CN110917410B - 一种基于双层异相结构的心血管支架涂层及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，包括：1)在心血管支架上构建含抗增生药物的药物涂层；2)将双键封端的聚合物与水溶性聚合物混合溶于溶剂后喷涂于药物涂层上，再利用水浸没溶蚀得到多孔涂层；3)将含光引发剂的巯基化生物大分子溶液覆盖于多孔涂层表面，紫外光照射得到肝素化修饰的多孔涂层，最后负载生物因子得到心血管支架涂层。本发明还公开了上述方法制得的心血管支架涂层。上述方法简单高效，大大简化了制备步骤，制得的涂层能使生物因子能高度活性负载，从而实现了生长因子与药物的复合，不仅能抑制内膜增生，还促进了内皮层的快速修复，达到更好的血管组织重构性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种基于双层异相结构的心血管支架涂层及其制备方法。
背景技术
心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD)是目前威胁人类生命的第一杀手。根据国家心血管病中心的调查研究显示，当前中国CVD患病人数高达2.9亿，其中死亡率较高的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者人数约1100万，已成为重大的公共卫生问题。
随着现代医学技术的发展，具有抑制新生内膜增生功能的药物洗脱支架(Drug-eluting stent,DES)植入术已成为治疗心血管疾病的金标准。然而，随着DES的广泛使用，晚期支架血栓(Late stent thrombosis,LST)等不良事件不断被报道，这引起了研究人员与患者对DES晚期风险的担忧。临床研究显示，发生晚期血栓的病人中，超过50％的病人出现支架异位(Malapposition)和未完成覆盖(Uncoverage)的情况，DES所引起的血管术后损伤部位延迟愈合与LST有着直接的相关性。研究人员推测，目前所使用的抗增生药物不仅抑制了平滑肌细胞的增长，同样也抑制了内皮细胞的增长，进而延缓了内皮层的重构，进而影响包括抗凝血在内的内皮层功能。因此，对现有的支架药物涂层进行设计，在满足抑制内膜增生的同时不影响、乃至促进内皮层的修复与功能重构，对于重构正常的血管组织具有十分重要的意义。
近年来，在研究领域，研究者们从仿生的角度出发将具有生物活性的大分子吸附或固定于涂层表面，进而实现了促进内皮层快速重构的功能。如通过在惰性涂层上共价固定包含特异性亲和能力序列REDV的活性多肽，血管内皮细胞在其表面的粘附增殖能力要远大于平滑肌细胞，从而实现内皮层的快速重构。而通过层层自组装的方式在材料表面固定抗体anti-34、血管内皮细胞生长因子VEGF等能显著改善材料与内皮细胞的亲和性，调节内皮细胞的生长，从而同样达到在植入物表面快速重构内皮层、减小再狭窄和血栓的不良事件发生概率。
尽管生物活性分子在研究领域被广泛开发和利用，展现出非同凡响的前景，然而，真正应用于临床治疗的生物活性功能涂层设计却鲜有报道。其中以OrbusNeich公司开发的Genous支架为代表的抗体修饰涂层是目前仅有的生物活性涂层支架。但是在实际的临床对比研究中，抗体anti-CD34修饰的Genous支架相对于传统药物洗脱支架并没有展现出复合预期优越效果。可能的原因有很多，一方面，支架在制备过程不可或缺的灭菌和储存的过程将会对生物活性分子造成不可逆的破坏，使得生物活性分子部分或者全部失效，从而大大减弱生物活性分子的作用；另一方面，支架在植入初期造成的血管损失将会启动人体的自我修复机制，因此，早期的抗增生药物使用是不可或缺的。
综上所述，传统的药物洗脱支架涂层延缓甚至阻碍了血管的内皮层重构，进而增加了晚期血栓的风险；具有内皮细胞特异性的生物活性分子能实现加速内皮层修复的目的，然而如何应对支架制备过程中的灭菌和储存对于生物活性分子的破坏仍然充满挑战。更为重要的是，由于支架植入过程不可避免地引起血管的损失，从而激发血管的自我修复机制，因此抗增生药物在支架涂层中的使用不可避免。
因此，设计一种支架涂层以实现抗增生药物与生物活性功能分子的组合，一方面能满足抗增生药物的缓释，另一方面还能保持生物活性分子的生物活性，对于进一步提高支架疗效、减少并发症并改善患者的生存质量意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种基于双层异相结构促内皮层修复的心血管支架涂层及其制备方法，实现了生物因子的高度活性负载，进一步利用生物因子与药物的协同作用，实现了在抑制内膜过度增生的同时，快速促进血管内皮层修复。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)在心血管支架上构建含抗增生药物的药物涂层；
(2)将双键封端的聚合物与水溶性聚合物混合溶于溶剂后喷涂于药物涂层上，再用水浸没溶蚀得到多孔涂层；
(3)将含光引发剂的巯基化生物大分子溶液覆盖于多孔涂层表面，紫外光照射得到生物大分子修饰的多孔涂层，最后负载生物因子得到心血管支架涂层。
本发明提供的心血管支架涂层具有双层异相结构，涂层底层为含有抗增生药物的可降解致密涂层，顶层为生物大分子修饰的可降解多孔涂层，利用多孔涂层实现了在支架植入手术前完成生物因子，从而克服了现有涂层中生物因子活性难以保存的问题，实现了生物因子与抗增生药物的有效组合，制得的支架不仅能抑制内膜过度增生，还能快速促进血管内皮层修复。
另外，由于生长因子与一些生物大分子(如肝素、透明质酸等)存在较强的特异性相互作用，因此如何实现多孔涂层的生物大分子修饰至关重要。之前的文献中有采用自组装方式在基底表面固定生物大分子，然而这种方式步骤繁琐，难以在工业化制备中高效稳定制备。本发明首先发现：先对生物大分子进行巯基修饰制得巯基化生物大分子溶液，再利用巯基与双键的光点击反应，能一步高效地将生物大分子共价修饰到多孔涂层中，大大简化了制备步骤，能实现工业化的高效稳定制备。
上述基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法包含三个步骤：药物涂层构建、多孔涂层构建、多孔涂层生物大分子修饰。
(一)步骤(1)中，药物涂层的构建：
所述药物涂层利用抗增生药物与可降解聚合物溶于溶剂后超声雾化喷涂于心血管支架上得到。
所述的可降解聚合物为聚左旋乳酸(PLLA)、聚混消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)中的一种；数均分子量为1-30万，考虑到涂层降解时间的因素，数均分子量优选为5-15万。
优选地，所述的可降解聚合物为共聚物中乳酸(LA)含量为50％-75％的PLGA，这是由于PLGA的降解速率与其内部共聚物比例有关，在该比例范围降解效果较好。
所述的抗增生药物包括紫杉醇或其衍生物、雷帕霉素或其衍生物。所述抗增生药物的使用量为1-15μg/mm支架，优选为3-10μg/mm支架。
所述的溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种，优选为丙酮、乙酸乙酯与氯仿中的一种或几种。
优选地，利用超声雾化喷涂方式喷涂于心血管支架上得到药物涂层。所述的药物涂层的厚度为5-20μm，优选为5-10μm。
(二)步骤(2)中，多孔涂层的构建：
所述的双键封端的聚合物为甲基丙烯酸酯基封端的聚左旋乳酸(PLLA)、聚混消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)，数均分子量为1-30万，考虑到涂层降解时间的因素，数均分子量优选为5-15万。
由于PLGA的降解速率与其内部共聚物比例有关，因此，所述双键封端的聚合物优选为甲基丙烯酸酯基封端的乳酸(LA)含量为50％-75％的PLGA。
所述多孔涂层的构建方法为水溶蚀法，其中，所述水溶性聚合物包括聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮，数均分子量为1-20万。考虑到水溶性聚合物的水溶性与分子量密切相关，优选数均分子量为1-8万。
所选溶剂包含丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或者几种，考虑到两种聚合物的共同溶解性，优选为二氯甲烷或氯仿。
所述水溶性聚合物占总聚合物质量分数的20％-80％。然而，当溶蚀相比例太低时，相分离得到的多孔结构均匀性较差；而当溶蚀相比例太高时，多孔涂层的稳定性会受到影响；因此考虑到多孔结构的均匀性与涂层的稳定性，优选后水溶性聚合物占总聚合物质量分数为40％-60％。
优选地，利用超声雾化喷涂方式喷涂于药物涂层上。所述水的溶蚀时间为4-6分钟/次，溶蚀次数为2-3次。所述的多孔涂层的厚度为2-20μm，优选为5-10μm。
(三)步骤(3)中，多孔涂层生物大分子修饰：
所述的生物大分子为肝素或透明质酸，分子量为0.2-10万。
所述的光引发剂为光引发剂I2959，光引发剂的浓度为250-350ppm，所述巯基化生物大分子溶液的浓度为4-6mg/ml。
所述紫外光辐照的条件为：在365nm的LED紫外光固化仪中照射1-10分钟，紫外光强为50-200mW/cm2。
所述生长因子类生物因子通过毛细作用快速吸附于多孔涂层上，制得所述心血管支架涂层。所述生物因子的总浓度为20-200μg/ml，所述生物因子包括人血管内皮细胞生长因子(VEGF)或/和人肝细胞生长因子(HGF)。所述心血管支架涂层上的生物因子负载量为10-1000ng/cm2。
由于生长因子VEGF与HGF均具有内皮细胞的特异性促生长能力，因此，利用本发明的活性负载模式，在复合涂层之上平滑肌细胞的增长被显著抑制，而内皮细胞能较好地维持其增长。进而在实际的应用中有望实现抗内膜增生的同时促进血管内皮层的重构，从而减小晚期血栓的风险。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的基于双层异相结构的心血管支架涂层。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明解决了单层药物涂层支架存在的血管愈合不良风险、生物因子的活性受涂层制备、灭菌与储存等诸多过程的影响严重的问题。本发明所述涂层的基底层为载药涂层，实现了抗增生药物的缓释，再通过在载药涂层上进一步构建具有生长因子亲和能力的多孔涂层，实现了仅需在手术植入前实时吸附生长因子类生物因子，使生物因子能高度活性负载，从而达到生长因子与药物的复合，不仅能抑制内膜增生，还促进了内皮层的快速修复，达到更好的血管组织重构性能。
(2)本发明方法先对生物大分子进行巯基修饰制得巯基化生物大分子溶液，再利用巯基与双键的光点击反应，能一步高效地将生物大分子共价修饰到多孔涂层中，大大简化了制备步骤，能实现上述心血管支架涂层的工业化高效稳定制备。
附图说明
图1为本发明未负载生长因子的涂层支架的表观图(a)与显微图(b)；
图2为本发明中荧光标记生长因子负载后涂层的荧光显微图与三维重构图；
图3为实施例1中负载VEGF前(a)、负载VEGF后(b)内皮细胞与平滑肌细胞共培养增殖行为对比图；
图4为实施例1中负载VEGF前(-VEGF)、负载VEGF后(+VEGF)的内皮细胞与平滑肌细胞增殖密度对比图。
具体实施方式
需要指出的是，本发明所述的涂层可用于各类材料的支架，如金属支架、可降解支架，为了方便描述，以下的具体实施例中本发明采用聚左旋乳酸(PLLA)作为模型基底构建涂层，但实际的支架材料包括但不限于实施例中的材料。
下列实施例所述的巯基化生物大分子的制备方法基于文献得到(参考文献：Wang,L.M.；Chang,H.；Zhang,H.；Ren,K.F.；Li,H.；Hu,M.；Li,B.C.；Martins,M.C.L.；Barbosa,M.A.；Ji,J.,Dynamic stiffness of polyelectrolyte multilayer films based ondisulfide bonds for in situ control of cell adhesion.JMater Chem B 2015,3(38),7546-7553.)，以巯基化肝素为例，详细的制备方法如下：取0.2g肝素钠(平均分子量为12000)溶解于pH＝5.5的醋酸缓冲液中，加入0.42g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，常温搅拌1小时后加入0.25gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.49g胱胺二盐酸盐，室温下搅拌反应24小时，随后通过透析除去未反应的胱胺二盐酸盐和催化剂EDC/NHS。得到的溶液加入0.34g二硫苏糖醇(DTT)，室温搅拌反应6小时，随后通过透析除去残余DTT及反应得到的小分子半胱氨酸，剩余溶液通过冷冻干燥制备得到巯基化修饰的肝素。
实施例1：VEGF/雷帕霉素共负载支架涂层
(1)雷帕霉素/PDLLA药物层制备：采用数均分子量10万的PDLLA作为可降解涂层材料，雷帕霉素作为抗增生药物，氯仿作为溶剂，通过超声雾化喷涂的方式制备得到载药基底层，药物涂层厚度10μm，当基底为支架时，雷帕霉素含量为6μg/mm。
(2)肝素化PDLLA多孔涂层制备：采用双键封端的数均分子量10万的PDLLA作为涂层材料，重均分子量4万的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为溶蚀相，溶蚀相的质量分数为55％，采用三氯甲烷作为溶剂，采用超声喷涂方法将共混物涂覆于基底载药层之上，并通过无菌超纯水溶蚀得到厚度为5μm的多孔涂层。随后，在涂层表面覆盖含300ppm光引发剂I2959的巯基化肝素水溶液(浓度5mg/ml)，采用LED 365nm光源紫外灯，光强为100mW/cm2下辐照5分钟，超纯水清洗后真空干燥得到肝素修饰的双层异相结构涂层。
(3)VEGF负载：将涂层浸没于浓度为50μg/ml的VEGF无菌水溶液中，充分浸润2分钟后取出，采用无菌水清洗后得到VEGF/雷帕霉素共负载涂层，VEGF的负载量为560±40ng/cm2。
图1(a)为步骤(2)制得的未负载生长因子的涂层支架的表观图，图1(b)为步骤(3)制得的未负载生长因子的涂层支架的显微图。
图2为利用荧光标记生长因子负载后涂层的荧光显微图与三维重构图，由图2可知，吸附的生物因子均匀分布于涂层之中。
图3和图4为上述负载VEGF前后内皮细胞与平滑肌细胞增殖行为对比图，由图可知，利用本发明活性负载生长因子后，复合涂层上平滑肌细胞的增长被显著抑制，而内皮细胞能较好地维持其增长。
实施例2：VEGF/紫杉醇共负载支架涂层
(1)紫杉醇/PLGA药物层制备：采用数均分子量10万的PLGA(LA:GA＝75:25)作为可降解涂层材料，紫杉醇作为抗增生药物，氯仿作为溶剂，通过超声喷涂制备得到载药基底层，药物涂层厚度10μm，药物负载量为5μg/mm。
(2)透明质酸修饰PLGA多孔涂层制备：采用双键封端的数均分子量10万的PLGA作为涂层材料，重均分子量4万的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为溶蚀相，溶蚀相的质量分数为60％，氯仿作为溶剂，采用超声喷涂方法将共混物涂覆与基底载药层之上，并通过无菌超纯水溶蚀得到厚度为5μm的多孔涂层。随后，在涂层表面覆盖含300ppm光引发剂I2959的巯基化透明质酸水溶液(分子量5万，浓度5mg/ml)，采用LED 365nm光源紫外灯，光强为80mW/cm2下辐照5分钟，超纯水清洗后真空干燥得到肝素修饰的双层异相结构涂层。
(3)VEGF负载：将涂层浸没于浓度为100μg/ml的VEGF无菌水溶液中，充分浸润2分钟后取出，采用无菌水清洗后得到VEGF/紫杉醇共负载涂层，VEGF的负载量为860±65ng/cm2。
通过VEGF与紫杉醇的共同作用，涂层显著抑制了平滑肌细胞的增殖，并特异性降低紫杉醇对内皮细胞的影响，内皮细胞密度为平滑肌细胞的15倍。
实施例3：VEGF/佐他莫司共负载支架涂层
(1)佐他莫司/PDLLA药物层制备：采用数均分子量15万的PDLLA作为可降解涂层材料，紫杉醇作为抗增生药物，氯仿作为溶剂，通过超声喷涂制备得到载药基底层，药物涂层厚度5μm，药物负载量为5μg/mm。
(2)肝素化PLGA多孔涂层制备：采用双键封端的数均分子量10万的PDLLA作为涂层材料，重均分子量1万的聚乙二醇(PEG)作为溶蚀相，溶蚀相的质量分数为50％，氯仿作为溶剂，采用超声喷涂方法将共混物涂覆与基底载药层之上，并通过无菌超纯水溶蚀得到厚度为5μm的多孔涂层。随后，在涂层表面覆盖含300ppm光引发剂I2959的巯基化肝素溶液(浓度5mg/ml)，采用LED 365nm光源紫外灯，光强为100mW/cm2下辐照5分钟，超纯水清洗后真空干燥得到肝素修饰的双层异相结构涂层。
(3)VEGF负载：将涂层浸没于浓度为50μg/ml的VEGF无菌水溶液中，充分浸润2分钟后取出，采用无菌水清洗后得到VEGF/紫杉醇共负载涂层，VEGF的负载量为520±45ng/cm2。
通过VEGF与佐他莫司药物的共同作用，涂层显著抑制了平滑肌细胞的增殖，并特异性降低紫杉醇对内皮细胞的影响，内皮细胞密度为平滑肌细胞的20倍。
实施例4：HGF/雷帕霉素共负载支架涂层
(1)雷帕霉素/PDLLA药物层制备：采用数均分子量15万的PDLLA作为可降解涂层材料，雷帕霉素作为抗增生药物，氯仿作为溶剂，通过超声喷涂制备得到载药基底层，药物涂层厚度5μm，药物负载量为4μg/mm。
(2)透明质酸修饰PDLLA多孔涂层制备：采用双键封端的数均分子量15万的PDLLA作为涂层材料，重均分子量4万的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为溶蚀相，溶蚀相的质量分数为55％，氯仿作为溶剂，采用超声喷涂方法将共混物涂覆与基底载药层之上，并通过无菌超纯水溶蚀得到厚度为5μm的多孔涂层。随后，在涂层表面覆盖含300ppm光引发剂I2959的巯基化透明质酸溶液(分子量10万，浓度5mg/ml)，采用LED 365nm光源紫外灯，光强为100mW/cm2下辐照5分钟，超纯水清洗后真空干燥得到肝素修饰的双层异相结构涂层。
(3)HGF负载：将涂层浸没于浓度为100μg/ml的HGF无菌水溶液中，充分浸润1分钟后取出，采用无菌水清洗后得到VEGF/雷帕霉素共负载涂层，HGF的负载量为760±55ng/cm2。
通过HGF与雷帕霉素药物的共同作用，涂层显著抑制了平滑肌细胞的增殖，并特异性降低紫杉醇对内皮细胞的影响，内皮细胞密度为平滑肌细胞的12倍。
实施例5：HGF/佐他莫司共负载支架涂层
(1)佐他莫司/PLLA药物层制备：采用数均分子量8万的PLLA作为可降解涂层材料，佐他莫司作为抗增生药物，氯仿作为溶剂，通过超声喷涂制备得到载药基底层，药物涂层厚度5μm，药物负载量为4μg/mm。
(2)肝素化PDLLA多孔涂层制备：采用双键封端的数均分子量10万的PDLLA作为涂层材料，重均分子量4万的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为溶蚀相，溶蚀相的质量分数为55％，氯仿作为溶剂，采用超声喷涂方法将共混物涂覆与基底载药层之上，并通过无菌超纯水溶蚀得到厚度为5μm的多孔涂层。随后，在涂层表面覆盖含300ppm光引发剂I2959的巯基化肝素水溶液(浓度5mg/ml)，采用LED 365nm光源紫外灯，光强为100mW/cm2下辐照5分钟，超纯水清洗后真空干燥得到肝素修饰的双层异相结构涂层。
(3)HGF负载：将涂层浸没于浓度为50μg/ml的HGF无菌水溶液中，充分浸润1分钟后取出，采用无菌水清洗后得到VEGF/雷帕霉素共负载涂层，VEGF的负载量为580±60ng/cm2。
通过HGF与佐他莫司药物的共同作用，涂层显著抑制了平滑肌细胞的增殖，并特异性降低紫杉醇对内皮细胞的影响，内皮细胞密度为平滑肌细胞的14倍。
Claims (9)
1.一种基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)在心血管支架上构建含抗增生药物的药物涂层；
(2)将双键封端的聚合物与水溶性聚合物混合溶于溶剂后喷涂于药物涂层上，再用水浸没溶蚀得到多孔涂层；所述的双键封端为甲基丙烯酸酯基封端；
(3)将含光引发剂的巯基化生物大分子溶液浸没多孔涂层表面，紫外光照射得到生物大分子修饰的多孔涂层，最后负载生物因子得到心血管支架涂层。
2.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述药物涂层利用抗增生药物与聚合物溶于溶剂后超声雾化喷涂于心血管支架上得到。
3.根据权利要求1或2所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，所述的抗增生药物包括紫杉醇或其衍生物、雷帕霉素或其衍生物。
4.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水溶性聚合物为聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮，数均分子量为1-20万。
5.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水溶性聚合物占总聚合物质量分数的20％-80％。
6.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述光引发剂为光引发剂I2959，所述的光引发剂的浓度为250-350ppm。
7.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述生物大分子为肝素或透明质酸，分子量为0.2-10万，巯基化生物大分子溶液的浓度为4-6mg/ml。
8.根据权利要求1所述的基于双层异相结构的心血管支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的生物因子包括人血管内皮细胞生长因子或/和人肝细胞生长因子。
9.一种基于双层异相结构的心血管支架涂层，其特征在于，由权利要求1～8任一项所述的制备方法制得。
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