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CN111004163B - 一种钌催化剂催化维生素a异构化的方法 - Google Patents

一种钌催化剂催化维生素a异构化的方法 Download PDF

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CN111004163B
CN111004163B CN201911106488.5A CN201911106488A CN111004163B CN 111004163 B CN111004163 B CN 111004163B CN 201911106488 A CN201911106488 A CN 201911106488A CN 111004163 B CN111004163 B CN 111004163B
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Abstract

本发明提供了一种钌催化维生素A异构体转化的方法，该方法使用钌化合物作为催化剂，在助剂存在下，可以将多种生物活性较低的维生素A顺式异构体高比例地转化为高生物活性的全反式异构体，所述顺式异构体包括9‑顺式，11‑顺式和13‑顺式异构体。本发明使用的催化剂廉价易得，催化剂用量少，反应条件温和，具有反应成本低、异构化效率高等特点。

Description

一种钌催化剂催化维生素A异构化的方法
技术领域
本发明属于化工中间体合成领域，具体涉及一种钌催化剂催化维生素A异构化的方法。
背景技术
维生素A(VA)是人体和动物必需维生素之一，是机体生长发育、生殖和视觉所需的基本物质，影响细胞增殖和分化的调节功能。除在临床上用于治疗夜盲症、结膜软化症、角膜干燥症外，其也作为食品营养强化剂和动物饲料添加剂，结构式如下。
Figure BDA0002271468510000011
VA具有多烯结构，侧链上有四个共轭双键，理论上有16个顺反异构体，但由于立体位阻效应，自然界存在的几何异构体只有无位阻的全反式体，9-顺式体，13-顺式体，9,13-双顺式体和有位阻的11-顺式体。其中，以全反式的生物效价最高(以100％计)，13-顺式体次之，生物效价为75％，9-顺式体、9,13-双顺式体的生物效价为23％，11-顺式体的生物效价为24％，11,13-双顺式体的生物效价只有15％。因此将低生物活性的顺式异构体转化为高生物活性的全反式异构体，在工业上是非常有意义的。
自1928～1931年Karrer等确定了维生素A结构以来，许多化学工作者致力于维生素A及其衍生物的合成研究。目前全反式维生素A醋酸酯主要采用以下三条不同的技术路线：1)Roche公司的C14+C6路线(Roche法)，主要产物异构体为全反式和13-顺式；2)BASF公司的C15+C5路线，主要产物异构体为全反式和11-顺式；3)罗纳-普朗克(Rhone-Poulenc)公司的串联路线，主要产物异构体为全反式和9-顺式。这三种路线在最终的VA合成中除了得到全反式异构体外，均会不可避免的得到相当含量(10-30％)的顺式异构体，这些异构体的存在导致全反式VA的收率降低，路线成本升高，也会影响后续全反式VA的结晶分离。
目前专利报道的将顺式维生素A异构体转化为全反式异构体的方法主要有三种：碘催化、光催化和金属催化。但是这三种方法中均存在着一定的缺陷和不足：其中碘催化的方案仅能促进11-cis异构体向全反式异构体的转化，而且反应过程产生大量的含碘废水，环境污染严重(US3384633)；光催化过程中常常会用到光敏剂作为助催化剂进行异构体的转化，该方法能转化9-顺式异构体到全反式异构体，但反应过程中用到的光敏剂在产品中残留会影响VA晶体的色度和保质期(US03838029)；使用金属催化剂催化VA异构体转化报道相对更多，如使用Pd催化剂可以促进11-顺式异构体向全反式异构体的转化(US04051174)，但反应过程伴随着9-顺式异构体的大量生成，原料利用率不高；专利CN109731612A报道了使用金属离子液体作为催化剂在wittig反应中提高产物全反式维生素A含量的方法，但该方案的金属催化剂(碘化物)只能在wittig反应体系中进行异构体的转化，即仅能完成wittig反应体系中含量较高的11-顺式异构体的转化，而且在脱离wittig反应体系后不能再进行相关维生素A异构体的转化，且不能对维生素A结晶分离后母液中的顺式异构体再次进行转化。
综上所述，现有报道的催化顺式维生素A异构体转化为全反式异构体的方法均存在一定的限制，如只能转化单一的顺式异构体向全反式异构体，原料利用率低，反应产生废水多，或晶体中光敏剂残留等问题。因此开发一种高效率、低成本、可工业放大、绿色高效的维生素A顺式异构体转化为全反式异构体的工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种顺式维生素A异构体转化为全反式异构体的新方法，该方法可以同时催化9-顺式、11-顺式和13-顺式异构体转化为全反式异构体，具有反应成本低、异构化效率高、反应废水量少，对环境污染小等特点。
为实现上述发明目的和达到上述技术效果，本发明的技术方案如下：
一种维生素A异构化的方法，该方法使用钌化合物作为催化剂，将维生素A中生物活性较低的多种顺式异构体同时转化为生物活性高的全反式异构体。
上述异构化方法代表性反应方程式如下：
Figure BDA0002271468510000031
本发明中，所述钌催化剂选自RuCl3、RuCl3·3H2O、RuH2(PPh3)4、RuCl2(CO)2(PPh3)2、RuH2(CO)(PPh3)3和RuCl2(PPh3)3中的一种或多种，优选RuCl2(PPh3)3。
本发明中，该异构化反应中加入助剂，助剂选自取代的吡啶氮氧化物中的一种或多种，所述取代的吡啶氮氧化物结构通式如下：
Figure BDA0002271468510000041
其中，R1～R5为取代或者多取代的C1～C3的烷基、氢元素、羟基、甲氧基、乙氧基和卤素(F，Cl，Br，I)中的一种或多种，优选其中R2为甲氧基。例如，其中一种所述吡啶氮氧化物的制备方法可参考专利CN201110217446.6，制备方法如下：
Figure BDA0002271468510000042
本发明中，维生素A底物是9-顺式异构体、11-顺式异构、13-顺式异构体和全反式异构体，及其它含量极低的顺式异构体。公知的，维生素A底物一般还含有其它含量极低的顺式异构体，如9,13-双顺式异构体、11,13-双顺式异构体，本发明的异构化方法也可以将它们转化为全反式异构体。
优选的，全反式异构体含量为0-50％，11-顺式异构体含量为15-55％，9-顺式异构体含量为10-60％，13-顺式异构体含量为10-70％，以维生素A底物总质量计。
本发明中，所述异构化方法包含以下步骤：
(1)将钌催化剂和助剂溶于有机溶剂，配置成催化剂溶液；
(2)步骤(1)的催化剂溶液催化溶于有机溶剂的维生素A底物中的顺式异构体转化为全反式异构体。
本发明中，异构化方法步骤(1)中催化剂和维生素A底物用量的摩尔量比为(0.001-0.02):1，优选(0.005-0.01):1。
本发明中，异构化方法步骤(1)中助剂和维生素A底物用量的摩尔量比为(0.002-0.04):1，优选(0.01-0.02):1。
本发明中，异构化方法步骤(1)的有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、己烷、戊烷、庚烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或多种，优选乙腈。
本发明中，异构化方法步骤(2)使用的有机溶剂和步骤(1)溶解催化剂的溶剂相同。
本发明中，步骤(2)有机溶剂和维生素A底物的用量比为(0.5-5)L:1mol，优选(1-3)L：1mol。
本发明中，步骤(2)的反应温度为30-100℃，优选50-70℃，反应温度根据催化剂、助剂、溶剂的种类和用量确定。
本发明中，步骤(2)反应时间为1-10h，优选2-5h，反应时间根据催化剂、助剂、溶剂的种类和用量确定。
本发明中，步骤(2)需要在惰性气体、避光条件下进行。
本发明中，步骤(2)所述惰性气体是氮气和/或氩气，优选氮气。
本发明的另一目的在于提供一种维生素A。
一种具有高含量全反式异构体的维生素A，该维生素A采用上述的异构化方法制备。
与现有公开技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、反应使用催化剂用量少，反应成本低，与以往报道的钯金属催化体系(催化剂摩尔优选底物的1-10％)相比，本催化体系催化剂摩尔优选用量仅为底物用量的0.5-1％；
2、本催化体系异构化效率高，可同时转化9-顺式，11-顺式和13-顺式异构体(及少量其它顺式异构体，如9,13-双顺式异构体，11,13-双顺式异构体)成全反式异构体，大大提高了底物中VA的回收率，其中9-顺式，11-顺式和13-顺式异构体的最低残余量分别为1.6％、0.9％、2.0％。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
液相色谱分析：安捷伦1260型液相色谱仪，色谱柱Sphersorb C18柱
Figure BDA0002271468510000061
紫外可见分光检测器Hitachi L7420，色谱工作站数据处理系统Chomatopac C-RIA，固定相Zorbax-SIL。色谱条件：流动相为甲醇/乙腈＝9/1(v/v)混合物，检测温度40℃，流速1mL/min，波长455nm。对产品组成进行定性、定量分析。
NMR分析：核磁共振数据(1H 400MHz)经由varian 400NMR核磁共振波谱仪测得，溶解试剂为CDCl3。
实施例和对比例中主要试剂规格及来源
Figure BDA0002271468510000071
实施例1
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品2-甲氧基吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.109kg 2-甲氧基吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.091kg，收率73％，液相色谱纯度(HPLC)：97％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,1H),7.61(d,1H),6.54(t,1H),6.50(d,1H),4.00(s,3H)。
异构反应：
(1)避光条件下，100mL单口瓶加入磁子、RuH2(CO)(PPh3)3(0.005mol，4.59g)和2-甲氧基吡啶氮氧化物(0.010mol，1.25g)，氮气置换三次，加入50mL正己烷，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)2000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、500mL正己烷和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量0％，11-顺式含量55％，9-顺式含量20％，13-顺式含量25％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下30℃下反应10h，反应结束后液相外标分析，得到组成为全反式含量85.8％，11-顺式含量2.5％，9-顺式含量5.1％，13-顺式含量6.6％的反应液，以维生素A总质量计。
实施例2
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品2-氯吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.12kg 2-氯吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.093kg，收率68％，液相色谱纯度(HPLC)：96％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(d,1H),7.92(t,1H),7.77(t,1H),7.50(d,1H)。
异构反应：
(1)避光条件下，100mL单口瓶加入磁子、RuH2(PPh3)4(0.001mol，1.15g)和2-氯吡啶氮氧化物(0.02mol，2.58g)，氮气置换三次，加入50mL甲苯，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)2000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、1000mL甲苯和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量50％，11-顺式含量15％，9-顺式含量10％，13-顺式含量25％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下100℃下反应2h，反应结束后液相外标法分析，得到组成为全反式含量89.8％，11-顺式含量2.2％，9-顺式含量4.1％，13-顺式含量3.9％的反应液，以维生素A总质量计。
实施例3
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品4-甲基吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.093kg 4-甲基吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.08kg，收率73％，液相色谱纯度(HPLC)：98％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,1H),7.62(d,1H),6.55(d,1H),6.20(d,1H),1.10(s,3H)。
异构反应：
(1)避光条件下，100mL单口瓶加入磁子、RuCl2(PPh3)3(0.01mol，9.58g)和4-甲基吡啶氮氧化物(0.015mol，1.64g)，氮气置换三次，加入50mL乙腈，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)5000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、2000mL乙腈和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量20％，11-顺式含量55％，9-顺式含量15％，13-顺式含量10％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下50℃下反应5h，反应结束后液相外标法分析，得到组成为全反式含量89.6％，11-顺式含量0.9％，9-顺式含量5.1％，13-顺式含量4.4％的反应液，以维生素A总质量计。
实施例4
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品3-溴吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.157kg 3-溴吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.12kg，收率69％，液相色谱纯度(HPLC)：98％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.79(s,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.56(s,1H)。
异构反应：
(1)避光条件下，100mL单口瓶加入磁子、RuH2(CO)(PPh3)3(0.02mol，18.36g)和3-溴吡啶氮氧化物(0.008mol，1.38g)，氮气置换三次，加入50mL正己烷，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)5000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、3000mL正己烷和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量15％，11-顺式含量15％，9-顺式含量60％，13-顺式含量10％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下60℃下反应1h，反应结束后液相外标法分析，得到组成为全反式含量88.1％，11-顺式含量1.6％，9-顺式含量8.2％，13-顺式含量2.1％的反应液，以维生素A总质量计。
实施例5
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品2,5-二甲基吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.107kg 2,5-二甲基吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.10kg，收率81％，液相色谱纯度(HPLC)：97％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.02(d,2H),2.53(s,6H)。
异构反应：
(1)避光条件下，100mL单口瓶加入磁子、RuCl3(0.007mol，1.46g)和2,5-二甲基吡啶氮氧化物(0.04mol，4.92g)，氮气置换三次，加入50mL乙腈，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)10L反应釜氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、5000mL乙腈和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量0％，11-顺式含量20％，9-顺式含量10％，13-顺式含量70％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下70℃下反应4h，反应结束后液相色谱分析，得到组成为全反式含量88.9％，11-顺式含量2.9％，9-顺式含量6.2％，13-顺式含量2.0％的反应液，以维生素A总质量计。
实施例6
助剂制备：
(1)制备尿素双氧水复合物：向2L反应釜中加入0.708kg 30％双氧水(3eq.)，0.0125kg水杨酸(0.1g/g)和0.125kg尿素(1.0eq.)，于5℃保温反应。反应毕，降温至-5℃，保温搅拌3h后离心，离心固体用0.375L石油醚(3ml/g)淋洗，滤饼即为尿素双氧水复合物，收率80％，纯度98％；
(2)制备产品2-氯-3-甲基吡啶-N-氧化物的反应过程：向2L反应釜中加入0.36L乙酸乙酯(3ml/g)，0.155kg邻苯二甲酸酐(1.0eq.)，0.127kg 2-氯-3-甲基吡啶(1.0eq.)。加料完毕将体系升温至100℃，向体系中加入0.20kg尿素双氧水复合物(2.0eq)，保温反应；反应完全后，降温至10℃，加入0.012kg饱和亚硫酸氢钠溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，再用20％氢氧化钠调节体系pH为9，离心，萃取，有机相合并浓缩，得到产品0.122kg，收率85％，液相色谱纯度(HPLC)：99％。
H-NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(d,1H),7.82(d,1H),7.41(d,1H),2.44(s,3H)。
异构反应：
(1)避光条件下100mL单口瓶加入磁子、RuCl3·3H2O(0.06mol，15.77g)和2-氯-3-甲基吡啶氮氧化物(0.03mol，4.29g)，氮气置换三次，加入50mL庚烷，搅拌使催化剂和助剂溶解，备用。
(2)10L反应釜氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、4000mL庚烷和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量20％，11-顺式含量30％，9-顺式含量30％，13-顺式含量20％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下80℃下反应3h，反应结束后液相色谱分析，得到组成为全反式含量90.7％，11-顺式含量0.9％，9-顺式含量1.6％，13-顺式含量6.8％的反应液，以维生素A总质量计。
对比例1
与实施例1作对比，使用Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂进行VA异构反应。
100mL单口瓶加入磁子、Pd(PPh3)2Cl2(0.005mol，3.51g)，氮气置换三次，加入50mL正己烷，搅拌使催化剂溶解，备用。
2000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、500mL正己烷和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量0％，11-顺式含量55％，9-顺式含量20％，13-顺式含量25％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下30℃下反应10h，反应结束后液相外标法分析，得到组成为全反式含量41.4％，11-顺式含量10.6％，9-顺式含量18.9％，13-顺式含量29.1％的反应液，以维生素A总质量计。
可见，使用Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂进行VA异构反应，同样用量的催化剂作用下，11-顺式异构体转化速率较本方法降低很多，而且该体系几乎无法转化9-顺式和13-顺式异构体。
对比例2
与实施例1作对比，使用RuI3作为催化剂进行VA异构反应。
100mL单口瓶加入磁子、RuI3(0.005mol，2.41g)，氮气置换三次，加入50mL正己烷，搅拌使催化剂溶解，备用。
2000mL反应瓶装上机械搅拌，回流冷凝管，氮气置换三次，氮气保护下依次加入催化剂溶液、500mL正己烷和VA粗油原料(1mol，328.24g，全反式含量0％，11-顺式含量55％，9-顺式含量20％，13-顺式含量25％)，搅拌使溶液混匀，随后反应液在避光条件下30℃下反应10h，反应结束后液相外标法分析，得到组成为全反式含量22.7％，11-顺式含量28.6％，9-顺式含量21.9％，13-顺式含量26.8％的反应液，以维生素A总质量计。
可见，使用RuI3作为催化剂进行VA异构反应，同样用量的催化剂作用下，该催化体系无法催化VA顺式异构体向全反式异构体的转化。

Claims (15)

1.一种维生素A醋酸酯异构化的方法，该方法使用钌化合物作为催化剂，将维生素A醋酸酯中生物活性较低的多种顺式异构体同时转化为生物活性高的全反式异构体；
其中，所述顺式异构体包含9-顺式异构体、11-顺式异构、13-顺式异构体；
所述钌催化剂选自RuCl3、RuCl3•3H2O、RuH2(PPh3)4、RuCl2(CO)2(PPh3)2、RuH2(CO)(PPh3)3和RuCl2(PPh3)3中的一种或多种；
所述异构化反应中加入助剂，助剂选自取代的吡啶氮氧化物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的异构化方法，所述钌催化剂为RuCl2(PPh3)3。
3.根据权利要求1所述的异构化方法，所述助剂的通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1～R5为取代或者多取代的C1～C3的烷基、氢、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br和I中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的异构化方法，所述助剂通式中的R2为甲氧基。
5.根据权利要求1所述的异构化方法，维生素A醋酸酯底物包含9-顺式异构体、11-顺式异构、13-顺式异构体和全反式异构体。
6.根据权利要求5所述的异构化方法，维生素A醋酸酯底物中全反式异构体含量为0-50%，11-顺式异构体含量为15-55%，9-顺式异构体含量为10-60%，13-顺式异构体含量为10-70%，以维生素A醋酸酯底物总质量计。
7.根据权利要求1所述的异构化方法，所述方法包含以下步骤：
（1）将钌催化剂和助剂溶于有机溶剂，配置成催化剂溶液；
（2）步骤（1）的催化剂溶液催化溶于有机溶剂的维生素A醋酸酯底物中的顺式异构体转化为全反式异构体。
8.根据权利要求7所述的异构化方法，步骤（1）中催化剂和维生素A醋酸酯底物用量的摩尔量比为（0.001-0.02）:1；
助剂和维生素A醋酸酯底物用量的摩尔量比为（0.002-0.04）:1。
9.根据权利要求8所述的异构化方法，步骤（1）中催化剂和维生素A醋酸酯底物用量的摩尔量比为（0.005-0.01）:1；
助剂和维生素A醋酸酯底物用量的摩尔量比为（0.01-0.02）:1。
10.根据权利要求7所述的异构化方法，步骤（1）的有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、己烷、戊烷、庚烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的异构化方法，步骤（1）的有机溶剂为乙腈。
12.根据权利要求7所述的异构化方法，步骤（2）使用的有机溶剂和步骤（1）溶解催化剂的溶剂相同；
步骤（2）有机溶剂和维生素A醋酸酯底物的用量比为（0.5-5）L:1mol。
13.根据权利要求12所述的异构化方法，步骤（2）有机溶剂和维生素A醋酸酯底物的用量比为（1-3）L：1mol。
14.根据权利要求7所述的异构化方法，步骤（2）的反应温度为30-100℃；
反应时间为1-10h；
需要在惰性气体、避光条件下进行；
所述惰性气体是氮气和/或氩气。
15.根据权利要求14所述的异构化方法，步骤（2）的反应温度为50-70℃；
反应时间为2-5h；
所述惰性气体是氮气。
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