。在-78℃搅拌30分钟后，将N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(699mg)和THF(12mL)的混合物滴加到反应混合物中。将混合物缓慢温热至室温并在氮气气氛下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将残余物和4M氯化氢/CPME溶液(5mL)的混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物。将残余物与乙酸乙酯一起研磨并通过过滤收集所得固体，得到固体。在室温向残余物、DIPEA(143mg)和THF(5mL)的混合物中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(43.8mg)并在相同温度搅拌混合物1小时。向混合物中添加水(2mL)和4M氢氧化锂水溶液(0.443mL)并在室温搅拌混合物过夜。混合物用饱和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(C18，流动相：水(含有10mM NH4HCO3)/乙腈)。真空浓缩所需级份，得到标题化合物(8.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30-1.54(10H,m),1.85-2.12(1H,m),2.29-2.48(1H,m),2.84-3.03(1H,m),3.08-3.30(1H,m),3.59-3.94(3H,m),4.14(1H,dt,J＝11.7,7.2Hz),4.79(1H,brs),6.82(1H,tt,J＝9.0,2.4Hz),6.99-7.10(2H,m),7.11-7.22(2H,m),7.22-7.31(1H,m),7.38(1H,t,J＝6.2Hz)。
实施例482
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.69g)和MeOH(10mL)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(35.5mL)。在室温搅拌混合物过夜。真空除去溶剂且将所得固体与二异丙基醚一起研磨。通过过滤收集析出物，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(4.87g)。
MS:[M+H]+381.3。
B)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(4.87g)、DIPEA(7.55g)和THF(50mL)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向混悬液中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(2.31g)并在相同温度搅拌混合物1小时。向混合物中添加水(30mL)、2-丙醇(10mL)和4M氢氧化锂水溶液(14.6mL)并在室温搅拌混合物过夜。将4M氢氧化锂水溶液(4.38mL)加到混合物中。在室温搅拌混合物2小时。混合物用饱和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。使残余物从乙醇/水中结晶，得到呈其水合物形式的标题化合物(4.75g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.33-1.47(6H,m),1.80-2.03(1H,m),2.27-2.42(1H,m),2.78-2.92(2H,m),2.96(1H,dd,J＝14.4,5.5Hz),3.13(1H,dd,J＝14.4,7.6Hz),3.66(2H,brs),3.90(1H,brs),3.94-4.06(1H,m),4.55(1H,brs),4.73(1H,brs),7.04-7.11(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.27-7.33(2H,m),7.35-7.44(2H,m)。
针对C23H28F2N2O4S·0.3H2O的分析计算值：C,58.53；H,6.11；N,5.94。实测值：C,58.42；H,6.35；N,6.00。
实施例483
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(8.5g)、DIPEA(13.1g)和THF(81mL)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向混悬液中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(3.99g)并在相同温度搅拌过夜。向混合物中添加水(53.9mL)和4M氢氧化锂水溶液(25.2mL)并在室温搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤并通过硅胶垫。溶液经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。使所得产物从乙醇/水中结晶，得到呈其水合物形式的标题化合物(5.27g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04-1.19(6H,m),1.90-2.07(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.59-2.70(1H,m),2.85-2.95(3H,m),2.95-3.10(1H,m),3.69-3.99(3H,m),4.50-4.68(1H,m),5.00(1H,s),7.08-7.18(1H,m),7.21-7.51(6H,m)。
针对C24H27F3N2O5S·1.5H2O的分析计算值：C,53.11；H,5.67；N,5.63。实测值：C,53.19；H,5.65；N,5.61。
实施例484
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3-((乙基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g)、(3,5-二氟苯基)硼酸(5.09g)、磷酸三钾(13.7g)、THF(50mL)和水(30mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(0.273g)。在70℃搅拌混合物1小时。真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到油状物。在室温将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(53.7mL)加到搅拌的所述油状物和乙酸乙酯(10mL)的混合物中。18小时后，真空浓缩反应混合物并通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(8.81g)。
MS:[M+H]+399.3。
B)N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(8.81g)、DIPEA(7.85g)和THF(100mL)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向混悬液中滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(4.00g)。在室温搅拌1小时后，将水(10mL)和4M氢氧化锂水溶液(25.3mL)加到反应混合物中。48小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(8.71g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t,J＝7.3Hz),1.39(3H,s),1.41(3H,s),1.83-2.03(1H,m),2.23-2.43(1H,m),2.83-2.97(3H,m),3.12(1H,dd,J＝14.0,7.5Hz),3.58-3.76(2H,m),3.84(1H,brs),3.91-4.07(1H,m),4.45-4.63(1H,m),4.67-4.89(1H,m),6.77-6.87(1H,m),6.99-7.10(2H,m),7.16-7.22(1H,m),7.26-7.30(1H,m),7.37-7.46(1H,m)。
使N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(550mg)从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(400mg)。
mp 139℃
实施例485
N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
A)N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
在室温向(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.77g)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(28.5mL)。在室温搅拌混合物2小时，然后在60℃搅拌1小时。蒸发后，通过用二异丙基醚进行的过滤收集固体，得到标题化合物(1.44g)。
MS:[M+H]+367.0。
B)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯
在0℃向N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(492mg)、碳酸二(三氯甲基酯)(217mg)和THF(6mL)的混合物中添加DIPEA(316mg)。在室温搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(548mg)。
MS:[M-H]-427.2。
C)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温将氮杂环丁烷(209mg)加到搅拌的(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((甲基磺酰基)氨基)吡咯烷-1-羰基氯(524mg)和THF(6mL)的混合物中。搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使所得固体从乙酸乙酯/EtOH中结晶，得到标题化合物(404mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-2.00(1H,m),2.09-2.32(3H,m),2.69(3H,s),2.91-2.99(1H,m),3.01-3.10(1H,m),3.24-3.41(2H,m),3.84(2H,q,J＝7.8Hz),3.90-4.07(3H,m),4.53(1H,q,J＝6.5Hz),4.68(1H,d,J＝6.6Hz),7.01-7.11(1H,m),7.14-7.25(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.35-7.46(2H,m)。
实施例486
(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
使(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(200mg)从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(152mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝7.4Hz),1.99-2.26(2H,m),2.80(6H,s),2.81-2.96(3H,m),2.99-3.12(1H,m),3.28(1H,ddd,J＝10.4,8.3,4.4Hz),3.61(1H,dt,J＝10.4,7.7Hz),3.87-3.98(1H,m),4.44(1H,d,J＝8.3Hz),4.50-4.60(1H,m),7.01-7.10(1H,m),7.12-7.19(1H,m),7.20-7.31(3H,m),7.32-7.44(2H,m)。
实施例487
(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
使(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(137mg)从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J＝7.4Hz),1.99-2.10(1H,m),2.11-2.24(1H,m),2.79(6H,s),2.83-3.10(4H,m),3.23-3.34(1H,m),3.56-3.66(1H,m),3.89-3.98(1H,m),4.43(1H,d,J＝8.6Hz),4.50-4.59(1H,m),6.76-6.85(1H,m),7.00-7.09(2H,m),7.12-7.21(1H,m),7.22-7.25(1H,m),7.35-7.43(1H,m)。
实施例488
N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
将N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺(1.00g)和二异丙基醚(15ml)的混合物在室温搅拌6天。通过过滤收集析出物并干燥，得到标题化合物(0.973g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.36-1.46(6H,m),1.80-2.03(1H,m),2.28-2.43(1H,m),2.76-2.91(2H,m),2.96(1H,dd,J＝14.5,4.6Hz),3.13(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.66(2H,brs),3.89(1H,brs),3.94-4.05(1H,m),4.54(1H,brs),4.73(1H,brs),7.04-7.11(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.27-7.33(2H,m),7.35-7.45(2H,m)。
mp 89℃
实施例的化合物示于下表中。表中的MS意指实测值。实施例2至18、20至23、25、26、28至63、65至74、77至80、82至87、90至92、94至99、102至115、118至121、123至177、179至205、207、208、211、212、215至226、228至253、257、260、263至265、267、268、270至292、295至298、301、302、325至327、329至332、334至337、353至361、363、365、367至371、374至376、378至386、388、390至394、396至398、400、401、403、405、406、408至416、418至420、422、425至427、429、430、432至434、436、438、440、442至449、451至455、458、461、464、465、468-470、472、473、478和481的化合物根据上述实施例所述的方法或与其类似的方法制备。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
表1-33
表1-34
表1-35
表1-36
表1-37
表1-38
表1-39
表1-40
表1-41
表1-42
表1-43
表1-44
表1-45
表1-46
表1-47
表1-48
表1-49
表1-50
实验实施例1：获得稳定表达人2型食欲素受体(hOX2R)的细胞
为了获得稳定表达人2型食欲素受体的细胞克隆，将人2型食欲素受体cDNA插入到pcDNA3.1(+)质粒载体(Invitrogen)中并对用于表达人2型食欲素受体的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)进行克隆。通过电穿孔法将质粒DNA引入到CHO-dhfr细胞中且如下获得表达人2型食欲素受体的克隆细胞：通过使用G418耐药性作为选择标志进行有限稀释法。
实验实施例2：测量2型食欲素受体激动剂活性
以7,500个细胞/孔将强制表达人OX2受体的CHO细胞接种在384孔黑色透明底板(BD Falcon)的每个孔中并在5％CO2温育箱中在37℃培养一天。除去细胞板中的培养基后，以30μL/孔添加测定缓冲液A，其含有钙指示剂(HBSS(Thermo Fisher Scientific)、20mMHEPES(Thermo Fisher Scientific)、0.1％BSA(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.或Sigma-Aldrich)、2.5μg/mL Fluo-4 AM(DOJINDO Chemical)、0.08％Pluronic F127(DOJINDO Chemical)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO Chemical))。将板在5％CO2温育箱中在37℃放置30分钟且在室温再放置30分钟。用测定缓冲液B(HBSS、20mM HEPES、0.1％BSA)稀释的测试化合物以10μL/孔添加且荧光值通过FDSSμCELL(Hamamatsu Photonics K.K.)历时1分钟每1秒测量一次，然后历时1分钟40秒每2秒测量一次。假设当添加DMSO代替测试化合物时的荧光值变化为0％且当以10nM的最终浓度添加食欲素A(人)(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)时的荧光值变化为100％，对测试化合物的活性(％)进行计算。每种化合物在浓度为3μM时的活性示于表2中。如结果所清楚表明的那样，本发明的化合物被证实对人2型食欲素受体具有激动剂活性。
表2-1
表2-2
表2-3
表2-4
表2-5
实验实施例3：评估在人类中的微粒体稳定性
人肝微粒体购自Xenotech,LLC(Lenexa,KS)。温育混合物由微粒体/50mmol/LKH2PO4-K2HPO4磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和1μmol/L测试化合物5构成。微粒体蛋白的浓度为0.2mg/mL。以反应混合物的一半体积将产生NADPH的系统(5mmol/L MgCl2、5mmol/L葡萄糖-6-磷酸、0.5mmol/Lβ-NADP+和1.5单位/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)加到温育混合物中以开始酶反应。在反应开始后15和30分钟通过将反应混合物与乙腈混合来终止反应，然后以2500rpm离心10分钟。对上清液进行LC/MS/MS分析。将代谢速度计算为浓度-时间图的斜率。体外固有代谢清除率通过将初始代谢速度除以温育混合物中的测试化合物浓度来计算。结果示于表3中。
表3
| 测试化合物 | 清除率(μL/min/mg) |
| 实施例450 | 78 |
| 实施例482 | 26 |
| 实施例483 | 6 |
| 实施例484 | 23 |
如结果所清楚表明的那样，本发明的测试化合物的体外固有代谢清除率是低的。也就是说，这些化合物被证实具有良好的代谢稳定性。
实验实施例4：评估在食蟹猴中的促觉醒作用
通过测量食蟹猴的脑电图(EEG)、肌电图(EMG)和眼电图(EOG)来评估促觉醒作用。在异氟烷麻醉(1-5％,Pfizer Japan Inc.,日本东京)下以手术方式将无线电遥测发射机(TL10M3-D70-EEE,Data Sciences International Inc.,美国明尼苏达州)植入到雄性食蟹猴(3-5岁龄,Hamri Co.,Ltd.,日本茨城)中。将EEG引线立体定位在颅顶区域并用与硬脑膜接触的不锈钢螺钉固定于颅骨。将单侧EOG引线定位在一只眼睛的上眶边缘并用不锈钢螺钉固定。将双侧EMG引线植入到后颈肌中。手术后，历时一周每天一次向每只猴给予青霉素(100,000单位/头,i.m.,Meiji Seika Pharma Co.,Ltd.,日本东京)、丁丙诺啡(0.02mg/kg,i.m.,Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.,日本东京)和泼尼松龙(1mg/kg,s.c.,Kyoritsu Seiyaku Co.,Ltd.,日本东京)。在家用笼中恢复至少1个月后，使猴适应置于隔音、电屏蔽房间中的记录仓(60W×55D×75H(cm))的丙烯酸笼)。在我们确认猴在实验房间中充分睡眠后，使用Dataquest ART软件(Data Sciences International Inc.,美国明尼苏达州)记录皮层EEG、EMG和EOG信号。通过睡眠评分系统(SleepSign,Kissei Comtec Co.,Ltd.,日本长野)在20秒内对信号进行半自动评分。肉眼检查该初步评分并按需更正。在交叉设计中在授时因子时间12(ZT12)以5mL/kg体重的体积将混悬在0.5％甲基纤维素水溶液中的测试化合物(10mg/kg,表4-1)或媒介物(即0.5％甲基纤维素水溶液)口服给药(p.o.)于猴。在化合物给药/处置后4小时内进行EEG、EMG和EOG记录。通过使用SleepSign对在给药后4小时内处于清醒状态的时间进行计算(相对于媒介物处置的％)。在前后设计中在ZT12以0.5mL/kg体重的体积将溶解在包含5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％Soluplus(1％(w/v))的混合溶液中的测试化合物(1mg/kg,表4-2)或媒介物(即包含5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％Soluplus(1％(w/v))的混合溶液)皮下给药(s.c.)于猴。在化合物给药/处置后4小时内进行EEG、EMG和EOG记录。通过使用SleepSign对在给药后4小时内处于清醒状态的时间进行计算(相对于媒介物处置的％)。结果示于表4中。
表4-1
表4-2
如结果所清楚表明的那样，本发明的测试化合物与媒介物处置组相比在食蟹猴中使清醒时间得以增加。也就是说，这些化合物被证实可有效用于治疗发作性睡病。
制剂实施例1(制备胶囊剂)
将1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2(制备片剂)
将1)、2)、3)的全部量和30g 4)与水一起揉搓，真空干燥并过筛。将过筛后的粉末与14g 4)和1g 5)混合且混合物通过制片机冲压。以该方式获得1000片每片含有30mg实施例1的化合物的片剂。
工业实用性
本发明的化合物具有2型食欲素受体激动剂活性且可用作用于预防或治疗发作性睡病的药剂。
本申请以在日本于2017年8月3日提交的专利申请2017-150685和于2017年12月25日提交的专利申请2017-248495为基础，其全部内容包含在本文中。
Claims (10)
1.由下式表示的化合物或其盐：
其中
R1为：
(1)C1-6烷基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基，
(2)C3-6环烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)C1-6烷基-羰基，其任选取代有1至3个羟基，
(3)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(4)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基，
(5)C3-6环烷基-羰基，所述C3-6环烷基-羰基中的C3-6环烷基可为桥接环基团，所述C3-6环烷基-羰基任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基，和
(e)氰基，
(6)氧杂环丁烷基羰基，
(7)氮杂环丁烷基羰基，其任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，或
(8)5-氮杂螺[2.3]己基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为：
(1)吡咯烷环，或
(2)哌啶环；且
环B为：
(1)苯环，
所述苯环进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个选自以下的取代基：
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，且
所述苯环任选进一步取代有一个卤素原子，
(2)吡啶环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，
(3)噻唑环，其进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，或
(4)哌啶环，其进一步取代有一个苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1为：
(1)C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，其任选取代有1至3个卤素原子，或
(3)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R2为氢原子；
R3为：
(1)C1-6烷基-羰基，其任选取代有1至3个羟基，
(2)单C1-6烷基-氨甲酰基或二C1-6烷基-氨甲酰基，
(3)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨甲酰基，或
(4)氮杂环丁烷基羰基；
R4和R5均为氢原子；
环A为吡咯烷环；且
环B为苯环，
所述苯环进一步取代有一个苯基，所述苯基任选取代有1至3个卤素原子，且
所述苯环任选进一步取代有一个卤素原子。
3.N-((2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
4.N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺或其盐。
5.N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺或其盐。
6.一种化合物或其盐，所述化合物选自：
(1)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺，
(2)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((3’,5’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(3)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(联苯-3-基甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(4)N-((2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺，
(5)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(6)(2S,3S)-2-((2,3’-二氟联苯-3-基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(7)(2S,3S)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N,N-二甲基-2-((2,3’,5’-三氟联苯-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，
(8)(2S,3S)-2-(联苯-3-基甲基)-3-((乙基磺酰基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(9)N-[(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟环丙烷-1-磺酰胺，
(10)N-{(2S,3S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，
(11)(2S,3S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-2-[(3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(12)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-2-[(2-氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
(13)(2S,3S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酰胺，和
(14)(2S,3S)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其为2型食欲素受体激动剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其为用于预防或治疗发作性睡病的药剂。
10.根据权利要求1所述的化合物或盐在制备用于预防或治疗发作性睡病的药剂中的用途。
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