CN111018800B

CN111018800B - 一种n2-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物及其合成和应用

Info

Publication number: CN111018800B
Application number: CN201811172417.0A
Authority: CN
Inventors: 吴苹; 余正坤
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2018-10-09
Filing date: 2018-10-09
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2038-10-09
Also published as: CN111018800A

Abstract

本发明公开了一种N²‑芳基取代‑1,2,4‑三嗪衍生物及其合成方法。以S,N‑取代内烯烃和芳基重氮盐为起始原料，铜盐作催化剂，碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化得到N²‑芳基取代‑1,2,4‑三嗪衍生物。本发明通过设计底物构型，简单方便地合成了具有潜在生物活性的N²‑芳基取代‑1,2,4‑三嗪衍生物。该方法操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、其官能团具有多样性。

Description

一种N2-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物及其合成和应用

技术领域

本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物及其合成方法。

技术背景

1,2,4-三嗪化合物是一类重要的杂环化合物，由于其独特的化学性质和生物活性，在医药、材料及生物学等诸多领域已获得广泛应用，在药物化学中，具有1,2,4-三嗪骨架结构的化合物表现出抗病毒、抗癌、抗菌和抗结核等多种生物活性。目前合成1,2,4-三嗪类化合物主要有以下两种方法：其一为以酰肼为原料，与1,2-二羰基化合物、2-溴代芳基酮或α-重氮基β-酮酸酯反应得到3,6-二取代或3,5,6-三取代1,2,4-三嗪化合物；其二为以N-氨基脒为原料，与1,2-二羰基化合物反应得到3-单取代、3,5-二取代或3,5,6-三取代的1,2,4-三嗪化合物。然而，在合成1,2,4-三嗪化合物方面仍然有很多方面需要解决，例如反应温度高、步骤繁琐及取代基的多样性等问题。目前的合成方法主要得到取代基在C-3、C-5及C-6位的1,2,4-三嗪化合物，合成氮原子上带有取代基的1,2,4-三嗪化合物鲜有报道，目前只有一篇文献报道了经过多步反应合成了N¹-取代的1,2,4-三嗪衍生物(J.Org.Chem.2014, 79,314.)。因此，设计和开发条件温和、原料易得、原子经济、简单方便地合成氮原子上带取代基的多取代1,2,4-三嗪衍生物具有广泛的前景。本发明通过设计底物构型，采用S,N-取代内烯烃与芳基重氮盐环化可以简单方便的合成具有潜在生物活性的N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物。该方法操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、反应产物收率高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成具有潜在生物活性的N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以S,N-取代内烯烃2和芳基重氮盐3为起始原料，铜盐作催化剂，碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化合成N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物1 (反应式1)。反应结束后经过硅胶柱分离纯化进行产物分离和表征，得到 N²-芳基取代的1,2,4-三嗪衍生物1。

技术方案特征在于：

1.以S,N-取代内烯烃2为反应物，其取代基为：

R¹选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、苯基或苯环上带有代基的芳环，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；

R²选自以下基团：甲基、乙基或苄基；

R³选自以下基团：酯基、苯基或苯环上带有代基的芳环，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基中的 1-5种，取代基的个数为1-5个；

R⁴选自以下基团：氢、甲基或苯基。

2.以芳基重氮盐3为反应物，其取代基为：

R⁵选自以下基团：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、腈基、羧基；

X选自以下基团：氟、氯、溴、四氟硼酸根。

3.所述催化剂铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜或水合醋酸铜中的一种或二种以上，其中铜盐最好是CuCl₂或 CuBr₂，S,N-取代内烯烃2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:3.0，优选摩尔比为 1:0.3-1:2.0。

4.所述碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为 1:0.2-1:3.0，优选摩尔比为1:0.5-1:3.0。

5.所述氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)、二氯二氰基苯醌(DDQ)、四甲基哌啶氮氧化物(TBPB)、硫代硫酸钠(Na₂S₂O₈)、硫代硫酸钾(K₂S₂O₈)或硫代硫酸铵((NH₄)₂S₂O₈)中的一种或二种以上，S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.2-1:2.0，优选摩尔比为1:0.5-1:1.0。

6.反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷 (DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或两种以上的混合物，优选溶剂为非质子极性溶剂乙腈，S,N-取代内烯烃2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M。

7.反应气氛为空气、氩气、氮气或氧气中的一种或两种以上。

8.反应时间为0.5-24小时，最佳反应时间为2-6小时。

9.反应温度为25-80℃，最佳反应温度是25-40℃。

10.S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3的摩尔比为1:1.2-1:3.0。

本发明具有以下优点：

1)通过设计底物类型，采用S,N-取代内烯烃和芳基重氮盐可以简单方便的合成N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物。

2)反应原料S,N-取代内烯烃化合物和芳基重氮盐具有结构多样性，可以用来合成具有各种取代基的N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物。

3)反应条件温和、操作简便、产物收率高且底物适用范围广。

4)产物具有潜在生物活性。

总之，本发明利用S,N-取代内烯烃和芳基重氮盐环化高效合成N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物，反应操作简便、底物范围广、合成反应条件温和。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

向25mL支口管中，依次加入CuBr₂(0.09mmol)、K₃PO₄(0.9mmol)、 K₂S₂O₈(0.15mmol)、S,N-取代内烯烃2a(0.3mmol)、重氮盐3a(0.6mmol)、 CH₃CN 3mL，O₂气氛下在25℃反应5小时。反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到淡黄色液体目标产物1a(90mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例2

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，催化剂为氯化铜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(86mg,收率72％)。

实施例3

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，碱为K₂CO₃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(82mg,收率68％)。

实施例4

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，氧化剂为 Na₂S₂O₈。停止反应，经后处理得到目标产物1a(78mg,收率65％)。

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应气氛为空气。停止反应，经后处理得到目标产物1a(80mg,收率67％)。

实施例6

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为 DCE。停止反应，经后处理得到目标产物1a(70mg,收率58％)。

实施例7

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为 THF。停止反应，经后处理得到目标产物1a(66mg,收率55％)。

实施例8

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为 35℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(90mg,收率75％)。

实施例9

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间为3 h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(72mg,收率60％)。

实施例10

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与3a的摩尔比为1:1.5。停止反应，经后处理得到目标产物1a(84mg,收率70％)。

实施例11

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与CuBr₂的摩尔比为1:1.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(92mg,收率77％)。

实施例12

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与K₃PO₄的摩尔比为1:2.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(72mg,收率60％)。

实施例13

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与K₂S₂O₈的摩尔比为1:1.0。停止反应，经后处理得到目标产物1a(74mg,收率62％)。

实施例14

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，重氮盐为3b。停止反应，经后处理得到目标产物1b(97mg,收率70％)。

实施例15

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2b。停止反应，经后处理得到目标产物1c(89mg,收率72％)。

实施例16

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1d(88mg,收率70％)。

实施例17

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2d。停止反应，经后处理得到目标产物1e(100mg,收率68％)。

实施例18

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，S,N-取代内烯烃为2e。停止反应，经后处理得到目标产物1f(108mg,收率77％)。

应用例1

具体过程为：称取1a(80mg，0.2mmol)，NH₂NH₂·H₂O(120uL,2.0mmol, 85％)，加入到25mL封管中，加入甲苯2mL，放入120℃油浴中反应7d。反应完全后，冷却至室温，减压旋蒸，除去溶剂，之后柱层析(石油醚(60-90 ℃)/乙酸乙酯＝20:1,v/v)得到白色固体产物4a(58mg,收率79％)。

典型化合物表征数据

化合物1a：淡黄色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,23℃)δ7.88,7.54, 7.45,and 7.34(m each,2:1:2:5H,aromatic CH),7.22and 7.13(d each,J＝8.6 and 8.5Hz,2:2H,aromatic CH),7.09(s,1H,NCH),2.40and 2.32(s each,3:3 H,2×CH₃).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃,23℃)δ189.1(Cq,CO),157.9, 141.1,137.85,137.80,135.4,and 134.5(Cq),132.0,130.4,130.1,129.0,128.7, 127.9,126.1,and 117.6(aromatic CH),74.1(NCH),20.9and 13.4(CH₃). HRMS Calcd for C₂₄H₂₂N₃OS[M+H]⁺:400.1484；Found:400.1487。

Claims

1.一种N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物的合成方法，其特征在于：

以S,N-取代内烯烃2和芳基重氮盐3为起始原料，在催化剂、碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中环化合成N²-芳基取代-1,2,4-三嗪衍生物1；

所述催化剂为氯化铜、溴化铜中的一种或二种；碱为碳酸钾、磷酸钾中的一种或二种，氧化剂为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾中的一种或二种，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物；

合成路线如下所示，

其中，R¹选自以下基团：苯基或苯环上带有取代基的苯环，苯环上带有的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的1-5种；

R²选自以下基团：甲基、乙基或苄基；

R³选自以下基团：苯基或苯环上带有取代基的苯环，苯环上带有的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的1-5种；

R⁴选自以下基团：氢、甲基；

R⁵选自以下基团：氢、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基；

X选自以下基团：四氟硼酸根。

2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述S,N-取代内烯烃2与催化剂的摩尔比为1:0.1-1:3.0； S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为1:0.2-1:3.0； S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.2-1:2.0；S,N-取代内烯烃2与芳基重氮盐3的摩尔比为1:1.2-1:3.0；

S,N-取代内烯烃2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0 M；反应溶剂为乙腈；

反应气氛为空气、氩气、氮气或氧气中的一种或两种以上；反应时间为0.5-24小时；反应温度为25-80℃。

3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与催化剂的摩尔比为1:0.3-1:2.0。

4.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与碱的摩尔比为1:0.5-1:3.0。

5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：S,N-取代内烯烃2与氧化剂的摩尔比为1:0.5-1:1.0。

6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应时间为2-6小时；反应温度是25-40℃。