CN111018750A - 一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,3‑二甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，涉及一种医药中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用3,4‑二羟基苯磺酰胺为原料,依次与溴化和取代反应,最后在两次水解下得到产品2,3‑二甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，避免了使用剧毒的硫酸二甲酯等有害原料，并降低了污染，有较好的应用范围。
Description
技术领域
本发明涉及2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，涉及一种维拉必利系列药物中间体的制备方法。
背景技术
自上世纪九十年代以来，我国人民生活水平显著提高，在医药领域也取得了较为长足的进步，在新药研发过程中，不乏出现一些副作用与药效并存的药物，如何对这类药物进行结构上的功能改进，在消除或降低副作用的同时，保持或加强药效，一直也是医药领域科研人员的研发方向。
维拉必利作为曾在欧洲上市的激素类和维生素类药物，在治疗绝经期妇女热潮红方面有较为明显的效果，但由于其副作用较为明显，后暂停使用，因此对维拉必利进行功能结构上的修饰成为了该系列药物研发的一个重要方向，不仅该系列药物的后续研发工作有较为重要的意义，也对其他类似领域的科研人员有指导和借鉴意义。
2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸作为维拉必利系列药物的关键中间体，但其合成方法并不多见，有国外技术资料报道[Journal of Heterocyclic Chemistry,1987,vol.24,#6,p.1589-1594]采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛作为原料，经与硫酸二甲酯、高锰酸钾和氯磺酸等一系列反应制备得到产品，但是该方法采用的原料2-羟基-3-甲氧基苯甲醛在国内较为少见，同时使用的硫酸二甲酯和氯磺酸等都为剧毒化学品，对人员和环境都有较为严苛的影响。
在总结了国内外相关工作经验的基础上，我们提出了一条新的路线，各步反应均为常温常压操作，设备操作简洁。并且各种原料都是市售，价格合适且供应充足，并且通过两步水解，较好的提高了反应的选择性，降低了能耗，简化了操作过程，有较好的理论指导和应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的维拉必利系列药物关键中间体2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，以式(I)表示的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸按照如下步骤获得：
本发明所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，该方法依次包括如下步骤：采用3,4-二羟基苯磺酰胺为原料,依次与溴化和取代反应,最后在两次水解下得到产品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，避免了使用剧毒的硫酸二甲酯等有害原料，并降低了污染，有较好的应用范围。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，包括以下步骤：
A.3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)1倍，二氯甲烷2-10倍(重量比)和还原铁粉0.045-0.055倍(重量比)，搅拌均匀后再滴加加入0.36-0.41倍(重量比)溴素和2-4倍(重量比)二氯甲烷的混合溶液，然后升温至40-60℃反应2-6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)；
B.3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)1倍，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)4-8倍(重量比)和碘化亚铜0.03-0.05倍(重量比)，搅拌均匀后再加入0.30-0.61倍(重量比)的氰化亚铜，然后升温至100-120℃反应6-12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，得所述3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)；
C.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)1倍，甲醇10-12倍(重量比)，搅拌均匀后通入无水氯化氢气体至饱和，通入气体过程中，保持反应混合物不超过40℃，通气结束后继续反应4-6小时，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体生成，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得所述2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)；
D.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)1倍，氢氧化钠水溶液8-12倍(重量比)，加毕后搅拌反应10-20小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，所述步骤A中3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)经HPLC检测含量大于95％，不需要经过进一步纯化直接用于下一步反应。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，所述步骤B中3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，所述步骤C中2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)经乙腈重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，通过导管通入无水氯化氢气体。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，所述步骤D中2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，加入5％含量的稀盐酸调节pH至1。
进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，所述氢氧化钠水溶液为5％含量的氢氧化钠水溶液。
上述技术方案可以看出，本发明具有如下有益效果：
1.本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用原工艺中剧毒化学品和价格较为昂贵的原料等。
2.本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制，无需复杂的设备。为该系列药物的后续研发和应用提供了有力的保障。
3.本发明中采用两步水解法得到最终产物，有效的提高了反应的选择性，同时也降低了能耗，大大提高了该中间体的生产应用的可能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)(217g，1.0mol)，二氯甲烷(2150g)和还原铁粉(11g)，搅拌均匀后再滴加加入溴素(88g，1.1mol)和二氯甲烷(850g)的混合溶液，然后升温至60℃反应6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的油状物为3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)粗品，为248.7g，收率约84.0％。经HPLC检测含量大于95％，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.86(6H，s)，7.42(H，m)，7.61(H，m)。FAB-MS(m/z)：296，298(M+H)。
B.3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)(296g，1.0mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2350g)和碘化亚铜(15g)，搅拌均匀后再加入的氰化亚铜(180g，2.0mol)，然后升温至120℃反应12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，为3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)，为195.6g，收率约80.8％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.83(6H，s)，7.39(H，m)，7.60(H，m)。FAB-MS(m/z)：243(M+H)。
C.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)(242g，1.0mol)，甲醇(3600g)，搅拌均匀后通过导管通入无水氯化氢气体至饱和，通入气体过程中，保持反应混合物不超过40℃，通气结束后继续反应6小时，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体生成，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的残余物为2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)，为243.6g，收率约88.6％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79(6H，s)，7.38(H，m)，7.57(H，m)。FAB-MS(m/z)：276(M+H)。
D.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)(275g，1.0mol)，5％含量的氢氧化钠水溶液(3300g)，加毕后搅拌反应20小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下加入5％含量的稀盐酸调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)，为236.2g，收率约90.5％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79(6H，s)，7.38(H，m)，7.57(H，m)。FAB-MS(m/z)：276(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)(217g，1.0mol)，二氯甲烷(440g)和还原铁粉(10g)，搅拌均匀后再滴加加入溴素(80g，1.0mol)和二氯甲烷(440g)的混合溶液，然后升温至40℃反应4小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的油状物为3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)粗品，为221.3g，收率约74.8％。经HPLC检测含量大于95％，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)(217g，1.0mol)，二氯甲烷(1200g)和还原铁粉(10.5g)，搅拌均匀后再滴加加入溴素(84g，1.05mol)和二氯甲烷(600g)的混合溶液，然后升温至50℃反应5小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的油状物为3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)粗品，为229.6g，收率约77.6％。经HPLC检测含量大于95％，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)(217g，1.0mol)，二氯甲烷(1800g)和还原铁粉(11g)，搅拌均匀后再滴加加入溴素(88g，1.1mol)和二氯甲烷(800g)的混合溶液，然后升温至60℃反应5小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的油状物为3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)粗品，为242.1g，收率约81.8％。经HPLC检测含量大于95％，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)(296g，1.0mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1200g)和碘化亚铜(10g)，搅拌均匀后再加入的氰化亚铜(90g，1.0mol)，然后升温至100℃反应6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，为3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)，为168.2g，收率约69.5％。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)(296g，1.0mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1800g)和碘化亚铜(13g)，搅拌均匀后再加入的氰化亚铜(135g，1.5mol)，然后升温至110℃反应9小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，为3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)，为183.8g，收率约76.0％。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)(296g，1.0mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1500g)和碘化亚铜(14g)，搅拌均匀后再加入的氰化亚铜(150g，1.67mol)，然后升温至110℃反应10小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，为3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)，为188.4g，收率约77.9％。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)(242g，1.0mol)，甲醇(2500g)，搅拌均匀后通过导管通入无水氯化氢气体至饱和，通入气体过程中，保持反应混合物不超过40℃，通气结束后继续反应4小时，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体生成，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的残余物为2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)，为216.5g，收率约78.7％。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的制备方法如下：
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)(242g，1.0mol)，甲醇(3000g)，搅拌均匀后通过导管通入无水氯化氢气体至饱和，通入气体过程中，保持反应混合物不超过40℃，通气结束后继续反应5小时，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体生成，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得到的残余物为2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)粗品，经乙腈重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)，为233.1g，收率约84.8％。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)(275g，1.0mol)，5％含量的氢氧化钠水溶液(2200g)，加毕后搅拌反应10小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下加入5％含量的稀盐酸调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)，为195.6g，收率约74.9％。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)(275g，1.0mol)，5％含量的氢氧化钠水溶液(2700g)，加毕后搅拌反应11小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下加入5％含量的稀盐酸调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)，为219.7g，收率约84.2％。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)(275g，1.0mol)，5％含量的氢氧化钠水溶液(2500g)，加毕后搅拌反应12小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下加入5％含量的稀盐酸调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)，为216.9g，收率约83.1％。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (9)
1.一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：以式(I)表示的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸按照如下步骤获得：
2.根据权利要求1所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：包括以下步骤：
A.3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)1倍，二氯甲烷2-10倍(重量比)和还原铁粉0.045-0.055倍(重量比)，搅拌均匀后再滴加加入0.36-0.41倍(重量比)溴素和2-4倍(重量比)二氯甲烷的混合溶液，然后升温至40-60℃反应2-6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)；
B.3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅱ)1倍，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)4-8倍(重量比)和碘化亚铜0.03-0.05倍(重量比)，搅拌均匀后再加入0.30-0.61倍(重量比)的氰化亚铜，然后升温至100-120℃反应6-12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，残余液倒入到水中，过滤收集析出的固体，得所述3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)；
C.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的制备
在反应器中加入3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)1倍，甲醇10-12倍(重量比)，搅拌均匀后通入无水氯化氢气体至饱和，通入气体过程中，保持反应混合物不超过40℃，通气结束后继续反应4-6小时，反应结束后加入碳酸钠粉末至无气体生成，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得所述2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)；
D.2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)1倍，氢氧化钠水溶液8-12倍(重量比)，加毕后搅拌反应10-20小时，控制反应混合物温度不超过40℃，反应结束再在搅拌下调节pH至1，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：所述步骤A中3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)经HPLC检测含量大于95％，不需要经过进一步纯化直接用于下一步反应。
4.根据权利要求2所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：所述步骤B中3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)经乙腈重结晶后得到精品3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)。
5.根据权利要求2所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：所述步骤C中2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)经乙腈重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅴ)。
6.根据权利要求5所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：通过导管通入无水氯化氢气体。
7.根据权利要求2所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：所述步骤D中2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)经甲醇重结晶后得到精品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸(Ⅰ)。
8.根据权利要求7所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：加入5％含量的稀盐酸调节pH至1。
9.根据权利要求8所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，其特征在于：所述氢氧化钠水溶液为5％含量的氢氧化钠水溶液。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1293665A (zh) * | 1998-02-18 | 2001-05-02 | 神经研究公司 | 新化合物及其用作阳性ampa受体调节剂 |
| US20060199817A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-07 | Amgen Inc. | Phthalazine, aza- and diaza-phthalazine compounds and methods of use |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20190119203A1 (en) * | 2016-04-18 | 2019-04-25 | IFM Tre, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1293665A (zh) * | 1998-02-18 | 2001-05-02 | 神经研究公司 | 新化合物及其用作阳性ampa受体调节剂 |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20060199817A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-07 | Amgen Inc. | Phthalazine, aza- and diaza-phthalazine compounds and methods of use |
| US20190119203A1 (en) * | 2016-04-18 | 2019-04-25 | IFM Tre, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| V.A.SMIRNOV ET AL.: "SYNTHESIS AND DIURETIC ACTIVITY OF 3-NITRO(AMINO)-4-CHLORO-5-SULFAMOYLSALICYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES", 《PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113968803A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-25 | 苏州匠化生物科技有限公司 | 一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法 |
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