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CN111012760A - 负载疏水药物、营养物的酪蛋白/阴离子多糖纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

负载疏水药物、营养物的酪蛋白/阴离子多糖纳米粒子及其制备方法 Download PDF

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CN111012760A CN201911382752.8A CN201911382752A CN111012760A CN 111012760 A CN111012760 A CN 111012760A CN 201911382752 A CN201911382752 A CN 201911382752A CN 111012760 A CN111012760 A CN 111012760A
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Abstract

本发明属于药物和营养物制剂技术领域，具体为负载疏水药物、营养物的酪蛋白/阴离子多糖纳米粒子及其制备方法。本发明采用酪蛋白和水溶性阴离子多糖作为原料，不使用油相和有机溶剂，在水相中通过pH调节和高压均质方法制备；具体步骤包括：将酪蛋白和药物和/或者营养物共同溶解在碱性水溶液中；将阴离子多糖溶解于碱性水溶液中；将两种水溶液混合均匀，酸化，通过高速剪切和高压均质方法，制备得稳定的负载疏水药物和/或者营养物的酪蛋白/多糖纳米粒子；该纳米粒子作为疏水药物和营养物口服递送体系，可有效提高药物和营养物的利用度。

Description

负载疏水药物、营养物的酪蛋白/阴离子多糖纳米粒子及其制 备方法
技术领域
本发明属于药物和营养物制剂技术领域，具体涉及负载疏水药物和营养物的酪蛋白/阴离子多糖纳米粒子及其制备方法。
背景技术
由于水溶性不好，许多疏水性药物在体内的药效很低，从而限制了这些药物在临床上的应用【Nature Reviews Drug Discovery,6(2007),231-248】。很多脂溶性营养物，如β-胡萝卜素、姜黄素等，在预防多种慢性疾病方面具有积极的作用【Molecularpharmaceutics,4(2007),807-818；Journal of Nanoparticle Research,14(2012),1-16】，但是这些分子的水溶性和化学稳定性较差，口服生物利用度很低，限制了其营养功能的发挥【Food Hydrocolloids,43(2015),153-164】。在制药和食品工业，表面活性剂被广泛地用来增加疏水药物和营养物在水中的分散性和在人体内的吸收【Journal ofPharmaceutical Technology,Research and Management,1(2013),11-36；JournalofDispersion Science and Technology,30(2009),1363-1383】。合成表面活性剂的生物降解性和生物相容性较差，使用时会对生物体产生一定的毒副作用【Nature,519(2015),92-96；Journal of Dispersion Science and Technology,30(2009),1363-1383；Journalof Cleaner Production,150(2017),127-134；Biochimica et Biophysica Acta,1508(2000),235-251】。许多具有两亲性的食品蛋白，如酪蛋白、大豆蛋白等，具有安全、营养、低成本等优势【Trends in Food Science&Technology,17(2006),272-283】，是食品工业常用的表面活性剂【Food Hydrocolloids,45(2015),301-308；Journal of Agricultural andFood Chemistry,53(2005),2022-2027】。但是，蛋白质是大分子，其疏水氨基酸残基通常位于分子或者聚集体内部而不能与疏水药物或者营养物相结合【Trends in Biotechnology,34(2016),496-505】。虽然有机溶剂或者超声、高压均质等高能方法可以使蛋白质的疏水残基暴露出来与疏水药物或者营养物相结合，但是由蛋白质制备的微米/纳米粒子、乳液、胶束等体系对疏水药物和营养物的负载率通常较低，不能达到治疗和保健所需要的剂量要求。
酪蛋白是牛奶中的主要蛋白质，由4种成分组成：αs1-、αs2-、β-、κ-酪蛋白，其比例大约为4:1:4:1。酪蛋白在水溶液中的溶解性与pH有关，在等电点(4.6)pH值附近溶解度最小【Journal of Colloid and Interface Science,316(2007),405-412；Journal ofControlled Release,153(2011),206–216】。在中性和碱性条件下，酪蛋白形成酪蛋白酸盐，如酪蛋白酸钠而溶解于水溶液中。酪蛋白在水溶液中的行为与两亲性的嵌段聚合物相似，具有疏水和亲水相互作用【Current Opinion in Colloid and Interface Science,7(2002),456–461】。Esmaili等人将姜黄素负载在骆驼β-酪蛋白中，使得姜黄素在水溶液中的溶解度提高了2500倍以上，并且提高了姜黄素的抗氧化活性和对人白血病K562细胞株的细胞毒性【LWT-Food Science and Technology,44(2011),2166-2172】。Pan等人将姜黄素和酪蛋白共同溶解于pH 12.0水溶液中，然后将溶液调节到pH7.0得到负载姜黄素的酪蛋白纳米胶束，包埋在酪蛋白胶束中的姜黄素对人结肠癌和胰腺癌细胞具有显著的抗增殖活性【Soft Matter,10(2014),6820-6830.】。由于蛋白纳米粒子主要依靠粒子之间的静电排斥作用来维持其分散稳定性【Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,20(2001),197-210】，因此蛋白纳米粒子的稳定性容易受到环境因素如pH、离子强度、温度等的影响【Trends in Food Science&Technology,8(1997),1-6；Current Opinion in Colloid&Interface Science,9(2004),
305–313】。酪蛋白胶束在其等电点(pH 4.6)及附近会聚集形成沉淀，这大大限制了酪蛋白纳米胶束的应用【Journal of Controlled Release,153(2011),206-216】。还有，酪蛋白在胃蛋白酶作用下发生酶解【Food&Function,3(2012),320-326】，这不利于酪蛋白纳米胶束将所负载的药物/营养物输送到肠道进而在肠道被吸收。
与单独的蛋白相比，蛋白和多糖通过共价接枝或者静电吸引而形成的复合物具有显著的优势，蛋白质可以通过氢键和疏水作用与疏水药物和营养物相结合，从而提高包封率；多糖可以提高纳米粒子在水溶液中的分散性，还可以作为屏障保护体系中的蛋白质免于胃蛋白酶降解【Journal of Agricultural and Food Chemistry,64(2016),5053-5059；Food Hydrocolloids,50(2015),16-26】。在我们之前的研究工作中，通过反溶剂法用酪蛋白-葡聚糖接枝共聚物制备了负载β-胡萝卜素的纳米粒子，该纳米粒子能够在水溶液中抵御稀释、pH变化、离子强度变化和FeCl3氧化，具有优异的长期存储稳定性，但是在纳米粒子中β-胡萝卜素的负载量不高并且需要使用有机溶剂【Journal of Colloid and InterfaceScience,315(2007),456-463】。我们还通过酪蛋白与大豆多糖形成的静电复合物制备了负载姜黄素的纳米乳液，所制备的纳米乳液可以在pH 2.0～6.8范围内保持长期稳定，并且能够保护乳滴中所负载的姜黄素免于降解【Food Hydrocolloids,71(2017),108-117】。所存在的问题是姜黄素的负载量不高，姜黄素在乳液中的浓度只有1.7mg/mL，在乳液中增加姜黄素浓度会导致乳滴的油水界面膜不完整从而降低姜黄素的稳定性【FoodHydrocolloids,61(2016),11-19】。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无需有机溶剂和油相，高效、高容量负载疏水药物和营养物的蛋白/多糖复合纳米粒子及其制备方法。
本发明采用酪蛋白和水溶性阴离子多糖作为原料，不使用油相和有机溶剂，在水相中通过pH调节和高压均质方法制备负载疏水药物和营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子。
酪蛋白是线形蛋白，可以自我聚集形成胶束【Current Opinion in Colloid andInterface Science,7(2002),456-461】。在碱性溶液中，由于酪蛋白带有比较多的负电荷，静电排斥使得酪蛋白分子链比较舒展，其疏水的氨基酸残基可以暴露出来与疏水药物和营养物相结合；当溶液pH从碱性调节到中性和弱酸性的时候，酪蛋白上的弱酸性基团质子化，酪蛋白的疏水性增加，从而可以与疏水药物和营养物通过疏水作用形成复合纳米粒子【Soft Matter,10(2014),6820-6830.】。还有，在碱性条件下混合酪蛋白和阴离子多糖，例如大豆多糖，然后调节混合溶液的pH到酸性，使酪蛋白和大豆多糖带相反电荷，二者可以形成致密的酪蛋白/大豆多糖复合物【Food Hydrocolloids,71(2017),108-117】。本发明通过一个无需有机溶剂和油相、只需经过pH调节和高压均质过程制备出高容量负载疏水药物和营养物的酪蛋白/阴离子多糖复合纳米粒子。
本发明中，所述的疏水药物、营养物是带有弱酸基团的疏水性药物、营养物，其特点是在碱性水溶液中溶解，在中性和/或者弱酸性水溶液中不溶解，例如姜黄素、布洛芬、叶酸等，但不局限于这些。
本发明中，所述的酪蛋白是酪蛋白、酪蛋白酸钠、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白或其他种类酪蛋白。
本发明中，所述的酪蛋白是以酪蛋白为主要蛋白质成分的牛奶蛋白或者其他哺乳动物的乳汁蛋白。
本发明中，所述的水溶性阴离子多糖是带有负电荷的多糖，可以与酪蛋白在酸性条件下形成静电复合物，如海藻酸钠、大豆多糖、阿拉伯胶、透明质酸、果胶等，但不局限于这些。
本发明还提供上述负载疏水性药物和营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
将酪蛋白、药物和/或者营养物共同溶解在碱性水溶液中；将阴离子多糖溶解于碱性水溶液中；
将含有药物和/或者营养物的酪蛋白水溶液和多糖水溶液混合均匀，对混合溶液进行酸化，通过高速剪切和高压均质方法，制备得稳定的负载疏水药物和/或者营养物的酪蛋白/多糖纳米粒子；其中：
(1)酪蛋白与药物和/或者营养物水溶液的pH值在7～13之间；
(2)酪蛋白在水溶液中的浓度为1～100mg/mL；
(3)疏水药物和/或者营养物在水溶液中的浓度为1～200mg/mL；
(4)多糖在水溶液中的浓度为1～100mg/mL，pH值在7～13之间；
(5)酪蛋白与多糖的质量比在1:10到10:1之间；
(6)将含有药物和/或者营养物的酪蛋白水溶液与多糖水溶液混合后，将混合溶液调节到pH 3～6之间；
(7)通过高速剪切和高压均质制备纳米粒子，其中高速剪切速率为1000～20000转/分钟，剪切时间为0.5～10分钟，高压均质压力为400～1500bar，高压均质时间为2～30分钟。
本发明在碱性条件下，具体将酪蛋白和姜黄素或者布洛芬等营养物或者药物共同溶解在水溶液中，加入阴离子多糖溶液后调节混合溶液的pH值，混合溶液经高速均质机均质后再经高压均质机在高压条件下进行均质，以进一步增加纳米粒子中酪蛋白与多糖和酪蛋白与疏水药物/营养物之间的相互作用，得到负载率高、稳定性好的酪蛋白/多糖复合纳米粒子。例如，在酪蛋白和大豆多糖终浓度均为10mg/mL的条件下，姜黄素在纳米粒子溶液中的终浓度可以达到20mg/mL，包埋效率可达97％，比已经报道的各种体系的姜黄素负载量高出许多【Food&Function,6(2015),2636-2645；Journal of Colloid and InterfaceScience,351(2010),19-29；Biomacromolecules,14(2013),672-82；Biomaterials,31(2010),6597-6611；International Journal of Pharmaceutics,511(2016),415-423；European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,117(2017),132-140】。由于纳米粒子中含有多糖，纳米粒子在pH2～7水溶液中都有很好的分散稳定性和冻干/再分散稳定性，可以满足储存和口服的要求。此外，纳米粒子能够保护所负载的药物和营养物不被分解，可以提高药物和营养物的口服生物利用度。
本发明通过酪蛋白/多糖复合纳米粒子高效、高容量负载疏水药物和营养物。与球蛋白/多糖复合纳米粒子负载疏水药物和营养物，例如大豆蛋白/大豆多糖复合纳米粒子【Langmuir,29(2013),8636-8644】和BSA-葡聚糖复合纳米粒子【Langmuir,25(2009),6385-6391】不同，在制备酪蛋白/阴离子多糖复合纳米粒子的过程中无需加热并且对疏水药物和营养物有更高的负载量，可用于负载加热不稳定的疏水药物和营养物。
本发明中，在制备酪蛋白/多糖复合纳米粒子的过程中除了pH调节以外，没有使用化学试剂，所使用的原料天然、安全、成本低廉，纳米粒子的制备过程简单、绿色、省时。酪蛋白/多糖复合纳米粒子除了可以作为疏水药物和营养物的口服制剂以外，还可以作为食品级疏水活性物质的递送体系，可以作为食品和饮料成分而加以应用。
附图说明
图1为负载姜黄素的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子透射电镜照片。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步描述本发明。
实施例1.将酪蛋白以4、10或者20mg/mL浓度加入去离子水中，加1mol/L NaOH溶液调节酪蛋白溶液pH至12.0，磁力搅拌过夜以保证酪蛋白完全溶解，得到酪蛋白水溶液。将大豆多糖以4、10或者20mg/mL浓度加入去离子水中，磁力搅拌过夜使之完全溶解，得到大豆多糖水溶液。将上述酪蛋白溶液和大豆多糖溶液按照体积比1：1混合，酪蛋白和大豆多糖的终浓度如表1所示。将混合溶液搅拌1小时后，用1mol/L HCl溶液调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌1小时，然后用高速均质机(FJ200-S,上海标本模型厂)将混合溶液在10000转/分条件下高速均质1分钟，得到酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子。将纳米粒子溶液用去离子水稀释100倍后，用纳米粒度-Zeta电位分析仪(Nano ZS90,Malvern Instruments)测量粒子的水合直径(Dh)和多分散系数(PDI)。如表1所示，所制备的复合纳米粒子(样品编号1～4)其粒径在400nm以上，多分散系数(PDI)大于0.5，说明在该实验条件下制备的酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的粒径较大，粒径分布较宽。
按照上述方法制备酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子，其中，酪蛋白溶液的pH值为10.0，酪蛋白和大豆多糖终浓度为10mg/mL，测得该条件下制备的复合纳米粒子的粒径为434nm，PDI为0.64(表1编号5样品)。
表1.不同浓度、不同pH的酪蛋白溶液和不同浓度的大豆多糖溶液等体积混合所制备的酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的粒径和PDI
Figure BDA0002342691490000051
实施例2.将酪蛋白以20mg/mL浓度加入去离子水中，加入1mol/L NaOH溶液调节酪蛋白溶液pH至10.0，磁力搅拌过夜以保证酪蛋白完全溶解，得到酪蛋白水溶液。将大豆多糖以20mg/mL浓度加入去离子水中，磁力搅拌过夜使之完全溶解，得到大豆多糖水溶液。将两种水溶液按照体积比1：1混合，搅拌1小时后，用1mol/L HCl溶液调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌1小时，然后将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机(AH100D,ATS Engineering Inc.)在800bar压力下均质4分钟，得到酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子。纳米粒子的粒径为154nm，PDI为0.15(表1编号6样品)。与表1中的5号样品相比，在同样的酪蛋白和大豆多糖浓度、同样的pH条件下，经高压均质处理能够显著降低复合纳米粒子的粒径和粒径分布。
实施例3.将固体姜黄素粉末加入到pH＝10.0、酪蛋白浓度为5、10或者20mg/mL的酪蛋白水溶液中，姜黄素浓度为5mg/mL，在避光条件下剧烈搅拌1小时，然后向该溶液中按照1：1体积比加入相同浓度的大豆多糖水溶液，调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载姜黄素的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子。用二氯甲烷萃取溶液中未包埋的姜黄素，重复3次，将萃取后的二氯甲烷溶液合并、稀释至合适浓度后，用紫外可见分光光度计(UV-2550,Shimadzu)测定姜黄素在420nm的吸光度，根据姜黄素二氯甲烷溶液工作曲线计算纳米粒子溶液中未包埋的姜黄素浓度。按照下面公式计算姜黄素的包埋效率。
Figure BDA0002342691490000061
表2的数据显示，固定姜黄素浓度为2.5mg/mL，酪蛋白和大豆多糖浓度分别从2.5mg/mL增加到10mg/mL，对姜黄素的包埋效率没有影响，姜黄素的包埋效率都在98％以上，说明酪蛋白/大豆多糖纳米粒子可以高容量地负载姜黄素。
表2.不同浓度的姜黄素/酪蛋白混合溶液和大豆多糖溶液等体积混合所制备的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的姜黄素包埋效率
Figure BDA0002342691490000062
实施例4.将固体姜黄素粉末加入到pH＝10.0、酪蛋白浓度为20mg/mL的酪蛋白水溶液中，姜黄素浓度为5、10、20或者40mg/mL，在避光条件下剧烈搅拌1小时，然后向该溶液中按照1：1体积比加入20mg/mL的大豆多糖水溶液，调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载姜黄素的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中酪蛋白和大豆多糖的终浓度均为10mg/mL。将纳米粒子溶液用pH＝4.0、含5mmol/LNaCl的水溶液稀释100倍，用纳米粒度-Zeta电位分析仪(Nano ZS90,Malvern Instruments)测量纳米粒子的粒径和ζ-电位。按照实施例3中的方法萃取和分析纳米粒子溶液中未包埋的姜黄素，计算姜黄素的包埋效率，用下面公式计算纳米粒子对姜黄素的包埋量：
Figure BDA0002342691490000071
表3.姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的ζ-电位、姜黄素包埋效率和包埋量(n＝3)。酪蛋白和大豆多糖浓度均为10mg/mL
Figure BDA0002342691490000072
姜黄素在酸性和中性水溶液中的溶解性非常低，为11ng/mL【FEBS Letters,555(2003),311-316】。表3的数据显示在固定酪蛋白和大豆多糖浓度分别为10mg/mL的条件下，将姜黄素在溶液中的终浓度从2.5、5、10增加到20mg/mL，纳米粒子的姜黄素包埋效率都在97％以上，姜黄素包埋量可以达到48.6％，进一步证明了酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子可以高效、高容量地负载姜黄素。
表4的数据显示，在固定酪蛋白和大豆多糖浓度分别为10mg/mL的条件下，未负载姜黄素的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子在4℃条件下储存30天后，粒径和PDI的变化幅度不大。当姜黄素在溶液中的终浓度为2.5、5、10或者20mg/mL时，所制备的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的粒径为361～386nm，PDI为0.28～0.43。附图1是姜黄素浓度为2.5mg/mL的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的透射电镜照片，显示出干燥后的纳米粒子的粒径减小以及有少量的聚集体形成。
表4显示，将在pH4.0制备的4种姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子溶液在4℃储存30天后，纳米粒子的粒径变化都不大，表明这4种纳米粒子都具有很好的储存稳定性。另外，将姜黄素浓度为2.5和20mg/mL的纳米粒子溶液分别调节到pH2.0和pH7.0，然后在4℃储存30天，纳米粒子的粒径变化也都不大，表明这2种姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子可以在pH2～7条件下长期储存。
将姜黄素浓度为2.5mg/mL的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子溶液进行冷冻干燥，得到橙黄色粉末，冻干后的粉末可以在去离子水中重新分散，重新分散的纳米粒子其粒径和PDI分别为323nm和0.35，与冻干前的粒径(361nm)和PDI(0.43)相比稍微有些减小，表明在冻干过程中纳米粒子没有聚集，即姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子具有良好的冻干-再分散性质，这有利于纳米粒子的储存和应用。
表4.表3中的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子在储存前以及在4℃、不同pH溶液中储存30天后的粒径和PDI值(n＝3)。酪蛋白和大豆多糖浓度均为10mg/mL
Figure BDA0002342691490000081
实施例5.按照实施例4方法制备2种姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中姜黄素终浓度分别为2.5和20mg/mL，酪蛋白和大豆多糖终浓度均为10mg/mL。将新鲜制备的纳米粒子溶液分别置于25℃、避光和不避光条件下存放一定时间后，测量溶液中的姜黄素浓度变化。测量方法如下：用pH 4.0水溶液将纳米粒子样品稀释至合适浓度后利用紫外分光光度计测量样品在420nm处的吸光度，测量时以相同浓度、不含姜黄素的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子溶液作参比溶液，用积分球附件(ISR-240A,Shimadzu)消除纳米粒子的散射光影响。通过与新鲜制备的姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子溶液相比较计算出溶液中的姜黄素降解百分比。此外，将10mg/mL姜黄素二甲基亚砜溶液用pH 4.0水溶液稀释，得到浓度为2.5mg/mL的自由姜黄素溶液，置于25℃不避光条件下存放一定时间后测量溶液在420nm处的吸光度，与新鲜自由姜黄素溶液相比较计算出自由姜黄素溶液的降解百分比。
表5的数据显示，自由姜黄素在25℃、不避光、pH 4.0的水溶液中分解很快，5天内有94％的姜黄素发生了分解。而姜黄素浓度分别为2.5和20mg/mL的纳米粒子溶液在25℃、避光或不避光、pH 4.0条件下储存30天后，姜黄素的分解率小于8％，即超过92％的姜黄素仍然保留在纳米粒子溶液中，表明姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子可以有效地保护所负载的姜黄素，当姜黄素浓度高达20mg/mL时，纳米粒子仍然对姜黄素有优异的保护作用。
表5.姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子溶液和自由姜黄素溶液在pH4.0和25℃条件下存储后的姜黄素保留率(n＝3)
Figure BDA0002342691490000091
实施例6.按照实施例4方法制备姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中姜黄素终浓度为2.5mg/mL，酪蛋白和大豆多糖终浓度均为10mg/mL。将胃蛋白酶以3.2mg/mL浓度溶于pH 1.2水溶液中制备模拟胃液。将胰液素及胆汁盐溶于PBS(10mmol/L pH 7.4磷酸缓冲液+150mmol/L NaCl)中配制模拟肠液，其中胰液素浓度为3.2mg/mL，胆汁盐浓度为25mg/mL。将纳米粒子溶液调节至pH 1.2后与模拟胃液进行等体积混合来模拟胃部消化过程。将在模拟胃液中消化2小时后的样品调节至pH 7.4后再与模拟肠液进行等体积混合来模拟肠道消化过程。其中，纳米粒子溶液、模拟胃液和模拟肠液的体积比为1：1：2。将上述混合物置于37℃、振荡频率为100rpm的恒温水浴中进行恒温振荡，在特定时间点取出部分溶液，按照实施例3中的方法用二氯甲烷萃取所释放的姜黄素，计算出纳米粒子溶液在消化过程中的姜黄素累积释放量。
对于疏水性药物和营养物，只有在消化道中转移到胆汁盐胶束内部才能够更好地跨过小肠上皮细胞被吸收【Biochimie,125(2016),297-305】。表6的数据显示，在模拟胃液中消化2小时，纳米粒子的姜黄素释放量只有10.2％，说明大豆多糖有效抵御了胃蛋白酶对纳米粒子的消化，从而抑制了姜黄素的释放。在模拟肠液中消化2小时后，累积有52.3％的姜黄素从纳米粒子中转移到了胆汁盐胶束中，表明负载在纳米粒子中的姜黄素可以在肠道中被释放出来并且有可能被肠道吸收。
表6.姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子在模拟胃液中消化2小时接着在模拟肠液中消化2小时后的姜黄素累积释放量
Figure BDA0002342691490000092
。
实施例7.按照实施例4方法制备姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中姜黄素终浓度为2.5mg/mL，酪蛋白和大豆多糖终浓度均为10mg/mL。实验前将姜黄素以2.5mg/mL浓度分散在1％Tween 20水溶液中，得到新鲜的姜黄素/Tween 20分散液。将ICR雄鼠(体重约25g)随机分为姜黄素纳米粒子组和姜黄素/Tween 20分散液组，每组30只。所有小鼠在给药前禁食12小时，可自由喝水。按照姜黄素50mg/kg单次剂量对小鼠进行灌胃给药。给药后，小鼠可自由进食进水，分别在0.5、1、2、4、6、24小时的时间点从小鼠眼眶处取约0.5mL血置于经EDTA预处理的离心管中，每只小鼠只取一次样。所得血样在6000转/分钟条件下离心10分钟后，取出上层血浆冻存于-60℃冰箱中待测。
取150μL上述血浆，加入350μL乙腈，涡旋1分钟，在10000转/分钟条件下离心15分钟，然后取50μL上清液通过高效液相色谱仪(Waters e2695，UV/Visible Detector 2489)测定姜黄素浓度。液相色谱测试条件：流动相为乙腈/水(60/40，v/v)，流速1.0mL/min，柱温25℃，检测波长420nm。另外，将一定量姜黄素溶解在乙腈中配成标准溶液，取150μL空白血浆加入到350μL含有已知浓度的姜黄素乙腈溶液中，用上面同样的方法对姜黄素进行萃取和分析，用得到的色谱峰面积作为标准，计算小鼠血浆中的姜黄素浓度。
表7显示了姜黄素纳米粒子组和姜黄素/Tween 20分散液组在不同时间点的姜黄素血药浓度，所得到的姜黄素药代动力学参数在表8中列出。对姜黄素/Tween 20组，最大药物吸收时间Tmax出现在给药后0.5h，此时最大血药浓度Cmax为11ng/mL，在0-24h区间曲线下面积AUC0-24为183h·ng/mL。对纳米粒子组，Tmax出现在给药后0.5h，Cmax为39ng/mL，是姜黄素/Tween 20组的3.5倍；AUC0-24为622h·ng/mL，是姜黄素/Tween 20组的3.4倍。此外，纳米粒子组在0-24h区间的姜黄素血药浓度比较平稳，并且在24h时仍然有比较高的姜黄素血药浓度，而姜黄素/Tween 20组的姜黄素血药浓度一直都很低。小鼠口服实验结果表明，姜黄素/酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子组的姜黄素口服生物利用率是姜黄素/Tween 20组的3.4倍，并且纳米粒子组有一定的缓释效果，可以在0-24h区间很好地维持姜黄素血药浓度。
表7.小鼠口服姜黄素/Tween 20分散液和姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子后不同时间点的姜黄素血药浓度(n＝5)
Figure BDA0002342691490000102
Figure BDA0002342691490000111
表8.小鼠口服姜黄素/Tween 20分散液和姜黄素/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子后的姜黄素药代动力学结果(n＝5)
Figure BDA0002342691490000112
实施例8.用水溶性阴离子多糖海藻酸钠代替大豆多糖，制备负载姜黄素的纳米粒子。将姜黄素固体粉末溶解在pH＝10、浓度为10mg/mL的酪蛋白溶液中，在避光条件下剧烈搅拌1小时，然后向该溶液中按照1：1体积比加入10mg/mL的海藻酸钠水溶液，调节混合溶液pH值至4.4，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载姜黄素的酪蛋白/海藻酸钠复合纳米粒子，其中姜黄素终浓度为1.25mg/mL，酪蛋白和海藻酸钠终浓度均为5mg/mL。用纳米粒度-Zeta电位分析仪测量纳米粒子的粒径。按照实施例3中的方法萃取和分析纳米粒子溶液中未包埋的姜黄素，计算姜黄素的包埋效率。表9的数据表明，和大豆多糖一样，使用水溶性阴离子多糖海藻酸钠同样可以制备有效负载姜黄素的复合纳米粒子。
表9.姜黄素/酪蛋白/海藻酸钠复合纳米粒子的粒径、PDI和姜黄素包埋效率(n＝3)。酪蛋白和海藻酸钠浓度均为5mg/mL
纳米粒子样品名称 姜黄素终浓度(mg/mL) 姜黄素包埋效率(％) D<sub>h</sub>(nm) PDI
姜黄素/酪蛋白/海藻酸钠 1.25 88.8±0.9 728±9 0.36±0.05
。
实施例9.采用市售商品脱脂牛奶(光明牌，蛋白质含量为32mg/mL)作为牛奶蛋白，用牛奶蛋白代替酪蛋白制备负载姜黄素的纳米粒子。将新鲜牛奶调节到pH8.0，将姜黄素固体粉末溶解在pH＝8的牛奶中，在避光条件下剧烈搅拌1小时，然后向该溶液加入等体积20mg/mL的大豆多糖水溶液，调节混合溶液pH值至5.4，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载姜黄素的牛奶蛋白/大豆多糖复合纳米粒子，其中姜黄素终浓度为2.5mg/mL，牛奶蛋白和大豆多糖终浓度分别为16mg/mL和10mg/mL。用纳米粒度-Zeta电位分析仪测量纳米粒子的粒径。按照实施例3中的方法萃取和分析纳米粒子溶液中未包埋的姜黄素，计算姜黄素的包埋效率。表10中的数据说明使用牛奶蛋白代替酪蛋白同样可以制备高效负载姜黄素的复合纳米粒子，与实施例4中用酪蛋白制备的纳米粒子相比，用脱脂牛奶制备的纳米粒子具有相似的粒径、PDI和姜黄素包埋效率。
表10.姜黄素/牛奶蛋白/大豆多糖复合纳米粒子的粒径、PDI和姜黄素包埋效率(n＝3)。牛奶蛋白和大豆多糖终浓度分别为16mg/mL和10mg/mL
Figure BDA0002342691490000121
实施例10.将固体叶酸粉末溶解于pH＝10、浓度为20mg/mL的酪蛋白溶液中，在避光条件下剧烈搅拌1小时，然后向该溶液中按照1：1体积比加入20mg/mL的大豆多糖水溶液，调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载叶酸的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中酪蛋白和大豆多糖的终浓度均为10mg/mL，叶酸终浓度为2.5mg/mL。
将固体布洛芬粉末溶解于pH＝12、浓度为20mg/mL的酪蛋白溶液中，然后向该溶液中按照1：1体积比加入20mg/mL的大豆多糖水溶液，调节混合溶液pH值至4.0，继续搅拌0.5小时，将混合溶液用高速均质机在10000转/分条件下均质1分钟，再经高压均质机在800bar压力下均质4分钟，得到负载布洛芬的酪蛋白/大豆多糖纳米粒子，其中酪蛋白和大豆多糖的终浓度均为10mg/mL，布洛芬终浓度为2.5mg/mL。
用纳米粒度-Zeta电位分析仪测量上述纳米粒子的粒径。按照实施例3中的方法分别萃取和分析纳米粒子溶液中未包埋的叶酸和布洛芬，计算叶酸和布洛芬的包埋效率。表11数据显示，酪蛋白/大豆多糖复合纳米粒子也可以有效负载叶酸和布洛芬等在弱酸性条件下不溶解的药物。
表11.叶酸/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子和布洛芬/酪蛋白/大豆多糖纳米粒子的粒径、PDI、叶酸和布洛芬包埋效率(n＝3)。酪蛋白和大豆多糖浓度均为10mg/mL
Figure BDA0002342691490000122

Claims (8)

1.一种负载疏水性药物、营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，采用酪蛋白和水溶性阴离子多糖作为原料，在水相中通过pH调节和高压均质方法制备负载疏水药物和营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子，具体步骤如下：
（一）将酪蛋白、药物和/或者营养物共同溶解在碱性水溶液中；将阴离子多糖溶解于碱性水溶液中；
（二）将含有药物和/或者营养物的酪蛋白水溶液与多糖水溶液混合均匀，对混合溶液进行酸化，通过高速剪切和高压均质方法，制备得稳定的负载疏水药物和/或者营养物的酪蛋白/多糖纳米粒子；其中：
（1）酪蛋白与药物和/或者营养物水溶液的pH值在7~13之间；
（2）酪蛋白在水溶液中的浓度为1~100 mg/mL；
（3）疏水药物和/或者营养物在水溶液中的浓度为1~200 mg/mL；
（4）多糖在水溶液中的浓度为1~100 mg/mL，pH值在7~13之间；
（5）酪蛋白与多糖的质量比在1:10到10:1之间；
（6）将含有药物和/或者营养物的酪蛋白水溶液与多糖水溶液混合后，将混合溶液调节到pH 3~6之间；
（7）通过高速剪切和高压均质制备纳米粒子，其中高速剪切速率为1000~20000转/分钟，剪切时间为0.5~10分钟，高压均质压力为400~1500 bar，高压均质时间为2~30分钟。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酪蛋白是酪蛋白、酪蛋白酸钠、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白或其他种类酪蛋白。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酪蛋白是以酪蛋白为主要蛋白质成分的牛奶蛋白或其他哺乳动物的乳汁蛋白。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的阴离子多糖是带有负电荷的水溶性多糖。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述负载的疏水药物和营养物是带有弱酸基团的疏水性药物和营养物，其在碱性水溶液中溶解，在中性和/或者弱酸性水溶液中不溶解。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述负载的疏水药物和营养物是姜黄素、布洛芬、叶酸。
7.一种由权利要求1-6之一所述制备方法得到的负载疏水性药物、营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子。
8.如权利要求1-6之一所述制备方法得到的负载疏水性药物、营养物的酪蛋白/多糖复合纳米粒子在药物制剂、食品和饮料方面的应用。
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