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CN110914253B - 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途 - Google Patents

一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类异吲哚酮‑酰亚胺环‑1,3‑二酮‑2‑烯化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一类下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar为通式(II)所示的异吲哚酮‑酰亚胺基团，L不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；X为通式(III)所示的基团，其他各基团的定义如说明书中所述。所述的式(I)化合物为一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂。
Figure DDA0002371668860000011

Description

一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和 用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程。
现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用。
与细胞自噬相关的疾病包括细胞自噬相关的疾病包括肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，以及其它相关疾病包括心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨组织细胞及骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征、肌萎缩侧索硬化症以及各类感染性疾病。
目前共有30余项临床试验，单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性、复发性为主的实体瘤的治疗效果，相关结果可在clinicaltrial.gov官网查询。不过，由于缺乏明确的分子靶标，抗溶酶体抑制剂的副作用以及化学空间改造的方向不明会严重限制该类细胞自噬抑制剂的进一步发展。开发新型的、直接作用于细胞自噬通路上重要蛋白的调控剂对于治疗相关疾病来说十分迫切，其中以靶向LC3B为代表的哺乳动物ATG8同源蛋白的调控剂的开发前景可观。
来那度胺作为一种免疫调节剂，己被批准用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤，处于临床研究阶段的适应症还包括非霍金森淋巴瘤、大B淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓系白血病(AML)、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、甲状腺肿瘤、POEMS综合征、1型神经纤维瘤症、前列腺癌、膀胱癌、系统性红斑狼疮、贫血、HIV-1感染、孤独症、原发性淀粉样变病、克罗恩氏病和疼痛综合症1型等。
由于细胞自噬调控剂针对的适应症和来那度胺针对的适应症涵盖范围均很广泛，并且相互重叠比较多，开发同时具有来那度胺及其类似物的活性和细胞自噬相关蛋白如哺乳动物ATG8同源家族蛋白活性的小分子抑制剂的可能的适用范围较广，前景可观。
发明内容
本发明提供了一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂、其制备方法、药物组合物及用途。
本发明一方面提供如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Ar-L(-X)p (I)
其中，p为1，2或3；
Ar为通式(II)所示的异吲哚酮-酰亚胺基团，
Figure BDA0002283575960000021
其中，A和B中的一个是C＝O，另外一个是C＝O或CH2；
R1选自氢，氘，卤素，和C1-C4烷基；
R6、R7、R8和R9之一为选自O，S，SO2，和NH的二价基团，与L或者直接与X相连，R6、R7、R8和R9中的其余三个各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，和未取代或取代的5-10元杂芳基；以及R10为氢；
或者R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的5-10元杂芳基，和NRb1Rb’，其中Rb1和Rb'各自独立地选自氢，C1-C4 烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；R10不存在，与R10相连的氮直接与L或者X相连；
L为不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；且L不存在或为二价连接基团时，p是 1；L为三价连接基团时，p是2；L为四价连接基团时，p是3；p是2或3时，L链接的 2个或3个X相同或者不同；
X为通式(III)所示的基团：
Figure BDA0002283575960000022
其中，
R2选自氢，氘，卤素，C1-C6烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；
W和T各自独立地为不存在、-C(Ra1)(Ra1’)-、-C(Ra1)(Ra1’)C(Ra2)(Ra2’))-、-O-、-S-或-NRa3-；其中Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’和Ra3各自独立地为氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Ra4'，CONRa5Ra5‘，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，未取代或取代的 -CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10 元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；
Z选自N，O或CRd；其中Rd为氢，氘，卤素，C1-C4烷基或C6-C12芳基；并且当Z 为O时R3不存在；
R3选自氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Re1’，CONRe2Re2‘，C1-C6烷基，C1-C10 杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-O(C6-C10)芳基，未取代或取代的-S(C6-C10)芳基，未取代或取代的-NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的-NHC(＝O)(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的 C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基 C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6 烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；R3与相邻的W，T可以连接形成未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代5-10元杂芳基，5-10元环烷基或5-10元杂环烷基； Re1，Re1’和Re2’各自独立地为氢，羟基，C1-C6烷基；
Q为不存在，O，N(Rf)，S或SO2，其中，Rf选自为氢或C1-C4烷基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基中的取代基取代，
Figure BDA0002283575960000031
表示从该处连接。
在一个具体实施方式中，通式(I)中，Ar为通式(IIa)所示的基团：
Figure BDA0002283575960000032
其中：
B是C＝O或CH2；
R1选自氢，氘，卤素和C1-C4烷基；
R10为H，Y1为NH或O，与L或者直接与X相连；
或者R10不存在，R10相连的N直接与L或者直接与X相连；Y1为H，NH2或卤素；
或者Ar选自如下基团：
Figure BDA0002283575960000041
Figure BDA0002283575960000042
表示从该处连接。
在另一个具体实施方式中，通式(I)中，X选自如下通式(IIIa)和(IIIb)所示的基团：
Figure BDA0002283575960000043
其中：
R2选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，和未取代或取代的苯基；
Q选自不存在，NH和O；
W选自CRg1Rg1，，O，NRg2；其中Rg1，Rg1’和Rg2各自独立为氢，C1-C6烷基，CO2Rg3或CONRg4Rg4’；Rg3，Rg4和Rg4’各自独立为氢或C1-C6烷基；
R3选自未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，-CO2-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7 元杂环烯基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的-O(C6-C10)芳基，未取代或取代的-S(C6-C10)芳基，未取代或取代的-NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的-NHC(＝O)(C6-C10)芳基，或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；
Z选自CRe3和N；Re3选自氢，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4 炔基，和未取代或取代的C6-C10芳基；
C环为未取代或取代的C6-C10芳基，或未取代或取代的5-10元杂芳基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代，
Figure BDA0002283575960000051
表示从该处连接。
在另一个具体实施方式中，通式(I)中，R3选自如下基团：
Figure BDA0002283575960000052
其中，
X1为氢，卤素或CF3；
X2为氢、卤素或CF3；
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6各自独立地选自氢，氘，羟基，卤素，氰基，硝基，甲酰基，CO2Rh，CONRh1Rh1'，NRh2Rh2’，C1-C4烷基、C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4 炔基，未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的 C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基，和未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；其中Rh， Rh1，Rh1'，Rh2和Rh2’各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
或者Rc1和Rc2，或Rc2和Rc3，或Rc3和Rc4，或Rc5和Rc6连同与其相连的环上的环原子共同形成未取代或取代的C6-10芳基，或未取代或取代的5-10元杂芳基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；
或者，R3选自如下基团：
Figure BDA0002283575960000061
Figure BDA0002283575960000071
和H，
Figure BDA0002283575960000072
表示从该处连接。
在另一个具体实施方式中，通式(I)中，X选自如下基团：
Figure BDA0002283575960000073
Figure BDA0002283575960000081
其中，
Figure BDA0002283575960000082
表示从该处连接。
在另一个具体实施方式中，通式(I)中，L不存在，或者为通式(IV)所示的二价基团或通式(V)所示的三价基团：
Figure BDA0002283575960000083
Figure BDA0002283575960000091
其中，
J和M各自独立地为不存在，NRi，O，S，SO2，C(＝O)或C(＝S)，其中，Ri为氢，C1-C4 烷基或C6-C10芳基；
K为不存在，C1-C10亚烷基，C3-C10亚环烷基，C1-C6亚杂烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，未取代或取代的C6-C10亚芳基，未取代或取代的5-10元亚杂芳基，未取代或取代的C3-C8亚环烷基，未取代或取代的3-10元非芳香性亚杂环基，2-8个相同或不同氨基酸组成的亚肽基，或者其中相同或者不同的二个、三个或四个基团自由组合；
K1为三价基团，选自C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C6杂烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C8环烷基，未取代或取代的3-10元非芳香性杂环基，2-8个相同或不同氨基酸组成的肽基，以及其中相同或者不同的二个、三个或四个基团自由组合；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；
优选的，上述通式(IV)和(V)所示的二价或三价基团选自如下基团和如下相同或者不同基团之间的组合：
Figure BDA0002283575960000092
其中，m、n各自独立为0、1、2、3、4或5；
Xb、Xc、Xh和Xi各自独立为不存在、O、S或NH；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29、R32、R33和R34各自独立为不存在，C1-C10亚烷基，C3-C10亚环烷基，C1-C6亚杂烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，未取代或取代的 C6-C10亚芳基，未取代或取代的5-10元亚杂芳基，未取代或取代的C3-C8亚环烷基，未取代或取代的3-10元非芳香性亚杂环基，或者其中相同或者不同的二个、三个或四个基团自由组合；
R30和R31各自独立为H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C6杂烷基，C2-C6烯基， C2-C6炔基，未取代或取代C6-C10芳基，未取代或取代5-10元杂芳基，未取代或取代C3-C8 环烷基，未取代或取代3-10元非芳香性杂环基，或者其中相同或者不同的二个、三个或四个基团自由组合；
Ar1和Ar2各自独立为未取代或取代的C6-C10亚芳基，或未取代或取代的5-10元亚杂芳基；
D和E环各自独立为未取代或取代的3-10元含氮杂环；
“未取代或取代”表示该基团未被取代或被一个或多个羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基取代。
优选地，上述通式IV和V所示的二价和三价基团选自如下基团：
Figure BDA0002283575960000101
Figure BDA0002283575960000111
Figure BDA0002283575960000112
端链接Ar，
Figure BDA0002283575960000113
端链接片段X。
在另一个具体实施方式中，通式(I)化合物选自如下通式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、 (X)和(XI)所示的化合物：
Figure BDA0002283575960000114
Figure BDA0002283575960000121
其中，A、B、R1、R2、R3、Q、L、W、T、Z与相应权利要求中的定义相同；
Y2为H、NH2或卤素；
Y3为NH或O。
在另一个具体实施方式中，通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002283575960000122
Figure BDA0002283575960000131
Figure BDA0002283575960000141
Figure BDA0002283575960000151
Figure BDA0002283575960000161
Figure BDA0002283575960000171
Figure BDA0002283575960000181
Figure BDA0002283575960000191
Figure BDA0002283575960000201
Figure BDA0002283575960000211
Figure BDA0002283575960000221
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药物辅料。
本发明还提供本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂的用途，用于制备预防或治疗与细胞自噬相关的疾病的用途。
本发明还提供一种调节自噬的方法，其包括向有需要的对象施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者根据本发明的药物组合物。
本发明还提供一种调节哺乳动物ATG8同源物的方法，其包括向有需要的对象施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者根据本发明的药物组合物。
本发明还提供一种预防或治疗与细胞自噬相关的疾病的方法，其包括向有需要的对象施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者根据本发明的药物组合物。
所述与细胞自噬相关的疾病可以选自肿瘤、癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨组织细胞及骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征、肌萎缩侧索硬化症和感染性疾病，所述癌症可以选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，优选选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。
附图说明
图1是显示本发明实施例25的体内药效试验中各组小鼠体重随时间变化的图；
图2是显示本发明实施例25的体内药效试验中各组小鼠体重变化随时间变化的图；
图3是显示本发明实施例25的体内药效试验中各组小鼠肿瘤体积随时间变化的图；
图4是显示本发明实施例25的体内药效试验中各组小鼠肿瘤体积变化随时间变化的图。
具体实施方式
以下将详细描述本发明。当然，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
本发明使用的术语具有其在本技术领域的一般含，在有抵触的情况下，适用本申请中的定义。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“芳基烷基”、“烷基芳基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
“药物组合物”是指适合于患者用药的组合物。所述组合物可以只含有本发明化合物或含有本发明化合物的混合物，或含有本发明化合物的盐、溶剂合物、前体药物、异构体或互变异构体，或含有与一种或多种药学上可接受的载体或辅料合用的本发明化合物。“对象”包括人类和非人类的动物。所述药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg通式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg 体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。
“烷基”是指脂肪族饱和烃基，其优选是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，优选为1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基。支链是指一个或多个1至4个碳原子的烷基如甲基、乙基或丙基等与直链烷基连接。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上述定义的卤素取代。
“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个碳原子被独立地选自-O-、-S-、 -(S＝O)-、-(O＝S＝O)-、-N(H)和-N-等的基团取代。优选的杂烷基包括但不限于-O-烷基、-S- 烷基、-(S＝O)-烷基、-(O＝S＝O)-烷基、-N(H)烷基和-N(烷基)2等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以为直链或支链并且在直链或支链中含有2至10个碳原子，优选含有2至6个碳原子，更优选含有2至4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基连接到直链烯基链上。优选的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基等。
“亚烷基”是指通过从上述定义的烷基除去一个氢原子得到的二价基团。优选的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基和亚丙基等。一般地，其可以任选且等同地在此表示为-(烷基)-，例如-CH2CH2-是亚乙基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链并且在链中含有2至10个碳原子，优选含有2至6个碳原子，更优选含有2至4个碳原子。支链表示一个或多个含有2至4个碳原子的烷基连接到直链炔基链上。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基等。
“亚烯基”是指通过从上述定义的烯基中除去一个氢原子而获得的双官能团。优选的亚烯基包括但不限于-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，-CH＝CHCH2-等。
“芳基”是指环上含有6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的碳环芳族单环或多环系统。芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的“取代基”取代，其定义如本文所定义。优选的芳基包括但不限于苯基和萘基。“单环芳基”是指苯基。
“亚芳基”是指通过从上述定义的芳基中除去一个氢原子而获得的二价官能团。例如，
Figure BDA0002283575960000241
是对亚苯基。
“杂芳基”是指环上含有5至14个环原子，优选5至10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合使用。优选的杂芳基含有5至6个环原子。“杂芳基”可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代，取代基可以相同或不同。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指含有至少一个氮、氧或硫原子独立地作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与上述定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。优选的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咕基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咕基(benzofurazanyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶、异喹啉基、苯并吖嗪基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基，例如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等。术语“单环杂芳基”是指如上所述的杂环的单环形式，并且包括含有1至4个环杂原子的4-至7-元单环杂芳基，所述环杂原子独立地选自N，O和S及其氧化物。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。优选的单环杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶酮基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咕基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基)、咪唑基和三嗪基(例如1，2，4-三嗪基)及其氧化物。
“环烷基”是指含有3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的非芳族单环或多环系统。环烷基可以任选地被一个或多个如本发明所述相同或不同的取代基取代。单环环烷基是指本发明所述的环烷基的单环形式。优选的单环环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。优选的多环环烷基包括但不限于[1.1.1]-双环戊烷基、1-癸酰基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烯基”是指含有3至10个碳原子的非芳族单环或多环系统，其含有至少一个环内碳 -碳双键。优选的环烯基环含有3至7个环原子。环烯基可以任选地被一个或多个如本发明所述的相同或不同的取代基取代。术语“单环环烯基”是指本发明所述的环烯基的单环形式，并且包括含有一个或多个碳-碳双键的非芳族3-至7-元单环环烯基。优选地单环环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环戊烯基、环庚烷-1，3-二烯基等。优选的多环环烯基包括但不限于降冰片烯基。
“杂环烷基”(或“杂环基”)是指含有3至10个环原子，优选5至10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中，环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子出现。优选的杂环基含有5至6个环原子。杂环基可以任选地被一个或多个如本发明所述相同或不同的取代基取代。所述杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。因此本发明中术语“氧化物”是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。“杂环基”还包括环体系的相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(例如羰基)，这样的＝O 基团在本发明中可以称为“氧代”。术语“单环杂环烷基”是指本发明所述的杂环烷基的单环形式，包括含有1至4个环杂原子的4至7元单环杂环烷基，所述环状杂原子独立地选自N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。优选的单环杂环烷基包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺基(如吡咯烷酮基)、内酯基及其氧化物。
“杂环烯基”是指含有3至10个环原子，优选3至7个环原子的非芳族单环或多环系统，其中，环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基含有5至6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别地作为环原子。杂环烯基可以任选地被一个或多个如本发明所述相同或不同的取代基取代。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S- 氧化物或S，S-二氧化物。优选的杂环烯基包含但不限于1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、 2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢恶唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。“杂环烯基”还可是取代环体系中相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(例如羰基)。术语“单环杂环烯基”是指本发明所述的杂环烯基的单环形式，包括含有1至4个环杂原子的4-至7-元单环杂环烯基，所述环杂原子独立地选自N、N-二氧化物、O、s、S-氧化物，S(O)和S(O)2。优选的单环杂环烯基包括但不限于1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、二氢噻吩基和二氢噻喃基及其氧化物。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如上所述，除非另有说明，本定义“芳基烷基”(或“-烷基-芳基”)中的烷基基团是指直链或支链的低级烷基。优选的芳烷基包括低级烷基。优选的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键接。术语(和类似术语)可以被写为“芳基烷基”(或“-烷基-芳基”)，以表示与母体部分的连接点。类似地，“杂芳基烷基”，“环烷基烷基”，“环烯基烷基”，“杂环烷基烷基”，“杂环烯基烷基”等是指如本发明所述的杂芳基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基等通过烷基与母体部分键接。
“烷基芳基”(或“烷芳基”)是指烷基-基-基团，其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。优选烷基芳基包括但不限于甲苯基。通过芳基与母体部分键接。
“杂芳烷基”(或“杂芳基烷基”)是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基基团。优选的芳烷基基团包括但不限于吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键接。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如上所述。优选的羟基烷基含有低级烷基基团。优选的羟基烷基包括但不限于羟甲基和2-羟乙基。“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。优选的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过氧与母体部分键接。“烷氧基烷基”是指衍生自本发明所定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体部分键接。
本发明任何前述官能团可以是未经取代或被本发明所述取代基取代。术语“取代的”(或取代)是指将指定原子上的一个或多个氢原子替换为从指定基团中选择的基团，条件是不超出指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。只有当所述组合形成稳定化合物时，所述取代基和/或变量的组合才是允许的；“稳定化合物”或“稳定结构”是指具有能够从反应混合物中分离至有用纯度和配置成有效治疗剂的具有充分稳定性的化合物。
术语″未取代或取代的″表示特定基团是未被取代基取代或被一个或多个取代基取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基稠合环烷基烷基等基团上的取代包括在基团的任何环部分和/或烷基部分上的取代。
互变异构体是指由于分子中一个原子的质子转移到另一个原子上的现象产生的化合物。互变异构体还指容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种处于平衡状态的异构体形式。本领域普通技术人员应认识到所有互变异构环原子排列的可能性。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明公开内容中。
具体而言，本发明的化合物包括其所有互变异构体，例如酮-烯醇互变异构体。为方便起见，在本发明的详细叙述和权利要求中，这些互变异构体和其混合物部分结构(实施例1) 如下所示。
Figure BDA0002283575960000281
为方便起见，在本发明中仅示例出了每种化合物的一种互变异构体。应当注意，本发明的化合物包括所有互变异构体。
立体异构体是指化合物具有相同分子式，分子中原子连接次序相同但空间排列不同而引起的同分异构。立体异构包括顺反异构、构象异构、对映异构和非对映异构等，其中顺反异构是指由于双键相连的两个碳原子不能绕σ键作相对的自由旋转引起的，一般指烯烃的双键，也有C＝N双键，N＝N双键及环状等化合物的顺反异构。对映异构体是指互为镜像关系的立体异构体；非对映异构体是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。除非另有说明，本说明书旨在包括单独的立体异构体及其混合物。
具体而言，本发明的化合物包括其所有异构体，例如非对映异构体和顺/反(Z/E)异构体。
为方便起见，在本发明中仅示例了每种化合物的一种异构体。应当注意，本发明的化合物包括所有的立体异构体。
本发明的化合物可以与一种或多种金属离子形成金属螯合物。金属离子包括但不限于铜，铁，镁，钙，锌，镍和铂等。本发明的化合物包括所有的金属螯合物。
术语“药学上可接受的盐”是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐，它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或者通过游离酸或碱官能团与合适的碱或酸反应成盐。适合形成盐的酸包括但不限于：无机酸如盐酸、磷酸或硫酸，或有机酸如枸橼酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸或甲磺酸等。适合形成盐的碱包括但不限于：无机碱如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钙、氯化钙或氯化镁等，有机碱如氨基乙醇等。
术语“有效量”是指施用的组合物中所含的本发明化合物的量足以调节(例如抑制或激动等)哺乳动物ATG8同源物。
本发明化合物可以通过本领域中类似已知的各种方法制备，下述反应流程为制备本发明化合物的可选方案。本领域的技术人员将容易理解的是，可使用以下制备方法的条件和过程的已知变型来制备这些化合物。本发明中用到的起始反应物未经特别说明，均为商业购买。
例如，本发明化合物可以采用以下合成通用方法之一合成：
合成通用方法一：
Figure BDA0002283575960000291
合成通用方法二：
Figure BDA0002283575960000292
合成通用方法三：
Figure BDA0002283575960000293
合成通用方法四：
Figure BDA0002283575960000294
合成通用方法五：
Figure BDA0002283575960000301
合成通用方法六：
Figure BDA0002283575960000302
上述合成通用方法中的基团或取代基定义与前述定义相同。中间体可以通过本领域普通技术人员已知的一些参考文献中描述的方法来制备。这些参考文献包括例如：
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，24(16)，3764-3771，2014；
Chemistry-A European Journal，20(9)，2445-2448，2014；
Bioorganic&Medicinal Chemistry，20(2)，1029-1045，2012；
Journal of Organic Chemistry，82(5)，2630-2640，2017；
Tetrahedron Letters，49(2008)，47254727；Journal of Organic Chemistry，78(9)， 4563-4567，2013；
Heterocycles，28(2)，1015-35，1989；Journal of Medicinal Chemistry，57(10)，3924-3938， 2014；
Journal of Organic Chemistry，66(24)，8000-8009，2001；and TetrahedronLetters，56(45)， 6287-6289，2015；
The Journal of Immunology，pp.380-386，1999；J.Org.Chem.，vol.53，pp.1167-1170， 1988；
Progress in Medicinal Chemistry，vol.22，pp.166-242(1985)；J.Med.Chem.，pp. 2858-2865(1997)；
Chem.Pharm.Bull.，46(7)，pp.1165-1168(1998)；
Bioorganic&Medicinal Chem.Letters 9，pp.1625-1630(1999)；
J.Med.Chem.，pp.3044-3045(1996)；
Journal of Medicinal Chemistry，vol.39，No.17，pp.3238-3240(1996)；
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8，pp.2669-2674(1998)；
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 7，pp.1071-1076(1998)；
Immunopharmacology 35，pp.203-212(1997).
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
缩写：核磁共振(NMR)；三乙胺(TEA)；质谱(MS)；二甲基甲酰胺(DMF)N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)；二异丙基乙胺(DIPEA)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；来那度胺(Lenalidomide)；甲酸苄酯(Cbz)，硫酸钠(Na2SO4)；甲酸叔丁酯(Boc)；2-(7- 氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)；薄层层析(TLC)；毫克/克/千克(mg/g/kg)；摩尔/毫摩尔(mol/mmol)；毫升/升(ml//L)；当量(eq)。
一般合成条件：
除非另有说明，否则所有反应均在惰性气体(如氩气或氮气)环境下进行，使用的市售试剂和无水溶剂无需进行进一步处理。
液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)为安捷伦6120B型单四级杆液相色谱-质谱联用仪。溶剂系统梯度：2～98％B，1.5min，流速1.2mL/min；洗脱剂A：水/0.1％TFA，洗脱剂B： ACN/0.1％TFA。柱：Kinetex C18 2.6um 2.1X50mm(Phenomenex)，柱温在50℃。LC/ MS UPLC系统(柱：Acquity C18 BEH 1.7微米，在50℃下为2.1×50mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸；洗脱液B：ACN。梯度：2～98％B，1.4分钟-流速1.0mL/分钟HPLC：方法组： 10至95％；运行时间：10分钟)。
核磁共振谱(如氢谱(1H)、碳谱(13C)、磷谱(31P)和氟谱(19F)等)用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX-600型核磁共振仪记录，在氘代氯仿、氘代甲醇、氘代水或氘代二甲亚砜等氘代溶剂中记录并以氘代溶剂峰为参考标准。化学位移δ的单位为ppm，耦合常数(J或J)的单位为赫兹(Hz，Hertz)，核磁谱中耦合裂分峰表示为：宽单峰(brs)、单峰(s)、二重峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)和多重峰(m)。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0002283575960000311
步骤1：5-苯基-1，3-环己二酮(30.0g，159.4mmol)溶解在氯仿(100mL)中，室温下慢慢加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA，20mL)，搅拌1小时后TLC显示反应完全。
反应液倒入加入冰水中，氯仿相分离，水相二氯甲烷萃取.合并的有机相水洗，盐水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗品柱层析分离得到目标中间体1-1(30.4g，产率78.4％)。
步骤2：来那度胺(910mg，3.5mmol)，中间体1-1(1.10g，4.5mmol))溶解在乙醇(20mL) /二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，反应液加热回流1小时后，TLC显示反应完全。反应液热过滤，固体用乙醇(10mL)洗涤3次，抽干后，用甲醇(20mL)打浆并搅拌条件下2小时；过滤，粗品溶解在二氯甲烷(20mL)打浆1小时，过滤，干燥得到目标产物化合物1(1.42g，产率89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO_d6)：δ12.87(d，J＝13.6Hz，1H)，10.99(s，1H)，8.58(d，J＝13.6Hz， 1H)，7.89(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.32-7.29(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)， 5.17-5.12(m，1H)，4.62-4.44(m，2H)，3.43-3.38(m，1H)，2.95-2.78(m，3H)，2.68-2.55(m，3H)， 2.45-2.40(m，1H)，1.99-1.96(m，1H).MS：458.5(M+1)。
实施例2：化合物2-41，110-121，124，126-128，130-132，134-156的合成
化合物2-41，110-121，124，126-128，130-132，134-156的合成方法同化合物1，如表1 所述：
表1
Figure BDA0002283575960000321
Figure BDA0002283575960000331
Figure BDA0002283575960000341
Figure BDA0002283575960000351
Figure BDA0002283575960000361
Figure BDA0002283575960000371
Figure BDA0002283575960000381
Figure BDA0002283575960000391
Figure BDA0002283575960000401
Figure BDA0002283575960000411
实施例3：化合物42的合成
Figure BDA0002283575960000421
步骤1：N-Boc-甘氨酸(405mg，2.31mmol)溶解在干燥DMF(10ml)中，室温条件下加入 HATU(1.10g，2.9mmol)和DIPEA(516mg，4mmol)，搅拌20分钟后，加入来那度胺(500mg，1.93mmol)并继续搅拌2小时；TLC显示原料反应完全。反应液倒入水中，EtOAc萃取，有机相用水洗，盐水洗，干燥，浓缩，粗产品柱层析分离得中间体42-1(511mg，64％)。
步骤2：中间体42-1(500mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(DCM，10ml)中，加入三氟乙酸(TFA，10ml)，反应在室温下搅拌1小时后，TLC显示反应完全，减压蒸馏除去TFA，粗品溶解于乙醇(30ml)溶解后，加入适量的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)调节PH为碱性；然后加入中间体1-1(365mg，1.5mmol)在室温下搅拌1小时；TLC显示反应基本完全，反应液倒入冰水中，析出固体抽滤，滤饼用乙醇洗涤3次，用水洗涤3次，烘干得到化合物42(150mg，24.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07-10.89(m，2H)，10.11(s，1H)，8.13(d，J＝14.5Hz，1H)， 7.82(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.59-7.44(m，2H)，7.42-7.13(m，5H)，5.15(dd，J＝13.3，5.1 Hz，1H)，4.52-4.26(m，4H)，3.31(s，1H)，3.00-2.50(m，6H)，2.41-2.21(m，1H)，2.10-1.98 (m，1H).MS：515.1(M+1).
实施例4：化合物43-49，54-57，59-61，64，65，93，122-123，157-158的合成
化合物43-49，54-57，59-61，64，65，93，122-123，157-158的合成方法同化合物42，如表2所示：
表2：
Figure BDA0002283575960000422
Figure BDA0002283575960000431
Figure BDA0002283575960000441
Figure BDA0002283575960000451
实施例5：化合物50的合成
Figure BDA0002283575960000452
步骤1：合成方法同实施例3步骤1.
步骤2：中间体50-1(500mg，1.22mmol)溶解在乙醇(20ml)/水(10ml)中，加入饱和氯化铵(3mL)，还原铁粉(560mg，10mmol)并在80度下回流1小时；TLC显示反应完全，反应液硅藻土热抽滤，EtOAc洗涤滤饼，有机相分离，水相EtOAc萃取，合并的有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩，粗产品柱层析分离得到中间体50-2(200mg，43％)。
步骤3：同实施例1步骤2.化合物50，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(d，J＝13.5Hz， 1H)，10.97(s，1H)，10.37(s，1H)，8.61(d，J＝13.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(t，J＝ 8.3Hz，3H)，7.64-7.47(m，2H)，7.44-7.12(m，5H)，5.26-4.99(m，1H)，4.56-4.26(m，2H)， 3.42(s，1H)，2.88(ddd，J＝40.5，16.2，11.3Hz，3H)，2.74-2.51(m，3H)，2.39(d，J＝13.0Hz， 1H)，2.00(s，1H).MS：577.3(M+1)。
实施例6：化合物51-53，58，62，63，66的合成
化合物51-53，58，62，63，66的合成方法同化合物50，如表3所示：
表3：
Figure BDA0002283575960000453
Figure BDA0002283575960000461
实施例7：化合物73的合成
Figure BDA0002283575960000462
步骤1：5-苯基-1，3-环己二酮(10g，53.1mmol)，DIPEA(7.11g，55mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.0g，16.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷(140ml)中，RT条件下缓慢滴加乙酰氯(4.32g，55mmol)，然后60℃下反应2小时。TLC显示反应完全，反应液倒入冰水中，分离出有机层，水相二氯甲烷萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得中间体 73-1(7.31g，产率60％)。
步骤2：中间体73-1(360mg，1.56mmol)和来那度胺(200mg，0.77mmol)溶于乙醇/氯仿 (10mL/10mL)中，加热回流反应2h。TLC显示反应完全，直接旋干，粗产品硅胶柱层析分离得到化合物73(90mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO_d6)：δ15.04(s，1H)，11.01(s，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.35-7.24(m， 5H)，5.18-5.13m，1H)，4.40(q，J＝39.2Hz，2H)，2.90-2.86(m，3H)，2.67-2.51(m，3H)，2.48(s， 3H)，2.46-2.40(m，1H)，2.01-1.95(m，1H).MS：472.1(M+1)
实施例8：化合物74-76的合成
化合物74-76的合成方法同化合物73，如表4所述；
表4：
Figure BDA0002283575960000471
实施例9：化合物77的合成
Figure BDA0002283575960000472
步骤1：三光气(1.14g，3.84mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冷却到-10℃下缓慢滴加2-叠氮乙胺(1.0g，11.61mmol)，-10℃下搅拌半小时后加入TEA(2.34g，23mmol)，继续反应1小时后，将反应液慢慢滴加到来那度胺(2.0g，7.7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20 ml中)溶液中，然后在65℃下反应1小时；反应液倒入冰水中，水相EtOAc萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体77-1(2.01g，70％)。
步骤2：中间体77-1(2.0g，5.38mmol)溶解在乙醇(50ml)中，加入10％Pd/C(200mg)，RT 条件下加氢搅拌1小时，TLC显示反应完全；过滤除去Pd/C.然后加入中间体1-1(423mg， 1.74mmol)，在室温下继续搅拌1小时，析出固体抽滤，固体用乙醇洗涤3次，烘干得到化合物77(533mg，68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO_d6)：δ11.02-10.89(m，2H)，8.41(s，1H)，8.06(d，J＝16.0Hz，1H)， 7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.20(m，7H)，6.50(br，1H)，5.14(dd，J＝13.2.4.8Hz，1H)，4.30(q，J ＝13.2Hz，2H)，3.56(br，2H)，3.37(br，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.75-2.57(m， 4H)，2.46-2.30(m，1H).MS：544.2(M+1).
实施例10：化合物71，72，78-90的合成
化合物71，72，78-90的合成方法同化合物77，如表5所述：
表5
Figure BDA0002283575960000481
Figure BDA0002283575960000491
实施例11：化合物67的合成
Figure BDA0002283575960000501
步骤1：2-氨基烟酸(5.00g，36.2mmol)慢慢加入到二氯亚砜(50mL)中。80℃搅拌2小时后直接减压除去二氯亚砜。酰氯粗品RT条件下分批加入来那度胺(2.00g，7.72mmol)，DIPEA(3.8mL)的N，N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，反应液室温搅拌2小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体67-1(620mg，21％)。
步骤2：中间体67-1(200mg，0.526mmol)，中间体1-1(300mg，1.23mmol)和醋酸(60mg， 1mmol)溶解于甲醇(20mL)/二氯甲烷(20ml)中。反应液加热45℃反应过夜。析出固体过滤，乙醇洗，二氯甲烷洗涤，干燥得到化合物67(32mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO_d6)：δ13.63(d，J＝12.4Hz，1H)，10.99(s，1H)，10.80(s，1H)，9.24(d， J＝12.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.48-7.44(m， 1H)，7.32-7.21(m，6H)，5.20-5.14(m，1H)，4.58-4.40(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.92-2.80(m， 3H)，2.67-2.63(m，3H)，2.04-1.98(m，1H).MS：578.2(M+1).
实施例12：化合物91的合成
Figure BDA0002283575960000502
步骤1：1-(2-叠氮乙基)哌嗪(0.93g，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，室温条件下加入和丁二酸酐(0.5g，5.0mmol)，室温搅拌3小时，TLC检测原料消失，浓缩后得到中间体91-1(1.46g，粗品)直接用于下一步。
步骤2：中间体91-1(1.46g，粗品)，DIPEA(1.6mL，10.0mmol)，来那度胺(1.00g，3.86mmol) 溶解于干燥DMF(20mL)中，加入HATU(2.8g，7.5mmol)后RT条件下后搅拌过夜。反应液倒入冰水中，EtOAc萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体91-2(615mg，32％)。
步骤3：合成方法同实施例10步骤2.
化合物91，1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.27(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.22(m，5H)，5.18(q，J＝8.0Hz，1H)，4.47(d，J＝3.2Hz，1H)，3.63-3.59(m，6H)，3.39-3.34(m，1H)，2.80-2.49(m，17H)，2.21-2.18(m，1H).MS： 669.2(M+1).
实施例13：化合物92的合成
Figure BDA0002283575960000511
步骤1：4-甲酰基苯甲酸(1.50g，10.0mmol)，DIPEA(3.87g，30.0mmol)，来那度胺(2.10 g，8.1mmol)溶解于干燥DMF(20mL)，加入HATU((5.70g，15.0mmol)后RT条件下后搅拌过夜。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体92-1(613mg，20％)。
步骤2：中间体92-1(400mg，1.02mmol)和1-(2-叠氮乙基)哌嗪(174mg，1.13mmol)，醋酸 (90mg，1.5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)/甲醇(10mL)中，室温搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(126mg，2.04mmol)，室温继续搅拌过夜。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体92-2(140mg，26％)。
步骤3：合成方法同实施例12步骤2。
化合物92，1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.67(m， 2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.31-7.21(m，5H)，5.17-5.13(m，1H)，4.54(s，2H)，3.68(s，2H)， 3.61-3.58(m，2H)，3.36-3.39(m，1H)，2.85-2.59(m，17H)2.21-2.19(m，1H).MS：703.3(M+1).
实施例14：化合物94的合成
化合物94的合成同化合物92，如下表6所述：
表6
Figure BDA0002283575960000521
实施例15：化合物101的合成
Figure BDA0002283575960000522
步骤1：沙利度胺(2.58g，10mmol)溶解在无水DMF(100mL)中，冰水浴冷却条件下加入钠氢(60％，440mg，11mmol)分批慢慢加入，加入完毕后室温搅拌30分钟后，加入原料101-1 (3.67g，13mmol)，反应液室温搅拌过夜；反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体101-2(807mg，16％).
步骤2：101-2(807mg，1.6mmol)溶解于甲醇(35ml)中，加入10％Pd/C(80mg)，在氢气(0.2 MPa)氛围中，室温搅拌24小时。TLC显示反应完全，过滤除去Pd/C，滤液中加入N-Cbz- 胺基乙醛(710mg，3.6mmol)，醋酸(120mg，2.0mmol)，室温搅拌10分钟后，加入氰基硼氢化钠(302mg，4.8mmol).室温条件下搅拌2小时，反应液倒入冰水中，EtOAc萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体95-3(271mg，31％)。
步骤3：合成方法同实施例12步骤2。
化合物101：MS：612.4(M+1)。
实施例16：化合物100，102，103的合成
化合物100，102，103的合成方法同化合物101，如表7所述：
表7
Figure BDA0002283575960000523
Figure BDA0002283575960000531
实施例17：化合物105的合成
Figure BDA0002283575960000532
步骤1：原料105-1(4.414g，16.10mmol)，三苯基膦(6.33g，24.13mmol)和羟基乙酸苄酯 (2.51mL，17.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(180mL)中0℃条件下慢慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.49mL，17.7mmol)。搅拌5分钟后慢慢升温到室温搅拌过夜。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体 105-2(4.1g，60％)。
步骤2：中间体105-2(4.1g，9.71mmol)溶解在5∶2乙酸乙酯/二氯甲烷(200mL)加入10％ Pd/C(460mg)，反应液在氢气条件下搅拌3小时.TLC显示反应结束，加入甲醇(200mL)加热回流溶解产品，过滤除去Pd/C，热甲醇洗涤，有机相浓缩得到中间体105-3(3.23g100％)。
步骤3：中间体105-3(1.0g，3.0mmol)，1-(2-叠氮乙基)哌嗪(620mg，4.0mmol)，DIPEA (1.03g，8.0mmol)溶解在无水DMF(25mL)中，RT条件下加人HATU(1.9g，5.0mmol)，反应液搅拌过夜。反应液倒入冰水中，EtOAc萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体105-4(720mg，51％)。
步骤3：合成方法同实施例10步骤2。
化合物105：MS：642.4(M+1).
实施例18：化合物104，106的合成化合物104，106的合成方法同化合物105，如表8所述：
表8：
Figure BDA0002283575960000541
实施例19：化合物108的合成
Figure BDA0002283575960000542
步骤1：来那度胺(780mg，3.0mmol)，N-Cbz-胺基乙醛(770mg，4mmol)溶解在无水DMF(25ML)中，加热80度搅拌6小时，然后冷却到RT，分批加入硼氢化钠(190mg，5 mmol)，加完搅拌30分钟，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体108-2(360mg，27％)。
步骤2：合成方法同实施例10步骤2。
化合物108，MS：501.3(M+1).
实施例20：化合物107，133的合成
化合物107，133的合成方法同化合物108，如表9所述：
表9：
Figure BDA0002283575960000543
实施例21：化合物109的合成
Figure BDA0002283575960000551
步骤1：原料109-1(830mg，3mmol)，原料109--2(1.0g，5mmol)，DIPEA(775mg，6mmol)溶解在无水NMP(20ml)中，加热90度反应过夜，反应液倒入冰水中，EtOAc 萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩.粗产品柱层析分离得到中间体109-3(340mg，25％)。
步骤2：合成方法同实施例10步骤2。
化合物109，MS：627.5(M+1).
实施例22：化合物125的合成
化合物125的合成方法同化合物109，如表10所述：
表10：
Figure BDA0002283575960000552
实施例23分子水平实施例化合物1-67，71-94，100-158或其盐靶向LC3B的分子水平实验
通过构建原核表达系统，我们成功表达纯化了LC3B蛋白，利用荧光偏振实验建立了初步的筛选验证平台，对购买及合成的小化合物库进行活性测定。重组蛋白GST-LC3B(终浓度180nM)(SEQ ID NO：1)和N末端FITC标记肽(SEQ ID NO：2，终浓度18nM)置于FP 缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mg/ml BSA和1mM DTT)中，向其中加入使用FP缓冲液连续梯度稀释的化合物，然后将上述混合物于25℃下在避光孵育。监测荧光偏振值 (PerkinElmerEnvision，发射光波长480nm；吸收光波长535nm)，并用GraphPad Prism 6.0 程序计算IC50值，测试结果如表11所示。
表11总结了实施例化合物对LC3B的抑制活性数据(其中，1mM≥IC50＞100μM被认为对LC3B的活性较低(+)；化合物15μM<IC50≤100μM被认为是对LC3B的活性中等(++)；3μM＜IC50≤15μM被认为对LC3B活性较高(+++)；IC50≤3μM被认为对LC3B 具有高活性(++++))
表11
Figure BDA0002283575960000561
实施例24化合物1-68，71-94，100-158或其盐抑制肿瘤细胞的增殖抑制
考察化合物1-68，71-94，100-158对淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞的增殖抑制效果。对不同细胞系，分别采用相应的完全培养基，在37℃、5％CO2的培养箱中进行培养。细胞计数后，根据细胞体积及生长速度，以每孔 2000-10000个/100ul接种于96孔板中，悬浮细胞随即给药处理，贴壁细胞待贴壁后给药。使用CellTiter-Glo法检测给药72小时后细胞活力的变化，计算不同浓度下细胞存活率。计算公式为：存活率(％)＝(给药孔RLU-空白孔RLU)/(对照孔RLU-空白孔RLU)×100。
化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性表示方法：按化合物50μM浓度时细胞的存活率评估， 60≤存活率(％)<90时认为其对肿瘤细胞增殖抑制活性较低(+)；30<存活率(％)≤60时认为其对肿瘤细胞增殖抑制活性中等(++)；存活率(％)≤30时认为其对肿瘤细胞增殖抑制活性高(+++)。测试结果如表12所示，本申请化合物对前述多种肿瘤细胞均有不同程度的增殖抑制效果。
表12：化合物1-67，71-94，100-158或其盐抑制肿瘤细胞的增殖抑制活性
Figure BDA0002283575960000571
Figure BDA0002283575960000581
Figure BDA0002283575960000591
Figure BDA0002283575960000601
实施例25化合物1对多发性骨髓瘤异种移植瘤小鼠模型的药效学研究
评价化合物1、来那度胺、地塞米松及化合物1或来那度胺与地塞米松联用在人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞异种移植肿瘤模型中的体内抗肿瘤药效。
实验动物为雌性CB17 SCID小鼠。人源RPMI8226细胞用含有10％热灭活胎牛血清和 1％青霉素-链霉素双抗的RPMI1640培养基，于37℃、5％CO2培养箱中培养。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，皮下接种于每只小鼠的右后背。待肿瘤平均体积达到约150mm3时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积采用区组设计分组。给药方案如表13所示。
考察肿瘤生长是否可以被抑制、延缓或治愈。用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用T/C(％) 评价。T/C％＝TRTv/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。相对肿瘤体积RTV的计算公式为RTV＝Vt/V0。其中V0为分组给药时(即第0天)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。T/C(％)的百分比值反映肿瘤生长抑制率。肿瘤重量的疗效用TGI％评价，瘤重抑制率(TGI)％＝(TWc-TWT)/TWc×100％，TWc：对照组瘤重， TWT：治疗组瘤重。各组荷瘤数体重记录及分析结果见图1和2及表14，化合物对荷瘤数体积的影响见图3和4及表15。
结果表明，在整个给药期间化合物化合物1不影响荷瘤小鼠的体重(与地塞米松联用组体重下降是由于地塞米松引起)。化合物1在剂量为17.7mg/kg(此为来那度胺摩尔剂量的1/3)时的抑瘤效果与来那度胺30mg/kg剂量的效果相当。当化合物1剂量为53mg/kg(此为与来那度胺同摩尔剂量)时，其抑瘤效果显著强于来那度胺。同时在与地塞米松联用组，化合物1也表现出强于来那度胺的抑瘤效果。因此，化合物在人多发性骨髓瘤RPMI8226 细胞异种移植肿瘤模型中具有显著的的体内抗肿瘤药效，且药效强于上市药物来那度胺。
表13体内药效实验动物分组及给药方案
Figure BDA0002283575960000611
p.o：灌胃
i.p：腹腔注射
表14各组荷瘤鼠的体重
Figure BDA0002283575960000621
Figure BDA0002283575960000622
p.o：灌胃i.p：腹腔注射
注：*相对体重变化(RCBW)反映动物体重受药物影响的情况，第一次给药的时间定义为第一天，RCBW(％)是根据第一天分组给药的体重计算的。计算公式：RCBW(％)＝(给药某一天的体重-给药第一天的体重)/给药第一天的体重x 100％
表15受试化合物对RPMI8226荷瘤鼠瘤体积的影响
Figure BDA0002283575960000623
注：#T/C％＝TRTV/CRTV*100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV，RTV＝Vt/V1。
其中V1为分笼给药时(即第一天)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
序列表
<110> 微境生物医药科技（上海）有限公司
<120> 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 356
<212> PRT
<213> （人工序列）
<220>

Claims (11)

1.如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Ar-L(-X)p (I)
其中，Ar为通式(IIa)所示的基团：
Figure FDA0003824199750000011
其中：
B是C＝O或CH2；
R1选自氢，氘，卤素和C1-C4烷基；
R10为H,Y1为NH或O，与L或者直接与X相连；
或者R10不存在，R10相连的N直接与L或者直接与X相连；Y1为H，NH2或卤素；
L为不存在，或者为如下基团：
Figure FDA0003824199750000012
Figure FDA0003824199750000021
Figure FDA0003824199750000022
端链接Ar，
Figure FDA0003824199750000023
端链接片段X；
p是1；
X选自如下通式(IIIa)和(IIIb)所示的基团：
Figure FDA0003824199750000031
其中：
R2选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，和未取代或取代的苯基；
Q选自不存在，NH和O；
W选自CRg1Rg1’，O，NRg2；其中Rg1，Rg1’和Rg2各自独立为氢，C1-C6烷基，CO2Rg3或CONRg4Rg4’；Rg3，Rg4和Rg4’各自独立为氢或C1-C6烷基；
R3选自未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，-CO2-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的－O(C6-C10)芳基，未取代或取代的－S(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NHC(＝O)(C6-C10)芳基，或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；
Z选自CRe3和N；Re3选自氢，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，和未取代或取代的C6-10芳基；
C环为未取代或取代的C6-C10芳基，或未取代或取代的5-10元杂芳基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；
Figure FDA0003824199750000032
表示从该处连接。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar选自如下基团：
Figure FDA0003824199750000041
Figure FDA0003824199750000042
表示从该处连接。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自如下基团：
Figure FDA0003824199750000043
Figure FDA0003824199750000051
其中，
X1为氢，卤素或CF3；
X2为氢、卤素或CF3；
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6各自独立地选自氢，氘，羟基，卤素，氰基，硝基，甲酰基，CO2Rh，CONRh1Rh1’，NRh2Rh2’，C1-C4烷基、C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基，和未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；其中Rh，Rh1，Rh1’，Rh2和Rh2’各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
或者Rc1和Rc2，或Rc2和Rc3，或Rc3和Rc4，或Rc5和Rc6连同与其相连的环上的环原子共同形成未取代或取代的C6-C10芳基，或未取代或取代的5-10元杂芳基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自如下基团：
Figure FDA0003824199750000052
Figure FDA0003824199750000061
Figure FDA0003824199750000062
表示从该处连接。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自如下基团：
Figure FDA0003824199750000063
Figure FDA0003824199750000071
Figure FDA0003824199750000081
其中，
Figure FDA0003824199750000082
表示从该处连接。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自如下通式(IX)、(X)和(XI)所示的化合物：
Figure FDA0003824199750000083
其中，B、R2、R3、L、W与相应权利要求中的定义相同；
Y2为H、NH2或卤素；
Y3为NH或O。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003824199750000084
Figure FDA0003824199750000091
Figure FDA0003824199750000101
Figure FDA0003824199750000111
Figure FDA0003824199750000121
Figure FDA0003824199750000131
Figure FDA0003824199750000141
Figure FDA0003824199750000151
Figure FDA0003824199750000161
Figure FDA0003824199750000171
Figure FDA0003824199750000181
Figure FDA0003824199750000191
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药物辅料。
9.权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与细胞自噬相关的疾病的自噬调节剂的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自肿瘤、癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征、肌萎缩侧索硬化症和感染性疾病。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述癌症选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。
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