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CN110913855B - 含咪唑的alk2激酶抑制剂 - Google Patents

含咪唑的alk2激酶抑制剂 Download PDF

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CN110913855B
CN110913855B CN201880052585.8A CN201880052585A CN110913855B CN 110913855 B CN110913855 B CN 110913855B CN 201880052585 A CN201880052585 A CN 201880052585A CN 110913855 B CN110913855 B CN 110913855B
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CN
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alkyl
imidazol
mmol
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P.L.科蒂安
Y.S.巴布
V.S.库马
张维河
吕鹏程
K.拉曼
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Biocryst Pharmaceuticals Inc
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Abstract

公开了式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其药学上可接受的盐。该化合物是ALK2激酶的抑制剂。还提供了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及涉及使用该化合物或其药学上可接受的盐和组合物治疗和预防各种疾病和病况如进行性骨化性纤维发育不良的方法。

Description

含咪唑的ALK2激酶抑制剂
相关申请
本申请要求2017年6月15日提交的美国临时专利申请序列号62/520,150的优先权的权益。
发明背景
四种人骨形态发生蛋白(BMP)受体之一(ACVR1/ALK2)的激酶结构域内的单突变(R206H)与继发性(异位)骨形成的灾难性病症有关。作为突变的结果，所有呈现出典型的进行性骨化性纤维发育不良(FOP)特征的儿童最终被第二异位骨骼包围，并且他们的运动被第二异位骨骼所阻滞。该病症长期以来与软组织(骨骼肌、腱、韧带、筋膜)中BMP信号传导的失调有关，所述软组织通过软骨内过程被转化成异位骨的带、片和板。除了与典型FOP形式相关的常见R206H突变外，已经在ACVR1/ALK2中鉴定了导致非典型和变体FOP形式的其它调节异常突变。此外，基于其抑制ALK2的能力而有效调节BMP信号传导的化合物也已显示抑制来自多种信号传导途径的激酶。
因此，仍然需要抑制ALK2激酶的其它化合物，其将适合于各种重要的治疗应用。
发明概述
在某些方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环；
W是C或N；
Ra表示H或烷基；
R1表示亚杂芳基；
R1a表示H或任选取代的–C(O)烷基、–C(O)O(烷基)、–C(O)(杂环基)、–C(O)(芳基)、–C(O)(杂芳基)、–C(O)NRxRy、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
J表示H、卤素、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3、-C(O)O(烷基)、-C(O)OH、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基；
R3表示H或烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NH(R5)，或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基或-N(烷基)2;
或任何两个孪位(germinal)或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合环烷基环；
R5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；且
Rx和Ry各自独立地表示H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。
在另一些方面，本发明提供式(III)或式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环；
W是C或N;
B是CH或N;
D是CH或N;
条件是当B是CH时，则D是N；或者当D是CH时，则B是N；
Ra表示H或烷基；
R1表示亚杂芳基；
R1a表示H或任选取代的–C(O)烷基、–C(O)芳基、–C(O)杂芳基、–C(O)O(烷基)、–C(O)(杂环基)、–C(O)NRxRy、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
J表示H、卤素、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3、-C(O)O(烷基)、-C(O)OH、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基；
R3表示H或烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NH(R5)，或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基或-N(烷基)2；
或任何两个孪位(germinal)或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合环烷基环；
R5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；且
Rx和Ry各自独立地表示H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。
在再一些方面，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在某些方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
在某些方面，本发明提供抑制ALK2激酶的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗进行性骨化性纤维发育不良的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一些方面，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症是神经胶质瘤。
详述
本文提供了式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其药学上可接受的盐，其可用于抑制ALK2激酶，并且可用于治疗或预防将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况。例如，所公开的ALK2激酶抑制剂可用于适用于治疗癌症或进行性骨化性纤维发育不良的治疗方法和组合物。
定义
冠词"一"和"一个"在本文中用于指一个或多于一个(即，至少一个)的冠词的语法对象。例如，"一个元素"是指一个元素或多于一个元素。
术语"杂原子"是本领域公认的，且是指除碳或氢之外的任何元素的原子。示例性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
如本文中所用的术语"烷基"是本领域的术语，且是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链C1-C30，对于支链C3-C30)，或者约20个或更少，或10个或更少。在某些实施方案中，术语"烷基"是指C1-C10烷基。在某些实施方案中，术语"烷基"是指C1-C6烷基，例如C1-C6直链烷基。在某些实施方案中，术语"烷基"是指C3-C12支链烷基。在某些实施方案中，术语"烷基"是指C3-C8支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语"环烷基"是指单环或双环或桥连的饱和碳环，各自具有3至12个碳原子。某些环烷基在其环结构中具有5-12个碳原子，并且在环结构中可以具有6-10个碳。优选环烷基是(C3-C7)环烷基，其表示具有3-7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系包括桥连的单环和稠合的双环。桥连单环包含单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个另外的碳原子的亚烷基桥(即-(CH2) w -形式的桥连基团，其中w是1、2或3)连接。双环环系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过包含在单环环烷基环内的任何碳原子与母体分子基团连接。环烷基任选被取代。在某些实施方案中，稠合双环环烷基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选被取代。
如本文中所用的术语"(环烷基)烷基"是指被一个或多个环烷基取代的烷基。(环烷基)烷基的实例是环己基甲基。
如本文中所用的术语"杂环烷基"是指非芳族环系的基团，包括但不限于单环、双环和三环，其可以是完全饱和的或者其可以含有一个或多个不饱和单元(为了避免疑问，不饱和度不产生芳族环系)，并且具有3至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。为了举例说明的目的，以下是杂环的实例，但不应将其解释为限制本发明的范围：氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、二氧杂环丙烷基、二氮杂环丙烯基（diazirinyl）、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二噻烷基（dithianyl）、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烷基（thietanyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氮杂环丁烷基（diazetidinyl）、二氧杂环丁烷基（dioxetanyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetenyl）、二硫杂环丁烷基（dithietanyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、二氧杂环戊烷基（dioxalanyl）、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮杂䓬类（azepines）、氮杂环丁烷基（azetidinyl）、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基（硫代吗啉砜）、噻喃基和三噻烷基（trithianyl）。杂环烷基任选被一个或多个如下所述的取代基取代。
如本文中所用的术语“(杂环烷基)烷基”是指被一个或多个杂环烷基（即，杂环基）取代的烷基。
如本文中所用的术语“烯基”意指含有2到10个碳并且含有至少一个通过去除两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基以及3-癸烯基。烯基的不饱和键可位于该基团中的任何地方并且关于双键可以具有(Z)或(E)构型。
如本文中所用的术语“炔基”意指含有2到10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基以及1-丁炔基。
术语“亚烷基”是本领域公认的，并且如本文中所用是通过去除如上文所定义的烷基的两个氢原子而获得的二价基团。在一个实施方案中，亚烷基是指被二取代的烷烃，即，在两个位置被取代基取代的烷烃，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、氟烷基（如三氟甲基）、氰基等。也就是说，在一个实施方案中，“被取代的烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是专门术语并且如本文中所用是指未被取代的和被取代的胺，例如可以由以下通式表示的基团：
其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4到8个原子的杂环；Rd表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且x是零或1到8范围内的整数。在某些实施方案中，Ra或Rb中只能有一个是羰基，例如Ra、Rb和氮一起不会形成酰亚胺。在其它实施方案中，Ra和Rb（和任选地Rc）各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施方案中，术语“氨基”是指-NH2。
在某些实施方案中，术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。
在某些实施方案中，术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
如本文中所用的术语“酰胺基”意指-NHC(=O)-，其中酰胺基通过氮与母体分子基团结合。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，如CH3C(=O)N(H)-和CH3CH2C(=O)N(H)-。
术语“酰基”是专门术语并且如本文中所用是指任何形式为RCO-的基团（group/radical），其中R是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基和丙二酰基。
如本文中所用的术语“氨基烷基”是指被一个或多个一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，术语“氨基烷基”是指氨基甲基。
术语“氨基酰基”是专门术语并且如本文中所用是指被一个或多个氨基取代的酰基。
如本文中所用的术语“氨基硫代羰基（aminothionyl）”是指氨基酰基的类似物，其中RC(O)-的O被硫替换，因此形式为RC(S)-。
术语“磷酰基”是专门术语并且如本文中所用可以一般由下式表示：
其中Q50表示S或O，并且R59表示氢、低级烷基或芳基；例如-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可以由以下通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义，并且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50是S时，磷酰基基团是“硫代磷酸酯”。
如本文中所用的术语“氨基磷酰基”是指被至少一个如本文中所定义的氨基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)NMe2。
如本文中所用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”意指-N3基团。
如本文中所用的术语“羰基”是指-C(=O)-。
如本文中所用的术语“硫代羰基”是指-C(=S)-。
如本文中所用的术语“烷基磷酰基”是指被至少一个如本文中所定义的烷基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)Me。
如本文中所用的术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“(烷硫基)烷基”是指被烷硫基取代的烷基。
如本文中所用的术语“羧基”意指-CO2H基团。
术语“芳基”是专门术语并且如本文中所用是指包括单环、双环和多环芳烃基，例如苯、萘、蒽和芘。芳基通常含有6-10个碳环原子（即，(C6-C10)芳基）。芳环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、氟烷基（如三氟甲基）、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个邻接环共用两个或更多个碳（所述环是“稠环”），其中至少一个环是芳烃，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施方案中，术语“芳基”是指苯基。
术语“亚芳基”是指通过去除如上文所定义的芳基的两个氢原子而获得的二价基团。在某些实施方案中，亚芳基是指二取代的芳烃，即在两个位置处被取代基取代的芳烃，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、氟烷基(例如三氟甲基)、氰基等。也就是说，在某些实施方案中，“取代的芳基”是“亚芳基”。
术语“杂芳基”是专门术语并且如本文中所用是指在环结构中具有包括一个或多个如氮、氧或硫的杂原子在内总共3到12个原子的单环、双环和多环芳族基团。示例性的杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基（thiophenyl）、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基（tropanyl）等。“杂芳基”可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、氟烷基（如三氟甲基）、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个邻接环共用两个或更多个碳（所述环是“稠环”），其中至少一个环是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“亚杂芳基”是指通过去除如上文所定义的杂芳基的两个氢原子而获得的二价基团。在某些实施方案中，亚杂芳基是指二取代的杂芳烃，即在两个位置处被取代基取代的杂芳烃，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、氟烷基(例如三氟甲基)、氰基等。也就是说，在某些实施方案中，“取代的杂芳基”是“杂亚芳基”。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是专门术语并且如本文中所用是指被芳基取代的烷基，其中所述基团通过烷基附接到母体分子上。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是专门术语并且如本文中所用是指被杂芳基取代的，通过烷基附接到母体分子基团上的烷基。
如本文中所用的术语“烷氧基”意指通过氧原子附接到母体分子基团上的如本文中所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基”意指通过如本文中所定义的由-C(=O)-表示的羰基附接到母体分子基团上的如本文中所定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
如本文中所用的术语“烷基羰基”意指通过如本文中所定义的羰基附接到母体分子基团上的如本文中所定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基以及1-氧代戊基。
如本文中所用的术语“芳基羰基”意指通过如本文中所定义的羰基附接到母体分子基团上的如本文中所定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文中所用的术语“烷基羰基氧基”和“芳基羰基氧基”意指通过氧原子附接到母体分子基团上的如本文中所定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。芳基羰基氧基的代表性实例包括但不限于苯基羰基氧基。
术语“烯氧基（alkenoxy）”或“烯氧基（alkenoxyl）”意指通过氧原子附接到母体分子基团上的如本文中所定义的烯基。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基（即，CH2=CH-CH2-O-）和乙烯氧基（即，CH2=CH-O-）。
如本文中所用的术语“芳基氧基”意指通过氧原子附接到母体分子基团上的如本文中所定义的芳基。
如本文中所用的术语“杂芳基氧基”意指通过氧原子附接到母体分子基团上的如本文中所定义的杂芳基。
如本文中所用的术语“碳环基”意指含有3到12个碳原子的完全饱和或具有一个或多个不饱和键的单环或多环（例如，双环、三环等）烃基，并且为了避免疑义，不饱和度不会产生芳环系统（例如苯基）。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基以及2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”是专门术语并且如本文中所用是指-CN。
术语“卤素”是专门术语并且如本文中所用是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文中所用的术语“卤代烷基”是指如本文中所定义的烷基，其中一些或所有的氢被卤素原子替换。
术语“羟基”是专门术语并且如本文中所用是指-OH。
如本文中所用的术语“羟基烷基”意指至少一个如本文中所定义的羟基通过如本文中所定义的烷基附接到母体分子基团上。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基以及2-乙基-4-羟基庚基。
如本文中所用的术语“甲硅烷基”包括甲硅烷基（H3Si-）的烃基衍生物（即(烃基)3Si-），其中烃基是通过从烃去除氢原子形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基可以是不同基团的组合，其可以是各式各样的，以便提供多种甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS）、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS/TBDMS）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）以及[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基（SEM）。
如本文中所用的术语“甲硅烷基氧基”意指如本文中所定义的甲硅烷基通过氧原子附接到母体分子基团上。
本发明组合物中所含的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明化合物还可以具有光学活性。本发明涵盖所有这类化合物，包括其顺式和反式异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及它们的其它混合物，这些均落在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基如烷基中。所有这类异构体及其混合物均意图包括在本发明中。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，那么所述特定对映异构体可以通过不对称合成或通过利用手性助剂衍生（其中分离所得的非对映异构混合物并使助剂基团裂解以提供纯的所需对映异构体）来制备。或者，在分子含有如氨基的碱性官能团或如羧基的酸性官能团的情况下，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，然后通过本领域公知的分级结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯的对映异构体。
应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的限制条件：这类取代要符合被取代原子和取代基所允许的价态，并且取代产生稳定化合物，例如，其不会通过例如重排、断裂、分解、环化、消除或其它反应而自发地进行转化。
术语“取代的”也考虑包括有机化合物的所有可容许的取代基。在一个广泛方面中，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如上文所描述的那些取代基。对于适当的有机化合物来说，可容许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本发明的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文中所描述的有机化合物的任何满足杂原子价态的可容许的取代基。本发明并不意图以任何方式受限于有机化合物的可容许的取代基。
在某些实施方案中，任选的取代基可以包括，例如，卤素、卤代烷基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(包括烷基-和二烷基氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基、杂环烷基、环烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
如本文中所用的短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团不发生不期望的化学转化的临时取代基。这类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。保护基化学领域已有综述（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版; Wiley: New York, 1991）。本发明范围内包括本发明化合物的受保护形式。
出于本发明的目的，化学元素根据CAS版Handbook of Chemistry and Physics第67版，1986-87封面内侧的元素周期表来鉴别。
本文中的其它化学术语根据所属领域中的常规用法使用，如通过以引用的方式并入本文中的The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms（Parker, S.编，1985，McGraw-Hill，San Francisco）举例说明的。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸以及其它酸。药学上可接受的盐形式可包括其中含盐分子的比率不是1:1的形式。例如，盐可以包含每分子碱超过一个无机酸或有机酸分子，如每分子式I、II、III或IV化合物两个盐酸分子。另举一例，盐可以包含每分子碱小于一个无机酸或有机酸分子，如每分子酒石酸两个式I、II、III或IV化合物分子。
如本文中所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或一起配制以便给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。这类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，如水、盐水和油；和固体，如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂以及着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W. Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所用的术语“治疗”意指预防、停止或减缓对象的疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指停止或减缓对象的疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指减少对象的疾病或病况的至少一种客观表现。
如本文中所用的术语“有效量”是指足以产生所期望的生物效应的量。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指足以产生所期望的治疗效应的量。
如本文中所用的术语“抑制”意指降低客观可测量的量或程度。在各种实施方案中，“抑制”意指相比于相关对照，降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一个实施方案中，“抑制”意指降低100%，即停止或消除。
如本文中所用的术语“对象”是指哺乳动物。在各种实施方案中，对象是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施方案中，对象是人类。
化合物
本发明提供式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐;
其中：
A是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环；
W是C或N；
Ra表示H或烷基；
R1表示亚杂芳基；
R1a表示H或任选取代的–C(O)烷基、–C(O)芳基、–C(O)杂芳基、–C(O)O(烷基)、–C(O)(杂环基)、–C(O)NRxRy、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
J表示H、卤素、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3、-C(O)O(烷基)、-C(O)OH、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基；
R3表示H或烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NH(R5)，或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基或-N(烷基)2;
或任何两个孪位(germinal)或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合环烷基环；
R5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；且
Rx和Ry各自独立地表示H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ia)或式(IIa)表示：
其中：
如果化合价允许，Q、T、U和V各自独立地表示CH、CH2、N、NH、O或SO2，其中CH、CH2或NH基团的任何氢任选被出现的R4替代；
R4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5；
m是0-4的整数，如化合价所允许的。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ib)或式(IIb)表示：
其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。在某些实施方案中，Q是N且V是CH。在替代的实施方案中，Q是CH且V是N。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ic)或式(IIc)表示：
。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Id)或式(IId)表示：
其中T表示CH2、NH、O或SO2；且U表示CH2、NH、O或SO2。在某些实施方案中，T是NH；且U是CH2。在其他实施方案中，T是CH2且U是NH。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ie)或式(IIe)表示：
。
在式(Ia)、(IIa)、(Ib)、(IIb)、(Ic)、(IIc)、(Id)、(IId)、(Ie)和(IIe)的任一个中，在某些实施方案中，m是0或1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ij)或(IIj)表示：
其中：
W是C或N；
如果化合价允许，X、Y和Z各自独立地表示CH、CH2、CO、N、NH、O、S或SO2，其中CH、CH2或NH基团中的任何氢任选被出现的R4替代；
R4每次出现时独立地表示氰基、卤素或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5；
n是0-4的整数，如化合价所允许的。
在某些实施方案中，R4每次出现时独立地表示卤素，或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5。
在某些实施方案中，R4每次出现时独立地表示卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基或杂芳基烷基氧基。
在某些实施方案中，X、Y或Z中的一个是NR4。
在某些这样的实施方案中，R4选自：
。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ik)或(IIk)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH、N、NH、O、S或SO2。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ik’)或(IIk’)表示：
。
或者，在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Ik”)或(IIk”)表示：
其中X和Z中的至少一个选自O、N、NH和S。
在式(Ik”)和(IIk”)的化合物的某些实施方案中，X和Z中的一个选自O、NH和S；且X和Z中的另一个是CH。例如，X可以选自O、NH和S。或者，Z可以选自O、NH和S。
在式(Ik”)和(IIk”)的化合物的其它实施方案中，X和Z各自选自O、N、NH和S。例如，X和Z中的一个可以是N且X和Z中的另一个可以是NH。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(In)或(IIn)表示：
其中Y和Z各自选自O、N、NH和S。
在某些这样的实施方案中，Y是N且Z是NH。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(Im)或(IIm)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH2、CO、NH、O、S或SO2。
在式(Im)或(IIm)的化合物的某些实施方案中，X、Y和Z各自是CH2。在替代的实施方案中，X、Y和Z中的一个是N或O。
在式(Ij)、(IIj)、(Ik)、(IIk)、(Ik’)、(IIk’)、(Ik”)、(IIk”)、(Im)和(IIm)的任一个中, 在某些实施方案中，n是0或1。
在任何前述实施方案中，R4，如果存在，可选自任选取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和(杂环烷基)烷基。
在任何前述实施方案中，Ra可以是H。
在某些实施方案中，R1是含氮亚杂芳基，例如5-元含氮亚杂芳基。在某些实施方案中，R1是亚咪唑基。
在一些实施方案中，-R1-R1a表示。
在某些实施方案中，R1a是H。
或者，R1a可以是任选取代的苯基。具体地，R1a可以是苯基，其被一次或多次出现的卤素、羟基、氰基、-C(O)NH2、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)O-烷基、杂环烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)杂环烷基、-C(O)(脯氨醇)、-C(O)NH((环烷基)烷基)或-C(O)NH(环烷基)取代。在某些实施方案中，R1a是苯基，其被两次或更多次出现的烷氧基取代。优选地，R1a是3,4,5-三甲氧基苯基。
在某些实施方案中，R1a是取代的苯基，其中苯基上的两个相邻取代基与介于其间的原子一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环。例如，R1a可以是苯基，其中两个相邻的取代基形成稠合的任选取代的杂环，例如1,4-二氧杂环己烷或1,3-二氧杂环戊烷。
在某些实施方案中，R1a是任选取代的杂芳基，例如喹啉。
在某些实施方案中，J是芳基，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
在替代实施方案中，J是–NR2R3。
在某些这样的实施方案中，R2和R3一起形成杂环烷基环，例如吡咯烷环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
在某些这样的实施方案中，R2a每次出现独立地可表示-C(O)NH2、-C(O)R5、羟基烷基、杂芳基或芳基；优选-C(O)NH2或羟基烷基。
在某些实施方案中，A表示稠合的任选取代的环烷基环，例如任选取代的环己烷或环庚烷环。
在某些实施方案中，A表示稠合的任选取代的杂环烷基环，例如任选取代的四氢呋喃或吡咯烷环。
在某些实施方案中，本发明的化合物选自下表中描述的化合物，或其药学上可接受的盐：
。
在另一些方面，本发明提供由式(III)或式(IV)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐;
其中：
A是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环；
W是C或N；
B是CH或N；
D是CH或N；
条件是当B是CH时，则D是N；或者当D是CH时，则B是N；
Ra表示H或烷基；
R1表示亚杂芳基；
R1a表示H或任选取代的–C(O)烷基、–C(O)芳基、–C(O)杂芳基、–C(O)O(烷基)、–C(O)(杂环基)、–C(O)NRxRy、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
J表示H、卤素、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3、-C(O)O(烷基)、-C(O)OH、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基；
R3表示H或烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NH(R5)，或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基或-N (烷基)2；
或任何两个孪位或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合的环烷基环；
R5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；且
Rx和Ry各自独立地表示H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIa)或式(IVa)表示：
其中：
如果化合价允许，Q、T、U和V各自独立地表示CH、CH2、N、NH、O或SO2，其中CH、CH2或NH基团中的任何氢任选被出现的R4替代；
R4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-CH2C(O)NH2、 -C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5；
m是0-4的整数，如化合价所允许的。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIb)或式(IVb)表示：
其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。在某些实施方案中，Q是N且V是CH。在替代实施方案中，Q是CH且V是N。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIc)或式(IVc)表示：
。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIId)或式(IVd)表示：
其中T表示CH2、NH、O或SO2；且U表示CH2、NH、O或SO2。在某些实施方案中，T是NH；且U是CH2。在其它实施方案中，T是CH2且U是NH。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIe)或式(IVe)表示：
。
在式(IIIa)、(IVa)、(IIIb)、(IVb)、(IIIc)、(IVc)、(IIId)、(IVd)、(IIIe)和(IVe)的任一个中，在某些实施方案中，m是0或1。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIj)或式(IVj)表示：
其中：
W是C或N；
如果化合价允许，X、Y和Z各自独立地表示CH、CH2、CO、N、NH、O、S或SO2，其中CH、CH2或NH基团中的任何氢任选被出现的R4替代；
R4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5；
n是0-4的整数，如化合价所允许的。
在某些实施方案中，R4每次出现时独立地表示卤素或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或–S(O)2R5。
在某些实施方案中，R4每次出现时独立地表示卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基或杂芳基烷基氧基。
在某些实施方案中，X、Y或Z中的一个是NR4。
在某些这样的实施方案中，R4选自：
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIk)或(IVk)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH、N、NH、O、S或SO2。
在另一些实施方案中，所述化合物由式(IIIk’)或(IVk’)表示：
。
在某些实施方案中，所述化合物由式(IIIk”)或(IVk”)表示：
其中X和Z中的至少一个选自O、N、NH和S。
在式(IIIk”)和(IVk”)的化合物的某些实施方案中，X和Z中的一个选自O、NH和S；且X和Z中的另一个是CH。例如，X可以选自O、NH和S。或者，Z可以选自O、NH和S。
在式(IIIk”)和(IVk”)的化合物的其它实施方案中，X和Z各自选自O、N、NH和S。例如，X和Z中的一个是N且X和Z中的另一个是NH。
在某些实施方案中，本发明的化合物由以下表示：其中所述化合物由式(IIIn)或(IVn)表示：
其中Y和Z各自选自O、N、NH和S。
在某些实施方案中，Y是N且Z是NH。
在某些实施方案中，本发明的化合物由式(IIIm)或(IVm)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH2、CO、NH、O、S或SO2。
在式(IIIm)或(IVm)的化合物的某些实施方案中，X、Y和Z各自是CH2。在替代实施方案中，X、Y和Z中的一个为N或O。
在式(IIIj)、(IVj)、(IIIk)、(IVk)、(IIIk’)、(IVk’)、(IIIk”)、(IVk”)、(IIIm)和(IVm)的任一个中，在某些实施方案中，n是0或1。
在任何前述实施方案中，R4，如果存在，可选自任选取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和(杂环烷基)烷基。
在任何前述实施方案中，Ra可以是H。
在某些实施方案中，R1是含氮亚杂芳基，如5元含氮亚杂芳基。在某些实施方案中，R1是亚咪唑基。
在一些实施方案中，-R1-R1a表示。
在某些实施方案中，R1a是H。
或者，R1a可以是任选取代的苯基。具体地，R1a可以是苯基，其被一次或多次出现的卤素、羟基、氰基、-C(O)NH2、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)O-烷基、杂环烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C (O)杂环烷基、-C(O)(脯氨醇)、-C(O)NH ((环烷基)烷基)或-C(O)NH(环烷基)取代。在某些实施方案中，R1a是苯基，其被两次或更多次出现的烷氧基取代。优选地，R1a是3,4,5-三甲氧基苯基。
在某些实施方案中，R1a是取代的苯基，其中苯基上的两个相邻取代基与介于其间的原子一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环。例如，R1a可以是苯基，其中两个相邻的取代基形成稠合的任选取代的杂环，例如1,4-二氧杂环己烷或1,3-二氧杂环戊烷。
在某些实施方案中，R1a是任选取代的杂芳基，例如喹啉。
在某些实施方案中，J是芳基，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
在替代实施方案中，J是–NR2R3。
在某些这样的实施方案中，R2和R3一起形成杂环烷基环，例如吡咯烷环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
在某些这样的实施方案中，R2a每次出现独立地可表示-C(O)NH2、-C(O)R5、羟基烷基、杂芳基或芳基；优选-C(O)NH2或羟基烷基。
在某些实施方案中，本发明的化合物选自下表中描述的化合物：
药物组合物
本发明提供药物组合物，其各自包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物除了本发明的化合物之外还包含至少一种另外的药学活性剂。所述至少一种另外的药学活性剂可以是可用于治疗通过抑制ALK2激酶受益的疾病或病况的药剂。
本发明的药物组合物可以通过将一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的药学活性剂组合来制备。
使用方法
本发明提供了可用于治疗或预防疾病或病况的化合物及其药学上可接受的盐，所述疾病或病况的治疗将受益于ALK2激酶抑制。
在某些方面，本发明提供了抑制ALK2激酶的方法，包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的化合物(例如式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
在某些方面，本发明提供了治疗进行性骨化性纤维发育不良的方法，包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些实施方案中，所述癌症包括中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、食管癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮癌、硬纤维瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、内分泌肿瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、外周性原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤和维尔姆斯瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是神经胶质瘤，如弥漫内生性脑桥神经胶质瘤。
本发明的化合物可用于治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的任何疾病或病况，这意味着在这样的疾病或病况中，期望降低ALK2激酶活性。例如，在ALK2激酶的不适当活化或超活化的情况下，可能期望降低ALK2激酶活性。
制剂、施用途径和给药
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以配制为药物组合物并以适合所选施用途径的各种形式施用于哺乳动物宿主，如人类患者，所述施用途径例如口服或肠胃外，通过静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下途径。本发明也涵盖另外的施用途径。
因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的媒介物例如惰性稀释剂或可同化的可食用载体组合全身施用，例如口服施用。它们可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或者可以直接与患者饮食的食物结合。对于口服治疗施用，活性化合物(即，本发明化合物或其药学上可接受的盐)可与一种或多种赋形剂结合，并以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这样的组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地在给定单位剂型重量的约2%至约60%之间。活性化合物在这种治疗上有用的组合物中的量使得将获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下稀释剂和载体：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜（aspartame）；或可以添加调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等来包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂如樱桃或橙味调味剂。当然，制备任何单位剂型时所用的任何材料应该是药学上可接受的并且在所用量下基本无毒。另外，可以把活性化合物掺入持续释放制剂和装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以在水或生理学上可接受的水溶液中制备活性化合物的溶液，任选地与无毒的表面活性剂混合。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中和在油中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射或输注的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散体或包含活性化合物的适用于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体的无菌粉末，任选地封装在脂质体中。在所有情况下，最终剂型应该是无菌流体并且在制造和储存条件下稳定。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等）、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。适当流动性可以例如通过形成脂质体、在分散体的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选包括等张剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液通过将所需量的活性化合物掺入含有以上所列举的各种其它成分的适当溶剂中，视需要接着进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性化合物加预先经过无菌过滤的溶液中所存在的任何另外的所期望的成分的粉末。
关于局部施用，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以以纯的形式施加，即，当其为液体时。然而，一般期望将它们与皮肤病学可接受的载体组合，以组合物或制剂的形式施用到皮肤上，所述载体可以是固体或液体。
可用的固体载体包括细碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐可以有效水平溶解或分散（任选地借助于无毒表面活性剂）。可添加辅助剂，如芳香剂和另外的抗微生物剂，以针对指定用途优化特性。所得液体组合物可以从用于浸渍绷带和其它敷料的可吸收衬垫施加，或使用泵型或气雾喷雾器喷洒到受累的区域上。
还可以与液体载体一起采用增稠剂，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料，以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、皂类等，以便直接施加到用户的皮肤上。
可用于向皮肤递送本发明化合物或其药学上可接受的盐的可用的皮肤病学组合物的实例是所属领域中已知的；例如参见Jacquet等人（美国专利号4,608,392；以引入的方式并入本文中）、Geria（美国专利号4,992,478；以引入的方式并入本文中）、Smith等人（美国专利号4,559,157；以引入的方式并入本文中）以及Wortzman（美国专利号4,820,508；以引入的方式并入本文中）。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的有用剂量可以至少首先通过在动物模型中比较它们的体外活性和体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是所属领域中已知的；例如参见美国专利号4,938,949（以引入的方式并入本文中）。
供治疗使用所需的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅将随着所选特定化合物或盐而改变，并且还将随着施用途径、正在治疗的病况的性质以及患者的年龄和状况而改变，并且最终将由巡诊医师或临床医师决定。
然而，一般来说，合适的剂量在每千克接受者体重每天约0.5到约100 mg的范围内，例如每千克体重每天约3到约90 mg、每千克体重每天约6到约75 mg、每千克体重每天约10到约60 mg或每千克体重每天约15到约50 mg。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以以单位剂型方便地配制；例如每单位剂型含有5到1000 mg、10到750 mg或50到500 mg的活性化合物。在一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含以这种单位剂型配制的本发明化合物或其药学上可接受的盐。所期望的剂量可以方便地以单次剂量或以按合适的时间间隔施用的分次剂量，例如按照每天两个、三个、四个或更多个亚剂量呈现。亚剂量本身可以进一步分成例如多次离散的松散间隔的施用。
本发明化合物或其药学上可接受的盐还可以与其它治疗剂组合施用，例如其它可用于治疗或预防其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况的药剂。
其它递送系统可以包括定时释放（time-release）、延迟释放或持续释放递送系统，如所属领域中众所周知的那些。这类系统能够避免活性化合物的重复施用，为对象和医师增加便利性。有许多类型的释放递送系统可以获得并且是所属领域的普通技术人员已知的。可能期望使用长期持续释放的植入物。如本文中所用的长期释放意指递送系统或植入物构建并安排成持续至少30天并且优选60天递送治疗水平的活性化合物。
在某些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐被配制成眼内施用，例如直接注射或插入或与眼内医疗装置联合。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成沉积到医疗装置中，所述医疗装置可以包括各种常规移植物、支架、包括支架移植物、导管、气囊、框篮或其它可以部署或永久性植入体腔内的装置中的任一种。作为一个特定实例，期望拥有能够将本发明化合物或其药学上可接受的盐递送到已用介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示例性实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以沉积在如支架的医疗装置内，并被递送到治疗部位以治疗身体的一部分。
支架已被用作治疗剂（即，药物）的递送媒介物。血管内支架一般被永久性植入冠状血管或外周血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655（Palmaz）、美国专利号4,800,882（Gianturco）或美国专利号4,886,062（Wiktor）的那些。这类设计包括金属支架和聚合物支架，以及自膨式支架和球囊可扩张式支架。支架还可以用于将药物递送到与脉管系统接触的部位，如例如美国专利号5,102,417（Palmaz）、美国专利号5,419,760（Narciso,Jr.）、美国专利号5,429,634（Narciso, Jr.）中以及国际专利申请号WO 91/12779（Medtronic, Inc.）和WO 90/13332（Cedars-Sanai Medical Center）中所公开的。
术语“沉积”意指通过所属领域中已知的方法，将活性化合物包覆、吸附、放置或以其它方式掺入装置中。例如，活性化合物可以嵌入包覆或覆盖医疗装置的聚合物材料中并从中释放（“基质型”），或被所述聚合物材料包围并从中释放（“储库型”）。在后一个例子中，活性化合物可以使用所属领域中已知的一种或多种产生这类材料的技术来包埋在聚合物材料内或与聚合物材料偶合。在其它制剂中，不需要包衣就可以将活性化合物连接到医疗装置的表面上，例如借助于可拆卸的粘结剂，并且随着时间释放，或可以通过有效的机械或化学工艺去除。在其它制剂中，活性化合物可以采用在植入部位提供活性化合物的永久固定形式。
在某些实施方案中，活性化合物可以在形成如支架的医疗装置的生物相容性包衣期间掺入聚合物组合物中。由这些组分产生的包衣通常是均质的并且可用于包覆多种被设计成用于植入的装置。
视所期望的释放速率或所期望的聚合物稳定性程度而定，聚合物可以是生物稳定的或生物可吸收的聚合物，但是通常生物可吸收的聚合物适合于此实施方案，这是因为不同于生物稳定的聚合物，生物可吸收的聚合物在植入之后通常不会长时间存在而引起任何不良的慢性局部反应。可使用的生物可吸收的聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯（PGA）、聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLLA/PGA）、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮（polydioxanone）、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)（PLA）、聚(L-丙交酯)（PLLA）、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)（PGA/PTMC）、聚环氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）、聚二噁烷酮（polydioxanone，PDS）、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)（例如PEO/PLA）、聚草酸亚烷酯、聚膦腈以及生物分子，如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和透明质酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物以及所属领域中已知的其它合适的生物可吸收的聚合物。此外，可以使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定的聚合物，如聚氨酯、硅酮和聚酯，并且如果它们能够在医疗装置上溶解并固化或聚合，还可以使用其它聚合物，如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二乙烯卤化物（polyvinylidene halide），如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯基酮；聚乙烯基芳香族化合物如聚苯乙烯，聚乙烯酯如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此之间和与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-门冬酰胺-苯酚；聚环氧乙烷-被棕榈酰残基取代的聚赖氨酸；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；三醋酯人造丝；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；赛璐玢（cellophane）；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可以形成成型制品，如瓣膜、支架、管、假体等。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐与形成为支架或支架-移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶合。
聚合物通常通过旋涂、浸渍或喷涂而施加到可植入装置的表面。还可以采用所属领域中已知的另外的方法用于此目的。喷涂方法包括传统方法以及采用喷墨型分配器的微沉积技术。另外，可以使用光图案化将聚合物仅放置在可植入装置的特定部分上，从而将聚合物沉积在可植入装置上。这样包覆装置在装置周围提供了一个均一层，其改良了各种分析物通过装置包衣的扩散。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐被配制成从聚合物包衣释放到放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及聚合物载体或层来控制洗脱的若干众所周知的技术中的至少一种，使活性化合物以一种受控制的方式在延长的时间范围（例如数月）内释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，其整个公开内容以其全文并入本文中。
此外，如例如以其全文并入本文中的美国专利号6,770,729中所述，可以操控聚合物组合物的试剂和反应条件，从而可以控制活性化合物从聚合物包衣的释放。例如，可以调节一种或多种聚合物包衣的扩散系数来控制活性化合物从聚合物包衣的释放。在这个主题的一种变型中，可以控制一种或多种聚合物包衣的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中所存在的分析物（例如有助于聚合物的某一部分分解或水解的分析物）接近聚合物组合物内的一种或多种组分的能力（并且例如，从而调节活性化合物从聚合物包衣的释放）。本发明的又一个实施方案包括具有多种聚合物包衣的装置，所述聚合物包衣各自具有多个扩散系数。在本发明的这类实施方案中，活性化合物从聚合物包衣的释放可以通过这多种聚合物包衣来调节。
在本发明的又一个实施方案中，活性化合物从聚合物包衣的释放通过调节聚合物组合物的一种或多种特性，如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或者，聚合物组合物的pH来控制。例如，可以将某些聚合物组合物设计成响应于聚合物组合物的pH降低而释放活性化合物。
试剂盒
本发明还提供了一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗剂、包装材料以及向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂来治疗或预防将受益于ALK2抑制的疾病或病况的说明书。在一个实施方案中，哺乳动物是人类。
相关领域的普通技术人员应了解，鉴于普通技术人员已知的信息，根据本文中所含的本发明的描述，对本文中所述的组合物和方法的其它合适的修改和调整是显而易见的，并且可以在不脱离本发明或其任何实施方案的范围的情况下进行。
实施例
现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例包括在本文中仅出于说明的目的，而无意于限制本发明。第1部分显示了本发明示例性化合物的合成。第2部分显示了各种示例性的3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)试剂的制备。第3部分提供了本发明示例性化合物的生物学测定数据。
为了本发明的目的，数字描述符“吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪”和“吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪”等在为本文公开的化合物提供的化学名称的上下文中应理解为是同义词，因此可互换使用并且有时互换使用。作为非限制性实例，化学名称“2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪”和“2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪”均被理解为是指具有以下结构的化合物：
。
作为另一个非限制性实例，化学名称“2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺”和“2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺”均被理解为是指具有以下结构的化合物：
。
第1部分: 含咪唑的ALK2激酶抑制剂的合成
方案1
2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (1b)的制备
向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (0.71 g, 3.74 mmol; CAS # 956034-07-4)于2-丙醇 (20 mL)中的溶液中加入DIPEA (1.63 mL, 9.36 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(0.5 g, 3.74 mmol)并在回流下加热24 h。将反应混合物真空浓缩至干，将获得的残余物用水研磨。通过过滤收集获得的固体并真空干燥，得到2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1b) (550 mg，59%收率)，为棕色固体；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H, D2O可交换的), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s,3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3, 274.3 (M+Na), (ES-): 248.2 (M-1)。
方案2
(S)-(1-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (2a)的制备
将2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1b) (100 mg，0.40mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(122 mg，1.20 mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1 mL)中的搅拌悬浮液在150℃下进行微波辐射2小时。反应混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过combiflash (硅胶，12g，用氯仿/ CMA-80洗脱)纯化，得到(S)-(1-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(2a) (43 mg，34%收率)，为淡黄色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.90 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H, D 2 O可交换的), 4.13 (s,1H), 3.83 – 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 – 3.49 (m, 1H), 3.48 – 3.23 (m,2H), 2.07 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 315.4 (M+1), 337.5 (M+Na), (ES-): 313.4(M-1)。 HPLC纯度: 98.70%。
方案3
(R)-(1-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (3a)的制备
根据方案2中报道的程序，使2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1b) (100 mg，0.40 mmol)与(R)-吡咯烷-2-基甲醇(122 mg，1.20 mmol)在NMP (1mL)中反应，在后处理和纯化后得到(R)-(1-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(3a) (65 mg，52%收率)，为浅黄色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s,1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H, D 2 O可交 换的), 4.13 (s, 1H), 3.82 – 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 – 3.48 (m, 1H),3.48 – 3.23 (m, 2H), 2.06 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 315. 4 (M+1), 337.4 (M+Na), (ES-): 313.3 (M-1)。
方案4
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (4c)的制备
步骤-1: 根据Mastalerz, Harold等人在PCT Int. Appl., WO 2008/005956,2008年1月10日 (通过引用并入)中报道的程序，由化合物4a制备2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) 化合物4b。这得到为浅灰白色固体的2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),7.35 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H);MS (ES+): 249.3 (M+1), 271.3 (M+Na); MS (ES-): 247.2(M-1)。
步骤-2: N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (4c)的制备
化合物4c 由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.40 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (179 mg, 1.21 mmol)和DIPEA (0.21mL, 1.21 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA80/CHCl3 从0至20%洗脱]纯化后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (4c) (50 mg, 35 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.67 - 8.56 (m,1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m,2H), 7.06 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.67 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4,2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.54(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.75 (m, 3H); MS (ES+):361.5 (M+1); MS (ES-) 359.4 (M-1)。
方案5
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (5a)的制备
化合物5a 由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (1b)(100 mg, 0.40 mmol)、DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)和2-(吡咯烷-2-基)吡啶盐酸盐(148mg, 0.8 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (12 g), 用CMA80/CHCl3 从0至20%洗脱]纯化后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (5a) (22 mg, 15 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H, D2O可交换的), 8.61 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.26 -7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.44 (m,1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 3H); MS (ES+): 362.4 (M+1),384.5 (M+Na)。
方案6
(S)-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (6a)的制备
化合物6a由 2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (50 mg, 0.2 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (61 mg, 0.6 mmol)和DIPEA (0.11 mL,0.6 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到 (S)-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (6a) (34 mg, 54 %收率);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 2.4,1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.81(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 – 4.07 (m, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H),3.54 – 3.42 (m, 1H), 3.36 – 3.25 (m, 2H), 2.12 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+):314.4 (M+1); MS (ES-): 312.4 (M-1)。
方案7
(R)-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (7a)的制备
化合物7a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (50 mg, 0.2 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (61 mg, 0.6 mmol)和DIPEA (0.11 mL,0.6 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到(R)-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (7a) (27 mg, 43 %收率);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 2.5,1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H),4.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 – 4.04 (m, 1H), 3.82 – 3.69 (m, 1H), 3.65 (s,3H), 3.54 – 3.42 (m, 1H), 3.35 – 3.24 (m, 2H), 2.11 – 1.78 (m, 4H); MS (ES+):314.5 (M+1), 336.5 (M+Na)。
方案8
(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (8c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8b)的制备
根据方案1中报道的程序使用DIPEA (0.67 mL, 3.83 mmol)和 1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (250 mg, 1.28 mmol; 根据Sakamoto, Toshihiro等人在Bioorganic &Medicinal Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009中和Francini, Cinzia Maria等人在Chem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041中报道的程序制备)由2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (240 mg, 1.28 mmol; CAS # 918538-05-3)制备化合物8b。这得到2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (8b)(302 mg, 76 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.35 - 8.18 (m,1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.80 - 6.66 (m, 1H); MS (ES+):311.3 (M+1); MS (ES-): 309.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (8c)的制备
化合物8c 由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8b) (100 mg, 0.32 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (98 mg, 0.97 mmol)和DIPEA (0.17mL, 0.97 mmol) 在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (8c) (29 mg, 24%收率) TFA盐，为浅灰白色固体 (通过最终化合物的反相柱纯化使用含0.1%TFA的乙腈/水作为流动相获得); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 – 7.37 (m,1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.23 – 7.09 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.48 – 6.31 (m,1H), 4.26 – 4.09 (m, 1H), 3.84 – 3.68 (m, 1H), 3.59 – 3.44 (m, 1H), 3.44 –3.28 (m, 2H), 2.15 – 1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6)) δ -74.29; MS(ES+): 376.5 (M+1); MS (ES-): 374.4 (M-1), 410.4 (M+Cl)。
方案9
N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (9a)的制备
化合物9a 由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8b) (100 mg, 0.32 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶盐酸盐(149 mg, 0.81 mmol)和DIPEA(0.28 mL, 1.61 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (9a) (27mg, 20 %收率)，为浅棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26 – 8.08 (m, 1H), 8.04 – 7.76 (m, 1H), 7.67 – 7.52 (m, 6H), 7.49– 7.34 (m, 3H), 7.20 – 7.10 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.47 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 – 3.78 (m, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 1H), 2.53 – 2.36 (m,1H), 2.14 – 1.73 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.26; MS (ES+): 423.5(M+1), 445.5 (M+Na); MS (ES-): 421.4 (M-1)。
方案10
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (10a)的制备
化合物10a 由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (80 mg, 0.32 mmol)、2-苯基吡咯烷 (142 mg, 0.97 mmol)和DIPEA (0.17 mL,0.97 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (10a) (31 mg, 27 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 6H),7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H),6.35 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m,1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m,3H); MS (ES+): 360.5 (M+1), 382.5 (M+Na); MS (ES-): 358.4 (M-1), 394.5 (M+Cl); HPLC纯度: 95.75%。
方案11
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (11a)的制备
化合物11a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (1b)(100 mg, 0.4 mmol)、3-(吡咯烷-2-基)吡啶 (119 mg, 0.8 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1 %TFA的乙腈和含0.1% TFA的水 0-100%洗脱]纯化后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (11a) (23 mg, 16 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H, D2O可交换的), 8.54 (s, 1H),8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.70 - 6.30 (m, 1H),5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.51 (s,3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 3H); MS (ES+): 362.5 (M+1), 384.5(M+Na), 745.8 (2M+Na), (ES-): 360.4 (M-1)。
方案12
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12b)的制备
化合物12b由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (0.31 g, 1.5 mmol; CAS #16234-14-3)在2-丙醇 (10 mL)中使用1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(0.2 g, 1.5 mmol)和DIPEA (0.65 mL, 3.74 mmol)根据方案1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶，24 g, 用CMA-80/氯仿洗脱]纯化后得到2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12b) (165 mg, 42 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 266.3 (M+1), 288.3 (M+Na),(ES-): 264.2 (M-1)。
步骤-2: N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12c)的制备
化合物12c由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12b)(100 mg, 0.38 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (167 mg, 1.13 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(二氧化硅C-18, 30 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化后得到 N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (12c) (86 mg, 61 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H, D2O可交换的), 8.62 (s, 1H),8.02 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 -7.05 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 1H),3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 3H);MS (ES+): 378.5 (M+1), 400.5 (M+Na), (ES-): 376.4 (M-1)。
方案13
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(13a)的制备
化合物13a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (1b)(100 mg, 0.4 mmol)、2-苯基吡咯烷 (147 mg, 1.0 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (13a) (8 mg, 6 %收率)，为无色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H, D2O可交换的), 8.33 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (s,1H), 6.58 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS(ES+): 361.5 (M+1)。
方案14
(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (14b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (14a) 的制备
化合物14a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (400mg, 2.12 mmol)在2-丙醇 (30 mL)中使用DIPEA (0.92 mL, 5.29 mmol) 和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (414 mg, 2.12 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (14a) (267 mg, 41 %收率)，为浅棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.45- 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES+): 312.3 (M+1), 334.3 (M+Na), 310.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (14b)的制备
化合物14b由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (14a)(100 mg, 0.32 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (81 mg, 0.8 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (14b) (65mg, 54 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H, D2O可交换的), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H, D2O可交换的), 4.20 (s, 1H), 3.85 -3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.09 - 1.83 (m, 4H);MS (ES+): 377.5 (M+1), (ES-): 375.4 (M-1)。
方案15
(S)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (15a)的制备
化合物15a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (80 mg, 0.32 mmol)、(S)-2-苯基吡咯烷 (142 mg, 0.97 mmol)、DIPEA (0.17 mL,0.97 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (15a) (42 mg, 36 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, D2O可交换的), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H),6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m,1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.71 (m,3H); MS (ES+): 360.5 (M+1), (ES-): 358.5 (M-1)。
方案16
(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (16b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (16a) 的制备
化合物16a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (500mg, 2.44 mmol)在2-丙醇 (30 mL)中使用DIPEA (1.07 mL, 6.1 mmol) 和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (477 mg, 2.45 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (16a) (340 mg, 43 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.46- 7.36 (m, 2H); MS (ES+): 328.3 (M+1) (ES-): 326.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (16b)的制备
化合物16b由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (16a)(100 mg, 0.31 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (77 mg, 0.76 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (16b) (95mg, 79 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H, D2O可交换的), 4.24 (s, 1H), 3.87 - 3.70 (m,1H), 3.70 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+):393.5 (M+1), 415.5 (M+Na), (ES-): 391.4 (M-1)。
方案17
(S)-N4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (17a)的制备
化合物17a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (16a)(100 mg, 0.31 mmol)、(S)-1-苯基乙胺 (111 mg, 0.92 mmol)和DIPEA (0.2 mL, 1.2mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (17a) (65 mg, 52 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.10 (s, 1H, D2O可交换的), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.87(m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 3H),7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 -5.16 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 413.5 (M+1), (ES-): 411.5(M-1); HPLC纯度: 91.57 %。
方案18
(S)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (18a)的制备
化合物18a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、(S)-2-(吡咯烷-2-基)吡啶二盐酸盐(98 mg, 0.44 mmol)和DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (18a) (11 mg, 8 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O可交换的), 8.66 - 8.56(m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m,2H), 7.06 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na)。
方案19
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (19a)的制备
化合物19a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、3-(吡咯烷-2-基)吡啶 (119 mg, 0.804 mmol)和DIPEA (0.21mL, 1.21 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (19a) (11 mg, 8 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O可交换的), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 7.67(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.06(dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H),5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s,3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5(M+Na)。
方案20
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (20a)的制备
化合物20a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、4-(吡咯烷-2-基)吡啶 (119 mg, 0.8 mmol)和DIPEA (0.21mL, 1.21 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (20a) (23 mg, 16 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O可交换的), 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.37 (s,2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H),3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 3H);MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na), (ES-): 359.4 (M-1)。
方案21
(S)-N4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺 (21c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (21b) 的制备
化合物21b根据Su, Qibin等人在Journal of Medicinal Chemistry, 57(1),144-158; 2014中报道的程序制备。这得到2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(21b)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H, D2O可交换的),8.72 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 3.73 (s, 3H); MS (ES+): 260.3(M+1), 282.3 (M+Na), (ES-): 258.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-N4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺(21c)的制备
化合物21c由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (21b) (100 mg,0.39 mmol)、(S)-1-苯基乙胺 (140 mg, 1.16 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺 (21c) (24 mg, 18 %收率)，为淡棕色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H, D2O可交换的), 8.36 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.37 - 7. 3 (m, 5H), 7.08 - 6.93 (m,1H), 5.29 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 345.5 (M+1), 367.5 (M+Na), (ES-): 343.4 (M-1), 379.5 (M+Cl)。
方案22
(S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (22c)的制备
步骤-1: 2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(22b) 的制备
化合物22b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶(22a) (500 mg, 2.28 mmol, CAS # 76872-23-6)在2-丙醇 (30 mL)中使用DIPEA (1.0mL, 5.71 mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (363 mg, 2.28 mmol)制备。这得到2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (22b) (340 mg, 44 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H, D2O可交换的),8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.63(m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 2.56 (d, J =1.2 Hz, 3H); MS (ES+): 364.3 (M+ Na), (ES-): 340.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (22c)的制备
化合物22c由2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(22b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (89 mg, 0.88 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (22c) (65 mg, 55 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m,2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 4.94 (s, 1H, D2O可交换的),4.42 - 4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.39 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.35(m, 4H), 2.13 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-):405.4。
方案23
(S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (23c)的制备
步骤-1: 2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(23b)的制备
化合物23b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(23a) (500 mg, 2.28 mmol, CAS # 35265-82-8)在2-丙醇 (30 mL)中使用DIPEA (1.00mL, 5.71 mmol) 和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (363 mg, 2.28 mmol)制备。这得到2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (23b) (340 mg, 44 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H, D2O可交换的),8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m,1H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 342.3 (M+1), 364.3 (M+Na), (ES-): 340.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (23c)的制备
化合物23c根据方案2中报道的程序由2-氯-6-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (23b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (89 mg,0.88 mmol)在NMP (1 mL)中制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g),用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(6-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (23c) (65 mg, 55 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s, 1H, D2O可交换的), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.72 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.37 - 4.71 (m, 1H, D2O可交换的), 4.36 - 4.05 (m, 1H), 3.85 -3.69 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-): 405.5 (M-1)。
方案24
(S)-N4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺 (24b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (24a) 的制备
化合物24a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯喹唑啉 (21a) (180 mg, 0.9mmol; CAS # 607-68-1)在2-丙醇(5 mL)中使用DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (177 mg, 0.9 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (24a) (125 mg, 43 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H, D2O可交换的), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (tdd, J = 8.5, 6.9, 1.5Hz, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 1H); MS (ES+): 322.4 (M+1), 344.4 (M+Na), (ES-):320.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-N4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺(24b)的制备
化合物24b根据方案2中报道的程序由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (24a) (100 mg, 0.31 mmol)、(S)-1-苯基乙胺 (113 mg, 0.93 mmol)在NMP (1 mL)中制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-N2-(1-苯基乙基)喹唑啉-2,4-二胺 (24b) (86 mg, 68 %收率)，为灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 - 10.14 (m, 1H, D2O可交换的), 8.66 - 8.36 (m,2H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H),7.51 - 7.28 (m, 9H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 407.5 (M+1), (ES-): 405.6 (M-1)。
方案25
(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (25c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (25b) 的制备
化合物25b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (323 mg, 1.72 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol)和1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (25a) (440 mg, 2.06 mmol; 根据Sakamoto, Toshihiro等人的Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009和Francini, CinziaMaria等人的Chem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041报道的程序制备)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (25b) (381 mg, 68%收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H, D2O可交换的),8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5Hz, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.49 – 7.35 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz,1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -114.97; MS (ES+): 329.3 (M+1); MS (ES-): 327.3(M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (25c)的制备
化合物25c 由2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (25b) (100 mg, 0.32 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (154 mg, 1.52 mmol)和DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[二氧化硅(24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (25c) (40mg, 33 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53(s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H),7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J =5.0 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.55 -3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.12 - 1.81 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6) δ -115.67; MS (ES+): 394.5 (M+1), 416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.5 (M-1)。
方案26
(S)-(1-(4-((1-环丙基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (26c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(26b) 的制备
化合物26b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (268 mg, 1.43 mmol)在2-丙醇(5 mL)中使用DIPEA (1.25 mL, 7.14 mmol)和1-环丙基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐 (26a) (1.4 g, 7.14 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (26b) (225mg, 57%收率)，为褐色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O可交换的), 7.73 (dd, J = 2.6, 1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 – 3.46 (m, 1H), 1.14 –0.89 (m, 4H); MS (ES-): 273.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-环丙基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (26c) 的制备
化合物26c 由2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (26b) (70 mg, 0.26 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (129 mg, 1.27 mmol)和DIPEA(0.13 mL, 0.76 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[二氧化硅(24 g), 用CMA-80/CHCl3 从0至40%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-环丙基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (26c)(22 mg, 25%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O可交换的), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4,1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H),4.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.21 – 4.01 (m, 1H), 3.80 – 3.64 (m,1H), 3.59 – 3.38 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.13 – 1.77 (m, 4H), 1.07 – 0.83 (m,4H); MS (ES+): 340.5 (M+1), 362.5 (M+Na)。
方案27
N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (27a)的制备
化合物27a 由2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (26b) (70 mg, 0.26 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (113 mg, 0.76 mmol)和DIPEA(0.13 mL, 0.76 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (27a) (48 mg, 51 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H, D2O可交换的), 8.59 (s, 1H), 7.78 – 7.60(m, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 1H), 7.29 – 7.11 (m, 2H), 7.09– 6.99 (m, 1H), 6.93 – 6.70 (m, 1H), 6.46 – 6.26 (m, 1H), 5.43 – 5.21 (m,1H), 3.89 – 3.70 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.37 – 3.21 (m, 1H), 2.47 – 2.29 (m,1H), 2.12 – 1.68 (m, 3H), 1.09 – 0.87 (m, 3H), 0.88 – 0.71 (m, 1H); MS (ES+):387.5 (M+1), 409.5 (M+Na)。
方案28
(S)-(1-(4-((1-环己基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (28c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(28b) 的制备
化合物28b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (376 mg, 2.0 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol) 和1-环己基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(28a) (572 mg, 2.4 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (28b) (381 mg, 60 %收率) ，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (dd, J =2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 4.5,2.6 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz,2H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72 (dt, J = 14.9, 11.6 Hz, 3H), 1.40 (q, J= 12.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS (ES+): 317.3 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-环己基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (28c)的制备
化合物28c由2-氯-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (28b) (100 mg, 0.32 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (160 mg, 1.56 mmol)和DIPEA(0.17 mL, 0.95 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-环己基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (28c) (25 mg, 21 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O可交换的), 7.66 – 7.51 (m,2H), 7.43 – 7.28 (m, 1H), 7.18 – 7.01 (m, 1H), 6.45 – 6.22 (m, 1H), 4.93 –4.76 (m, 1H, D2O可交换的), 4.20 – 4.07 (m, 1H), 4.07 – 3.92 (m, 1H), 3.83 –3.65 (m, 1H), 3.54 – 3.20 (m, 3H), 2.13 – 1.84 (m, 6H), 1.89 – 1.70 (m, 4H),1.72 – 1.54 (m, 1H), 1.47 – 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 382.5 (M+1), 404.5 (M+Na); MS (ES-): 380.4 (M-1)。
方案29
N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (29a)的制备
化合物29a由2-氯-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (28b) (100 mg, 0.32 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (140 mg, 0.95 mmol)和DIPEA(0.17 mL, 0.95 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (29a) (47 mg, 35 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O可交换的), 8.64 – 8.52 (m, 1H), 7.67(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 –7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.91– 6.83 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H),3.87 – 3.70 (m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 1H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 2.15 – 2.03(m, 1H), 2.03 – 1.78 (m, 6H), 1.81 – 1.64 (m, 2H), 1.67 – 1.51 (m, 1H), 1.51– 1.37 (m, 2H), 1.37 – 1.15 (m, 1H)。 MS (ES+): 429.6 (M+1), 451.6 (M+Na)。
方案30
N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (30a)的制备
化合物30a由2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (26b) (100 mg, 0.36 mmol)、2-苯基吡咯烷 (161 mg, 1.09 mmol)和DIPEA (0.19mL, 1.09 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (30a) (74 mg, 53 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, D2O可交换的), 7.89 (s, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 1H),7.36 – 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 – 7.16 (m, 1H), 7.08 –6.90 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00– 3.29 (m, 3H), 2.41 – 2.21 (m, 1H), 2.05 – 1.73 (m, 3H), 1.11 – 0.76 (m,4H)。 MS (ES+): 386.5 (M+1), 408.5 (M+Na)。
方案31
(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (31c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b) 的制备
化合物31b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (500mg, 2.44 mmol; CAS # 18740-39-1)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.70 mL, 9.75mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (716 mg, 3.66 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b) (640 mg, 80 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H, D2O可交换的), 8.26 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.9Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H); MS(ES+): 328.2 (M+1), 350.2 (M+Na), (ES-): 326.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (31c)的制备
化合物31c 由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b)(100 mg, 0.31 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (93 mg, 0.92 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (31c) (95mg, 79 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.59 (m, 2H), 7.60 -7.42 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s,1H, D2O可交换的), 4.46 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.36 (m, 4H), 2.17 - 1.82 (m,4H); MS (ES+): 393.5 (M+1), 415.5 (M+Na), (ES-): 391.4 (M-1)。
方案32
(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(32a)的制备
化合物32a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (24a) (100 mg,0.31 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (94 mg, 0.93 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (32a) (75 mg, 62 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 - 10.15 (m, 1H, D2O可交换的),8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 - 7.63 (m, 3H),7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.16 -4.88 (m, 1H, D2O可交换的), 4.49 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 3H), 3.54 -3.36 (m, 1H), 2.19 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 387.4 (M+1), (ES-): 385.3 (M-1)。
方案33
N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (33a)的制备
化合物33a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (14a)(100 mg, 0.32 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶盐酸盐(148 mg, 0.8 mmol)和DIPEA (0.22mL, 1.28 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (33a) (61 mg, 45 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H, D2O可交换的), 8.26 (s, 1H), 8.17 - 7.90 (m, 2H), 7.80- 7.45 (m, 5H), 7.39 (p, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.54(m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 1H); MS(ES+): 424.5 (M+1), 446.5 (M+Na)。
方案34
N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (34a)的制备
化合物34a 由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、1-甲基哌嗪 (0.13 mL, 1.21 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (34a) (37 mg, 30%收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O可交换的),7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.11 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.9Hz, 4H), 2.41 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+): 313.4 (M+1), 325.4(M+Na)。
方案35
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (35a)的制备
化合物35a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8b) (100 mg, 0.32 mmol)、1-甲基哌嗪 (0.11 mL, 0.97 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (35a) (16 mg,13%收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O可交换的),8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m,1H), 7.16 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.52(m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MS (ES+): 375.5 (M+1)。
方案36
(S)-(1-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (36c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (36b)的制备
化合物36b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (260 mg, 1.38 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.73 mL, 4.15 mmol) 和1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(36a) (450 mg, 1.8 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (36b) (125 mg, 28 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H, D2O可交换的), 8.08(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz,2H), 7.73 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 9.1,6.0, 2.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -125.09; MS (ES+): 329.3 (M+1);MS (ES-): 363.4 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (36c)的制备
化合物36c 由2-氯-N-(1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (36b) (70 mg, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (108 mg, 1.07 mmol)和DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (36c) (45 mg, 54 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O可交换的), 8.02 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.55– 7.41 (m, 2H), 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.20 – 4.04(m, 1H), 3.72 – 3.62 (m, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 1H), 3.46 – 3.26 (m, 2H), 2.08– 1.79 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -125.10; MS (ES+): 394.5 (M+1);416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.5 (M-1), 428.5 (M+Cl)。
方案37
N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(37b) 的制备
化合物37b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (350 mg, 1.86 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)和1-环丁基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(37a) (420 mg, 2.42 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37b) (348 mg, 65 %收率)，为微黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H, D2O可交换的), 7.83 – 7.62 (m,2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J =4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.88 – 4.61 (m, 1H), 2.55 – 2.19 (m, 4H), 1.96 – 1.64 (m,2H); MS (ES+): 289.3 (M+1), 311.3 (M+Na); MS (ES-): 287.3 (M-1)。
步骤-2: N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37c)的制备
化合物37c 由2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37b) (70 mg, 0.24 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (108 mg, 0.73 mmol)和DIPEA(0.13 mL, 0.73 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37c) (65 mg, 67 %收率)，为淡黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H, D2O可交换的), 8.59 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 – 7.12 (m,2H), 7.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.05 – 6.93 (m, 1H), 6.42 – 6.30 (m, 1H), 5.35(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.71 –3.54 (m, 1H), 2.45 – 2.26 (m, 4H), 2.26 – 2.09 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H),2.02 – 1.88 (m, 1H), 1.89 – 1.69 (m, 3H)。 MS (ES+): 401.5 (M+1); 423.5 (M+Na)。
方案38
(S)-(1-(4-((1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (38c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (38b) 的制备
化合物38b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(384 mg, 2.04 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.07 mL, 6.12 mmol)和11-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(38a) (730 mg, 2.96 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (38b) (264 mg, 36 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 3H),7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 9.24 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 3H), 7.80(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H); MS (ES+): 362.3 (M+1), 384.3 (M+Na);MS (ES-): 360.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (38c)的制备
化合物38c 由2-氯-N-(1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (38b) (100 mg, 0.28 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (140 mg, 1.38 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.83 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (38c) (66 mg, 56 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O可交换的), 9.42 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H),7.69 (td, J = 7.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.28 – 5.16 (m,1H, D2O可交换的), 4.37 – 4.18 (m, 1H), 3.93 – 3.79 (m, 1H), 3.56 – 3.40 (m,1H), 3.45 – 3.20 (m, 2H), 2.21 – 1.72 (m, 4H)。 MS (ES+): 427.5 (M+1); 449.5(M+Na)。
方案39
(S)-(1-(4-((1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (39c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (39b) 的制备
化合物39b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (500 mg, 2.66 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.39 mL, 7.98 mmol) 和1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (39a) (511 mg, 3.19 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (39b) (728 mg, 88 %收率)，为褐色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H, D2O可交换的), 8.96 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13(ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 1H), 6.73 (dd, J= 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 312.3 (M+1); MS (ES-): 310.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (39c)的制备
化合物39c 由2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (39b) (100 mg, 0.32 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (162 mg, 1.60 mmol)和DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (39c) (60 mg, 50 %收率)，为褐色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O可交换的), 9.04 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25– 8.14 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H),7.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4,2.5 Hz, 1H), 5.13 – 4.74 (m, 1H, D2O可交换的), 4.28 – 4.13 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 1H), 3.46 – 3.25 (m, 2H), 2.18 – 1.77(m, 4H)。 MS (ES+): 377.5 (M+1); 399.5 (M+Na)。
方案40
N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(40a)的制备
化合物40a 由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (14a)(100 mg, 0.32 mmol)、2-苯基吡咯烷(118 mg, 0.8 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (40a) (18 mg, 13 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H, D2O可交换的), 8.19 -7.83 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.54 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H),7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.99 - 3.57 (m, 2H), 2.40 -2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 3H); MS (ES+) 423.5 (M+1), 445.5 (M+Na)。
方案41
(S)-(1-(7-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (41c)的制备
步骤-1: 2-氯-7-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(41b) 的制备
化合物41b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(41a) (500 mg, 2.28 mmol; CAS # 35265-83-9)和DIPEA (1.59 mL, 9.13 mmol) 在2-丙醇(10 mL)中使用1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (558 mg, 2.85 mmol)制备。这得到2-氯-7-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (41b) (350 mg, 45 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D2O可交换的),8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.63(m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 2.31 (d, J =1.2 Hz, 3H); MS (ES+): 342.3 (M+1), 364.3 (M+Na), (ES-): 340.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (41c)的制备
化合物41c 由2-氯-7-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(41b) (100 mg, 0.29 mmol)和 (S)-吡咯烷-2-基甲醇 (89 mg, 0.88 mmol)在NMP (1mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g),用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(7-甲基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (41c) (82 mg, 69 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.08 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.71 (s, 2H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.65 - 4.81 (m, 1H, D2O可交换的), 4.26 (s, 1H), 3.86 -3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.24 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.11 - 1.81 (m,4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-): 405.5 (M-1)。
方案42
(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (42b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (42a) 的制备
化合物42a 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(23a) (302 mg, 1.38 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.96 mL, 5.51 mmol)、1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(25a) (368 mg, 1.72 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (42a) (100 mg, 21 %收率)，为深棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.48 -7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.30; MS (ES+): 382.4 (M+Na), (ES-): 358.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (42b)的制备
化合物42b 由2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (42a) (90 mg, 0.25 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (89 mg, 0.88 mmol)在NMP(1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (42b) (27 mg, 25 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 9.95 (s, 1H, D2O可交换的), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.86 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H),5.06 (s, 1H, D2O可交换的), 4.37 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.68 -3.44 (m, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.16 - 1.72 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6) δ -73.43; MS (ES+): 425.4 (M+1), 447.4 (M+Na), (ES-): 423.4 (M-1)。
方案43
(S)-(1-(4-((1-环丁基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (43a)的制备
化合物43a 由2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37b) (100 mg, 0.35 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (175 mg, 1.73 mmol)和DIPEA(0.18 mL, 1.04 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶24 g, 用CMA-80/氯仿 0-40%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(4-((1-环丁基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (43a) (67 mg,55 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, D2O可交换的),7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.42 – 7.29 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H),6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.97 – 4.76 (m, 1H, D2O可交换的), 4.69 (p, J= 8.5 Hz, 1H), 4.29 – 4.05 (m, 1H), 3.84 – 3.67 (m, 1H), 3.55 – 3.42 (m, 1H),3.41 – 3.19 (m, 2H), 2.52 – 2.28 (m, 4H), 2.12 – 1.83 (m, 4H), 1.83 – 1.62(m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.48; MS (ES+): 354.5 (M+1); 376.5 (M+Na); MS (ES-): 352.4 (M-1)。
方案44
(S)-(1-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (44c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (44b) 的制备
化合物44b 根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (254 mg, 1.35 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.71 mL, 4.06 mmol) 和1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(44a) (440 mg, 1.76 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (44b) (343 mg, 77 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H, D2O可交换的),8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.49(m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz,1H); MS (ES+): 329.3 (M+1), 351.3 (M+Na); MS (ES-): 327.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (44c)的制备
化合物44c 由2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (44b) (100 mg, 0.3 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (154 mg, 1.52 mmol)和DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法 [(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用 NaHCO3转化为游离碱、接着通过快速色谱法 [硅胶 (24 g), 用CMA-80/氯仿, 0-40%洗脱]后得到(S)-(1-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (44c) (30 mg, 25 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O可交换的), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.58 –7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 6.39 (dd,J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.07 – 4.90 (m, 1H, D2O可交换的), 4.26 – 4.12 (m, 1H),3.85 – 3.67 (m, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 3.44 – 3.22 (m, 2H), 2.22 – 1.75(m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -110.92; MS (ES+): 394.5 (M+1); 416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.4 (M-1)。
方案45
2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 (45d)的制备
步骤-1: 4-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (45b)的制备
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1 g, 5.37 mmol)、2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸(45a) (1.09 g, 5.37 mmol; CAS # 886498-98-2)、EDC (1.24 g, 6.44 mmol)于乙腈(15 mL) 和DMF (1 mL) 中的搅拌悬浮液中加入TEA (2.25 mL, 16.11 mmol)和DMAP (33mg, 0.27 mmol)并在室温搅拌16 h。浓缩反应以除去乙腈并用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用1N KHSO4 (2 x 20 mL)、饱和碳酸氢钠(2 x 20 mL)、水 (20 mL)、盐水(20 mL)洗涤，干燥并浓缩，得到4-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (45b) (1.00g, 50 %收率)，为无色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 -3.24 (m, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 393.5 (+Na) (ES-): 369.3 (M-1)。
步骤-2: 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮 2,2,2-三氟乙酸盐(45c)的制备
在室温下向4-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (45b)(0.95 g, 2.56 mmol)于二氯甲烷 (20 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (1.98 mL, 25.6mmol)并在室温搅拌过夜。将反应真空浓缩得到2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮 2,2,2-三氟乙酸盐 (45c) (800 mg, 81 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 2H), 6.88 - 6.43 (m, 2H), 3.77 (s, 5H), 3.72 (s, 2H),3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 27.6 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.66, -112.12 - -120.42 (m); MS (ES+) 271.3 (M+1), 293.3 (M+Na),541.6 (2M+1), 563.5 (2M+Na)。
步骤-3: 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 (45d)的制备
化合物45d由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b)(100 mg, 0.31 mmol)、2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐 (45c) (371 mg, 0.97 mmol) 和DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 (45d) (43 mg, 24 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.30 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H),7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.93- 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.65- 3.56 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.98; MS (ES+): 562.6 (M+1),584.6 (M+Na)。
方案46
(S)-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (46a)的制备
化合物46a由2-氯-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (28b) (72 mg, 0.23 mmol)、(S)-2-苯基吡咯烷盐酸盐(50 mg, 0.27 mmol)和DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (46a) (13 mg, 13 %收率)，为浅灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H, D2O可交换的), 8.06 (s, 1H), 7.44 (s,1H), 7.38 – 7.13 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4,2.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 – 3.81 (m, 1H), 3.80 – 3.68 (m,1H), 3.66 – 3.49 (m, 1H), 2.42 – 2.22 (m, 1H), 2.05 – 1.64 (m, 9H), 1.62 –1.32 (m, 3H), 1.32 – 1.14 (m, 1H); MS (ES+): 428.6 (M+1)。
方案47
(S)-1-(3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (47c)的制备
步骤-1: 1-(3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(47b)的制备
化合物47b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(185 mg, 1.0 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.52 mL, 2.96 mmol)和1-(3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (47a) (238 mg, 1.18 mmol)制备。这得到1-(3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(47b) (282 mg, 81 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H, D2O可交换的),8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 – 7.97 (m, 1H), 7.97– 7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); MS(ES+):353.3 (M+1); MS (ES-): 351.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(47c)的制备
化合物47c 由1-(3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(47b) (100 mg, 0.28 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (143 mg, 1.42mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-1-(3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(47c) (39mg, 33 %收率) ，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O可交换的), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.06 – 7.98 (m, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.5Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.29 – 4.03 (m, 1H), 3.84 –3.70 (m, 1H), 3.63 – 3.46 (m, 1H), 3.47 – 3.22 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.10 –1.85 (m, 4H); MS (ES+): 418.5 (M+1)。
方案48
(S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(48c)的制备
步骤-1: 4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(48b) 的制备
化合物48b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(410 mg, 2.18 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.14 mL, 6.54 mmol)和4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯酚 (458 mg, 2.61 mmol) (48a) (238 mg, 1.18 mmol)制备。这得到4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚 (48b) (264mg, 37 %收率)，为微粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m,1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz,1H); MS (ES+):327.3 (M+1); MS (ES-): 325.2 (M-1), 361.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(48c)的制备
化合物48c由4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(48b) (100 mg, 0.31 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (155 mg, 1.53 mmol)和DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(48c) (60 mg, 50 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H, D2O可交换的), 9.69 (s, 1H,D2O可交换的), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz,1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J =5.0 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.26 – 4.06 (m, 1H), 3.81 – 3.65 (m, 1H), 3.55 –3.42 (m, 1H), 3.45 – 3.23 (m, 2H), 2.11 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 392.5 (M+1); 414.5 (M+Na); C20H21N7O2的分析计算值: C, 61.37; H, 5.41; N, 25.05; 实测值:C, 60.88; H, 5.54; N, 24.96。
方案49
(S)-(1-(4-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (49c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (49b)的制备
化合物49b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(375 mg, 2.0 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.05 mL, 5.99 mmol)和1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-胺 (49a) (464 mg, 2.396 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (49b) (264 mg, 38 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m,2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6Hz, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 -7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS(ES+): 345.3, 347.3 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (49c)的制备
化合物49c由 2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (49b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (147 mg, 1.45 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (49c) (55 mg, 46 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 2H), 7.63 – 7.50 (m,2H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.03 – 4.80 (m, 1H, D2O可交换的), 4.31 – 4.07 (m,1H), 3.87 – 3.67 (m, 1H), 3.53 – 3.35 (m, 1H), 3.42 – 3.23 (m, 2H), 2.11 –1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 410.4 (M+1)。
方案50
(S)-(1-(4-((1-环戊基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (50c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50b) 的制备
化合物50b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(392 mg, 2.08 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.09 mL, 6.25 mmol)和1-环戊基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(50a) (469 mg, 2.499 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (50b) (397 mg, 63 %收率)，为浅黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H, D2O可交换的), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.50 (m, 1H), 2.24 –2.05 (m, 2H), 1.92 – 1.57 (m, 6H)。 MS (ES+): 303.3 (M+1), 325.3 (M+Na); MS(ES-): 301.3 (M-1)
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-环戊基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (50c)的制备
化合物50c由2-氯-N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (50b) (100 mg, 0.33 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (33 mg, 0.33 mmol)和DIPEA(0.17 mL, 0.99 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-环戊基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (50c) (80 mg, 66 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O可交换的), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz,1H), 6.35 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O可交换的),4.52 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 – 4.04 (m, 1H), 3.77 – 3.64 (m, 1H), 3.55 –3.44 (m, 1H), 3.44 – 3.28 (m, 2H), 2.22 – 1.97 (m, 2H), 1.99 – 1.70 (m, 9H),1.73 – 1.52 (m, 1H)。 MS (ES+): 368.5 (M+1); 370.5 (M+Na)。
方案51
2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 (51a)的制备
化合物51a由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐 (45c) (170 mg, 0.44 mmol)和DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 (51a) (25 mg, 13 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O可交换的), 8.10 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H),7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.57(s, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.02; MS (ES+): 483.5 (M+1), 505.5 (M+Na)。
方案52
2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(52a)的制备
化合物52a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8b) (100 mg, 0.32 mmol)、2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐(45c) (247 mg, 0.64 mmol)和DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(52a) (25 mg, 14 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.47(dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.72 (d, J =9.5 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m,6H), 3.64 - 3.58 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.00 (d, J = 9.4Hz); MS (ES+): 545.6 (M+1), 567.6 (M+Na), (ES-): 543.5 (M-1)。
方案53
1-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(53b)的制备
化合物53b由2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4b) (100 mg, 0.4 mmol)、2-苯基-1-(哌嗪-1-基)乙酮,2,2-三氟乙酸盐 (53a) (256mg, 0.80 mmol;根据Levy, Daniel E.等人在PCT Int. Appl., 2003/022214, 2003年3月20日中报道的程序制备)和DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到1-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(11 mg, 7%收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, D2O可交换的),7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 -7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s,2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.60 - 3.43 (m, 4H); MS (ES+): 417.6(M+1), 439.5 (M+Na), (ES-): 415.5 (M-1)。
方案54
4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (54a)的制备
化合物54a由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (16a)(100 mg, 0.31 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170 mg, 0.92 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到4-(4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54a) (92 mg, 63%收率)，为灰白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), D2O可交换, 8.22(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 7.1Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 4H),3.50 - 3.38 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 478.6 (M+1), 500.5 (M+Na)。
方案55
(S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (55c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (55b)的制备
化合物55b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(423 mg, 2.25 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.18 mL, 6.75 mmol)和 1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (55a) (511 mg, 2.70 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (55b) (635 mg, 83 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.49(m, 2H), 7.40 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.71 (dd, J =4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O) δ 8.02 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.47(m, 2H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 4.6,2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。 MS (ES+): 341.3 (M+1), 363.4 (M+Na); MS (ES-):339.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (55c)的制备
化合物55c由2-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (55b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (148 mg, 1.47 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (55c) (83 mg, 70 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O可交换的), 8.11(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz,2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.94 – 4.81 (m, 1H, D2O可交换的), 4.27 –4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 3.44 –3.30 (m, 2H), 2.13 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 406.5 (M+1)。
方案56
(S)-(1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (56c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (56b)的制备
化合物56b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(373 mg, 1.99 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (1.04 mL, 5.96 mmol)和1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (56a) (451 mg, 2.38 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (56b) (556 mg, 82 %收率) ，为浅黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16(m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.74 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz,1H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+):341.4 (M+1); MS (ES-): 339.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (56c)的制备
化合物56c由2-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (56b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (148 mg, 1.47 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (56c) (58 mg, 49 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 2H), 7.35 –7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.97 – 6.86 (m, 1H), 6.39 (dd,J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.02 – 4.68 (m, 1H, D2O可交换的), 4.30 – 4.11 (m, 1H),3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 9.9, 3.5 Hz, 1H), 3.61 – 3.46 (m, 1H), 3.47 –3.26 (m, 2H), 2.17 – 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 406.5 (M+1)。
方案57
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (57c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b)的制备
化合物57b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(226 mg, 1.2 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.63 mL, 3.61 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (300 mg, 1.02 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (410 mg,85 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.21 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s,6H), 3.69 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 -D2O) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m,1H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.67 (s,3H); MS (ES+): 401.4 (M+1); MS (ES-): 399.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (57c)的制备
化合物57c由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (100 mg, 0.25 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (126 mg, 1.25mmol)和DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到 (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (57c)(18 mg, 16 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J =2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.39 (dd, J =4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.29 – 4.15 (m, 1H),3.88 (s, 6H), 3.79 – 3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 – 3.47 (m, 1H), 3.49 –3.24 (m, 2H), 2.12 – 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 466.5 (M+1), 488.5 (M+Na);通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干来获得化合物57c的盐酸盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz,1H), 7.02 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 – 4.13 (m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.78 – 3.21 (m, 7H), 2.08 – 1.80 (m, 4H)。 MS (ES+): 466.3 (M+1)。 MS(ES-): 500.2 (M+Cl)。
方案58
(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (58b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(58a)的制备
化合物58a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (261mg, 1.27 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.44 mL, 2.54 mmol)和1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (25a) (225 mg, 1.27 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (58a) (268 mg, 61 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.91 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6) δ -115.27; MS (ES+): 346.3 (M+1), 368.3 (M+Na); (ES-): 344.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (58b)的制备
化合物58b由2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(58a) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (88 mg, 0.86 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (58b) (69 mg, 58 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s,1H, D2O可交换的), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s,2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.91 (m, 1H,D2O可交换的), 4.23 (s, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.18 (m, 3H), 2.15 -1.73 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -116.11; MS (ES+): 411.4 (M+1),433.4 (M+Na); (ES-): 409.4 (M-1)。
方案59
3-(4-((2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59c)的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59b) 的制备
化合物59b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(145 mg, 0.77 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.4 mL, 2.31 mmol)和3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59a) (125 mg, 0.77 mmol)制备。这得到3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59b) (168 mg, 70 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.73 (dt, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 1H), 4.77 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H),2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H); MS (ES+): 314.3 (M+1); MS (ES-):312.3 (M-1); HPLC纯度: 98.51%。
步骤-2: 3-(4-((2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59c)的制备
化合物59c由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59b) (60 mg, 0.19 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶(85 mg, 0.57 mmol)和DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到3-(4-((2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59c) (41 mg, 50 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O可交换的), 8.62 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 – 6.97 (m, 2H),6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 – 4.40 (m,1H), 3.96 – 3.76 (m, 1H), 3.76 – 3.50 (m, 1H), 3.33 – 3.21 (m, 1H), 3.02 –2.61 (m, 4H), 2.44 – 2.26 (m, 1H), 2.16 – 1.71 (m, 3H); MS (ES+): 426.5 (M+1), 448.5 (M+Na)。
方案60
(S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (60b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60a) 的制备
化合物60a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (261mg, 1.27 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.44 mL, 2.54 mmol)和1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (25a) (225 mg, 1.27 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (60a) (270 mg, 61 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H, D2O可交换的), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.48- 7.37 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.31; MS (ES+): 346.3 (M+1),368.3 (M+Na); (ES-): 344.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (60b)的制备
化合物60b由2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60a) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (88 mg, 0.86 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (60b) (25 mg, 22 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s,1H, D2O可交换的), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.61 (m,2H), 7.47 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 - 4.77 (m, 1H, D2O可交换的), 4.39 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.19 (m, 4H), 2.13 - 1.81 (m, 4H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.43; MS (ES+) 411.4 (M+1), 433.4 (M+Na)。
方案61
3,3-二甲基-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮 (61b)的制备
化合物61b由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b)(100 mg, 0.31 mmol)、叔-3,3-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮2,2,2-三氟乙酸盐 (61a)(182 mg, 0.61 mmol;根据Bisacchi, Gregory S. 等人在U.S. Pat. 6,335,324中描述的程序制备)和DIPEA (0.21 mL, 1.22 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到3,3-二甲基-1-(4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮 (61b) (95 mg, 66 %收率)，为棕色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O可交换的), 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70- 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.01 (s,9H); MS (ES+): 476.6 (M+1), 498.5 (M+Na), (ES-): 474.6 (M-1)。
方案62
2-(乙基(4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)乙醇(62b)的制备
化合物62b由2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (31b)(100 mg, 0.31 mmol)、2-(乙基氨基)乙醇(62a) (82 mg, 0.92 mmol) 在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到2-(乙基(4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)乙醇 (62b) (43 mg,37 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H, D2O可交换的), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.02(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H, D2O可交换的), 3.82 - 3.54 (m, 6H), 1.31 -1.06 (m, 3H); MS (ES+): 381.4 (M+1), 403.4 (M+Na), (ES-): 379.4 (M-1)。
方案63
(S)-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (63a)的制备
化合物63a由2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37b) (70 mg, 0.24 mmol)、(S)-2-苯基吡咯烷 (54 mg, 0.36 mmol)和DIPEA (0.13mL, 0.73 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (63a) (65 mg, 67 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O可交换的), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.42 – 7.37(m, 1H), 7.36 – 7.23 (m, 4H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 7.09 – 6.97 (m, 2H), 6.39(dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.41 – 5.30 (m, 1H), 4.66 – 4.43 (m, 1H), 3.83 –3.69 (m, 1H), 3.67 – 3.51 (m, 1H), 2.41 – 2.08 (m, 6H), 2.02 – 1.69 (m, 4H);MS (ES+): 400.6 (M+1), 422.5 (M+Na); HPLC纯度: 98.69%。
方案64
(S)-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (64a)的制备
化合物64a由2-氯-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (37b) (60 mg, 0.21 mmol)、(S)-2-(吡咯烷-2-基)吡啶二盐酸盐(55 mg, 0.25 mmol)和DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (64a) (10 mg, 12 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O可交换的), 8.67 –8.48 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.30 – 7.13 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 – 6.89 (m,1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.36(m, 1H), 3.90 – 3.72 (m, 1H), 3.68 – 3.49 (m, 1H), 2.47 – 2.25 (m, 4H), 2.26– 2.11 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 2.01 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.65 (m,3H)。 MS (ES+): 401.5 (M+1), 423.5 (M+Na); HPLC纯度: 96.63%。
方案65
(S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (65c)的制备
步骤-1: N-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (65b) 的制备
化合物65b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(199 mg, 1.06 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.55 mL, 3.18 mmol) 和1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (65a) (231 mg, 1.17 mmol)制备。这得到N-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (65b) (271 mg, 73 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 2H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.1, 2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H); MS (ES+): 350.4 (M+1); MS(ES-): 348.3 (M-1), 384.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (65c)的制备
化合物65c由N-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (65b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (145 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (65c) (81 mg, 68 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H, D2O可交换的), 10.50(s, 1H, D2O可交换的), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.60 (m,2H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz,1H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 6.53 – 6.46 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz,1H), 5.06 – 4.37 (m, 1H), 4.30 – 4.09 (m, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.58 –3.48 (m, 1H), 3.48 – 3.23 (m, 2H), 2.15 – 1.71 (m, 4H); MS (ES+): 415.5 (M+1); HPLC纯度:99.33%。
方案66
(S)-(1-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (66c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (66b) 的制备
化合物66b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(112 mg, 0.59 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.31 mL, 1.78 mmol)和1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-胺 (66a) (95mg, 0.59 mmol; 根据Bleicher, Konrad等人在PCT Int.Appl., 2011089132, 2011年7月28日中报道的程序制备)制备。在通过快速柱色谱法 [二氧化硅(24 g), 用DMA-80/DCM从0至40%洗脱]纯化后得到2-氯-N-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (66b) (27 mg, 15 %收率)，为固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.48- 7.33 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+):312.3 (M+1); MS(ES-): 310.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (66c)的制备
化合物66c由2-氯-N-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (66b) (27 mg, 0.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (44 mg, 0.43 mmol)和DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (66c) (9 mg, 28 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O可交换的), 8.51 (s,1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 2H), 7.22 – 7.09 (m, 1H), 6.46 – 6.37(m, 1H), 5.02 – 4.81 (m, 1H, D2O可交换的), 4.26 – 4.11 (m, 1H), 3.90 – 3.73(m, 1H), 3.63 – 3.46 (m, 1H), 3.47 – 3.15 (m, 2H), 2.19 – 1.69 (m, 4H); MS(ES+): 377.4 (M+1), 399.4 (M+Na); HPLC纯度: 97.04%。
方案67
(S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (67c)的制备
步骤-1: N-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (67b) 的制备
化合物67b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(215 mg, 1.14 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.6 mL, 3.43 mmol)和1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (67a) (249 mg, 1.26 mmol)制备。这得到N-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (67b) (314 mg, 79 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.16 -8.05 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H),7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 6.72 (p, J =3.4, 2.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H); MS (ES+): 350.4 (M+1), 372.4 (M+Na);MS (ES-): 348.3 (M-1), 384.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.41%。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (67c)的制备
化合物67c由N-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (67b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (145 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (67c) (80 mg, 68 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H, D2O可交换的), 10.48(s, 1H, D2O可交换的), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 2H), 7.19 –7.11 (m, 1H), 6.53 – 6.47 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 5.1 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.28 – 4.06 (m, 1H), 3.86 – 3.67 (m, 1H), 3.57 –3.45 (m, 1H), 3.47 – 3.25 (m, 2H), 2.11 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 415.5 (M+1); MS (ES-): 413.5 (M-1), 449.4 (M+Cl); HPLC纯度: 99.37 %。
方案68
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (68a)的制备
化合物68a 由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (59b) (50 mg, 0.16 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (81 mg, 0.8 mmol)和DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁腈 (68a) (36 mg, 60 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, D2O可交换的), 7.72(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz,1H), 7.09 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (t,J = 5.2 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.77 – 4.63 (m, 1H), 4.23 – 4.04 (m, 1H), 3.81– 3.67 (m, 1H), 3.57 – 3.45 (m, 1H), 3.45 – 3.33 (m, 2H), 3.27 – 3.12 (m,1H), 2.98 – 2.62 (m, 4H), 2.16 – 1.75 (m, 4H);MS (ES+): 379.5 (M+1); 401.5 (M+Na)。
方案69
N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (69a)的制备
化合物69a由2-氯-N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (50b) (50 mg, 0.17 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (73 mg, 0.5 mmol)和DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(69a) (48 mg, 70 %收率)，为淡黄色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O可交换的), 8.61 – 8.50 (m, 1H), 7.67(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 –7.13 (m, 2H), 7.13 – 7.05 (m, 1H), 7.04 – 6.89 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4,2.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 1H), 3.79 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.68 – 3.50 (m, 1H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.18 – 1.87 (m, 5H), 1.89– 1.53 (m, 6H); MS (ES+): 415.5 (M+1), 437.5 (M+Na); HPLC纯度: 98.48 %。
方案70
(S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (70f)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 (70a) 的制备
在0℃下向2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (4 g, 19.51 mmol)于THF (100mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(1.418 g, 19.51 mmol)并使其达到室温。反应混合物通过添加1 N HCl 淬灭并倒入水 (200 mL)中。通过过滤收集分离的固体，真空干燥得到2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 (70a) (3.76 g, 89 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s,3H)。
步骤-2: 2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(70b)的制备
在-78℃在氮气下向2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 (70a) (3.68 g,17.0 mmol)于干燥THF (100 mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6 M的己烷溶液, 21.25mL, 34.0 mmol)。将反应在-78℃搅拌1.5 h并通过逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺 (2.63 mL,34.0 mmol)缓慢淬灭。将反应在-78℃搅拌2 h并使其温热至室温过夜。将反应混合物冷却至0℃，用1 N HCl淬灭并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。分离有机层，用水 (2 x 20 mL);盐水(20 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法 [硅胶(40 g)，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化，得到2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(70b) (2.48 g, 60 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 2.73 (s, 3H); MS (ES+): 277.2 (M+Na)。
步骤 3: 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(70c)的制备
在0℃历经30分钟向2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 (70b) (2g, 8.17 mmol) 于乙腈(50 mL)和二氯甲烷 (20 mL)中的溶液中加入于二氯甲烷(20 mL)中的硫酰氯 (3.32 mL, 40.9 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将反应混合物真空浓缩以除去有机溶剂，水性残余物用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩得到2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 (70c) (1.9 g, 100 %收率)，为深棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 8.62 (s, 1H)。
步骤 4: (2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (70d)的制备
在室温下向2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 (70c) (1 g, 4.29 mmol) 于THF (30 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入硼氢化钠(162 mg, 4.29 mmol)并搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用1 N HCl淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法 [硅胶 (25 g), 用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化，得到 (2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (70d) (450 mg, 45 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz,1H, D2O可交换的), 4.83 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H)。
步骤 5: (2-氯-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (70e)的制备
化合物70e根据方案1中报道的程序由(2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(70d) (40 mg, 0.17 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(8a) (50 mg, 0.26 mmol)制备。这得到 (2-氯-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (70e) (25 mg, 41 %收率)，为淡粉色固体。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H, D2O可交换的), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 5.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+): 380.3(M+Na), (ES-): 356.2 (M-1)。
步骤 6: (S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (70f)的制备
化合物70f由(2-氯-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (70e) (24 mg, 0.07 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (20 mg, 0.2 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (70f) (10 mg, 35 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.07 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 -7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 5.50(t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O可交换的), 5.05 - 4.82 (m, 1H, D2O可交换的), 4.57 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.42 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.34 (m, 4H), 2.16 - 1.76 (m, 4H);MS (ES+): 423.4 (M+1), (ES-): 421.3 (M-1), 457.4 (M+Cl)。
方案71
(S)-(1-(4-((1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (71c)的制备
步骤-1: N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (71b)的制备
化合物71b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(357 mg, 1.9 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol)和1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (71a) (340 mg, 2.28 mmol)制备。这得到N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (71b) (496 mg, 87 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.35 - 8.13(m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52- 7.26 (m, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 1H); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 /D2O) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); MS (ES+): 301.3(M+1); MS(ES-): 299.3(M-1); HPLC纯度: 98.56%。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (71c)的制备
化合物71c由N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (71b) (90 mg, 0.3 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (151 mg, 1.5 mmol)和DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到 (S)-(1-(4-((1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (71c) (86 mg, 79 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H, D2O可交换的), 10.54(s, 1H, D2O可交换的), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.86 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J =5.6 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.25 – 4.04 (m, 1H), 3.88 – 3.71 (m, 1H), 3.58 –3.45 (m, 1H), 3.45 – 3.24 (m, 2H), 2.17 – 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 366.5(M+1),388.5 (M+Na); HPLC纯度: 99.33%。
方案72
(S)-(1-(4-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (72c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (72b)的制备
化合物72b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(313 mg, 1.67 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol)和1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (72a) (365 mg, 1.67 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (72b) (492 mg, 80 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H),7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H); MS (ES+):371.4 (M+1); MS(ES-): 369.3 (M-1); HPLC纯度: 98.98%。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (72c)的制备
化合物72c由2-氯-N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (72b) (100 mg, 0.27 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (136 mg, 1.35mmol)和DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到 (S)-(1-(4-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (72c) (73mg, 62 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4,1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.47(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H,D2O可交换的), 4.27 – 4.13 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 – 3.65 (m, 1H), 3.62 –3.48 (m, 1H), 3.49 – 3.24 (m, 2H), 2.10 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 436.5 (M+1), 458.4 (M+Na); MS (ES-): 434.4 (M-1); HPLC纯度: 98.94%。
方案73
(S)-(1-(4-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (73c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (73b)的制备
化合物73b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(313 mg, 1.67 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol)和1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (73a) (365 mg, 1.67 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (73b) (513 mg, 83 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H, D2O可交换的), 8.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H),7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (dd,J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ES+):371.5 (M+1); MS(ES-): 369.3 (M-1); HPLC纯度: 99.51%。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (73c)的制备
化合物73c由2-氯-N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (73b) (100 mg, 0.27 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (136 mg, 1.35mmol)和DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (73c) (38mg, 32 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H, D2O可交换的), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m,1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O可交换), 4.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80 – 3.67 (m, 1H), 3.60 –3.47 (m, 1H), 3.47 – 3.25 (m, 2H), 2.09 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 436.5 (M+1); MS (ES-): 434.4 (M-1)。
方案74
N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (74a)的制备
化合物74a由N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (71b) (90 mg, 0.3 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (133 mg, 0.9 mmol) 和DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (74a) (53 mg, 43%收率)，为微黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H, D2O可交换的), 10.43 (s,1H, D2O可交换的), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 – 7.46 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 –7.03 (m, 2H), 6.69 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 – 3.78 (m, 1H), 3.78 – 3.50 (m, 1H), 2.44 – 2.27(m, 1H), 2.11 – 1.71 (m, 3H); MS (ES+): 413.5 (M+1), 435.5 (M+Na); HPLC纯度:98.54%。
方案75
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (75b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a)的制备
化合物75a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (304mg, 1.48 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.52 mL, 2.97 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (370 mg, 1.48 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a) (403 mg, 65 %收率)，为淡粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.87 (s,6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 440.3 (M+Na), (ES-): 416.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (75b)的制备
化合物75b 由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a) (100 mg, 0.24 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (73 mg, 0.72 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18,24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (75b) (93 mg, 81 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98(m, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H),5.29 - 4.79 (m, 1H, D2O可交换的), 4.53 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 -3.55 (m, 5H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 2.10 - 1.69 (m, 4H); MS (ES+): 483.5 (M+1), 505.5 (M+Na), 965.8 (2M+1), 987.8 (2M+Na), (ES-): 481.5 (M-1)。
方案76
(S)-(1-(4-((1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (76c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (76b) 的制备
化合物76b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(0.5 g , 2.65 mmol)在DCM (20 mL)中使用DIPEA (1.03 g, 7.97 mmol)和1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (76a) (0.67 g, 3.19 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化后得到2-氯-N-(1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (76b) (300 mg, 31 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.45 (s, 1H), 9.04-9.03 (s, 1H), 8.23-8.20 (d, 1H),8.11-7.96 (d, 2H), 7.93-7.91 (t, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.77-7.76 (m, 1H),7.45-7.44 (s, 1H), 6.75-6.74 (s, 1H); MS (ES+): 362.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (76c)的制备
将2-氯-N-(1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(76b) (300 mg, 0.83 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (838 mg, 8.29 mmol)于NMP (10mL)中的搅拌溶液在150℃加热16 h。反应混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液 (100 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。获得的粗产物通过快速柱色谱法(硅胶, 用0-10%乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化得到(S)-(1-(4-((1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (76c) (110 mg, 31%)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H, D2O可交换的), 9.03 (dd,J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 -7.86 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H),7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.4,2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.63- 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 3H), 1.98 - 1.68 (m, 4H);MS (ES+) 449.5 (M+Na);HPLC纯度:94.15 %。
方案77
(S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77d)的制备
步骤-1: 7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (77b) 的制备
化合物77b根据方案1中报道的程序由7-溴-2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(77a) (50 mg, 0.19 mmol; CAS# 1008112-03-5) 在2-丙醇(6 mL)中使用DIPEA (0.67mL, 3.83 mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (250 mg, 1.28 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶, 40 g，用乙酸乙酯和甲醇的9:1混合物/己烷 (0至100%)洗脱] 纯化后得到7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(77b) (22 mg, 30%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H,D2O可交换的), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63(m,2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz,1H), 7.46 - 7.37(m, 1H), 6.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。MS (ES+): 389.2, 391.3 (M+2); MS (ES-):387.2, 389.1 (M+2)。
步骤-2: (S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77c)的制备
化合物77c由7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (77b) (50 mg, 0.13 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.04 mL, 0.39 mmol)和DIPEA(0.07 mL, 0.39 mmol)在NMP (0.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法 [二氧化硅(4g), 用DMA-80/CHCl3从0至20%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(77c)，其原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
步骤-3: (S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77d)的制备
在密封反应器中在氮气正流下将(S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77c) (20 mg, 0.04 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(33 mg, 0.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 8.80 µmol)、碳酸钠(12 mg,0.11 mmol) 于二氧杂环己烷 (3 mL)和水 (1 mL)中的浆液在90℃搅拌2 h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc (50 mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。反应混合物通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化。合并含有产物的适当级分并浓缩除去乙腈。水溶液用饱和碳酸氢钠碱化，并通过过滤收集获得的固体，真空干燥得到 (S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77d) (6 mg, 28%收率)，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.22 – 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz,1H), 7.04– 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.82 (s, 1H),3.79 (s,3H), 3.64 – 3.52 (m, 1H), 3.44 (q, J = 10.0, 9.2 Hz, 2H), 2.16 – 1.82(m, 4H);MS (ES+): 482.6 (M+1)。
方案78
(S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (78f)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (78a) 的制备
化合物78a由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (2 g, 9.75 mmol)和甲硫醇钠(0.75 g, 10.24 mmol)根据方案70的步骤-1中报道的程序制备。在后处理后得到2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (78a) (1.85 g, 88 %收率) ，为棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.75 (s,3H)。
步骤-2: 2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(78b)的制备
化合物78b由2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (78a) (1 g, 4.61 mmol)根据方案70的步骤-2中报道的程序制备。在后处理后得到2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (78b) (1.05 g, 93 %收率)，为红色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 2.77 (s, 3H)。
步骤 3: 2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (78c)的制备
化合物78c由2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (78b) (200 mg,0.82 mmol)根据方案70的步骤-3中报道的程序制备。在后处理后得到2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (78c) (75 mg, 39%收率)，为白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)。
步骤 4: (2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇 (78d)的制备
化合物78d由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (78c) (70 mg, 0.3 mmol)根据方案70的步骤-4中报道的程序制备。在后处理后得到 (2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇 (78d) (95 mg)，为浅橙色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.43 (t, J =1.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.83 (dd, J = 5.8, 1.3Hz, 2H)。
步骤 5: (2-氯-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇 (78e)的制备
化合物78e根据方案1中报道的程序由(2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(78d) (90 mg, 0.38 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(8a) (91 mg, 0.57 mmol)制备。这得到(2-氯-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇 (78e) (45 mg, 33 %收率)，为深棕色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 - 10.67 (m, 1H, D2O可交换的), 8.27 (s, 1H),7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H),7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.92 (s, 1H, D2O可交换的), 4.78 (d, J= 5.4 Hz, 2H); MS (ES+): 358.3 (M+1), (ES-): 356.3 (M-1)。
步骤 6: (S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(78f)的制备
化合物78f由(2-氯-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇 (78e) (39 mg, 0.11 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (33 mg, 0.33 mmol)在NMP (1mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g),用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(6-(羟基甲基)-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (78f) (12 mg, 26 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.00 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.81 – 7.59 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O可交换的), 5.04 (s, 1H,D2O可交换的), 4.70 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.88 – 3.69 (m,1H), 3.69 – 3.49 (m, 2H), 3.44 – 3.24 (m, 1H), 2.12 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+):423.4 (M+1); (ES-): 421 (M-1); HPLC纯度:95.50 %。
方案79
(S)-(1-(7-(戊-1-烯-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(79d)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b) 的制备
化合物79b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79a) (400 mg, 1.85 mmol) 在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.97 mL, 5.55 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (635 mg, 2.22 mmol)制备。这得到2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b) (564 mg, 71 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81 (s,1H), 10.21 (s, 1H), 9.46 (s, 0H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H),3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H)。 MS (ES+): 429.5 (M+1); MS (ES-): 427.3 (M-1)。
步骤 2: 1-(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)戊-1-醇 (79c)的制备
在-78℃向2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b) (100 mg, 0.23 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中加入n-BuLi (1.6 M, 0.32 mL, 0.51 mmol)并在-78℃搅拌4 h。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯 (3 x 30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩并通过快速柱色谱法 (硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至20%洗脱)纯化得到1-(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)戊-1-醇 (79c) (65mg, 57 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.51 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (s,2H), 6.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H),3.88 (s, 3H), 2.14 – 1.79 (m, 2H), 1.65 – 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz,3H); MS (ES+): 487.5 (M+1); MS (ES-): 485.5 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(7-(戊-1-烯-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (79d)的制备
化合物79d由1-(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)戊-1-醇 (79c) (65 mg, 0.13 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(68 mg, 0.67 mmol)、DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)在NMP (2.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(7-(戊-1-烯-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (79d) (11 mg, 15 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (d, J = 16.1 Hz,1H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.52 – 6.40 (m, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H,D2O可交换的), 4.30 – 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 – 3.68 (m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 1H), 3.54 – 3.35 (m, 2H), 2.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H),2.10 – 1.81 (m, 4H), 1.56 – 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+):534.6 (M+1); MS (ES-): 532.7 (M-1), 568.6 (M+Cl); HPLC纯度: 94.02%。
方案80
(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (80a) 的制备
化合物80a由(S)-(1-(7-溴-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (77c) (30 mg, 0.07 mmol)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硼酸(30.0 mg, 0.13 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (9.69 mg, 0.01 mmol)、碳酸钠(17.50 mg, 0.17 mmol)在二氧杂环己烷(3 mL)和水(1 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在通过反相快速柱色谱法 [(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化后得到 (S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(80a) (7 mg, 19 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.52 (s, 1H,D2O可交换的), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 2.59 – 2.53 (m, 1H), 2.10 – 1.91(m, 4H), 1.43 (s, 9H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -73.99; MS (ES+): 557.6 (M+1); 579.6 (M+Na)。
方案81
N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81b) 的制备
化合物81b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(187 mg, 0.99 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.52 mL, 2.98 mmol)和1'-甲基-1'H-1,4'-联咪唑-4-胺 (81a) (162 mg, 0.99 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81b) (205 mg, 66 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H, D2O可交换的), 8.03 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H),7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.5, 1.6Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+):315.3(M+1),337.3 (M+Na); MS (ES-): 313.3(M-1); HPLC纯度: 99.21 %。
步骤-2: N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81c) 的制备
化合物81c由2-氯-N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81b) (70 mg, 0.22 mmol)、2-(吡咯烷-2-基)吡啶 (99 mg, 0.67 mmol)和DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81c) (55 mg, 58 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H, D2O可交换的), 8.44 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H),7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21- 7.10 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 2.53- 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.74 (m, 3H); MS (ES+): 427.5 (M+1), 449.5 (M+Na);HPLC纯度: 98.90%。
方案82
(S)-(1-(4-((1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (82a)的制备
化合物82a由2-氯-N-(1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (81b) (70 mg, 0.22 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (112 mg, 1.11 mmol)和DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (82a) (65 mg, 77%收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.01 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 1H), 3.95 -3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 3H), 3.53 - 3.25 (m, 3H), 2.16 - 1.84 (m, 4H);MS (ES+): 380.4 (M+1), 402.4 (M+Na);HPLC纯度: 99.92%。
方案83
((S)-1-(4-((1-(3-氟-5-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (83c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (83b) 的制备
化合物83b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(365 mg, 1.94 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.02 mL, 5.83 mmol)和1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (83a) (379 mg, 1.94 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (83b) (521 mg, 77 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H, D2O可交换的), 8.38 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 -7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (tt, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.50; MS (ES+): 347.3 (M+1); MS (ES-): 345.2 (M-1); HPLC纯度: 98.86%。
步骤-2: ((S)-1-(4-((1-(3-氟-5-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (83c)的制备
化合物83c由2-氯-N-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (83b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (146 mg, 1.44 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到((S)-1-(4-((1-(3-氟-5-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (83c) (66 mg, 47 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55(s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.39 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 – 6.77(m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 – 6.33 (m, 2H), 4.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H, D2O可交换的), 4.27 – 4.08 (m, 1H), 3.83 – 3.75 (m, 1H), 3.74 – 3.64 (m, 1H), 3.61 –3.55 (m, 1H), 3.53 – 3.29 (m, 4H), 3.27 – 3.21 (m, 1H), 3.18 – 3.05 (m, 1H),2.22 – 1.72 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -110.98 - 111.15 (m); 19FCPDNMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.06; MS (ES+): 493.5 (M+1); MS (ES-): 491.4 (M-1), 527.6 (M+Cl); HPLC纯度: 96.03%。
方案84
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (84b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a)的制备
化合物84a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (0.4g, 1.95 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.36 mL, 7.8 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (669 mg, 2.34 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (275 mg, 34 %收率)，为浅黄褐色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H, D2O可交换的), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 440.3 (M+Na), (ES-):416.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (84b)的制备
化合物84b由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (100 mg, 0.24 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (73 mg, 0.72 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18,24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (84b) (65 mg, 56 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D2O可交换的), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.94(m, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H),4.90 (s, 1H, D2O可交换的), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.82 - 3.51 (m,5H), 3.46 - 3.23 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 483.4 (M+1), 505.4(M+Na), (ES-): 481.4 (M-1);通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物制备化合物84b的盐酸盐; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 – 7.84 (m, 2H), 7.37(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.68 – 4.19 (m, 1H), 4.14 – 3.07 (m, 13H),2.20 – 1.76 (m, 4H)。 MS (ES+): 483.2 (M+1), 505.3 (M+Na); MS (ES-): 517.2 (M+Cl); HPLC纯度; 95.11%。
方案85
(S)-(1-(7-溴-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (85b)的制备
步骤-1: 7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (85a) 的制备
化合物85a根据方案1中报道的程序由7-溴-2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(77a) (500 mg, 1.87 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.98 mL, 5.62 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.71 g, 2.47 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶, 40 g，用DCM和甲醇(0至30%)洗脱]纯化后得到7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (85a) (480mg, 53%收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.7 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H)。 MS(ES+): 481.3 (M+2); MS (ES-): 479.2, 481.2 (M+2)。
步骤-2: (S)-(1-(7-溴-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (85b)的制备
化合物85b由7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (85a) (50 mg, 0.1 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.03 mL,0.31 mmol)和DIPEA (0.06 mL, 0.31 mmol)在NMP (3 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(7-溴-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (85b) (16 mg,28%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.68 (s, 1H, D2O可交换的),8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H),6.96 (s, 2H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s,3H), 3.40 – 3.34 (m, 2H), 2.07 – 1.83 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -74.03; MS (ES+): 544.4, 546.4 (M+2); MS (ES-): 542.4, 544.3 (M+2)。
方案86
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (86b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (86a)的制备
化合物86a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯喹唑啉 (21a) (0.4 g, 2.01mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.4 mL, 8.04 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.69 g, 2.41 mmol)制备。这得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (86a) (1.26 mmol, 63 %收率)，为淡粉色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H, D2O可交换的), 8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s,3H); MS (ES+): 412.4 (M+1), 434.3 (M+Na), (ES-): 410.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (86b)的制备
化合物86b由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(86a) (100 mg, 0.24 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (74 mg, 0.73 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (86b) (55 mg, 48 %收率)，为奶油色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 –10.09 (m, 1H, D2O可交换的), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 –7.94 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.09 – 4.67 (m, 1H, D2O可交换的), 4.56 – 4.14(m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 5H), 3.57 – 3.17 (m, 1H), 2.18 – 1.79 (m,4H); MS (ES+): 477.5 (M+1), (ES-): 475.5 (M-1)。
方案87
(S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (87c)的制备
步骤-1: 7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (87b)的制备
化合物87b根据方案1中报道的程序由7-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (87a)(0.2 g, 0.70 mmol; CAS # 41102-25-4)在2-丙醇(6 mL)中使用DIPEA (0.67 mL, 3.83mmol)和1-苯基-1H-咪唑-4-胺, HCl (8a) (182 mg, 0.93 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶12 g, 用乙酸乙酯和甲醇的9:1混合物/己烷 (0至100%)洗脱]纯化后得到7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (87b) (122 mg, 43%收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H, D2O可交换的), 8.44(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.62 – 7.52 (m,2H), 7.46 – 7.36 (m, 1H)。 MS (ES-): 404.1, 406.1 (M-2)。
步骤-2: (S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (87c)的制备
化合物87c由7-溴-2-氯-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(87b) (50 mg, 0.12 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.04 mL, 0.39 mmol)和DIPEA(0.06 mL, 0.37 mmol)在NMP (0.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(7-溴-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (87c) (22 mg, 38 %收率) ，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz,甲醇-d 4) δ 8.78 – 8.54 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 – 8.01 (m, 1H), 7.74 –7.54 (m, 4H), 7.54 – 7.43 (m, 1H), 4.38 – 4.15 (m, 1H), 4.14 – 3.93 (m, 2H),3.93 – 3.65 (m, 2H), 2.44 – 2.21 (m, 1H), 2.21 – 1.99 (m, 2H), 1.99 – 1.79(m, 1H); 19F NMR (282 MHz, 甲醇-d 4) δ -77.25; MS (ES+): 471.3, 473.3 (M+2)。HPLC纯度: 97.84 %。
方案88
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (88a)的制备
化合物88a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (200 mg, 0.5 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸 (114 mg, 0.75mmol)、PdCl2(dppf) (73 mg, 0.100 mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)和水(1 mL)中使用碳酸钾 (207 mg, 1.5 mmol)根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理后得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (88a) (52 mg, 22 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.89 (s, 1H, D2O可交换的), 8.33 – 8.29 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H),8.20 – 8.15 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 – 6.97 (m, 4H), 6.73 –6.67 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 473.5 (M+1), 495.4 (M+Na), MS (ES-): 471.4 (M-1), 507.4 (M+Cl)。
方案89
(S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (89a) 的制备
化合物89a由(S)-(1-(7-溴-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (87c) (50 mg, 0.11 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸 (81 mg, 0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 5.30 µmol)在无水1,4-二氧杂环己烷 (3 mL)和水(1 mL)中使用碳酸钠 (28 mg, 0.27 mmol) 根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化并冻干后得到(S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (89a) (20 mg, 38 %收率)，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J =11.6, 7.7 Hz, 4H), 7.53 – 7.42 (m, 3H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 4.18 (s, 1H),4.12 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.73 –3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.34 – 2.17 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (s, 1H)。19F NMR (282 MHz, 甲醇-d 4) δ -77.28; MS (ES+): 499.5 (M+1), 521.5 (M+Na); MS(ES-): 497.5 (M-1)。
方案90
(S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (90a)的制备
化合物90a由(S)-(1-(7-溴-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (85b) (70 mg, 0.13 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(98 mg, 0.64 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 6.43 µmol)在无水1,4-二氧杂环己烷 (3 mL) 和水 (1 mL)中使用碳酸钠 (34 mg, 0.32 mmol)根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化并冻干后得到(S)-(1-(7-(4-甲氧基苯基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(90a) (31 mg, 42 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H,D2O可交换的), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (s,1H), 7.06 – 6.92 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36 – 4.16 (m, 1H),4.04 (s, 1H), 3.92 – 3.87 (m, 6H), 3.83 – 3.75 (m, 3H), 3.73 – 3.64 (m, 3H),3.57 –3.31 (m, 2H), 2.12 – 1.85 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.45;MS (ES+): 572.6, 594.6 (M+Na), 610.4 (M+K)。
方案91
(S)-1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (91a) 的制备
化合物91a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.2 g, 0.5 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.17 g, 1.5mmol)和DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)于NMP (2 mL)中的搅拌悬浮液根据方案2中报道的程序制备。在后处理并通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(91a) (50 mg, 19 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23(s, 1H, D2O可交换的), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (s, 1H, D2O可交换的), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.93 (t, J = 4.2 Hz, 6H), 3.68(t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 4H);MS (ES+): 479.5 (M+1)。
方案92
(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯 (92d)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92a)的制备
化合物92a根据方案70的步骤-2中报道的程序由2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 (70a) (0.5 g, 2.31 mmol)在THF (20 mL)中使用正丁基锂 (1.6 M的己烷溶液,3.03 mL, 4.85 mmol)和用氯甲酸异丁酯(0.6 mL, 4.61 mmol)淬灭来制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶, (25 g)，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化后得到2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯 (92a) (403 mg, 55 %收率)，为棕色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (s,3H), 2.04 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 339.2(M+Na)。
步骤-2: 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92b)的制备
化合物92b根据方案70的步骤-3中报道的程序由2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92a) (375 mg, 1.18 mmol)在乙腈(30 mL)和DCM (5 mL)中使用硫酰氯 (0.48 mL, 5.92 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶, (12 g)，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化后得到2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92b)(174 mg, 48 %收率)，为浆液; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 4.17 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步骤 3: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92c)的制备
化合物92c根据方案1中报道的程序由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92b) (160 mg, 0.52 mmol)在2-丙醇(5mL)中使用DIPEA (0.27 mL, 1.57 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.22 g, 0.78 mmol)制备。这得到2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92c) (160 mg, 59 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H,D2O可交换的), 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.94 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.09- 1.96 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 540.5 (M+Na), (ES-):516.5 (M-1)。
步骤 4: (S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92d)的制备
化合物92d由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酯 (92c) (80 mg, 0.15 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (46.9 mg, 0.46mmol) 在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在通过将反应混合物倒入水中并通过过滤收集析出的固体、接着真空干燥的后处理后得到(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丁酯(92d) (65 mg, 72 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H,D2O可交换的), 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.92 (s,1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.84 -3.58 (m, 5H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 5H), 1.00 (dd, J = 6.6,1.6 Hz, 6H); MS (ES+): 583.6 (M+1)。
方案93
(S)-4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(93c)的制备
步骤-1: 4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (93b) 的制备
化合物93b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a)(180 mg, 0.97 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol)和4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(93a) (0.26 g, 1.29 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g) 用DCM和甲醇(0至30%)洗脱]纯化后得到4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(93b) (0.26 g, 76 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (s, 1H, D2O可交换的), 8.38 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H, D2O可交换的), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H, D2O可交换的),7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H)。 MS (ES+): 354.4; MS(ES-): 352.3。
步骤-2: (S)-4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(93c)的制备
化合物93c由4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (93b) (160 mg, 0.45 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.13 mL, 1.34 mmol)和DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(93c) (102 mg, 55 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H, D2O可交换的), 8.37(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H, D2O可交换的), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (s,1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H, D2O可交换的), 7.40 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.99(s, 1H, D2O可交换的), 4.21 (s, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.17 -1.75 (m, 4H); MS (ES+): 419.4 (M+1); MS (ES-): 453.4 (M+Cl)。
方案94
(S)-3-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(94c)的制备
步骤-1: 3-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (94b) 的制备
化合物94b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(240 mg, 1.29 mmol) 在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA ((0.68 mL, 3.87 mmol)和3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(94a) (0.4 g, 1.68 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g) 用DCM和甲醇(0至30%)洗脱]纯化后得到3-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(94b) (0.27 g, 60 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.36 (s, 1H, D2O可交换的), 8.31 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.80 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz,1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H)。 MS (ES+): 354.3 (M+1); MS (ES-): 352.3(M-1)。
步骤-2: (S)-3-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(94c)的制备
化合物94c由3-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (94b) (150 mg, 0.42 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.13 mL, 1.34 mmol)和DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-3-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(94c) (0.12 g, 69 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H, D2O可交换的), 8.30(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 – 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 2H), 7.39 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz,1H), 4.97 (s, 1H, D2O可交换的), 4.21 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz,1H), 3.51 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.11 – 1.82 (m, 4H)。 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.49; MS (ES+): 419.5 (M+1); MS (ES-): 453.4 (M+Cl)。
方案95
(S)-1-(4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95c)的制备
步骤-1: 1-(4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95b)的制备
化合物95b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a)(240 mg, 1.3 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol)和1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮盐酸盐(95a) (0.4 g, 1.68 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g) 用DCM和甲醇(0至30%)洗脱]纯化后得到1-(4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95b) (0.26 g, 57 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.40 (s, 1H, D2O可交换的), 8.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.80(m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。 MS (ES-): 351.3, 353.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95c)的制备
化合物95c由1-(4-(4-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95b) (150 mg, 0.43 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.13 mL, 1.34mmol)和DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1% TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-1-(4-(4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(95c) (30mg, 14 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.79 (s, 1H, D2O可交换的), 8.64 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz,1H), 4.19 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.36(dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 - 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+):418.5 (M+1); MS (ES-): 452.5 (M+Cl)。
方案96
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(96b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(96a)的制备
向2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (0.5 g, 2.7 mmol)于2-丙醇(6mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.39 mL, 4.0 mmol)、DIPEA (1.39 mL, 8.0mmol)并在90℃加热1小时。将反应冷却至室温并通过过滤收集获得的固体以得到(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (0.49 g, 73 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.82(m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 2.22 - 1.84 (m, 4H)。 MS (ES+): 253.3, 255.3 (M+2); MS (ES-): 287.2, 289.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(96b)的制备
将(S)-(1-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a)(0.1 g, 0.4 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.11 g, 0.4mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(30 mg, 0.04 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (80 mg,0.79 mmol)、Pd2(dba)3 (40 mg, 0.04 mmol)在无水二氧杂环己烷(4 mL)中的浆液在密封反应器中在氮气正流下在90℃加热18 h。反应混合物用EtOAc (100 mL)稀释并分离有机层。有机层用水 (3 xs)、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩至干。残余物通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化并冻干得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96b) (21 mg, 11 %收率)盐酸盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 9.72 (s, 1H, D2O可交换的), 9.63 (s, 1H, D2O可交换的), 9.38 (s, 1H), 7.92 (s,1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.54(s, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68- 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.23 - 1.88 (m, 4H)。 MS (ES+): 466.5 (M+1), 688.5 (M+Na); MS (ES-): 464.6 (M-1)。
方案97
(S)-(1-(6-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (97d)的制备
步骤-1: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (97a)的制备
化合物97a根据方案1中报道的程序由(2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(70d) (1.2 g, 5.1 mmol)在2-丙醇(15 mL)中使用DIPEA (2.67 mL, 15.31 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (1.89 g, 6.64 mmol)制备。这得到(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(97a) (1.48 g, 65 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s,1H, D2O可交换的), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.72 (dd, J =5.8, 1.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 448.3 (M+1), 470.3 (M+Na), (ES-): 446.3 (M-1)。
步骤-2: 2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b)的制备
在0℃向(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (97a) (0.5 g, 1.12 mmol)于DCM (50 mL)中的搅拌悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)和亚硫酰氯(0.2 mL, 2.79 mmol)。使反应混合物温热至室温过夜，真空浓缩至干，用己烷研磨并过滤得到2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (520 mg, 100 %收率)，为固体，将其原样用于下一步骤; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 11.26 (s, 1H, D2O可交换的), 8.07(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s,6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 466.4, 468.4 (M+1), (ES-): 464.3, 466.4 (M-1)。
步骤 3: 2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97c) 的制备
向2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (100 mg, 0.21 mmol)于THF (3 mL)中的溶液中加入吗啉(0.04 mL,0.43 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)并在50℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱法纯化得到2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97c); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s,1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 6H), 2.47 (m, 6H); MS (ES+): 539.4 (M+Na),(ES-): 515.4 (M-1)。
步骤 4: (S)-(1-(6-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (97d)的制备
化合物97d 由2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97c) (50 mg, 0.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.03mL, 0.26 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(6-(吗啉代甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (97d) (21 mg, 42 %收率) HCl盐，为黄色固体;1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ 11.70 (s, 1H, D2O可交换的), 11.49 (s, 1H, D2O可交换的), 8.52(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H, D2O可交换的), 7.01 (s, 2H),4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.07 (m, 4H), 2.15 - 1.86(m, 4H)。 MS (ES+): 582.6 (M+1); MS (ES-): 616.6 (M+Cl)。
方案98
(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(98a)的制备
化合物98a由(S)-(1-(7-溴-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (85b) (150 mg, 0.28 mmol)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硼酸 (188 mg, 0.83 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10 mg,0.01 mmol)、碳酸钠 (73 mg, 0.69 mmol)在二氧杂环己烷(3 mL)和水(1 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在通过反相快速柱色谱法 [(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 %TFA的乙腈和含 0.1%TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(98a) (70 mg, 38 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.96(s, 2H), 6.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H, D2O可交换的), 4.21 (s, 2H),4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H),3.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 4H),1.43 (s, 9H)。 MS (ES+): 669.7 (M+Na)。
方案99
1-(2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99b)的制备
步骤-1: 1-(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99a)的制备
化合物99a根据方案79的步骤-2中报道的程序由2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b) (200 mg, 0.47mmol)于THF (10 mL)中使用MeLi (3 M于THF中, 0.33 mL, 1.03 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法 (硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至10%洗脱)纯化后得到1-(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99a) (103 mg, 50%收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s,1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.16(p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS(ES+):445.5 (M+1), 467.4 (M+Na)。
步骤 2: 1-(2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99b)的制备
化合物99b由1-(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99a) (35 mg, 0.08 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(80 mg, 0.79 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1%TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着冻干后得到1-(2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙醇(99b) (25 mg, 51 %收率) TFA盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H, D2O可交换的), 9.32 (s,1H, D2O可交换的), 9.20 (s, 1H, D2O可交换的), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.90(m, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 16.6,4.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s,3H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.18 (m, 3H), 2.17 - 1.76 (m, 4H), 1.76 -1.65 (m, 3H); MS (ES+): 492.5 (M-OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.28;HPLC纯度: 92.61%; 元素分析: C25H31N7O5 ∙2CF3COOH∙3H2O的计算值: C, 42.29; H,4.77; N, 11.90; 实测值: C, 42.02; H, 4.79; N, 12.08。
方案100
(S)-(1-(6-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (100e)的制备
步骤 1: 2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇 (100a)的制备
化合物100a由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (4 g, 19.51 mmol)使用Deng, Jifeng等人在European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 71-76; 2010中报道的程序制备。这得到2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(100a) (2.45 g, 13.13 mmol,67.3 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.54 (s, 1H, D2O可交换的), 7.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H); MS (ES-): 185.1(M-1)。
步骤 2: 6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(100b)的制备
向2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇 (100a) (2.43 g, 13.02 mmol) 于乙酸(30mL)中的溶液中加入溴(2.01 mL, 39.1 mmol)并在室温下搅拌10 h。通过过滤收集所得固体，用水洗涤，并真空干燥得到6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇 (100b) (2.85 g, 82%收率)，为黄褐色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H)。
步骤 3: 6-溴-2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (100c)的制备
将6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(100b) (2.84 g, 10.70 mmol)和三氯氧磷(9.97 mL, 107 mmol)的混合物在回流下加热30小时。将混合物浓缩以除去过量的三氯氧磷，用冰冷水稀释并用乙酸乙酯 (2 x 100 mL)萃取。合并的有机层用水(20 mL)、盐水(30 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩得到6-溴-2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (100c) (1.4g, 46 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H)。
步骤 4: 6-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (100d)的制备
化合物100d根据方案1中报道的程序由6-溴-2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100c) (0.5 g, 1.76 mmol)在2-丙醇(10 mL) 中使用DIPEA (0.92 mL, 5.28 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (654 mg, 2.29 mmol)制备。这得到6-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (100d)(718 mg, 82 %收率)，为淡紫色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H, D2O可交换的), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H),3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES-): 494.2, 496.3 (M-1)。
步骤 5: (S)-(1-(6-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (100e)的制备
化合物100e由6-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (100d) (300 mg, 0.6 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (18 mg, 1.81mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在通过倒入水中并通过过滤收集析出的固体、接着真空干燥的后处理后得到(S)-(1-(6-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (100e) (35 mg, 10 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H, D2O可交换的), 8.57(s, 1H), 8.04 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.20 (s, 1H),3.94 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (d, J = 9.3 Hz,1H), 2.12 - 1.85 (m, 4H)。 MS (ES+): 561.3, 564.3 (M+1), (ES-) 595.3 597.4(M+Cl)。
方案101
(S)-(1-(7-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (101c)的制备
步骤-1: (2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101a)的制备
化合物101a由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79a) (100 mg,0.46 mmol)根据方案70的步骤-4中报道的程序制备。在后处理后得到 (2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101a) (100 mg, 99 %收率)，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一反应。MS (ES+): 218.1 (M+1)。
步骤 2: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101b)的制备
化合物101b根据方案1中报道的程序由(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101a) (100 mg, 0.46 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.24 mL, 1.38mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (157 mg, 0.55 mmol)制备。这得到(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101b) (85 mg, 43 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.69 (d, J = 4.4 Hz,1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87(s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+):431.4 (M+1), 453.4 (M+Na); MS (ES-): 429.3(M-1); HPLC: 98.24%。
步骤 3: (S)-(1-(7-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (101c)的制备
将(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲醇 (101b) (97 mg, 0.23 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (171 mg, 1.69mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (di-t-Bu-XPhos, 14 mg, 0.034mmol)、Pd2(dba)3 (14 mg, 0.016 mmol)、叔丁醇钠 (162 mg, 1.69 mmol)于PhMe (5 mL)中的浆液脱气并置于密封反应器中。将反应在100℃加热48小时，冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩至干。获得的残余物通过快速柱色谱法 (硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至40%洗脱)纯化得到 (S)-(1-(7-(羟基甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (101c) (12 mg, 11 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.97 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.37 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 – 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 – 3.70 (m,1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 – 3.52 (m, 1H), 3.53 – 3.20 (m, 2H), 2.14 – 1.75 (m,4H); MS (ES+): 496.5 (M+1), 518.5 (M+Na); MS (ES-): 494.4 (M-1)。
方案102
(S)-1-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇 (102b)的制备
步骤-1: 1-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(102a)的制备
化合物102a由2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (100 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)和哌啶-4-醇 (43 mg, 0.43 mmol)在THF (3 mL)中根据方案97的步骤-3中报道的程序制备。这得到1-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇 (102a) (32 mg 28 %收率); MS (ES+): 531.5, 533.5 (M+1),(ES-): 529.4, 531.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(102b)的制备
化合物102b由1-((2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(102a) (0.03 g, 0.06 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.02 mL, 0.18 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(102b) (13 mg, 36 %收率) HCl盐，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.40 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.49 (s,1H), 8.19 – 7.88 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.65 – 4.41 (m, 2H), 4.40 – 3.91 (m,6H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 2.87 (m, 4H), 2.15 – 1.86 (m, 7H),1.85 – 1.60 (m, 1H)。 MS (ES+): 596.6 (M+1); MS (ES-): 630.6 (M+Cl)。
方案103
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (103b)的制备
步骤-1: (2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a)的制备
化合物103a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (1.0g, 5.29 mmol)在IPA (30 mL)中使用DIPEA (2.06 mL, 15.87 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基胺盐酸盐(57a) (1.81g, 6.34 mmol)制备。在后处理后得到(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (1.0g, 47 %)，为灰白色固体; MS (ES+): 402.0 (M+1); MS (ES-): 400.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (103b)的制备
化合物103b根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (300 mg, 0.75 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.76 g, 7.5 mmol)在NMP (20 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-10% 甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (103b) (100mg, 29%)游离碱，为白色固体。该游离碱通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18柱, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化、接着冻干得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (103b)(25 mg) HCl盐，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.40 (s, 1H), 11.91(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.6 Hz, 3H),4.44 (s, 1H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.68 (d, J = 3.7 Hz,3H), 3.58 – 3.34 (m, 3H), 2.02 (s, 4H)。 MS (ES+): 467.5 (M+1), 489.5 (M+Na);MS (ES-): 501.5 (M+Cl); HPLC纯度: 98.60%。
方案104
(S)-(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (104b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (104a)的制备
化合物104a由2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (100 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)和1-甲基哌嗪 (0.048 mL, 0.43 mmol)在THF (3 mL)中根据方案97的步骤-3中报道的程序制备。这得到2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (104a) (32 mg, 28 %收率); MS (ES+): 530.5, 532.5 (M+1), (ES-): 528.4 (M-1), 564.4, 566.4 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (104b)的制备
化合物104b由2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (104a) (0.05 g, 0.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.03 mL, 0.26 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法 [(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (104b) (10 mg, 24 %收率)HCl盐，为黄褐色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),8.07 – 7.85 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (s, 2H),3.94 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 –3.40 (m, 4H), 3.40 – 3.12 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.11 – 1.85 (m, 4H)。 MS (ES+): 595.6 (M+1)。
方案105
(S)-(1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (105b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (105a)的制备
向2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b) (100 mg, 0.23 mmol)于二氯乙烷 (5 mL)中的溶液中加入哌啶(0.025 mL, 0.26 mmol)和乙酸(0.03 mL)。向该悬浮液中加入NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3mmol)并将反应搅拌8小时。加入额外量的NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3)并将反应搅拌8小时。反应用1N NaOH (2 mL)淬灭，分离有机层，且水层用CH2Cl2 (3 × 10 mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶12g，用MeOH/DCM从0％至10％洗脱)纯化，得到2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (105a) (43 mg, 37 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR(300 MHz, 氯仿-d) δ 10.56 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 – 6.81(m, 1H), 6.84 – 6.40 (m, 3H), 4.10 – 3.73 (m, 11H), 2.61 – 2.41 (m, 4H), 1.67– 1.49 (m, 4H), 1.48 – 1.33 (m, 2H); MS (ES+): 498.5 (M+1); MS (ES-): 496.5(M-1)。
步骤 2: (S)-(1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(105b)的制备
化合物105b由2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (105a) (43 mg, 0.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (87 mg, 0.86 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法 (硅胶4 g, 用MeOH/DCM从0 %至10%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (105b) (6 mg, 13 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 – 6.83 (m,3H), 6.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 – 4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s,2H), 3.88 – 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 – 3.50 (m, 2H), 3.40 – 3.25 (m,1H), 2.64 – 2.45 (m, 4H), 2.14 – 1.86 (m, 4H), 1.72 – 1.53 (m, 4H), 1.49 –1.36 (m, 2H); MS (ES+): 563.6 (M+1), 585.6 (M+Na)。 通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干后得到化合物105b的盐酸盐，为黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.90 (s,1H), 10.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H),6.99 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 – 4.14 (m, 1H),3.88 (s, 6H), 3.84 – 3.26 (m, 9H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 – 1.16 (m,10H)。 MS (ES+): 563.3 (M+1); MS (ES-): 597.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 95.10 %。
方案106
(S)-(1-(7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (106b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (106a)的制备
化合物106a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(100 mg, 0.23 mmol)在二氯乙烷(3 mL)中使用1-环丙基哌嗪(44 mg, 0.35 mmol)、乙酸(0.03 mL)和NaBH(OAc)3 (74 mg, 0.35 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用DMA-80/DCM从0 %至10%洗脱)纯化后得到2-氯-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (106a)(46 mg, 37 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.64 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.61 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.18 - 3.61 (m, 11H), 3.36 - 2.11 (m, 8H), 1.68 - 1.47 (m, 1H), 0.62- 0.15 (m, 4H); MS (ES+): 539.5 (M+1), 561.5 (M+Na); MS (ES-): 537.5 (M-1)。
步骤 2: (S)-(1-(7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(106b)的制备
化合物106b由2-氯-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (106a) (46 mg, 0.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (86 mg, 0.85 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(7-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(106b) (14 mg, 27 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J =4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H, D2O可交换的), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.68 (s,3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.67 - 2.25 (m, 8H), 2.11 -1.81 (m, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H); MS (ES+): 604.7 (M+1), 626.6 (M+Na); 通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干后得到化合物106b的盐酸盐，为黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.97 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.34 (d, J = 4.2 Hz,1H), 4.83 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H),3.58 (s, 1H), 3.52 – 3.42 (m, 2H), 3.42 – 3.20 (m, 9H), 2.11 – 1.71 (m, 4H),1.67 – 1.40 (m, 1H), 0.44 – 0.13 (m, 4H)。 MS (ES-): 602.6 (M-1)。 HPLC纯度:93.61%。
方案107
(S)-(1-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (107a) 的制备
向(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(98a) (0.06 g, 0.05 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中加入 2,2,2-三氟乙酸 (0.04 mL,0.54 mmol)并在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用水(3x)、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化并冻干得到(S)-(1-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(107a) (8 mg, 27 %收率)，为HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H),9.16 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz,1H), 6.98 (s, 2H), 6.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.00 – 3.25 (m,17H), 2.83 – 2.68 (m, 2H), 2.11 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 547.6。HPLC纯度:96.94 %。
方案108
(S)-(1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (108b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (108a) 的制备
化合物108a由2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (100 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪 (0.065 mL, 0.43 mmol)在THF (3 mL) 中根据方案97的步骤-3中报道的程序制备。这得到2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (108a) (60 mg, 47%)，为固体。MS (ES+):593.5 (M+1), (ES-): 591.4 (M-1), 627.5, 629.5 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (108b)的制备
化合物108b由2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (108a) (0.06 g, 0.1 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.03 mL, 0.3 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (108b) (10 mg,15 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 11.60(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 – 7.93 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.74 – 4.30 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.81 – 3.19 (m, 13H),2.16 – 1.89 (m, 4H); . MS (ES+): 658.5; MS (ES-): 692.5 (M+Cl)。HPLC纯度:97.78%。
方案109
3-(6-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲醛 (109a)的制备
化合物109a由(2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (97a) (0.2 g, 0.44 mmol)使用3-甲酰基苯基硼酸(0.1 g,0.67 mmol)、PdCl2(dppf) (65 mg, 0.09 mmol)、碳酸钾(185 mg, 1.34 mmol) 在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)和水(1 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g)，用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到3-(6-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲醛(109a) (134 mg, 58 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s,1H, D2O可交换的), 10.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.84 (s, 1H,D2O可交换的), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 518.5 (M+1), 540.3 (M+Na), (ES-): 516.5 (M-1)。
方案110
3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醛 (110a)的制备
化合物110a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.2 g, 0.5 mmol), 使用3-甲酰基苯基硼酸 (112 mg, 0.75mmol)、PdCl2(dppf) (73 mg, 0.1 mmol)、碳酸钾 (207 mg, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)和水(1 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g)，用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醛 (110a) (45 mg,19 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H, D2O可交换的),10.13 (s, 1H), 8.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz,1H), 7.88 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.25(m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s,3H); MS (ES+): 471.4 (M+1), (ES-): 469.4 (M-1)。
方案111
(S)-(1-(7-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (111b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (111a)的制备
化合物111a 根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b)(200 mg, 0.47 mmol)在二氯乙烷(3 mL)中使用1-吗啉 (0.045 mL, 0.51 mmol)、乙酸(0.05 mL)和NaBH(OAc)3 (129 mg, 0.61 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0 %至10%洗脱)纯化后得到2-氯-7-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (111a) (131 mg, 56 %收率)，为微粉色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.47 – 2.37 (m, 4H); MS (ES+): 500.4 (M+1), 522.4(M+Na);HPLC纯度: 95.21%。
步骤 2: (S)-(1-(7-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (111b)的制备
化合物111b由2-氯-7-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (111a) (106 mg, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (161 mg, 1.59 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (di-t-Bu-XPhos)(14 mg, 0.032 mmol)、 Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol)和叔丁醇钠 (153 mg, 1.59mmol)在甲苯(5 mL) 中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶24 g, 用MeOH/DCM从0 %至10%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(7-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (111b) (75 mg, 63 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.48 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz,1H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.31 – 4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 – 3.63 (m, 5H), 3.65 – 3.43(m, 4H), 3.42 – 3.23 (m, 4H), 2.46 – 2.29 (m, 4H), 2.13 – 1.74 (m, 4H); MS(ES+): 565.6 (M+1), 587.4 (M+Na); MS (ES-): 563.6 (M-1); HPLC纯度: 84.98%。 通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干后得到化合物111b的盐酸盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.25 (d, J =4.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (s,1H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H),3.47 (s, 1H), 3.37 – 3.21 (m, 4H), 3.19 – 2.96 (m, 4H), 2.09 – 1.78 (m, 4H)。MS (ES+): 565.4 (M+1), 587.3 (M+Na)。 MS (ES-): 599.5 (M+Cl)。 HPLC纯度:94.30%。
方案112
(S)-(1-(7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (112b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (112a)的制备
化合物112a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(200 mg, 0.47 mmol)在二氯乙烷(10 mL)中使用1-甲基哌嗪 (0.078 mL, 0.7 mmol)、乙酸(0.05 mL)和NaBH(OAc)3 (148 mg, 0.7 mmol)制备。
将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12g, 用DMA-80/DCM从0至50%洗脱)纯化后得到2-氯-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (112a) (122 mg,51.0 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.13 (s, 1H), 7.94 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (s,2H), 6.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.56 (m, 11H), 2.86 - 2.37 (m, 8H),2.29 (s, 3H); MS (ES+): 513.5 (M+1); MS (ES-): 511.5 (M-1)。
步骤 2: (S)-(1-(7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (112b)的制备
化合物112b由2-氯-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (112a) (106 mg, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (157 mg, 1.55 mmol)、(di-t-Bu-XPhos) (13 mg, 0.031 mmol)、Pd2(dba)3 (13 mg, 0.015 mmol)和叔丁醇钠(149 mg, 1.55 mmol)在甲苯(5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至40%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (112b)(31 mg, 26.0 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J =4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H,D2O可交换的), 4.28 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.55 - 2.18(m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.11 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 578.6 (M+1), 600.6 (M+Na); HPLC纯度: 88.41%。
方案113
(S)-(1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (113b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (113a) 的制备
化合物113a由2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (150 mg, 0.32 mmol)、DIPEA (0.23 mL, 1.29 mmol) 和哌啶 (0.04 mL, 0.64 mmol)在THF (3 mL)中根据方案97的步骤-3中报道的程序制备。这得到2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (113a) (100 mg, 60%)，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤; MS(ES-): 514.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (113b)的制备
化合物113b由2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (113a) (0.1 g, 0.19 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.1 mL, 0.97 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[二氧化硅(4 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (113b) (15 mg, 13%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s,1H), 6.67 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.83 – 3.69 (m,2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 – 2.37 (m, 4H), 2.22 – 1.51 (m, 9H), 1.52 – 1.35 (m,3H)。MS (ES+): 580.6 (M+1); MS (ES-): 578.6 (M-1); 通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干后得到化合物113b的盐酸盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.39 – 4.06(m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 – 3.62 (m, 4H), 3.58 – 3.28 (m, 3H), 3.06 – 2.78(m, 4H), 2.19 – 1.88 (m, 4H), 1.88 – 1.56 (m, 4H), 1.51 – 1.19 (m, 2H); MS(ES+): 580.4; MS (ES-): 614.5 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.49%。
方案114
(S)-(1-(7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (114b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (114a)的制备
化合物114a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(200 mg, 0.47 mmol)在二氯乙烷 (8 mL)中使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪 (101 mg, 0.7mmol)、乙酸 (0.05 mL)和NaBH(OAc)3 (148 mg, 0.7 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用DMA-80/DCM从0至50%洗脱)纯化后得到2-氯-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (114a) (72 mg, 28 %收率)，为黄色固体; MS (ES+): 557.5, 579.5 (M+1); MS(ES-): 555.5 (M-1)。
步骤 2: (S)-(1-(7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(114b)的制备
化合物114b 由2-氯-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (114a) (72 mg, 0.13mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (98 mg, 0.97 mmol)、(di-t-Bu-XPhos) (8 mg, 0.019mmol)、Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol)和叔丁醇钠(93 mg, 0.97 mmol)在PhMe (5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至50%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (114b) (16 mg, 20 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.50 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.14 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 1H, D2O可交换的), 4.30 - 4.06 (m, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.68 (m,1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.76 - 2.24 (m,10H), 2.10 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 622.7 (M+1); MS (ES-): 656.7 (M+Cl)。
方案115
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115a) 的制备
向2,4-二氯喹唑啉 (21a) (2.0 g, 10.04 mmol)于DCM (30 mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (2.0 mL, 19.77 mmol)、DIPEA (3.5 mL, 27.15 mmol)并在室温搅拌1小时。反应用水(50 mL)稀释，用DCM (2 x 100 mL)萃取。合并有机层，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法 (硅胶, 用乙酸乙酯/己烷0-40%洗脱)纯化得到(S)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115a) (1.4 g, 54 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 – 8.22 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 6.9,1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz,1H), 4.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 – 3.87 (m, 2H),3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES-): 264.3 (M+1), 286.3(M+Na); MS (ES-): 262.3 (M-1), 298.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115b)
化合物115b由(S)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115a) (250 mg,0.95 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.41 g, 1.42mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 0.07 g, 0.11 mmol)、Pd2(dba)3 (0.09g, 0.1 mmol)和叔丁醇钠(0.18 g, 1.9 mmol)在PhMe (4 mL)中根据方案96的步骤-2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(4 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115b) (169 mg, 37 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s,1H), 7.56 (td, J = 7.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.10 – 3.97 (m, 1H), 3.96 (s,1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 – 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.50 (m, 1H),2.12 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES+): 477.5 (M+1); MS (ES-): 511.5 (M+Cl)。
方案116
(S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (116c) 的制备
步骤-1: 4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (116b) 的制备
化合物116b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (340 mg, 1.81 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.95 mL, 5.44 mmol)和4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苄腈盐酸盐(116a) (0.4 g, 1.81 mmol; 根据Jones, Alison等人在PCT Int. Appl., 2016046530, 2016年3月31日中报道的程序制备)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DCM和甲醇 (0至50%)洗脱]纯化后得到4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (116b) (0.55 g, 91 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.09 – 8.02 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H),7.79 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H)。MS (ES-): 334.3, 336.3 (M+2)。
步骤-2: (S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (116c)的制备
化合物116c由4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (116b) (100 mg, 0.3 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.09 mL, 0.9 mmol)和DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(116c) (20 mg, 18 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 – 7.92 (m, 5H), 7.42 (s,1H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.56 –3.43 (m, 1H), 3.42 – 3.27 (m, 2H), 2.13 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 401.5. IR(薄膜): 2230 cm−1。HPLC纯度: 94.20%。
方案117
(S)-1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (117a)的制备
化合物117a由2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (105a) (52 mg, 0.104 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (119 mg, 1.04 mmol)在NMP (1 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用NaHCO3转化为游离碱后得到(S)-1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(117a) (7 mg, 12 %收率)，为浅灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (s,1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz,1H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.54 – 5.32 (m, 1H), 4.66 – 4.54 (m, 1H), 4.28– 3.67 (m, 12H), 3.70 – 3.57 (m, 1H), 2.77 – 2.43 (m, 4H), 2.40 – 2.14 (m,2H), 2.16 – 1.93 (m, 2H), 1.81 – 1.50 (m, 4H), 1.52 – 1.35 (m, 2H); MS (ES+):576.6 (M+1)。
方案118
(S)-1-((2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺 (118b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (118a)的制备
化合物118a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(400 mg, 0.93 mmol)在二氯乙烷(10 mL)中使用1-环丙基甲胺 (0.24 mL, 2.8 mmol)、乙酸(0.11 mL)和NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0 %至40%洗脱)纯化后得到2-氯-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (118a)(218 mg, 48 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s,2H), 6.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.39(d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.99 - 0.78 (m, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 2H), 0.14 - 0.02(m, 2H); MS (ES+): 484.4 (M+1), 506.4 (M+Na); MS (ES-): 482.4 (M-1), 518.4 (M+Cl)。
步骤 2: (S)-1-((2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(118b)的制备
化合物118b由2-氯-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (118a) (98 mg, 0.2 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.462 g, 4.1 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶(12 g), 用MeOH/DCM从0 % 至40%洗脱]纯化后得到(S)-1-((2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺 (118b) (10 mg, 8 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H, D2O可交换的), 8.21(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 – 7.43 (m, 1H, D2O可交换的), 7.37 –7.15 (m, 2H, D2O可交换的), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.04 (s,1H, D2O可交换的), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 – 4.35 (m, 1H), 4.23 – 4.06(m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.52 (m, 1H), 3.02 – 2.89 (m,1H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.45 – 2.30 (m, 1H), 2.32 – 1.98 (m, 2H), 2.00 –1.85 (m, 4H), 1.81 – 1.48 (m, 4H); MS (ES+): 605.6 (M+1), 627.6 (M+Na); HPLC纯度: 95.61%。
方案119
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119c) 的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119b) 的制备
化合物119b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (852 mg, 4.53 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (2.38 mL, 13.6 mmol)和3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苄腈盐酸盐(119a) (1 g, 4.53 mmol; 可根据Jones, Alison等人在PCT Int. Appl., 2016046530, 2016年3月31日中报道的程序制备)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g)，用DCM和甲醇 (0至30%)洗脱]纯化后得到3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119b) (0.9 g, 59 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H),7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES-): 335.3,337.3 (M+2)。
步骤-2: (S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119c) 的制备
化合物119c由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119b) (300 mg, 0.89 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.27 mL, 2.68 mmol)和DIPEA (0.47 mL, 2.68 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (119c) (22 mg, 6 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 – 8.06 (m,2H), 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 – 7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s,1H), 6.46 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.77 – 3.63 (m, 1H), 3.55 – 3.19 (m, 3H),2.10 – 1.73 (m, 4H); MS (ES+): 401.5; MS (ES-): 399.5 (M-1), 435.5 (M+Cl)。HPLC纯度: 96.43 %。
方案120
(S)-(1-(7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (120a)的制备
化合物120a由2-氯-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (118a) (103 mg, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (431 mg, 4.26 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(120a) (10 mg, 7%收率) TFA盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s,1H, D2O可交换的), 8.79 (s, 2H, D2O可交换的), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.60 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.70(m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (t, J =9.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 - 1.75 (m, 4H), 1.21 - 1.01 (m,1H), 0.69 - 0.52 (m, 2H), 0.48 - 0.30 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -74.16; MS (ES+): 549.5 (M+1), 571.6 (M+Na); HPLC纯度: 94.26 %。
方案121
(S)-4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (121b)的制备
步骤-1: 4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (121a)的制备
化合物121a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b)(400 mg, 0.93 mmol)在二氯乙烷(10 mL)中使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (521 mg, 2.8mmol)、乙酸 (0.064 mL)和NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0至40%洗脱)纯化后得到4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (121a) (218 mg, 39 %收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H),7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 - 6.58 (m, 3H), 4.09 - 3.79 (m,11H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.65 - 2.39 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 599.6(M+1), 621.6 (M+Na); MS (ES-): 597.5 (M-1)。
步骤 2: (S)-4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121b)的制备
化合物121b由4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (121a) (148 mg, 0.25mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (187 mg, 1.85 mmol)、(di-t-Bu-XPhos) (16 mg, 0.087mmol)、Pd2(dba)3 (16 mg, 0.087 mmol)和叔丁醇钠(178 mg, 1.85 mmol)在PhMe (5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶24 g, 用MeOH/DCM从0至50%洗脱)纯化后得到(S)-4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121b) (86 mg, 52 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.49 (s, 1H, D2O可交换的), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84(t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.87 -3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.51 -3.22 (m, 6H), 2.38 (s, 4H), 2.12 - 1.69 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+):664.7 (M+1), 686.7 (M+Na); MS (ES-): 662.7 (M+1), 698.8 (M+Cl);HPLC纯度:88.43%。
方案122
(S)-(1-(7-(哌嗪-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (122a)的制备
向(S)-4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (121b) (66mg, 0.1 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (0.15 mL, 1.99 mmol)并在室温下搅拌3 h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法 (硅胶12 g, 用DMA80/DCM 0-50%洗脱)纯化得到(S)-(1-(7-(哌嗪-1-基甲基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (122a) (22 mg, 39 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H, D2O可交换的), 8.23 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (s,2H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 1H, D2O可交换的), 4.32 - 4.13(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m,1H), 3.54 - 3.24 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 4H), 2.10 -1.82 (m, 4H); MS (ES+): 564.7 (M+1); MS (ES-): 598.9 (M+Cl);HPLC纯度:98.11%。
方案123
(S)-1-(2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(123c)的制备
步骤-1: 1-(5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮(123b) 的制备
化合物123b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (240 mg, 1.30 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol)和1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(123a) (0.3 g, 1.3 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DCM和甲醇 (0至50%)洗脱]纯化后得到1-(5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮(123b) (0.35 g, 71 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.41 –11.28 (m, 1H), 8.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (dt, J =5.9, 2.4 Hz, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 2H), 6.72 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J =2.5 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。 MS (ES+): 405.4 (M+Na); MS (ES-):381.4, 383.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(123c)的制备
化合物123c由1-(5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮(123b) (100 mg, 0.26 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.08 mL, 0.78 mmol)和DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮(123c) (10 mg,10 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J =8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.07 (m, 2H), 6.41 (dd, J= 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H),3.50 (s, 1H), 3.45 – 3.26 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.10 – 1.81 (m, 4H)。 MS (ES+): 434.5 (M+1); MS (ES-): 432.5 (M-1), 468.6 (M+Cl)。 HPLC纯度: 88.85%。
方案124
(3-(6-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇 (124a)的制备
化合物124a由3-(6-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲醛 (109a) (50 mg, 0.1 mmol)根据方案70的步骤-4中报道的程序使用NaBH4 (4 mg, 0.1 mmol)在MeOH (10 mL)中制备。在后处理后得到(3-(6-(羟基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇 (124a) (0.03 g, 58 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 10.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.79 (s, 1H),5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 501.6 (M-18); HPLC纯度: 93.11%。
方案125
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125c)的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125b) 的制备
化合物125b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (350 mg, 1.86 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)和3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125a) (0.4 g, 1.86 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DCM和甲醇 (0至50%)洗脱]纯化后得到3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125b)(0.52 g, 75 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.34 (s, 1H),8.38 – 8.28 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (t, J = 1.7Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s,3H)。 MS (ES+): 384.2, 386.5 (M+1), 406.3 (M+Na); MS (ES-): 382.4, 384.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125c) 的制备
化合物125c由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125b) (100 mg, 0.26 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.08 mL,0.78 mmol)和 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶(4 g), 用(乙酸乙酯/甲醇 (9:1))/己烷从0至100%洗脱]纯化后得到(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125c) (14 mg, 12 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz,1H), 8.10 – 8.00 (m, 2H), 7.70 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 – 7.33(m, 3H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.89(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 – 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 – 3.69 (m, 1H),3.61 – 3.47 (m, 1H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 2.11 – 1.82 (m, 4H); MS (ES+):449.5 (M+1); MS (ES-): 447.5 (M-1)。 HPLC纯度: 87.51%。
方案126
(S)-1-(7-(哌啶-1-羰基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (126c)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(126a)的制备
向2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79b) (1 g, 2.33 mmol)于乙腈(4ml)、t-BuOH (28 mL)、水(4 mL)中的溶液中加入二氢磷酸钠(0.56 g, 4.66 mmol)和2-甲基丁-2-烯 (2.63 mL, 23.32 mmol)。反应混合物用冰水浴冷却并加入亚氯酸钠(1.055 g, 11.66 mmol)于水(4 mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温过夜并用水稀释。通过过滤收集获得的固体，在空气中干燥得到2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(126a) (1.037 g, 100 %收率, 被30%起始物料79b污染(基于NMR数据))，为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77, 11.55(2s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H),7.49 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.8, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s,2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步骤 2: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(126b)的制备
向2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(126a) (0.75 g, 1.69 mmol)和哌啶 (0.2 mL, 2.02 mmol)于DMF (50mL)中的溶液中加入HATU (769 mg, 2.02 mmol)和DIPEA (0.883 mL, 5.06 mmol)，在室温搅拌过夜并用EtOAc (200 mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0至30%洗脱]、接着[二氧化硅(40g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0至100%洗脱]纯化两次得到(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(126b) (219 mg, 25 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s,1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.6 Hz,1H), 6.94 (s, 2H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H),3.69-3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 6H); MS (ES+): 512.5(M+1), 534.5 (M+1); MS (ES-): 510.5 (M-1)。
步骤 3: (S)-1-(7-(哌啶-1-羰基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (126c)的制备
化合物126c由(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(126b) (253 mg, 0.49 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (169 mg, 1.48 mmol)、(di-t-Bu-XPhos) (32 mg, 0.074 mmol)、Pd2(dba)3 (32mg, 0.035 mmol)和Cs2CO3 (483 mg, 1.48 mmol)在PhMe (5 mL)中根据方案101的步骤-3报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶24 g, 用MeOH/DCM从0至10%洗脱)纯化、接着通过反相色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-(哌啶-1-羰基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (126c) (6 mg, 2 %收率) TFA盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, D2O可交换的), 8.26(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 2H, 1H D2O可交换的), 7.15 - 6.95 (m, 3H, 1HD2O可交换的), 6.55 (s, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.86 - 3.70(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 1.79(m, 4H), 1.72 - 1.29 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.12;MS (ES+):590.6 (M+1), 612.6 (M+Na); MS (ES-): 624.0 (M+Cl);HPLC纯度: 83.3 %; 通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化来自上述步骤-2的粗制反应混合物、接着冻干后得到化合物126c的盐酸盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz,1H), 7.17 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.06 – 2.97 (m, 15H), 2.28 – 1.79 (m, 4H), 1.69 – 1.32 (m, 6H)。 MS(ES-): 588.3 (M-1)。 HPLC纯度: 94.09%。
方案127
(S)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (127b) 的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苄腈 (127a) 的制备
向3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125b) (0.06 g, 0.14 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中加入吡啶(0.02 mL,0.29 mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐 (0.02 mL, 0.17 mmol)并在室温搅拌1小时。混合物用水(1 mL)淬灭并真空浓缩至干。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(20 mL)并用氯仿 (2 x30 mL)萃取。合并有机层，用盐水(30 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用己烷/乙酸乙酯(1:0至2:1)洗脱]纯化得到3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苄腈 (127a) (31 mg, 59 %收率) ，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H),3.91 (s, 3H)。 MS (ES+): 366.4; MS (ES-): 364.4。
步骤-2: (S)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (127b) 的制备
化合物127b由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苄腈 (127a) (100 mg, 0.27 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.08 mL,0.78 mmol)和DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[二氧化硅(4 g), 用(乙酸乙酯/甲醇 (9:1))/己烷从0至100%洗脱]纯化后得到(S)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苄腈 (127b) (10 mg, 9 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 – 10.58 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.19 – 7.07 (m, 2H),6.44 – 6.34 (m, 1H), 4.96 – 4.81 (m, 1H), 4.25 – 4.08 (m, 1H), 3.81 – 3.68(m, 1H), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 2.23 – 1.82 (m, 4H); MS(ES+): 417.5 (M+1), 439.5 (M+Na); MS (ES-): 415.5 (M-1)。
方案128
(S)-(1-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (128c) 的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (128b) 的制备
化合物128b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(4a) (366 mg, 1.95 mmol) 在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.02 mL, 5.84 mmol)和1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (128a) (0.38 g, 1.95 mmol)制备。在后处理后得到2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (128b) (566mg, 84 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H, D2O可交换的), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 11.9, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 10.4, 8.8Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4,2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.50, -135.68 (m), -139.73, -141.11 (m); 19F CPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.59 (d, J = 22.9 Hz), -140.48(d, J = 22.9 Hz); MS (ES+): 347.3 (M+1); MS (ES-): 345.3 (M-1); HPLC纯度:99.39 %。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (128c)的制备
化合物128c由2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (128b) (100 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (146 mg, 1.44mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用含0.1 % TFA的乙腈和含0.1% TFA的水洗脱]纯化、接着使用饱和碳酸氢钠转化为游离碱后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (128c)(24 mg, 20 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.65 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4,1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H),5.01 (t, J = 4.7 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.30 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m,1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 2.17 - 1.77 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.86 - -137.91 (m), -139.79 - -143.07 (m); 19FCPD NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.89 (d, J = 22.6 Hz), -141.35 (d, J = 22.6 Hz); MS(ES+): 412.4 (M+1); MS (ES-): 410.4 (M-1), 446.3 (M+Cl); HPLC纯度: 97.91%。
方案129
(S)-(1-(7-((异丙基氨基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (129b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-((异丙基氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (129a)的制备
化合物129a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(400 mg, 0.93 mmol)在二氯乙烷(10 mL)中使用1-异丙基胺(0.24 mL, 2.8 mmol)、乙酸(0.064 mL)和NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用MeOH/DCM从0 %至50%洗脱)纯化后得到2-氯-7-((异丙基氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (129a) (217 mg, 49%收率)，为固体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, s, 1H), 7.91 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 0.9 Hz,2H), 6.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.95- 2.74 (m, 1H), 1.79 (br, s, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 472.5(M+1), 494.5 (M+Na); MS (ES-): 470.5 (M-1)。
步骤 2: (S)-(1-(7-((异丙基氨基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (129b)的制备
化合物129b由2-氯-7-((异丙基氨基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (129a) (103 mg, 0.22 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (221 mg, 2.18 mmol)在NMP (1.5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速色谱法[硅胶(4 g), 用DMA80/DCM从0至50%洗脱]纯化、接着通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-((异丙基氨基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (129b) (8 mg, 7 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) (两种旋转异构体的混合物) δ 11.21和11.18 (2s, 1H), 9.17 (s,1H), 8.85和8.82 (2s, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.24和7.20 (2d, J = 4.5 Hz,1H), 7.10 – 7.01 (m, 2H), 6.77和6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66 – 4.52 (m,1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.98 – 3.12 (m, 13H), 2.13 – 1.68 (m,4H), 1.35 – 1.28 (m, 6H); MS (ES+): 559.5 (M+Na); MS (ES-): 571.6 (M+Cl)。HPLC纯度: 96.89%。
方案130
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (130a)的制备
化合物130a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (86a) (100 mg, 0.24 mmol)、DIPEA (0.11 mL, 0.85mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.15 g, 1.31 mmol)在NMP (10 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (130a) (50 mg,43%)游离碱，为白色固体。其通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18柱24 g), 用乙腈和含0.1%HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化、接着冻干得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (130a) (20 mg) HCl盐，为淡黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 – 7.99 (m, 1H), 7.99 – 7.81 (m, 1H), 7.62 (s, 1H),7.57 – 7.40 (m, 2H), 7.37 – 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.75 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.40 – 1.95 (m, 4H); MS(ES+): 490.5 (M+1), 512.5 (M+Na); MS (ES-): 524.5 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.13%。
方案131
(S)-1-(4-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (131a)的制备
化合物131a由2-氯-N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (72b) (150 mg, 0.41 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.14 g, 1.21mmol)和DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)在NMP (2 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(4-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (131a) (50 mg, 25 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H),7.48 – 7.37 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s,3H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.31 – 1.82 (m, 4H)。MS (ES+): 449.4; MS (ES-): 483.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 94.06%。
方案132
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132a) 的制备
化合物132a由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (2 g, 9.75 mmol)在2-丙醇(20 mL)中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1.11 g, 9.75 mmol)、DIPEA (5.11 mL, 29.3mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132a) (1.28 g, 46 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 7.71 – 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07– 6.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 – 3.77 (m, 2H), 2.25 – 1.86 (m, 4H)。 MS(ES-): 281.3, 317.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132b) 的制备
化合物132b 由(S)-1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132a)(0.3 g, 1.06 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.3 g,1.06 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(50 mg, 0.13 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(610 mg, 6.4 mmol)、Pd2(dba)3 (60 mg, 0.06 mmol)在无水二氧杂环己烷(15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (132b)(0.03 g, 6 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18 (s,1H), 9.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), ), 4.25 (m, 1H), 4.03 –3.84 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 2.34 – 1.86 (m, 4H)。 MS (ES+): 496.3; MS (ES-):530.3 (M+Cl)。
方案133
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (133b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (133a)的制备
化合物133a由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (2 g, 9.75 mmol) 在2-丙醇(20 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.96 mL, 9.75 mmol)、DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (133a) (1.52 g, 58 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 – 4.73 (m,1H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.05 – 3.67 (m, 2H), 3.66 – 3.38 (m, 2H), 2.22 –1.81 (m, 4H)。 MS (ES+): 292.2 (M+Na)。MS (ES-): 268.3 (M-1), 304.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (133b)的制备
化合物133b由(S)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(133a) (0.5 g, 1.85 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a)(0.53 g, 1.85 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (0.094 g, 0.22mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (1.07 g, 11.12 mmol)、Pd2(dba)3 (0.1 g, 0.11 mmol)在无水二氧杂环己烷(15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (133b) (100 mg, 12 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz,1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.68 – 4.50 (m, 1H), 4.07 – 3.93(m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 – 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 – 3.58 (m,1H), 3.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.20 – 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 483.4 (M+1); MS(ES-): 517.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.94%。
方案134
(3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甲醇 (134a)的制备
化合物134a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)使用3-(羟基甲基)苯基硼酸 (171 mg,1.10 mmol)、Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol)、碳酸钾(207 mg, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)和水(2 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]，然后[(二氧化硅, 12 g), 用MeOH/DCM从 0-15%洗脱]纯化后得到(3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甲醇 (134a) (54 mg, 15%收率)，为白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H, D2O可交换的), 8.28(s, 2H), 8.24 – 8.15 (m, 2H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz,2H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.76 – 6.68 (m, 1H), 5.30 (t, J = 5.7Hz, 1H, D2O可交换的), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H);MS (ES+): 495.3 (M+1); (ES-): 471.4 (M-1)。
方案135
2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(135a)的制备
化合物135a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)使用2-氨基甲酰基苯基硼酸 (185 mg,1.12 mmol)、Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075mmol)、碳酸钾 (207 mg, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8 mL)和水(2 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g)，用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(135a) (26 mg, 7 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H, D2O可交换的), 8.25 – 8.16 (m, 2H, D2O可交换的), 7.83 – 7.74 (m, 2H),7.60 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.79 –6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): 486.3 (M+1); 508.3 (M+Na); HPLC纯度; 95.32%
方案136
3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(136a)的制备
化合物136a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)使用3-氨基甲酰基苯基硼酸 (185 mg,1.12 mmol)、Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol)、碳酸钾 (207 mg, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)和水(2 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理后得到3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(136a) (250 mg, 69 %收率)，为白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97(s, 1H, D2O可交换的), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H),8.33 – 8.27 (m, 1H), 8.23 – 8.09 (m, 2H, D2O可交换的), 7.98 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.89 – 7.82 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.34 (m, 2H), 6.99(s, 2H), 6.81 – 6.69 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 508.3 (M+Na); (ES-): 484.4 (M-1); HPLC纯度; 98.25%。
方案137
(2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甲醇 (137a)的制备
化合物137a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)使用2-(羟基甲基)苯基硼酸 (171 mg,1.10 mmol)、Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol)、碳酸钾(207 mg, 1.5 mmol) 在1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)和水(2 mL)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理、通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g)，用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化后得到(2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甲醇 (137a) (65 mg, 18%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.93 (s, 1H, D2O可交换的), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 –7.30 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz,1H, D2O可交换的), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.68 (s, 3H); MS(ES+): 495.3 (M+1); (ES-): 471.4 (M-1); HPLC纯度; 97.31%。
方案138
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (138b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (138a)的制备
化合物138a由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (2 g, 9.75 mmol)在2-丙醇(20 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.96 mL, 9.75 mmol)、DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (138a) (1.17 g, 45 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 2.20 - 1.85(m, 4H)。 MS (ES+): 270.2 (M+1); MS (ES-): 268.2, 304.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (138b)的制备
化合物138b由(S)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(138a) (500 mg, 1.85 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (508 mg,2.32 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 398 mg,0.834 mmol)、碳酸铯(1.81 g, 5.56 mmol)、Pd2(dba)3 (260 mg, 0.28 mmol)在无水二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (138b) (410 mg, 46 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.82 – 10.49 (m, 1H, D2O可交换的), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.77 – 4.54(m, 1H), 4.17 – 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 – 3.71 (m, 1H), 3.69 (s,3H), 3.65 – 3.50 (m, 2H), 2.31 – 1.96 (m, 4H); MS (ES+) 483.3 (M+1), 505.3 (M+Na), (ES-) 517.3 (M+Cl); HPLC纯度, 96.8 %。
方案139
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (139b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (139a) 的制备
化合物139a由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(12a) (2 g, 9.75 mmol)在2-丙醇(20 mL)中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1.11 g, 9.75 mmol)、DIPEA (5.11 mL, 29.3mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (139a) (2.2 g, 80 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.04 (s, 1H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 – 3.87 (m, 2H), 2.35 – 1.67 (m,4H)。 MS (ES-): 317.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (139b) 的制备
化合物139b由(S)-1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (139a)(0.5 g, 1.85mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.53 g,1.85 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (0.094 g, 0.22 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(1.07 g, 11.12 mmol)、Pd2(dba)3 (102 mg, 0.111 mmol)在无水二氧杂环己烷(15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(139b) (38 mg, 4 %收率)，为白色HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s,1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44(d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.88 – 4.76 (m, 1H), 4.45 –4.30 (m, 1H), 4.11 – 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.21 – 1.99(m, 4H); MS (ES+): 496.4 (M+1); MS (ES-): 494.3 (M-1)。
方案140
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (140c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (140b)的制备
化合物140b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶 (140a)(0.5 g, 2.5 mmol, CAS # 39551-54-7)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.31 mL, 7.50mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.79 g, 2.75 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g)，用DCM/MeOH从0至30%洗脱]纯化后得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (140b)(0.58 g, 56 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.36 (s, 1H),8.93 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.30 – 8.13 (m, 2H), 8.02 – 7.87 (m, 2H),6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。 MS (ES+): 435.3 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (140c)的制备
化合物140c由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (140b) (0.15 g, 0.36 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.04 mL, 0.36mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 0.03 g, 0.04 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.11 g, 1.09 mmol)、 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.04 mmol)在脱气甲苯(10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过反相快速柱色谱法 [二氧化硅(12 g),用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (140c) (50 mg, 29 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (旋转异构体的混合物) δ 9.44和9.29(2s, 1H), 8.45 – 8.42和8.42 – 8.41 (2m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05和7.97 (2s,1H), 7.75和7.73 (2s, 1H), 7.62和7.59 (2d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.97和6.95 (2s,2H), 5.15和4.99 (2s, 1H), 4.40和4.24 (2s, 1H), 3.96 – 3.34 (m, 13H), 2.14 –1.81 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 476.3 (M-1); 512.5 (M+Cl)。
方案141
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141d)的制备
步骤-1: 2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) 的制备
化合物141b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (141a) (100 mg, 0.29 mmol, 根据Su, Qibin等人; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014中报道的程序制备)在2-丙醇(5 mL)中使用DIPEA(0.15 mL, 0.88 mmol) 和 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (93mg, 0.29 mmol)制备。在过滤后得到2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (122 mg, 75 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 2H),7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.23 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) 556.1 (M+1); 577.2 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141c)的制备
化合物141c由2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (150 mg, 0.27 mmol)、DIPEA (0.14 mL, 0.81mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (82 mg, 0.81 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141c) (130 mg, 78 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 – 10.07 (m, 1H, D2O可交换的), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 – 7.80 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.98 –4.76 (m, 1H, D2O可交换的), 4.34 – 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.80 – 3.71 (m,2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),2.10 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+) 642.3 (M+Na); (ES-): 618.4 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141d)的制备
向(S)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141c) (650 mg, 1.05 mmol)于MeOH/THF (50 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (1025 mg, 3.15 mmol)。所得混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，过滤并真空浓缩。残余物通过色谱法[二氧化硅(24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化，然后通过反相柱色谱法[(硅胶C-18 50g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]进一步纯化得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (141d) (320 mg, 66 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 2H, D2O可交换的), 8.45 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 – 6.89 (m, 4H), 4.46 – 4.24 (m, 4H, 1H是D2O可交换的),3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.48 (m, 2H), 2.16 – 1.92 (m, 4H); MS (ES+) 466.3 (M+1); (ES-) 464.6 (M-1); 500.3 (M+Cl); HPLC纯度, 97.94%。
方案142
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142b)的制备
步骤-1: (S)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142a)的制备
化合物142a由2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (150 mg, 0.27 mmol)、DIPEA (0.14 mL, 0.81mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (93 mg, 0.81 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142a) (80 mg, 47 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 – 9.92 (m, 1H, D2O可交换的), 8.24 – 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 – 7.72 (m, 1H), 7.45(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 – 7.15 (m, 1H), 7.15 – 6.83 (m, 4H), 4.57 – 4.33(m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05– 1.90 (m, 3H), 2.27 – 2.11 (m, 1H), 1.26 – 1.11 (m, 2H); MS (ES+): 633.3 (M+1); 656.3 (M+Na); (ES-): 631.4 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142b)的制备
化合物142b由(S)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142a) (50 mg, 0.79 mmol)在MeOH/THF (3 mL)中使用Cs2CO3 (77 mg, 0.24 mmol)根据方案141的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (142b) (28 mg, 74%收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H, D2O可交换的), 9.68 (s, 1H, D2O可交换的), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.14 – 6.97 (m, 3H), 6.91 (s,1H), 6.81 – 6.68 (m, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 7H), 3.69 (s,3H), 3.64 – 3.50 (m, 1H), 2.29 – 2.09 (m, 1H), 2.04 – 1.81 (m, 3H); MS (ES+):479.3 (M+1); (ES-): 477.4 (M-1); HPLC纯度, 97.22%。
方案143
(S)-1-(8-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (143h)的制备
步骤-1: 3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯(143b)的制备
在室温下向3-羟基-2-硝基-苯甲酸 (143a) (10.0 g, 54.6 mmol)于DMF (40.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(30.14 g, 218 mmol)和异丙基碘(13.09 mL, 77.04mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时并在剧烈搅拌下倒入冰水中。水层用EtOAc (3 x200 mL)萃取。合并的有机层用盐水(50.0 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩以得到3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯 (143b) (8 g, 55 %)，为棕色液体，将其原样使用而不经进一步纯化; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 – 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.0Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.95 – 4.57 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 12H);MS (ES+): 268 (M+1)。
步骤-2: 3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸 (143c)的制备
向3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯 (143b) (8.0 g, 29.9 mmol)于甲醇(32mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(5.9 g, 22.07 mmol)于水(32.0 mL)中的溶液并在室温搅拌5小时。反应混合物在0℃用1 N HCl酸化，并通过过滤收集所得固体，在真空干燥箱中在40℃干燥得到3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸 (143c) (5.5 g, 81 %)，为灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.76 – 7.40 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0Hz, 6H); MS (ES-): 224.0 (M-1)。
步骤-3: 2-氨基-3-异丙氧基苯甲酸 (143d)的制备
向3-异丙氧基-2-硝基苯甲酸 (143c) (5.5 g, 22.22 mmol)于乙醇(60 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (1.0 g, 0.94 mmol)并在室温下使用氢气囊氢化12小时。反应混合物通过硅藻土床过滤以除去Pd/C。将滤液浓缩至干以得到2-氨基-3-异丙氧基苯甲酸(143d) (3.5 g, 74 %)，为微黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.32 (dd, J =8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H),4.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES-): 194.0 (M-1)。
步骤-4: 8-异丙氧基喹唑啉-2,4-二醇 (143e)的制备
向2-氨基-3-异丙氧基苯甲酸 (143d) (3.5 g, 17.92 mmol)于乙酸 (96.25 mL)中的搅拌溶液中加入脲 (14.99 g, 248.08 mmol)并在110℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩至干。残余物用水(250 mL)稀释并通过过滤收集所得固体，真空干燥得到8-异丙氧基喹唑啉-2,4-二醇 (143e) (1.8 g, 42 %)，为棕色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.29 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz,1H), 7.36 – 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 12.0, 6.0Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 6H); MS (ES-): 219.0 (M-1)。
步骤-5: 2,4-二氯-8-异丙氧基喹唑啉 (143f)的制备
在室温下向8-异丙氧基喹唑啉-2,4-二醇 (143e) (1.5 g, 6.81 mmol)于甲苯(9mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA (3.5 mL, 27.08 mmol)、POCl3 (9 mL)并在90℃加热12小时。将反应混合物在剧烈搅拌下倒入冰水中，并且水层用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(50.0 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0-5 %)洗脱]纯化以得到2,4-二氯-8-异丙氧基喹唑啉 (143f) (0.8 g, 46 %)，为微黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 –7.74 (m, 2H), 7.67 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz,6H)。
步骤-6: 2-氯-8-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (143g)的制备
化合物143g根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-8-异丙氧基喹唑啉(143f) (1.0g, 3.88 mmol)在IPA (15 mL)中使用DIPEA (2.03 mL, 15.71 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基胺 (57a) (0.96 g, 3.88 mmol, 游离碱)制备。在后处理后得到2-氯-8-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (143g)(600 mg, 33 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6): δ 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.47 – 7.13 (m, 2H), 4.80 (dt, J= 19.9, 5.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 – 3.82 (m, 2H), 3.63 (dd,J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 2.24- 1.93 (m, 3H), 1.82 (td, J = 8.8, 8.2, 3.9 Hz,1H), 1.33 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 6H); MS (ES+): 470.0 (M+1); HPLC纯度: 98.63%。
步骤-7: (S)-1-(8-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (143h)的制备
化合物143h根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-8-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (143g) (350 mg, 0.74 mmol)和L-脯氨酰胺 (0.42 g, 3.71 mmol)在NMP (10 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-40% 甲醇/DCM洗脱)纯化后得到化合物(143h) (0.06 g, 15%)，为灰白色固体。白色固体通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水 (0-50%)洗脱]再次纯化后得到(S)-1-(8-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (143h) (60 mg)，为黄色HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.34 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.99 (q, J = 8.6 Hz, 3H), 4.95 – 4.76 (m,1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 – 3.85 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.35 – 3.29(m, 1H), 2.37 – 1.76 (m, 4H), 1.38 – 1.17 (m, 6H)。 MS (ES+): 570.3 (M+Na)。
方案144
(S)-(1-(8-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (144a)的制备
化合物144a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-8-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (143g) (300 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.64 g, 6.38 mmol)在NMP (10 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-40% 甲醇/DCM洗脱)纯化后得到化合物(144a) (70 mg, 20 %)，为灰白色固体。该固体通过反相快速柱色谱法 [(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水 (0-50%)洗脱]再次纯化后得到(S)-(1-(8-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (144a) (80 mg)，为黄色HCl盐; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) (旋转异构体的混合物) δ 10.35和10.11 (2s, 1H), 8.26和8.13(s, 2H), 8.09和8.06 (2s, 1H), 7.12和7.10 (2s, 1H), 7.06 – 6.89 (m, 4H), 4.87– 4.61 (m, 1H), 4.23 – 3.46 (m, 14H), 2.29 – 1.60 (m, 4H), 1.31和1.27 (d, J =6.0 Hz, 6H); MS (ES+): 535.3 (M+1); MS (ES-): 533.4 (M-1)。 HPLC纯度: 96.15%。
方案145
(S)-(1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (145h)的制备
步骤-1: 4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯(145b)的制备
化合物145b由4-羟基-2-硝基苯甲酸(145a) (10.0 g, 54.60 mmol)在DMF (40mL)中使用碳酸钾(30.14 g, 218 mmol)和异丙基碘(13.09 mL, 77.04 mmol)根据方案143的步骤-1中报道的程序制备。在后处理后得到4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯(145b) (8g, 55 %)，为棕色液体，其原样使用而不经进一步纯化; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.83-7.80 (d, 1H), 7.50-7.49 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.81(m, 1H), 1.30-1.14 (d, 12H); MS ES (+): 268 (M+1)。
步骤-2: 4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸 (145c)的制备
化合物145c由4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯 (145b) (8.0 g, 29.9 mmol)在甲醇 (32 mL)和水(32 mL)中使用氢氧化钠(5.9 g, 22.07 mmol)根据方案143的步骤-2中报道的程序制备。在后处理后得到4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸 (145c) (5.5 g, 81 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88-7.83 (d, 1H)。 7.49-7.43 (d, 1H),7.30-7.26 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 1.30-1.24 (d, 6H); MS (ES-): 224.0 (M-1)。
步骤-3: 2-氨基-4-异丙氧基苯甲酸 (145d)的制备
化合物145d由4-异丙氧基-2-硝基苯甲酸(145c)根据方案143的步骤-3中报道的程序制备。在后处理后得到2-氨基-4-异丙氧基苯甲酸 (145d) (3.5 g, 73 %)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 8.55-8.10 (d, 2H), 7.33-7.30 (d, 1H), 6.99-6.66 (d, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 6H); MS ES(-): 194.0 (M-1)。
步骤-4: 7-异丙氧基喹唑啉-2,4-二醇 (145e)的制备
化合物145e由2-氨基-4-异丙氧基苯甲酸 (145d) (3.5 g, 17.92 mmol)在乙酸(96.25 mL)中使用脲(14.99 g, 248.08 mmol)根据方案143的步骤-4中报道的程序制备。这得到7-异丙氧基喹唑啉-2,4-二醇(145e) (1.8 g, 46 %)，为棕色固体; MS (ES-):219.2 (M-1)。
步骤-5: 2,4-二氯-7-异丙氧基喹唑啉 (145f)的制备
化合物145f由7-异丙氧基喹唑啉-2, 4-二醇 (145e) (1.5 g, 6.81 mmol)在甲苯(9 mL)中使用DIPEA (3.5 mL, 27.08 mmol)和POCl3 (9 mL)根据方案143的步骤-5中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0-5 %)洗脱]纯化后得到2,4-二氯-7-异丙氧基喹唑啉 (145f) (0.8 g, 46 %)，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.14 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.98-4.94 (m,1H), 1.41-1.36 (d, 6H); MS (ES+): 258.0 (M+1)。
步骤-6: 2-氯-7-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (145g)的制备
化合物145g根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-7-异丙氧基喹唑啉 (145f)(1.0 g, 3.88 mmol)在IPA (15 mL)中使用DIPEA (2.03 mL, 15.71 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基胺 (57a) (0.96 g, 3.88 mmol)制备。在后处理后得到2-氯-7-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (145g) (0.6 g,33 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.88 (s, 1H), 8.64-8.61 (d,1H)。 8.21-8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 6H)。 3.70 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, 6H); MS (ES-): 468.0(M-1)。
步骤-7: (S)-(1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (145h)的制备
化合物145h根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-7-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (145g) (180 mg, 0.38 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.38 g, 3.75 mmol)在NMP (10 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-40 % 甲醇/DCM洗脱)纯化后得到化合物(145h) (0.11 g, 54%)，为灰白色固体。白色固体通过反相快速柱色谱法 [(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化后得到(S)-(1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (145h) (90 mg) HCl盐，为黄色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 – 6.61 (m, 2H), 4.73 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.55 – 4.14(m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.57 – 3.18 (m, 3H), 2.06 – 1.94 (m,4H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。 MS (ES+): 535.4 (M+1); MS (ES-): 533.4 (M-1)。
方案146
3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(146a)的制备
化合物146a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (150 mg, 0.36 mmol)使用3-氨基甲酰基苯基硼酸 (89 mg, 0.54mmol)、Pd(Ph3P)4 (83 mg, 0.072 mmol)和碳酸钾(99 mg, 0.72 mmol)在1,4-二氧杂环己烷和水(10 mL, 4:1)中跟据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和过滤、接着干燥固体后得到3-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(146a) (85 mg, 47 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H, D2O可交换的), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(d, J =5.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (s, 2H),3.91 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 525.3 (M+Na); (ES-): 501.2 (M-1)。
方案147
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (147b)的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(147a)的制备
化合物147a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (2 g, 9.75 mmol)在2-丙醇(20 mL)中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1.21 g, 10.64 mmol)、DIPEA (5.57 mL,31.9 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (147a) (2.2 g, 78 %收率)，为白色固体;1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 – 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 –6.97 (m, 1H), 6.79 – 6.64 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.17 –3.58 (m, 2H), 2.44 – 1.75 (m, 4H); MS (ES-): 300.3, 302.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (147b)的制备
化合物147b由(S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(147a) (0.3 g, 1.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.5g, 1.3 mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BiNAP, 0.08 g, 0.14 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.33 g, 3.39 mmol)、Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol)在无水甲苯(10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (147b) (0.04 g, 6 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.88 (s, 1H), 7.84 – 7.47(m, 2H), 7.47 – 6.78 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.65 – 6.59 (m, 1H), 4.91 – 4.78(m, 1H), 4.47 – 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 9H), 3.26 – 2.88 (m, 1H), 2.36 – 1.56(m, 4H)。 MS (ES+): 479.3 (M+1), 501.3 (M+Na); MS (ES-): 513.3 (M+Cl)。
方案148
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148a)的制备
化合物148a由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (3 g, 15.87 mmol)在2-丙醇(30 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (1.57 mL, 15.87 mmol)、DIPEA (8.32 mL, 47.6mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148a) (3.07 g, 76 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d,1H), 4.58 – 4.19 (m, 1H), 4.03 – 3.74 (m, 1H), 3.58 (d, J = 27.4 Hz, 3H),1.98 (d, J = 27.9 Hz, 4H)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148b)的制备
化合物148b由(S)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(148a) (0.3 g, 1.18 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a)(0.34 g, 1.18 mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 0.09 g, 0.14 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.34 g, 3.6 mmol)、Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)在无水甲苯(10mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12g)，用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148b) (80 mg, 14%收率)HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 8.81 – 8.66 (m,1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s,2H), 4.62 (m, 1H), 4.20 – 3.42 (m, 13H), 2.26 – 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 467.3(M+1), 489.3 (M+Na); MS (ES-): 501.3 (M+Cl)。
方案149
(S)-(1-(6-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (149c)的制备
步骤-1: 6-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (149b)的制备
化合物149b根据方案1中报道的程序由6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (149a) (1 g, 3.4 mmol)在2-丙醇(15 mL)中使用DIPEA (2.38 mL, 13.6mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (1.17 g, 4.08 mmol)制备。这得到6-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (149b) (320 mg, 19 %收率)，为浅黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 3.86 (d, J =1.2 Hz, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (s,4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), (ES-): 541.4 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(6-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (149c)的制备
化合物149c由6-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (149b) (120 mg, 0.24 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(72 mg, 0.71 mmol)在2-丙醇(2 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [硅胶, (12 g), 用DMA 80/二氯甲烷(0至40%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(6-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (149c) (131 mg, 97 %收率)，为淡棕色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),7.51 – 7.09 (m, 5H), 6.90 (s, 2H), 5.31 – 4.80 (m, 1H, D 2 O可交换的), 4.13 (d,J = 19.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 7H), 3.79 – 3.51 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 2.64 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.03 – 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 572.4 (M+1), 594.4 (M+Na), (ES-): 570.5 (M-1)。
方案150
(S)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150c) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150b)的制备
化合物150b由5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶 (150a) (500 mg, 15.87 mmol; CAS# 13479-88-4)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.24 mL, 2.43 mmol)、DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用MeOH/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150b) (0.33 g, 50 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 5.5, 5.0Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.23 –3.96 (m, 1H), 3.75 – 3.49 (m, 2H), 2.20 – 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 293.2 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150c) 的制备
化合物150c由(S)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇(150b) (0.15 g, 0.55 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a)(0.19 g, 0.67 mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 0.04 g, 0.07 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.16 g, 1.66 mmol)、Pd2(dba)3 (0.05 g, 0.06 mmol)在无水甲苯(7mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用DMA-80/CH2Cl2 从0至30%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150c) (0.03 g, 10 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.19 – 4.98 (m, 1H), 4.70 – 4.47 (m,1H), 4.31 – 4.14 (m, 1H), 4.13 – 3.96 (m, 1H), 3.94 – 3.55 (m, 11H), 2.15 –1.81 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1); MS (ES-): 518.3 (M+Cl)。 HPLC纯度:95.61%。
方案151
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151b)的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151a)的制备
化合物151a由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (800 mg, 4.23 mmol)在2-丙醇(16 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (482 mg, 4.23 mmol)、DIPEA (2.21 mL, 12.69mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。这得到(S)-1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151a) (600 mg, 53 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) (旋转异构体的混合物) δ 8.33, 8.25 (2s, 1H), 7.58, 7.53 (2s, 1H),7.13, 7.05 (2s, 1H), 6.96 (2s, 1H), 4.87, 4.52 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 –3.86 (m, 1H), 3.81 – 3.52 (m, 1H), 2.38 – 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 267.3 (M+1), (ES-): 301.2, 303.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151b)的制备
化合物151b由(S)-1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151a)(0.3 g, 1.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (0.32 g,1.13 mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 100 mg, 0.11 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.32 g, 3.37 mmol)、Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol)在无水甲苯(10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DMA80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化、接着冻干后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (151b) (60 mg, 10 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (两种旋转异构体的混合物) δ 10.94和10.78 (2s,1H), 8.79和8.68 (2s, 1H), 8.43和8.33 (2d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94和7.79 (2s,1H), 7.60和7.26 (2s, 1H), 7.21和7.14 (2s, 2H), 7.10和7.09 (2s, 1H), 7.07 –7.02 (m, 1H), 5.09 – 5.01和4.80 – 4.68 (2m, 1H), 4.40 – 4.26 (m, 1H), 4.12 –3.99 (m, 1H), 3.92和3.88 (2s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.43 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 480.3 (M+1); MS (ES-): 478.4 (M-1)。
方案152
(S)-1-(6-苄基-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (152a) 的制备
化合物152a由6-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (149b) (120 mg, 0.24 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(81 mg, 0.71 mmol)在2-丙醇(3 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g), 用DMA 80/二氯甲烷 (0至40%)洗脱]纯化后得到(S)-1-(6-苄基-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (152a) (90 mg, 65 %收率)，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.12 (s, 1H), 7.97 – 7.72 (m, 1H), 7.49– 7.24 (m, 5H), 7.20 – 6.98 (m, 2H), 6.95 – 6.80 (m, 2H), 4.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.99 – 3.84 (m, 7H), 3.83 – 3.76 (m, 1H), 3.78 – 3.63 (m, 3H), 3.55– 3.41 (m, 3H), 3.42 – 3.32 (m, 1H), 2.78 – 2.56 (m, 4H), 2.30 – 2.02 (m,1H), 2.02 – 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 583.4 (M-1)。
方案153
(S)-(1-(7-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (153c)的制备
步骤-1: 7-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (153b) 的制备
化合物153b根据方案1中报道的程序由7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (153a) (1 g, 3.4 mmol; CAS # 1059735-34-0)在2-丙醇(15 mL)中使用DIPEA (2.38 mL, 13.6 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a)(1.17 g, 4.08 mmol)制备。这得到7-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (153b) (350 mg, 20 %收率)，为浅黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.45 – 7.23 (m, 5H), 6.90 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.78 – 2.68 (m, 2H), 2.68 – 2.58 (m, 2H); MS (ES+):507.3 (M+1), 529.3 (M+Na), (ES-): 541.4 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (153c)的制备
化合物153c由7-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (153b) (150 mg, 0.296 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (90 mg, 0.89 mmol)在2-丙醇(2 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(25 g), 用DMA 80/二氯甲烷 (0至40%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (153c) (110 mg, 65 %收率)，为橙色固体。 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 –7.14 (m, 5H), 6.91 (s, 2H), 5.01 (s, 1H, D 2 O可交换的), 4.33 – 3.97 (m, 1H),3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.69 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02 – 1.72 (m, 4H); MS (ES+)572.4 (M+1), 594.5 (M+Na), (ES-): 570.4 (M-1), 606.6 (M+Cl)。
方案154
(S)-1-(7-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (154a)的制备
化合物154a由7-苄基-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (153b) (150 mg, 0.3 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(101 mg, 0.89 mmol)在2-丙醇(4 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g), 用DMA 80/二氯甲烷(0至40%)洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-苄基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (154a) (100 mg, 58 %收率)，为橙色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 –7.23 (m, 5H), 7.08 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.83 –3.74 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.55 – 3.35 (m, 1H), 3.23(s, 2H), 2.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H),1.91 (d, J = 14.8 Hz, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), 607.4 (M+Na), (ES-): 583.4(M-1)。
方案155
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (155a)的制备
化合物155a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (800 mg, 1.91 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (2.18 g, 19.1 mmol)和DIPEA (0.627 mL, 3.59 mmol)在NMP (40 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-10 % 甲醇/DCM洗脱)纯化后得到化合物(155a)(0.43 g, 44 %)，为灰白色固体。该固体通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水 (0-50%)洗脱]再次纯化得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (155a) (232 mg) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 7H), 3.69 (s,3H), 3.66 – 3.51 (m, 1H), 2.38 – 1.86 (m, 4H)。 MS (ES+): 496.3 (M+1); MS(ES-): 494.4 (M-1), 530.3 (M+Cl)。
方案156
2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (156a)的制备
化合物156a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (150 mg, 0.37 mmol)、吡咯烷 (0.09 mL, 1.12 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g),用DMA 80/二氯甲烷(0至30%)洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (156a) (0.03 g, 19 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s,1H), 7.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H),6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.2Hz, 4H), 1.91 (q, J = 3.5 Hz, 4H)。 MS (ES+): 436.4 (M+1)。
方案157
2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(157a)的制备
化合物157a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (150 mg, 0.36 mmol)使用2-氨基甲酰基苯基硼酸 (89 mg, 0.54mmol)、Pd(Ph3P)4 (83 mg, 0.072 mmol)和碳酸钾 (99 mg, 0.72 mmol)在1,4-二氧杂环己烷和水 (10 mL, 4:1)中根据方案77的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和过滤、接着干燥固体后得到2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(157a) (23 mg, 13 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 2H, D2O可交换的), 8.10 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 4H), 7.33– 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+): 503.3 (M+1); 525.2 (M+Na); (ES-) 501.3 (M-1)。
方案158
(S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (158b)的制备
步骤-1: 5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) 的制备
化合物158a根据方案1中报道的程序由5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶 (150a)(0.3 g, 1.46 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (0.76 mL, 4.37 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.46 g, 1.6 mmol, 游离碱)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g)，用甲醇/DCM (0至30%)洗脱]纯化后得到5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (0.41 g, 67 %收率)，为棕色固体; MS (ES+): 441.2 & 443.2 (M+Na); MS (ES-): 417.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (158b)的制备
化合物158b由5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (0.07 g, 0.16 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.05 g, 0.47 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶,(25 g), 用DMA 80/二氯甲烷(0至30%)洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (158b) (0.04g, 52 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物) δ9.79和9.26 (2s, 1H), 8.85和8.52 (2s, 1H), 8.18和8.09 (2s, 1H), 7.90 (s, 1H),7.46 – 6.79 (m, 4H), 4.56 – 4.37和4.36 – 4.29 (2m, 1H), 3.91 (s, 7H), 3.72和3.69 (2s, 3H), 3.62 – 3.48 (m, 1H), 2.37 – 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 531.3 (M+Cl)。
方案159
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159c) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159a) 的制备
化合物159a由2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (141a) (1 g,2.92 mmol)在2-丙醇(10 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.3 gm, 2.92 mmol)、DIPEA (0.77mL, 4.38 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159a) (865 mg, 73%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.10 – 4.66 (m, 1H, D2O可交换的), 4.28 (s, 1H), 3.90 – 3.35 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.12 – 1.81 (m, 4H);MS (ES+) 407.3 (M+1); (ES-) 441.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159b)的制备
化合物159b由(S)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159a) (620 mg, 1.52 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (1085 mg, 3.05, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,327 mg, 0.69 mmol)、碳酸铯(1241 mg, 3.81 mmol)、Pd2(dba)3 (209 mg, 0.23mmol)在甲苯和t-BuOH (20 mL, 5:1)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]、[二氧化硅(24 g), 用MeOH/DCM从0-10%洗脱]纯化两次后得到(S)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159b) (198mg, 21%收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H, D2O可交换的), 8.68– 8.24 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.04 – 4.55 (m,1H, D2O可交换的), 4.56 – 4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 – 3.71 (m, 1H),3.67 (s, 3H), 3.64 – 3.47 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 – 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 620.8 (M+1); 642.4 (M+Na); (ES-): 618.4 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159c)的制备
化合物159c由(S)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159b) (150 mg, 0.24mmol)和Cs2CO3 (237 mg, 0.73 mmol)在MeOH/THF (5 mL, 3:2)中根据方案141的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH(9:1))/己烷从0-70%洗脱]、接着通过prep-HPLC [(硅胶C-18, 24 g)，用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (159c) (26 mg, 23 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H, D2O可交换的), 10.40 (s,1H, D2O可交换的), 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 – 7.03 (m, 1H), 6.97 (s,2H), 6.72 – 6.62 (m, 1H), 4.73 – 4.38 (m, 2H, D2O可交换的), 4.06 – 3.93 (m,2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 – 3.53 (m, 2H), 2.22 – 1.92 (m, 4H); MS(ES+): 466.3 (M+1), 488.4 (M+Na); (ES-): 464.4 (M-1), 500.3 (M+Cl)。
方案160
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160d)的制备
步骤-1: 2-氯-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (160b) 的制备
化合物160b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (160a) (3 g, 8.77 mmol, 根据Su, Qibin等人; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014中报道的程序制备)在2-丙醇(5 mL)中使用DIPEA(4.59 mL, 26.3 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(57a) (4.17 g,13.15 mmol)制备。在过滤后得到2-氯-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (160b) (1.03 g, 21%收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 – 6.90 (m,3H), 3.89 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);MS (ES+): 555.2 (M+1); 577.2 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160c)的制备
化合物160c由2-氯-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (160b) (400 mg, 0.72 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(219 mg, 2.16 mmol)和DIPEA (0.378 mL, 2.162 mmol)在NMP (5 mL)中根据方案76的步骤-2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH(9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160c) (166mg, 37 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H, D2O可交换的), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 – 4.80 (m,1H, D2O可交换的), 4.25 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 5H), 3.34 – 3.21 (m,4H), 2.32 (s, 3H), 2.05 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 620.4 (M+1); 642.3 (M+Na);(ES-): 618.3 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160d)的制备
化合物160d由(S)-(1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160c) (120 mg, 0.19mmol)和Cs2CO3 (189 mg, 0.58 mmol)在MeOH/THF (5 mL, 3:2)中根据方案141的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH(9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (160d) (38 mg, 42 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H, D2O交换), 9.69 (s,1H, D2O交换), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 6.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 – 4.15 (m, 1H), 3.87 (s,6H), 3.78 – 3.62 (m, 5H), 3.62 – 3.51 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 2H), 1.95 –1.89 (m, 4H); MS (ES+): 466.4 (M+1); (ES-): 464.4 (M-1)。
方案161
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (161a)的制备
化合物161a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (140b) (0.06 g, 0.15 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.05 g, 0.47 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (161a) (26 mg,37 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物) δ9.43和9.26 (2s, 1H), 8.47和8.46 (2s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11和7.98 (2s, 1H),7.83和7.80 (s, 1H), 7.71 – 7.59 (m, 1H), 7.37和7.28 (2s, 1H), 7.18 – 6.84 (m,3H), 4.52和4.33 (2d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94和3.89 (2s, 6H), 3.83 – 3.57 (m,5H), 2.38 – 2.19和2.08 – 1.87 (2m, 4H); MS (ES+): 491.3 (M+1), MS (ES-):525.3 (M+Cl)。
方案162
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (162b)的制备
步骤-1: (S)-1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (162a)的制备
化合物162a由2-氯-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (160b) (327 mg, 0.59 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(269 mg, 2.36 mmol)在NMP (5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]; [二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从 0-20%洗脱]纯化两次后得到(S)-1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(162a) (162 mg, 44 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H,D2O可交换的), 8.20 (s, 1H), 8.00 – 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 – 6.80 (m, 4H; 2H, D2O可交换的), 6.68 (s, 1H),4.51 – 4.30 (m, 1H), 4.04 – 3.74 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 –2.06 (m, 1H), 2.01 – 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 633.2 (M+1); 655.2 (M+Na);(ES-): 631.5 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (162b)的制备
化合物162b由(S)-1-(5-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (162a) (130 mg, 0.21 mmol)和Cs2CO3 (201 mg, 0.62 mmol)在MeOH/THF (5 mL, 3:2)中根据方案141的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]、[二氧化硅(12 g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]纯化两次、接着使用1 N HCl (2 mL)/CH3CN将游离碱转化为HCl盐后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (162b) (30mg, 31 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H, D2O可交换的), 12.02 (s, 1H, D2O可交换的), 11.14 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 (s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H, D2O可交换的), 7.26 –7.16 (m, 1H, D2O可交换的), 7.12 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.61 (d, J = 8.9 Hz,2H), 4.52 (brs, 2H, D2O可交换的), 3.93 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.62 – 3.49 (m,1H), 2.36 – 2.24 (m, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 3H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.3(M+Na); (ES-): 513.3 (M+Cl)。
方案163
2-(吡咯烷-1-基)-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (163a)的制备
化合物163a由2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (80 mg, 0.14 mmol)、吡咯烷 (62 mg, 0.87mmol) 在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (163a) (65 mg, 76 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15(s, 1H, D2O可交换的), 8.18 (s, 1H), 8.05 – 7.96 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.85(s, 6H), 3.75 – 3.50 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.02 – 1.87 (m, 4H); MS (ES+):590.3 (M+1); 612.3 (M+Na); (ES-): 588.5 (M-1)。
方案164
(S)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (164a)的制备
化合物164a由5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (120 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.09 mL, 0.86mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (164a) (31 mg, 23 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.84 – 9.29 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 – 7.78 (m,1H), 6.96 (s, 2H), 5.08 – 4.61 (m, 1H), 4.46 – 4.05 (m, 1H), 4.01 – 3.22 (m,13H), 2.11 – 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1); MS (ES-): 482.3 (M-1);518.2 (M+Cl)。 HPLC纯度: 94.37%。
方案165
(S)-(1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165a) 的制备
化合物165a由7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (153a) (1g, 3.4 mmol)在2-丙醇(5 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (344 mg, 3.4 mmol)、DIPEA (0.89mL, 5.1 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165a) (1.13 g, 93 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 – 7.17 (m, 5H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz,1H, D 2 O可交换的), 4.40 – 4.23 (m, 1H), 3.76 – 3.56 (m, 4H), 3.56 – 3.42 (m,2H), 3.43 – 3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.03 – 2.78 (m, 2H),2.76 – 2.57 (m, 1H), 2.41 – 2.24 (m, 1H), 1.99 – 1.83 (m, 3H), 1.81 – 1.69(m, 1H)。
步骤-2: (S)-(1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165b)的制备
化合物165b由(S)-(1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165a) (300 mg, 0.84 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (313 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 104mg, 0.167 mmol)、碳酸铯(817 mg, 2.51 mmol)和Pd2(dba)3 (115 mg, 0.125 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (165b) (235 mg, 49 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.74 – 11.60 (m, 1H, D 2 O可交换的), 10.20 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.71 (s, 1H),7.88 – 7.59 (m, 3H), 7.59 – 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.50(s, 2H), 4.33 – 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 – 3.53 (m,2H), 3.53 – 3.39 (m, 2H), 3.39 – 3.22 (m, 2H), 3.26 – 2.92 (m, 1H), 2.11 –1.76 (m, 4H); MS (ES+): 572.4 (M+1), 594.3 (M+Na)。
方案166
(S)-1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (166b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (166a) 的制备
化合物166a由7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (153a) (1g, 3.4 mmol)在2-丙醇(5 mL)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (388 mg, 3.4 mmol)、DIPEA (0.89mL, 5.1 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (166a) (1.1 g, 87 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.24 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.60 - 4.46(m, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.49 - 3.23 (m, 2H), 2.98 - 2.84(m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 3H)。
步骤-2: (S)-1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (166b) 的制备
化合物166b由(S)-1-(7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (166a) (400 mg, 1.07 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (402 mg, 1.61, 游离碱)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 134 mg,0.21 mmol)、碳酸铯(1.05 g, 3.23 mmol)和Pd2(dba)3 (148 mg, 0.161 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18,24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(166b) (105 mg, 17 %收率) ，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s,1H, D 2 O可交换的), 10.11 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H, D 2 O可 交换的), 7.74 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 7.63 – 7.44 (m, 5H), 7.24 (s, 2H),7.11 (s, 1H, D 2 O可交换的), 4.74 – 4.59 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 – 3.97 (m,4H), 3.91 (s, 6H), 3.82 – 3.47 (m, 5H), 3.47 – 3.00 (m, 4H), 2.38 – 2.11 (m,1H), 2.08 – 1.69 (m, 3H); 游离碱 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H),8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 – 7.24 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 2H),6.92 (s, 1H), 4.72 – 4.58 (m, 1H), 4.07 – 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.67(s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H),2.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.29 – 2.07 (m, 1H), 1.99 –1.72 (m, 4H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 619.5 (M+Cl)。
方案167
(S)-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈 (167f)的制备
步骤-1: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈 (167e) 的制备
化合物167e根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(4a) (670 mg, 2.38 mmol)在DCM (20 mL)中使用DIPEA (1.38 g, 10.72 mmol)和5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈盐酸盐(167d) (1.0 g, 5.31 mmol)制备。在后处理后得到5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈 (167e) (1.03 g, 21%收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.66 (s, 1H), 9.22 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.35-7.34 (s, 1H),6.79 (s, 1H) 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈 (167f)的制备
化合物167f 由5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈 (167e) (300 mg, 0.76 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (770mg, 7.58 mmol)在NMP (12 mL) 中根据方案76的步骤-2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用甲醇/乙酸乙酯0-10%洗脱]纯化后得到(S)-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苄腈(167f) (50 mg, 14 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.66 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.5, 1.6Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 –4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 – 3.56 (m, 1H), 3.55 – 3.38(m, 3H), 2.08 – 1.74 (m, 4H)。
方案168
4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (168b) 的制备
步骤-1: 2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (168a) 的制备
化合物168a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.02 g, 5.44 mmol)在2-丙醇(30 mL)、吡咯烷 (0.49 mL, 5.98 mmol)、TEA (1.52 mL, 10.87 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(168a) (550 mg, 45 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 4.6, 2.7Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.8Hz, 2H), 1.90 (p, J = 6.8 Hz, 2H)。
步骤-2: 4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (168b)的制备
化合物168b由2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (168a) (0.5g, 2.25 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (840 mg, 3.37, 游离碱)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BiNAP, 280 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯(2195 mg,6.74 mmol)和Pd2(dba)3 (308 mg, 0.34 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、[二氧化硅(25g), 用((9:1)乙酸乙酯/甲醇)/己烷从0至100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化两次后得到4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (168b) (21 mg, 2 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53(s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.5, 2.5Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 – 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.15 – 1.85 (m,4H); MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na)。
方案169
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (169c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (169b) 的制备
化合物169b根据方案1中报道的程序由2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶 (169a)(0.5 g, 2.5 mmol; CAS # 126728-20-9)在2-丙醇(10 mL)中使用DIPEA (1.31 mL, 7.5mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.86 g, 3.0 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g)，用甲醇/DCM (0至30%)洗脱]纯化后得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (169b) (0.7 g, 68%收率)，为棕色固体; MS (ES+): 435.7 (M+Na); MS (ES-): 411.3 & 413.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (169c)的制备
化合物169c由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.11 mL, 1.09 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶,(25 g), 用DMA-80/二氯甲烷(0至30%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (169c) (06mg, 35 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (为两种旋转异构体的混合物) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70和10.49 (s, 1H), 8.88和8.86 (2d, J = 2.0Hz, 1H), 8.71 – 8.63 (m, 1H), 8.32 – 8.23 (m, 1H), 8.13和8.04 (2s, 1H), 7.16– 7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.72 – 5.59和5.01 – 4.88 (2m,1H), 4.54 – 4.40和4.33 – 4.17 (2m, 1H), 3.99 – 3.35 (m, 13H), 2.14 – 1.79 (m,4H); MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 512.3 (M+Cl)。
方案170
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (170a)的制备
化合物170a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (124 mg, 1.09 mmol)、DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g), 用DMA-80/二氯甲烷 (0至30%)洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶, C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (170a) (31 mg, 17 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.93 (s, 1H), 9.60 – 9.20 (m, 1H), 9.01 – 7.93 (m, 2H), 7.63 – 7.45 (m, 2H),7.30 – 7.11 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.82 – 4.68 (m, 1H), 4.12 – 3.81 (m, 7H),3.79 – 3.64 (m, 4H), 2.40 – 1.88 (m, 4H); MS (ES+): 491.3 (M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 489.4 (M-1), 525.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.96%。
方案171
(S)-1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (171a)的制备
化合物171a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-7-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (145g) (300 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.65 g, 5.75 mmol)在NMP (10 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-4 % 甲醇/DCM洗脱)纯化后得到化合物(171a) (0.28 g, 77%)，为灰白色固体。该固体通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化后得到(S)-1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (171a) (34 mg) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.31 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),7.13 (s, 2H), 7.08 – 6.94 (m, 1H), 4.80 – 4.68 (m, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 1H),3.94 (s, 7H), 3.69 (s, 4H), 2.38 – 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS(ES+): 548.4 (M+1); MS (ES-): 582.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.90%。
方案172
(S)-(1-(2-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (172a) 的制备
化合物172a由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (0.91 g, 3.6 mmol)、1-苯基-1H-咪唑-4-胺 (8a) (860 mg, 5.40, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 0.77 g, 1.62 mmol)、碳酸铯(3.52g, 10.8 mmol)和Pd2(dba)3 (490 mg, 0.54 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (30 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (172a) (370 mg, 27 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 – 7.49 (m,5H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.59 – 4.33 (m, 1H), 4.09 – 3.34(m, 4H), 2.26 – 1.65 (m, 4H); MS (ES+): 376.3 (M+1), 398.3 (M+Na)。
方案173
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173c) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173a)的制备
化合物173a由2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (141a) (1.54g, 4.5 mmol)在2-丙醇(10 mL)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.51 g, 4.50 mmol)、DIPEA(1.18 mL, 6.75 mmol)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173a) (600mg, 32 %收率)，为白色固体; MS (ES-): 418.4 (M-1), 454.2, 456.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173b) 的制备
化合物173b由(S)-1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173a) (500 mg, 1.19 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (848 mg, 2.38, 游离碱)、Pd2(dba)3 (109 mg, 0.12 mmol)、BrettPhos (63.9 mg,0.12 mmol)、BrettPhos Palladacycle (64.8 mg, 0.071 mmol)和Cs2CO3 (776 mg, 2.38mmol)在t-BuOH (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA 80/CH2Cl2 从0至50%洗脱]; [二氧化硅(24 g), 用(EtOAc/MeOH(9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化两次后得到(S)-1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173b) (420 mg, 56 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52(s, 1H, D2O可交换的), 8.65 – 8.34 (m, 1H), 8.34 – 8.17 (m, 1H), 8.14 – 7.88(m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 3H, 1H是 D2O可交换的), 7.26 (d, J = 3.9 Hz,1H), 7.15 – 6.91 (m, 3H, 1H是D2O可交换的), 6.84 – 6.68 (m, 1H), 4.72 – 4.51(m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.70 – 3.62 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.12 – 1.87 (m,4H); MS (ES+): 633.3 (M+1), 655.3 (M+Na)。
步骤-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173c) 的制备
化合物173c由(S)-1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173b) (220 mg, 0.35 mmol)在MeOH/THF (5 mL, 1:1)中使用Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)根据方案141的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]、[二氧化硅(12 g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]纯化两次后得到化合物173c的游离碱。该游离碱在CH3CN中在HCl (1N, 2 mL)存在下搅拌30分钟以在冻干后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (173c) (39 mg, 23 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H, D2O可交换的), 10.75和10.33 (2s, 1H, D2O可交换的), 8.57 (s, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 1H, D2O可交换的), 7.48和7.34 (2 bs, 1H,D2O可交换的), 7.21 – 6.94 (m, 4H, 部分D2O可交换的), 6.70和6.49 (2 bs, 1H),4.92 – 4.72 (m, 2H), 4.31 – 4.20 (m, 2H), 3.91 (s, 7H), 3.70 (s, 3H), 2.37 –2.18 (m, 1H), 2.14 – 1.92 (m, 3H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.3 (M+Na);(ES-): 513.4 (M+Cl)。
方案174
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (174b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (174a) 的制备
化合物174a由2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶 (169a) (0.5 g, 2.5 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 mL, 2.5 mmol)和DIPEA (1.31 mL, 7.5mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/二氯甲烷洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (174a) (0.46 g, 70 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 265.3 (M+1),287.2 (M+Na); MS (ES-): 263.2 (M-1), 299.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (174b)的制备
化合物174b由(S)-(1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(174a) (0.25 g, 0.94 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (280 mg,1.13, 游离碱)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BiNAP, 0.071 g, 0.113 mmol)、叔丁醇钠 (0.27 g, 2.83 mmol)和Pd2(dba)3 (90 mg, 0.09 mmol)在甲苯(10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (174b) (31 mg, 7 %收率) HCl盐，为黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.94 (s,2H), 5.17 – 4.88 (m, 1H), 4.88 – 4.66 (m, 1H), 4.17 – 3.55 (m, 13H), 2.21 –1.84 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na)。 HPLC纯度: 96.94%。
方案175
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (175b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (175a)的制备
化合物175a由2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶 (140a) (0.3 g, 1.50 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.15 mL, 1.50 mmol)和DIPEA (0.79 mL, 4.50mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/二氯甲烷0-30%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (175a) (0.21 g, 53 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 265.3 (M+1), 287.2 (M+Na); MS (ES-): 263.3 & 265.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (175b)的制备
化合物175b由(S)-(1-(2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(175a) (0.2 g, 0.76 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (280 mg,1.13, 游离碱)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BiNAP, 0.06 g, 0.09 mmol)、叔丁醇钠(0.22 g, 2.27 mmol)和Pd2(dba)3 (70 mg, 0.08 mmol)在甲苯(15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (175b) (33 mg, 9 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.77 – 8.68 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.85(s, 1H), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 4.46 – 4.31 (m, 1H), 4.18 – 3.99 (m, 1H), 3.89(s, 6H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 3.75 – 3.59 (m, 4H), 2.34 – 1.84 (m, 4H); MS(ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na); MS (ES-): 512.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.16%。
方案176
(R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (176b) 的制备
步骤-1: (R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(176a)的制备
化合物176a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (3 g, 15.96 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (2.0 g, 17.55 mmol)和TEA (4.45 mL,31.9 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用乙酸乙酯和甲醇的9:1混合物/己烷洗脱]纯化后得到(R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (176a) (3.85 g, 91 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 70.7 Hz, 1H),7.01 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 19.1, 3.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.57(m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 1H), 4.22 - 3.56 (m, 2H), 2.43 - 1.72 (m, 4H)。
步骤-2: (R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (176b)的制备
化合物176b由(R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(176a) (0.5 g, 1.88 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (700 mg,2.82 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.40 g,0.84 mmol)、碳酸铯(1.83 g, 5.65 mmol)和Pd2(dba)3 (250 mg, 0.28 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C18, 150 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (176b) (394 mg, 43.8 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 – 9.46, 9.46 – 9.27 (2m,1H), 9.22 (s, 1H), 7.90, 7.85 (2s, 1H), 7.78 – 7.67, 7.67 – 7.57 (2m, 1H),7.43 (s, 1H), 7.30 – 7.08 (m, 2H), 7.08 – 6.85 (m, 1H), 6.75 – 6.46 (m, 1H),4.95 – 4.82, 4.75 – 4.59 (2m, 1H), 4.33 – 4.05 (m, 1H), 4.01 – 3.75 (m, 7H),3.72 (s, 3H), 2.30 – 1.81 (m, 4H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 9.11 (s,1H), 7.72 – 7.55, 7.87 – 7.72 (2m, 1H), 7.18 – 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.6Hz, 1H), 6.73 – 6.50 (m, 2H), 4.74 – 4.61, 4.94 – 4.88 (2m, 1H), 4.25 – 4.13(m, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.32 – 1.91 (m,4H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.4 (M+Na), (ES-): 513.4 (M+Cl)。
方案177
(S)-(1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177a) 的制备
化合物177a由6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (149a) (0.5g, 1.7 mmol)在2-丙醇(5 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (172 mg, 1.7 mmol)和DIPEA(0.45 mL, 2.55 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA 80/氯仿(0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177a) (511 mg, 84 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.18 (m, 5H), 4.79 - 4.63 (m,1H, D2O可交换的), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m,4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.47 -2.32 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H)。
步骤-2: (S)-(1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177b)的制备
化合物177b由(S)-(1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177a) (0.33 g, 0.91 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (340 mg, 1.36 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 195 mg, 0.41 mmol)、碳酸铯(890 mg, 2.73 mmol)和Pd2(dba)3 (125 mg, 0.14mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (177b) (140 mg, 27 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 12.50 – 11.73 (m, 1H, D 2 O可交换的), 10.61 – 10.07 (m, 1H, D 2 O可交换的), 8.58– 8.26 (m, 1H), 7.79 – 7.65 (m, 3H), 7.55 – 7.42 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.67– 4.30 (m, 7H), 3.87 (s, 6H), 3.83 – 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 – 3.38(m, 2H), 3.37 – 2.95 (m, 2H), 2.10 – 1.75 (m, 4H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 3H),6.96 (s, 2H), 4.65 – 4.36 (m, 7H), 3.87 (s, 6H), 3.70 – 3.68 (m, 4H), 3.67 –3.56 (m, 1H), 3.57 – 3.40 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.14 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 572.4(M+1), 595.5(M+Na), (ES-): 606.4 (M+Cl); HPLC纯度: 98.17 %。
方案178
N-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (178b) 的制备
向2-溴萘 (178a) (100 mg, 0.48 mmol, 在40mL小瓶中)于二氧杂环己烷 (5mL)中的溶液中加入1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (181 mg, 0.72mmol, 游离碱)、BrettPhos Palladacycle (22 mg, 0.024 mmol)、BrettPhos (23 mg,0.048 mmol)和Cs2CO3 (393 mg, 1.21 mmol)。反应混合物用氩充分脱气并在95℃加热12h。反应混合物用EtOAc (120 mL)稀释，过滤以除去无机固体。滤液用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA80/DCM 0-60%洗脱]纯化两次得到化合物178b，为游离碱。该游离碱在CH3CN中在HCl (1N, 2 mL)存在下搅拌30分钟以在冻干后得到N-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (178b)(26 mg, 14%收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H),8.99 (brs, 1H, D2O可交换的), 8.02 (s, 1H, D2O可交换的), 7.87 – 7.70 (m, 3H),7.45 – 7.40 (m, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 2H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 2H),3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+) 376.3 (M+1); (ES-) 410.3 (M+Cl)。
方案179
N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-2-胺 (179b) 的制备
化合物179b由2-氯喹啉 (179a) (75 mg, 0.46 mmol)/二氧杂环己烷 (5 mL)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (171 mg, 0.69 mmol)、BrettPhosPalladacycle (21 mg, 0.023 mmol)、BrettPhos (25 mg, 0.046 mmol)和Cs2CO3 (299mg, 0.92 mmol)根据方案178中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化后得到N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-2-胺 (179b) (138 mg, 80 %收率)，为黄色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H, D2O可交换的), 8.21 – 8.15 (m, 1H), 8.13 –8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 377.3 (M+1);399.3 (M+Na); (ES-): 375.3 (M-1)。
方案180
(S)-(1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180a) 的制备
化合物180a由2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (160a) (1.23g, 3.59 mmol)/IPA (15 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.36 g, 3.59 mmol)、DIPEA (0.94mL, 5.39 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180a) (1.21 g, 83%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47– 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80 (t, 1H,D2O可交换的), 4.61 – 4.45 (m, 1H), 4.07 – 3.93 (m, 1H), 3.65 – 3.48 (m, 2H),3.44 – 3.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 – 1.84 (m, 3H), 1.82 – 1.66 (m, 1H)。
步骤-2: (S)-(1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180b)的制备
化合物180b由(S)-(1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180a) (350 mg, 0.86 mmol)/二氧杂环己烷 (15 mL)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (322 mg, 1.29 mmol)、BrettPhos Palladacycle (39 mg,0.043 mmol)、BrettPhos (46 mg, 0.086 mmol)和Cs2CO3 (561 mg, 1.72 mmol)根据方案178中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]、[二氧化硅(24 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化两次后得到化合物180b，为游离碱。使用1 N HCl (2 mL)/乙腈将游离碱转化为HCl盐以得到(S)-(1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (180b) (75 mg, 14 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32 – 12.00 (m, 1H, D2O可交换的), 10.83 – 10.49 (m,1H, D2O可交换的), 8.52 (s, 1H), 8.05 – 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 – 6.96 (m, 3H), 4.84 – 4.57 (m, 1H), 4.28 – 4.08 (m, 1H),3.98 – 3.83 (m, 8H), 3.72 – 3.62 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.13 – 1.91 (m, 4H);MS (ES+): 620.3 (M+1); (ES-): 618.4 (M-1)。
方案181
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) 的制备
步骤-1: (S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181b) 的制备
化合物181b由2,4-二氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(181a) (2.0 g, 6.58 mmol, CAS # 635698-56-5)在2-丙醇(20 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.67 g, 6.58 mmol)和DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA 80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181b) (511 mg, 84 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 4.79 – 4.71 (m, 1H, D 2 O可交换的), 4.56 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 6.3,3.9 Hz, 1H), 3.83 – 3.55 (m, 2H), 3.57 – 3.28 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz,2H), 2.04 – 1.85 (m, 3H), 1.85 – 1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
步骤-2: (S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181c)的制备
化合物181c 由(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181b) (0.5 g, 1.36 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.29 g, 0.61 mmol)、碳酸铯(1.33 g, 4.07 mmol)和Pd2(dba)3 (186 mg,0.2 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181c) (350 mg, 44 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.56 (m, 1H), 6.94(d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.80 – 4.44 (m, 3H), 3.93 – 3.84 (m, 8H), 3.84 – 3.71(m,2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.22 (m, 2H), 2.89 – 2.71 (m, 2H), 2.21 – 1.79(m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+) 582.4 (M+1), 604.3 (M+Na), (ES-) 616.5 (M+Cl); HPLC纯度: 90.07 %。
步骤-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) 的制备
化合物181d通过在DCM中使用三氟乙酸(0.69 mL, 8.94 mmol)水解(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (181c) (260 mg, 0.45 mmol)的Boc来制备。在通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) (95 mg, 44 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.48 – 9.44 (m, 3H, D 2 O可交换的), 8.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97(d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.74 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.22 (m, 2H), 3.87 (s, 6H),3.68 (s, 3H), 3.69 – 3.54 (m, 4H), 3.55 – 3.36 (m, 2H), 3.36 – 3.16 (m, 1H),3.12 – 2.95 (m, 2H), 2.14 – 1.71 (m, 4H); MS (ES+): 482.4 (M+1), 504.3 (M+Na), (ES-): 516.3 (M+Cl)。
方案182
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) 的制备
步骤-1: (S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (182b) 的制备
化合物182b由2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(182a)(2.0 g, 6.58 mmol, CAS # 916420-27-4)在2-丙醇(20 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.67 g, 6.58 mmol)和DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40 g), 用DMA 80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(182b) (1.85 g, 76 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.77– 4.62 (m, 1H), 4.47 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.39 – 4.26 (m, 1H), 4.23 – 4.01(m, 1H), 4.00 – 3.84 (m, 2H), 3.76 – 3.55 (m, 2H), 3.54 – 3.34 (m, 1H), 3.12– 2.79 (m, 2H), 2.76 – 2.62 (m, 1H), 2.03 – 1.83 (m, 3H), 1.81 – 1.63 (m,1H), 1.43 (s, 9H)。
步骤-2: (S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (182c)的制备
化合物182c由(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (182b) (0.5 g, 1.36 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 290 mg, 0.61 mmol)、碳酸铯(1.33 g, 4.07 mmol)和Pd2(dba)3 (186 mg,0.2 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (182c) (320 mg, 41 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.64 – 4.52(m, 2H), 4.28 – 4.17 (m, 1H), 4.01 – 3.67 (m, 12H), 3.67 – 3.53 (m, 1H), 3.53– 3.42 (m, 2H), 3.32 – 3.04 (m, 2H), 2.07 – 1.91 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS(ES+): 582.4 (M+1), (ES-): 616.4 (M+Cl); HPLC纯度: 90.76 %。
步骤-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) 的制备
化合物182d通过根据方案122中报道的程序在DCM中使用三氟乙酸(0.68 mL,8.77 mmol)水解(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (182c) (255 mg,0.44 mmol)的Boc来制备。在通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (155 mg, 73 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 10.03 – 9.76 (m, 2H),8.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.82 – 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 – 3.56 (m, 1H), 3.52 – 3.35(m, 2H), 3.22 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.85 (m, 1H), 2.09 – 1.80 (m, 4H); MS(ES+): 482.4 (M+1), 504.4 (M+Na), (ES-): 516.4 (M+Cl); C24H31N7O4(HCl)3(H2O)4的分析计算值: C, 43.48; H, 6.39; Cl, 16.04; N, 14.79; 实测值: C, 43.49; H,6.22; Cl, 15.85; N, 14.56。
方案183
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (183c)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183a) 的制备
化合物183a由2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(182a) (1.0 g, 3.29 mmol)在2-丙醇(15 mL)中使用DIPEA (2.3 mL, 13.15 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.98 g, 3.95 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DMA-80/DCM (0至80%)洗脱]纯化后得到2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183a) (0.87 g, 51 %收率)，为浅黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.65 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.90 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步骤-2: (S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183b)的制备
化合物183b由2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183a) (0.4 g, 0.77 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (235 mg, 2.32 mmol)在2-丙醇(7 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183b) (0.41 g, 91 %收率)，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),6.92 (s, 2H), 5.26 – 4.70 (m, 1H, D 2 O可交换的), 4.39 – 3.97 (m, 3H), 3.87 (s,6H), 3.77 – 3.56 (m, 4H), 3.66 – 3.40 (m, 4H), 3.39 – 3.23 (m, 1H), 2.58 –2.53 (m, 2H), 2.06 – 1.79 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 582.4 (M+1), 604.3(M+Na), (ES-): 580.4 (M-1); HPLC纯度: 95.74 %。
步骤-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (183c)的制备
化合物183c通过根据方案122中报道的程序在DCM (10 mL)中使用三氟乙酸(0.96 mL, 12.48 mmol)水解(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183b)(363 mg, 0.624 mmol)的Boc制备。在通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (183c) (210 mg, 70 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),6.89 (s, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 2H), 3.86 – 3.80 (m, 6H),3.66 (s, 3H), 3.65 – 3.45 (m, 2H), 3.45 – 3.31 (m, 4H), 2.82 – 2.69 (m, 2H),2.09 – 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 482.3 (M+1), 504.4 (M+Na), (ES-): 516.4 (M+Cl); HPLC: 99.46 %; C24H31N7O4(HCl)2.75(H2O)3的分析计算值: C, 45.33; H, 6.30; Cl,15.33; N, 15.42; 实测值: C, 45.13; H, 6.18; Cl, 15.74; N, 15.22。
方案184
2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (184b)的制备
步骤-1: 2-(吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(184a)的制备
化合物184a由2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (183a) (0.2 g, 0.39 mmol)、吡咯烷 (83 mg,1.16 mmol)在2-丙醇(3 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (25 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(184a) (0.18 g, 84 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H,D 2 O可交换的), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (s,2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 2.61 – 2.40 (m, 2H), 1.98 –1.81 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 552.4 (M+1), 574.4 (M+Na); HPLC纯度:96.29 %。
步骤-2: 2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (184b)的制备
化合物184b通过根据方案122中报道的程序在DCM (10 mL)中使用三氟乙酸(0.42 mL, 5.44 mmol)水解2-(吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(184a) (150 mg, 0.27 mmol)的Boc制备。在后处理和通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (184b) (91 mg, 74 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 10.61 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.92 (s, 2H, D 2 O可交换的),8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.87 (s,6H), 3.69 (s, 3H), 3.70 – 3.52 (m, 2H), 3.47 – 3.31 (m, 4H), 2.91 – 2.78 (m,2H), 1.99 (m, 4H); MS (ES+): 452.4 (M+1), (ES-): 486.4 (M+Cl); HPLC纯度:98.30 %; C23H29N7O3(HCl)2.5(H2O)3的分析计算值: C, 46.29; H, 6.33; Cl, 14.85; N,16.43; 实测值: C, 46.70; H, 6.22; Cl, 14.74; N, 16.51。
方案185
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (185b)的制备
步骤-1: (S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(185a) 的制备
化合物185a由2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(183a) (293 mg, 0.57 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (194 mg, 1.7 mmol)在2-丙醇(7 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (25 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到(S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(185a) (0.29 g, 86 %收率)，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 – 8.44 (m, 1H, D2O可交换的), 8.15 (s, 1H), 7.99 –7.71 (m, 1H), 7.29 – 6.75 (m, 4H), 4.45 – 4.34 (m, 1H), 4.33 – 4.10 (m, 2H),3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.41 – 3.27 (m, 2H), 2.62 – 2.44(m, 2H), 2.30 – 2.07 (m, 1H), 2.02 – 1.76 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+):595.4 (M+1), 617.3 (M+Na); HPLC纯度: 94.40 %。
步骤-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (185b)的制备
化合物185b通过根据方案122中报道的程序在DCM (10 mL)中使用三氟乙酸(0.674 mL, 8.74 mmol)水解(S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(185a)(260 mg, 0.44 mmol)的Boc制备。在后处理和通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (185b) (133 mg, 62 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 10.49 – 10.12 (m, 1H,D 2 O可交换的), 10.12 – 9.72 (m, 2H, D 2 O可交换的), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.50 (s, 1H), 7.26 – 6.90 (m, 3H), 4.82 – 4.43 (m, 1H), 4.43 – 4.04 (m, 2H),3.92 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.64 – 3.51 (m, 1H), 3.48 – 3.31 (m, 3H), 2.94 –2.78 (m, 2H), 2.41 – 2.13 (m, 1H), 2.09 – 1.89 (m, 3H); MS (ES+): 495.3 (M+1), (ES-): 529.4 (M+Cl); HPLC: 96.21%; C24H30N8O4(HCl)2.5(H2O)4.5的分析计算值: C,43.23; H, 6.27; Cl, 13.29; N, 16.81; 实测值: C, 43.29; H, 6.11; Cl, 13.44; N,16.37。
方案186
2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (186a)的制备
化合物186a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol)、吡咯烷 (0.09 mL, 1.09 mmol)、DIPEA (0.19mL, 1.09 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g), 用DMA 80/二氯甲烷(0至30%)洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (186a) (43 mg, 26 %收率)HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J =8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77– 3.62 (m, 5H), 2.15 – 1.88 (m, 4H)。 MS (ES+): 448.3 (M+1); MS (ES-): 446.4(M-1)。 HPLC纯度: 98.41%。
方案187
N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(187b)的制备
化合物187b由4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (187a) (0.1 g, 0.65 mmol;CAS # 888720-29-4)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (0.34 mL, 1.95 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (243 mg, 0.98 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (4 g)，用MeOH/DCM (0至30%)洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18,24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (187b) (36 mg, 15 %收率)，为浅黄色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (s,1H), 7.03 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。 MS (ES+): 367.3(M+1); MS (ES-): 401.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 99.62%。
方案188
2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (188a)的制备
化合物188a由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(140b) (80 mg, 0.19 mmol)、吡咯烷 (0.05 mL, 0.58 mmol)、DIPEA (0.1 mL,0.58 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g), 用DMA 80/DCM从0至30%洗脱]纯化后得到2-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (188a) (46 mg, 53 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.2,1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.83 – 3.75 (m, 2H),3.70 (s, 3H), 3.65 – 3.45 (m, 2H), 2.03 – 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 448.3 (M+1)。 HPLC纯度: 97.56%。
方案189
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (189a)的制备
化合物189a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a) (500 mg, 1.19 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (273 mg, 2.39 mmol)在NMP (20 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-10 % 甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化后得到化合物(189a) (0.16 g, 27%)，为固体。该固体通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (189a) (69 mg) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.41 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 – 7.55 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 – 3.82 (m, 7H), 3.77 – 3.57 (m, 4H), 2.40 – 1.90(m, 4H); MS (ES+): 496.3 (M+1); MS (ES-): 530.3 (M+Cl)。
方案190
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (190a)的制备
化合物190a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (300 mg, 0.75 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.85 g, 7.46 mmol)在NMP (20 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用0-10% 甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化后得到化合物190a (90 mg, 24%)游离碱，为固体。该固体通过反相快速柱色谱法[硅胶C-18柱, (24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]再次纯化、接着冻干后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (190a) (40 mg) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.84 (s, 1H), 8.53 – 8.34 (m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 – 7.03 (m, 3H), 4.61 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.08 – 3.83 (m, 7H), 3.74 – 3.54 (m, 4H), 2.40 – 1.87 (m, 4H); MS(ES+): 480.3 (M+1); MS (ES-): 514.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.13%。
方案191
(S)-1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191b)和(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191c) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191a) 的制备
化合物191a由2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (160a) (1.91g, 5.58 mmol)/IPA (15 mL)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.64 g, 5.58 mmol)、DIPEA (1.46mL, 8.38 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191a) (1.6 g, 68 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 –7.40 (m, 2H), 7.34 – 7.20 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H),4.83 (s, 1H), 4.11 – 3.94 (m, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 1H), 2.41 – 2.33 (m, 1H),2.31 (s, 3H), 2.01 – 1.76 (m, 3H)。
步骤-2: (S)-1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191b)和(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(191c) 的制备
化合物191b和191c由(S)-1-(2-氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191a) (400 mg, 0.95 mmol)/tert-BuOH (15 mL)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (261 mg, 1.05 mmol)、BrettPhos Palladacycle (43 mg,0.048 mmol)、BrettPhos (77 mg, 0.14 mmol)、Pd2(dba)3 (174 mg, 0.19 mmol)和Cs2CO3(621 mg, 1.91 mmol)根据方案178中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18柱, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水(0-50%)洗脱]纯化并冻干后得到(S)-1-(5-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191b) (16 mg, 3 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.49 (brs, 1H, D2O可交换的), 10.46 (s, 1H, 1H, D2O可交换的), 8.26 (s, 1H),8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 3H, 1H是D2O可交换的),7.26 – 6.96 (m, 5H, 1H是D2O可交换的), 4.83 – 4.73 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m,1H), 4.08 – 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 –2.23 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 3H); MS (ES+): 633.3 (M+1); 655.3 (M+Na);(ES-): 631.4 (M-1); 667.3 (M+Cl), 和(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (191c) (15 mg, 3 %收率)，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H, D2O可交换的), 11.97(s, 1H, D2O可交换的), 10.21 (s, 1H, D2O可交换的), 8.29 – 8.20 (m, 1H), 7.71 –7.66 (m, 1H), 7.63 (t, J = 3.1 Hz, 1H, D2O可交换的), 7.56 (s, 1H), 7.23 –7.16 (m, 1H, D2O可交换的), 7.10 (s, 2H), 6.51 – 6.40 (m, 1H), 4.85 – 4.72 (m,1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.76 – 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H),2.31 – 2.23 (m, 1H), 2.15 – 2.02 (m, 3H); MS (ES+): 479.3 (M+1); 493.5 (M+Na); (ES-): 513.3 (M+Cl)。
方案192
4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (192b) 的制备
步骤-1: 2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 (192a) 的制备
化合物192a由2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶 (169a) (0.5 g, 2.50 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用吡咯烷 (0.21 mL, 2.5 mmol)和DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用MeOH/二氯甲烷从0至30%洗脱]纯化后得到2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 (192a) (0.41g, 70 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 235.2 & 237.1 (M+1)。
步骤-2: 4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (192b) 的制备
化合物192b由2-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 (192a) (0.15 g,0.64 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (160 mg, 0.64 mmol, 游离碱), 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 180 mg, 0.38 mmol)、Pd2(dba)3 (180 mg, 0.19 mmol)和碳酸铯 (630 mg, 1.92 mmol)在二氧杂环己烷 (5 mL)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g),用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化后得到4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (192b) (50 mg, 16 %收率)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 9.06 – 8.64 (m, 2H), 8.59 – 8.13 (m, 1H), 7.98 –7.66 (m, 1H), 7.64 – 7.31 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.47 – 3.25 (m, 13H), 2.26 –1.81 (m, 4H)。 MS (ES+): 448.3 (M+1); MS (ES-): 446.0 (M-1)。
方案193
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (193c) 的制备
步骤-1: (S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (193a) 的制备
化合物193a由2,4-二氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(181a) (2.0 g, 6.58 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.75 g,6.58 mmol)和DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(193a) (1.8 g, 72 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (s, 1H),6.95 (s, 1H), 4.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.50 (m,1H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13(m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。
步骤-2: (S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (193b)的制备
化合物193b由(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-氨基甲酸叔丁酯 (193a) (0.52 g, 1.35 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.29 g, 0.61 mmol)、碳酸铯(1.33 g, 4.07 mmol)和Pd2(dba)3(186 mg, 0.2 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(C18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (193b) (340 mg, 42 %收率) HCl盐，为白色固体; MS (ES+):595.4 (M+1), (ES-): 593.5 (M-1)。
步骤-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (193c)的制备
化合物193c通过根据方案122中报道的程序在DCM (5 mL)中使用三氟乙酸 (0.65mL, 8.41 mmol)水解(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (193b) (250 mg,0.42 mmol)的Boc制备。在通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g) ，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (193c) (42 mg, 20 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 2H, D 2 O可交换的), 9.72 (s, 1H,D 2 O可交换的), 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.72 –4.57 (m, 2H), 4.44 – 4.27 (m, 1H), 4.19 – 4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.85 –3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 – 3.37 (m, 1H), 3.36 – 3.19 (m, 1H), 3.11 –2.95 (m, 2H), 2.34 – 2.21 (m, 1H), 2.11 – 1.78 (m, 3H); MS (ES+): 495.4 (M+1), (ES-): 529.4 (M+Cl)。
方案194
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (194c) 的制备
步骤-1: (S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (194a)的制备
化合物194a由2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(182a) (2.0 g, 6.58 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.75 g,6.58 mmol)和DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(194a) (0.51 g, 21 %收率)，为油状物; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H),6.95 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.9 Hz,1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.99 – 2.75 (m,2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。
步骤-2: (S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(194b)的制备
化合物194b由(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (194a) (0.52 g, 1.35 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 29 mg, 0.61 mmol)、碳酸铯(1.33 g, 4.07 mmol)和Pd2(dba)3 (186 mg,0.203 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]纯化后得到(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (194b) (320 mg, 40 %收率)，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13, 9.94 (2s, 1H, 旋转异构体), 8.77, 8.42 (2s, 1H, 旋转异构体), 7.86, 7.79 (2s, 1H, 旋转异构体), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18- 7.03 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.57 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 18.5Hz, 1H), 4.09 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.69(m, 3H), 3.56 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 1H), 2.35- 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (ES-):593.5 (M-1), 629.4 (M+Cl)。
步骤-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (194c)的制备
化合物194c通过根据方案122中报道的程序在DCM (5 mL)中使用三氟乙酸 (0.65mL, 8.44 mmol)水解(S)-4-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯 (194b) (251 mg,0.42 mmol)的Boc制备。在通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g)，用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (194c) (60 mg, 29 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 3H), 8.77 (s, 1H),7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.73 – 4.58 (m, 1H),4.25 – 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.85 – 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 –3.37 (m, 1H), 3.15 (d, J = 27.5 Hz, 4H), 2.33 – 2.14 (m, 1H), 2.09 – 1.76 (m,3H); MS (ES+): 495.4 (M+1), (ES-): 529.4。
方案195
N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)异喹啉-3-胺 (195b) 的制备
化合物195b由3-氯异喹啉 (195a) (0.125 g, 0.76 mmol; CAS # 19493-45-9)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (190 mg, 0.76 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 150 mg, 0.31 mmol)、Pd2(dba)3 (140 mg,0.195 mmol)和碳酸铯(0.5 g, 1.53 mmol) 在t-BuOH/甲苯 (12 mL, 1:3比率)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(EtOAc/MeOH(9:1))/己烷从0-100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g) ，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)异喹啉-3-胺(195b) (22 mg, 8 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73(s, 1H, D2O可交换的), 9.11 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 – 7.93 (m, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (s, 1H),7.12 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 377.3 (M+1); 399.3 (M+Na); (ES-): 411.3 (M+Cl)。
方案196
(S)-1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196a)的制备
化合物196a由5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶 (150a) (0.2 g, 0.97 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.11 g, 0.97 mmol)和DIPEA (0.51 mL, 2.91mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用DCM/甲醇 (0至30%)洗脱]纯化后得到(S)-1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196a) (0.17 g, 61 %收率)，为黄色固体; MS (ES+): 306.1 (M+Na); MS(ES-): 282.3 (M-1), 318.1 & 320.1 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196b)的制备
化合物196b由(S)-1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196a)(0.17 g, 0.6 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (150 mg, 0.6mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.17 g, 0.36mmol)、碳酸铯(0.58 g, 1.79 mmol) 和Pd2(dba)3 (160 mg, 0.18 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (5 mL)和甲苯(5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (196b) (10 mg, 4 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.01 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04 –8.67 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 – 6.81 (m, 4H), 4.77 – 4.03 (m, 3H), 4.02 –3.50 (m, 9H), 2.32 – 1.83 (m, 4H)。 MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 495.3 (M-1)。
方案197
5-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (197a)的制备
化合物197a由5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (0.15 g, 0.36 mmol)、吡咯烷 (0.09 mL, 1.07 mmol)、DIPEA (0.19mL, 1.07 mmol)在2-丙醇(5 mL)中根据方案2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]纯化后得到5-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (197a) (0.11 g,68 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81 – 3.43 (m, 7H),2.02 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 454.3 (M+1); MS (ES-): 452.4 (M-1)。
方案198
N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺 (198b)的制备
化合物198b由2-氯喹唑啉 (198a) (0.1 g, 0.61 mmol; CAS # 6141-13-5)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (151 mg, 0.61 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 116 mg, 0.24 mmol)、Pd2(dba)3 (111 mg,0.12 mmol)和碳酸铯(396 mg, 1.53 mmol)在 t-BuOH/甲苯 (12 mL, 1:3比率)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺(198b) (13 mg, 6%收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s,1H, D2O可交换的), 9.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.47 – 7.34 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.91 (s,6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 378.3 (M+1); 400.3 (M+Na); (ES-): 376.3 (M-1)。
方案199
4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (199b) 的制备
步骤-1: 2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (199a)的制备
化合物199a由2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (160a) (1.4 g,4.09 mmol)/IPA (10 mL)、吡咯烷 (290 mg, 4.09 mmol)、DIPEA (1.07 mL, 6.14 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化后得到2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (199a) (1.3 g, 84 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 – 3.63 (m, 2H), 3.60 – 3.45(m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.78 (m, 2H)。
步骤-2: 4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (199b) 的制备
化合物199b由2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(199a) (350 mg, 0.93 mmol)/DMA (15 mL)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (231 mg, 0.93 mmol)、Pd2(dba)3 (170 mg, 0.19 mmol)、X-Phos (177 mg, 0.37mmol)和Cs2CO3 (756 mg, 2.32 mmol)根据方案178中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]纯化后得到4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(199b) (95 mg, 17 %收率)游离碱，为灰白色固体。取游离碱(28mg)并与1% HCl混合1小时，然后除去过量HCl，并将残余物溶于水/CH3CN并冻干得到4-(吡咯烷-1-基)-5-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (199b)(29 mg) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O可交换的), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H, D2O可交换的), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H),3.75 – 3.62 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.02 – 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 590.3 (M+1); 612.3 (M+Na); (ES-): 588.3 (M-1)。
方案200
(S)-(1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (200b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (200a)的制备
化合物200a由2,4-二氯-8-异丙氧基喹唑啉 (143f) (0.5 g,1.95 mmol)在2-DCM(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.98 g, 9.76 mmol)和DIPEA (0.756 g, 5.85mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(25g), 用DCM/甲醇 (0至30%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (200a) (0.6 g, 96 %收率)，为灰白色固体; MS (ES+): 322.3 (M+1),344.3 (M+Na); MS (ES-): 320.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (200b) 的制备
化合物200b由(S)-(1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(200a) (0.25 g, 0.78 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (190 mg,0.78 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 220 mg,0.47 mmol)、碳酸铯(0.76 g, 2.33 mmol)和Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (5 mL)和甲苯(5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (200b) (50 mg, 11 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.78 – 13.65和11.98 (2m, 1H),11.65和11.32 (2s, 1H), 8.51 – 8.32 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.49 – 7.29 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.29 – 4.04 (m,1H), 3.99 – 3.49 (m, 13H), 2.27 – 1.86 (m, 4H), 1.56 – 1.29 (m, 6H); MS (ES+): 535.3 (M+1); MS (ES-): 569.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.33%。
方案201
6-苄基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (201b) 的制备
化合物201b由6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (201a) (0.26 g,1.0 mmol, 根据Sun, Hao-Peng等人在European Journal of Medicinal Chemistry, 79,399-412; 2014中报道的程序制备)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (312mg, 1.25, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45mmol)、Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)和碳酸铯(978 mg, 3.0 mmol)在二氧杂环己烷(10 mL)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到6-苄基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (201b) (124 mg, 26%收率) HCl盐，为黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 – 11.52 (m, 1H, D 2 O可交换的), 10.22 (s, 1H,D 2 O可交换的), 8.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 – 7.60 (m, 2H),7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 4.58 – 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.54 – 3.19 (m, 3H), 3.19 – 2.95 (m, 1H); MS (ES+)473.3 (M+1), (ES-) 507.2 (M+Cl); HPLC纯度 98.29 %。
方案202
7-苄基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (202b) 的制备
步骤-1: 7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (202a)的制备
向7-苯基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (153a) (2 g, 6.80mmol)于乙醇(35 mL)中的溶液中加入锌 (3.56 g, 54.4 mmol)和氢氧化铵(4.73 mL,34.0 mmol)并在90℃加热15小时。将反应冷却，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶, 25 g, 用0至100%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (202a) (800 mg, 45 %收率)，为粘稠浆液;1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H),3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz,2H)。
步骤-2: 7-苄基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (202b) 的制备
化合物202b由7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (202a) (0.26 g,1.0 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (312 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol)、Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol) 和碳酸铯 (977 mg, 3.0 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10mL)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化后得到7-苄基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (202b) (145 mg, 31%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H, D 2 O可交换的), 10.18 (s, 1H, D 2 O可交换的),8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.55 –7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.34 – 4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 6H),3.70 (s, 3H), 3.45 – 3.06 (m, 3H), 3.02 – 2.86 (m, 1H); MS (ES+): 473.3 (M+1), (ES-): 507.3 (M+Cl); HPLC: 98.06 %。
方案203
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203a) 的制备
化合物203a由2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶 (169a) (0.5 g, 2.50 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.29 g, 2.5 mmol)和DIPEA (1.31 mL, 7.5mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用MeOH/二氯甲烷从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203a) (0.51 g, 73 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 278.2 & 280.2(M+1)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203b) 的制备
化合物203b由(S)-1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203a)(0.25 g, 0.9 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (220 mg, 0.9mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 280 mg, 0.54mmol)、Pd2(dba)3 (0.25 g, 0.27 mmol)和碳酸铯 (0.88 g, 2.7 mmol)在二氧杂环己烷(5 mL) 和甲苯(5 mL)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA -0/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (203b) (30 mg, 6%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (s, 1H), 8.81 (s,2H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 – 7.41 (m, 2H), 7.35 – 6.84 (m, 3H),5.00 – 4.77 (m, 1H), 4.52 – 4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.42 –1.94 (m, 4H)。 MS (ES+): 591.3 (M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 525.3 (M+Cl)。
方案204
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204a) 的制备
化合物204a由2,4-二氯喹唑啉 (21a) (0.5 g, 2.51 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.29 g, 2.5 mmol)和DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用MeOH/二氯甲烷从0至30%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204a)(0.27 g, 39 %收率)，为白色固体; MS (ES-): 311.2 & 313.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204b) 的制备
化合物204b由(S)-1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204a) (0.25 g,0.9 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (230 mg, 0.9 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.26 g, 0.54 mmol)、Pd2(dba)3 (0.25 g, 0.27 mmol)和碳酸铯(0.88 g, 2.7 mmol)在二氧杂环己烷 (5 mL)和甲苯 (5 mL)中根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (204b) (0.03 g, 7 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 – 7.54 (m, 2H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.10 (m, 3H), 4.93 – 4.83 (m, 1H), 4.54 – 4.38(m, 1H), 4.31 – 4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.42 – 1.86 (m,4H); MS (ES+): 490.3 (M+1), 512.2 (M+Na); MS (ES-): 524.3 (M+Cl)。 HPLC纯度:95.00%。
方案205
(S)-1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205a)的制备
化合物205a由2,4-二氯-8-异丙氧基喹唑啉 (143f) (0.50 g, 1.94 mmol)在2-丙醇(10 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1.1 g, 9.72 mmol)和DIPEA (0.75 g, 5.83mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(25g), 用乙酸乙酯/己烷(10至80%洗脱)]纯化后得到(S)-1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205a) (0.615 g, 95%)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 – 7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H),4.78 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 2.10 – 1.72 (m,4H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES+) 335.0 (M+1); HPLC纯度: 99.1%。
步骤-2: (S)-1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205b)的制备
化合物205b由(S)-1-(2-氯-8-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205a)(0.25 g, 0.78 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (190 mg, 0.78mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 210 mg, 0.45mmol)、碳酸铯(0.73 g, 2.24 mmol)和Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (5 mL)和甲苯(5 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(8-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (205b) (20 mg, 5 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 8.50 – 8.25 (m, 1H),7.99 – 7.79 (m, 2H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 –7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.00 – 4.79 (m, 2H), 4.57 – 4.09 (m, 2H), 3.91(s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.43 – 1.90 (m, 4H), 1.56 – 1.35 (m, 6H)。 MS (ES+):548.3 (M+1), 570.4 (M+Na); MS (ES-): 582.3 (M+Cl); HPLC纯度: 95.12%。
方案206
(S)-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (206b) 的制备
步骤-1: (S)-2-氯-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(206a)的制备
化合物206a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (400 mg, 2.13mmol)/IPA (40 mL)、 (S)-2-(三氟甲基)吡咯烷 (296 mg, 2.13 mmol)、DIPEA (0.74 mL,4.25 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用乙酸乙酯/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-2-氯-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (206a) (590 mg, 95 %收率)，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 – 7.80 (m, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 1H), 6.82 – 6.74(m, 1H), 5.48 – 5.33 (m, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 4.09 – 3.95 (m, 1H), 2.23– 2.09 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -71.87。
步骤-2: (S)-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (206b)的制备
化合物206b由(S)-2-氯-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (206a) (300 mg, 1.03 mmol)在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (309 mg, 1.24 mmol)、Pd2(dba)3 (309 mg, 1.24mmol)、X-Phos (197 mg, 0.41 mmol)和Cs2CO3 (1177 mg, 3.61 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着[硅胶(12 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化两次后得到化合物206b的游离碱。该游离碱使用5% HCl转化为HCl盐，接着冻干得到(S)-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺 (206b) (276 mg, 50%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 9.49 (s, 1H, D2O可交换的), 9.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H, D2O可交换的), 7.73 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.99 – 6.91 (m, 1H), 6.66 – 6.56 (m, 1H), 5.58– 5.44 (m, 1H), 4.20 – 4.06 (m, 1H), 4.06 – 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.72(s, 3H), 2.23 – 2.09 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -71.95; MS (ES+):504.3 (M+1), 526.3 (M+Na); (ES-): 538.3 (M+Cl)。
方案207
4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (207b)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (207a)的制备
化合物207a由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (1 g, 4.88 mmol)/IPA (10mL)、吡咯烷 (0.4 mL, 4.88 mmol)、DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0至30%)洗脱]纯化后得到2-氯-4-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (207a) (0.97 g, 83 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 240.1 & 242.1 (M+1), 262.1 & 264.1 (M+Na)。
步骤-2: 4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (207b) 的制备
化合物207b由2-氯-4-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 (207a) (400 mg,1.67 mmol)在甲苯/1,4-二氧杂环己烷 (10 mL, 比率: 1:1)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (420 g, 1.67 mmol)、Pd2(dba)3 (460 mg, 0.50 mmol)、X-Phos(480 mg, 1.0 mmol)和Cs2CO3 (1630 mg, 5.01 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 (207b) (40mg, 5 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.69 (s, 1H),8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz,1H), 6.96 (s, 2H), 4.10 – 3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 –1.78 (m, 4H)。 MS (ES+): 453.3 (M+1), 475.3 (M+Na); MS (ES-): 487.4 (M+Cl)。
方案208
N 2 ,N 7 -双(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)萘-2,7-二胺 (208b)的制备
化合物208b由2,7-二溴萘 (208a) (400 mg, 1.4 mmol, CAS # 58556-75-5)在甲苯/1,4-二氧杂环己烷 (25 mL, 比率: 1:5)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (523 mg, 2.1 mmol)、Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol)、X-Phos (200 mg,0.42 mmol)和Cs2CO3 (912 mg, 2.8 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到N 2 ,N 7 -双(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)萘-2,7-二胺 (208b) (35 mg, 4%收率) HCl盐，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 2H), 8.76 (s, 2H, D2O可交换的), 7.89 (s,2H, D2O可交换的), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 7.14 – 7.01 (m,6H), 3.87 (s, 12H), 3.71 (s, 6H); MS (ES+): 623.4 (M+1); 645.3 (M+Na); (ES-):657.4 (M+Cl)。
方案209
(R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (209b) 的制备
步骤-1: (R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇(209a)的制备
化合物209a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (520 mg, 2.77mmol)/IPA (40 mL)、(R)-吡咯烷-3-醇 (241 mg, 2.77 mmol)、DIPEA (0.97 mL, 5.53mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用乙酸乙酯/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (209a) (601 mg, 91 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.90 (m, 1H), 6.70 – 6.64 (m, 1H),5.21 – 4.98 (m, 1H, D2O可交换的), 4.53 – 4.29 (m, 1H), 4.10 – 3.92 (m, 2H),3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 1H), 2.16 – 1.88 (m, 2H); MS (ES+):239.3 (M+1); (ES-): 237.3 (M-1)。
步骤-2: (R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (209b) 的制备
化合物209b由(R)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇(209a) (300 mg, 1.26 mmol)在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (376 mg, 1.51 mmol)、Pd2(dba)3 (173 mg, 0.19mmol)、X-Phos (240 mg, 0.50 mmol)和Cs2CO3 (1433 mg, 4.40 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着[硅胶(12 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化两次后得到110 mg 化合物209b的游离碱。该游离碱使用1 N HCl (1.0 mL)/CH3CN (0.5 mL)转化为HCl盐，接着冻干得到(R)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (209b) (40 mg, 7%收率)，为灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H, D2O可交换的), 9.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H,D2O可交换的), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.97 – 6.82 (m, 1H),6.61 – 6.49 (m, 1H), 4.54 – 4.36 (m, 1H), 4.14 – 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 6H),3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.20 – 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 452.9 (M+1); 475.4 (M+Na); (ES-): 486.3 (M+Cl)。
方案210
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (210a)的制备
化合物210a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (400 mg, 0.1 mmol)、(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (456 mg, 3.99 mmol)和DIPEA (0.52 mL, 2.99 mmol)在NMP (15 mL)中制备。在后处理和通过快速色谱法(硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱)、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (210a) (196 mg, 41%收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 10.73 (s, 1H, D2O可交换的), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H, D2O可交换的), 7.18 – 7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H, D2O可交换的), 6.49 – 6.39 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.83 –3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 – 3.39 (m, 1H), 2.27 – 2.12 (m, 1H), 2.01 –1.85 (m, 3H); MS (ES+): 479.3 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1); 513.3 (M+Cl)。
方案211
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (211b)的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (211a)的制备
化合物211a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (520 mg, 2.77mmol)/IPA (40 mL)、(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(342 mg, 2.77 mmol)、DIPEA (1.45 mL,8.3 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用乙酸乙酯/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (211a) (620 mg, 94 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 7.74 – 7.64 (m, 1H), 7.02 – 6.89 (m, 1H), 6.71 – 6.61 (m, 1H),5.20 – 5.02 (m, 1H), 4.55 – 4.32 (m, 1H), 4.10 – 3.92 (m, 2H), 3.86 – 3.74(m, 1H), 3.72 – 3.62 (m, 1H), 2.17 – 1.81 (m, 2H)。
步骤-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (211b) 的制备
化合物211b由(S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇(211a) (300 mg, 1.26 mmol)在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (376 mg, 1.51 mmol)、Pd2(dba)3 (173 mg, 0.19mmol)、X-Phos (240 mg, 0.50 mmol)和Cs2CO3 (1433 mg, 4.40 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g)，用ACN/含0.1% HCl的水从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (211b) (135 mg, 24 %收率)，为白色固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H, D2O可交换的), 9.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, D2O可交换的), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 21.4, 4.6Hz, 1H), 6.61 – 6.50 (m, 1H), 5.04 (bs, 1H, D2O可交换的), 4.55 – 4.35 (m,1H), 4.10 – 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.84 – 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H),2.19 – 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 452.3 (M+1); (ES-): 486.3 (M+Cl)。
方案212
(S)-1-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212g)的制备
步骤-1: 1-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212f)的制备
化合物212f由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.8 g, 9.57 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用DIPEA (5.01 mL, 38.81 mmol)和1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212e) (1.29 g, 7.69 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g)，用乙酸乙酯/正己烷(0- 70 % )洗脱]纯化后得到1-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212f)(0.27 g, 7 %)，为灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H),7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 – 3.93 (m, 3H), 3.87 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.61 (d, J= 0.8 Hz, 3H); MS (ES+): 413.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-1-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212g)的制备
化合物212g由1-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212f) (0.4 g, 0.96 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.60 g, 5.93 mmol)在NMP (10 mL)中根据方案76的步骤-2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g), 用乙酸乙酯/己烷0-100%洗脱]纯化后得到化合物212g (0.05 g, 11%) 游离碱，为灰白色固体; 该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18,24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-1-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212g) (30 mg) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 –7.33 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H),4.27 – 4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 – 3.66 (m, 1H), 3.62 –3.27 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES+): 478.3 (M+1); MS(ES-): 512.3 (M+Cl)。
方案213
(S)-1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213a) 的制备
化合物213a由6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (149a) (0.5g, 1.7 mmol)在2-丙醇(5 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (194 mg, 1.7 mmol)和DIPEA(0.445 mL, 2.55 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到 (S)-1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213a) (496 mg, 78 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 – 7.25 (m, 6H), 6.91 (s, 1H),5.75 (s, 2H), 4.56 – 4.35 (m, 1H), 3.93 – 3.57 (m, 4H), 2.82 – 2.60 (m, 4H),2.20 – 2.03 (m, 1H), 1.95 – 1.70 (m, 3H)。
步骤-2: (S)-1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213b) 的制备
化合物213b由(S)-1-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213a) (320 mg, 0.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (268 mg, 1.08 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 185 mg, 0.387 mmol)、碳酸铯(841 mg, 2.58 mmol)和Pd2(dba)3 (118 mg,0.129 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-1-(6-苄基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (213b) (125 mg, 25 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.56 – 7.41(m, 3H), 7.12 (s, 2H), 4.76 – 4.51 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81– 3.63 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.35 – 2.14 (m, 1H), 2.08– 1.75 (m, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 619.4 (M+Cl); HPLC纯度: 96.6 %。
方案214
(3R,5S)-5-(羟基甲基)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (214b) 的制备
步骤-1: (3R,5S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇 (214a)的制备
化合物214a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (400 mg, 2.13mmol)/IPA (40 mL)、(3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(327 mg, 2.13 mmol)、DIPEA (1.115 mL, 6.38 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用乙酸乙酯/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(3R,5S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇 (214a) (425 mg, 74 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 – 7.67 (m, 1H), 6.97 – 6.86(m, 1H), 6.73 – 6.61 (m, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 1H, D2O可交换的), 4.82 (t, J =5.8 Hz, 1H, D2O可交换的), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 4.08 – 3.95 (m, 1H), 3.91 –3.75 (m, 2H), 3.66 – 3.46 (m, 1H), 2.35 – 2.12 (m, 1H), 2.09 – 1.88 (m, 1H)。
步骤-2: (3R,5S)-5-(羟基甲基)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇(214b)的制备
化合物214b由(3R,5S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇 (214a) (300 mg, 1.12 mmol) 在甲苯/t-BuOH (42 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (334 mg, 1.34 mmol)、Pd2(dba)3(153 mg, 0.17 mmol)、X-Phos (213 mg, 0.45 mmol) 和Cs2CO3 (1273 mg, 3.91 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18 50 g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(3R,5S)-5-(羟基甲基)-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-醇 (214b) (395mg, 74%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H, D2O可交换的), 9.37 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H, D2O可交换的), 7.65 (s, 1H), 7.15 (s,2H), 6.87 – 6.75 (m, 1H), 6.60 – 6.50 (m, 1H), 5.42 (brs, 2H, D2O可交换的),4.67 – 4.56 (m, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 1H), 4.08 – 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 6H),3.86 – 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 – 3.52 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 1H),2.02 – 1.86 (m, 1H); MS (ES+): 482.3 (M+1); (ES-): 470.4 (M-1)。
方案215
(S)-(1-(7-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (215a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 (96 mg, 0.4 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA-80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g), 用0.1% HCl和乙腈洗脱)纯化得到(S)-(1-(7-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (215a) (47 mg, 37 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.68 – 4.46(m, 5H), 4.31 – 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 – 3.55 (m,2H), 3.53 – 3.36 (m, 2H), 3.37 – 3.16 (m, 2H), 3.13 – 2.90 (m, 1H), 2.10 –1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.19; MS (ES+): 640.4 (M+1),(ES-): 674.4 (M+Cl); HPLC纯度: 96.4 %。
方案216
(S)-(1-(7-(吡啶-3-基甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (216a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐 (101 mg, 0.4 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA-80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g, 用0.1% HCl和乙腈洗脱)]纯化得到(S)-(1-(7-(吡啶-3-基甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (216a) (19 mg, 17 %收率) HCl盐，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.16 (s, 1H), 9.01 – 8.86 (m, 1H), 8.75 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.21 – 4.60 (m,3H), 4.29 – 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.53 – 3.36 (m, 2H),3.37 – 3.16 (m, 2H), 3.15 – 2.90 (m, 1H), 2.15 – 1.73 (m, 4H); MS (ES+):573.4 (M+1), 595.4 (M+Na), (ES-): 607.4 (M+Cl); HPLC纯度: 99.09 %。
方案217
(S)-(1-(7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (217a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(102 mg, 0.40 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g), 用0.1% HCl和乙腈洗脱)纯化得到(S)-(1-(7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (217a) (55 mg, 42 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 16.6Hz, 3H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H),4.67 – 4.47 (m, 2H), 4.48 – 4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 –3.54 (m, 1H), 3.52 – 3.36 (m, 1H), 3.37 – 3.08 (m, 1H), 3.11 – 2.78 (m, 1H),1.94 (d, J = 17.5 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.66 ; MS (ES+):656.4 (M+1), 678.3 (M+Na), 690.3 (M+Cl); HPLC纯度 97.5 %。
方案218
(S)-2-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺 (218a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、2-溴乙酰胺 (55 mg, 0.4 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA(0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g),用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化得到(S)-2-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺(218a) (32 mg, 30 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16(s, 1H, D 2 O可交换的), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H, D 2 O可交换的), 7.77 (s, 1H,D 2 O可交换的), 7.74 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.68 – 4.45 (m, 1H), 4.39 (s, 2H),4.29 – 3.99 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.87 – 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 –3.49 (m, 2H), 3.49 – 3.27 (m, 2H), 3.27 – 3.10 (m, 1H), 3.09 – 2.91 (m, 1H),2.07 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 539.3 (M+1), 561.3 (M+Na), (ES-): 573.4 (M+Cl); HPLC纯度: 98.3 %。
方案219
(S)-4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)苄腈 (219a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、4-(溴甲基)苄腈 (78 mg, 0.4 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA(0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA-80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g),用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化得到(S)-4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)苄腈 (219a) (52 mg, 44 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s,1H), 7.03 (s, 2H), 4.70 – 4.49 (m, 3H), 4.33 – 4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 6H),3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.55 – 3.37 (m, 2H), 3.37 – 3.23(m, 2H), 3.19 – 2.98 (m, 1H), 1.94 (tt, J = 18.8, 8.8 Hz, 4H); MS (ES+):597.4 (M+1), (ES-): 631.4 (M+Cl); HPLC纯度: 97.2 %。
方案220
(S)-3-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)苄腈 (220a)的制备
向(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-三氟乙酸盐)、3-(溴甲基)苄腈 (78 mg, 0.4 mmol)于DCM (2.5 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA(0.14 mL, 0.8 mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g),用0.1% HCl和乙腈洗脱]纯化得到(S)-3-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)苄腈 (220a) (56 mg, 47 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.22 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H),4.59 – 4.51 (m, 1H), 4.33 – 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.66 –3.51 (m, 1H), 3.51 – 3.37 (m, 2H), 3.38 – 3.20 (m, 2H), 3.20 – 2.91 (m, 1H),2.10 – 1.75 (m, 4H); MS (ES+) 597.5 (M+1); HPLC纯度: 91.15%。
方案221
(S)-(1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (221c)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (221b)的制备
化合物221b由2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 (221a) (1.0 g, 3.86 mmol; CAS# 27631-29-4)/IPA (40 mL)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (390 mg, 3.86 mmol)、DIPEA (1.35mL, 7.72 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (221b) (1 g, 80 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H, D2O可交换的),4.62 – 4.50 (m, 1H), 4.16 – 4.00 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H),3.88 (s, 3H), 3.74 – 3.51 (m, 2H), 2.13 – 1.93 (m, 3H), 1.93 – 1.75 (m, 1H)。
步骤-2: (S)-(1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (221c)的制备
化合物221c由(S)-(1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(221b) (350 mg, 1.08 mmol)在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (323 mg, 1.30 mmol)、Pd2(dba)3 (148 mg, 0.16mmol)、X-Phos (206 mg, 0.43 mmol)和Cs2CO3 (881 mg, 2.7 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18 50g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (221c) (286 mg, 49 %收率)，为灰白色固体; 1HNMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s,1H), 7.01 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.31 – 4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d,J = 2.9 Hz, 9H), 3.86 – 3.79 (m, 5H), 2.29 – 1.96 (m, 4H); MS (ES+): 537.4 (M+1); (ES-): 535.4 (M-1); HPLC纯度: 97.62%。
方案222
(S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇 (222b) 的制备
步骤-1: (S)-2-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇(222a)的制备
化合物222a由2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (300 mg, 1.6 mmol)/IPA (10 mL)、(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇(206 mg, 1.6 mmol)、DIPEA (0.56 mL, 3.19mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用EtOAc/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-2-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇 (222a) (260 mg, 58 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 – 6.61 (m, 1H),4.81 (s, 1H), 4.75 – 4.61 (m, 1H), 4.15 – 3.91 (m, 2H), 2.30 – 2.13 (m, 1H),2.13 – 2.01 (m, 1H), 1.96 – 1.74 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇 (222b) 的制备
化合物222b由(S)-2-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇 (222a) (250 mg, 0.89 mmol)在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (266 mg, 1.07 mmol)、Pd2(dba)3 (122 mg,0.13 mmol)、X-Phos (170 mg, 0.36 mmol)和Cs2CO3 (725 mg, 2.23 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18 50g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇 (222b) (138 mg, 31 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H, D2O可交换的), 9.29 (s, 1H),7.98 – 7.88 (m, 1H, D2O可交换的), 7.70 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.02 – 6.91 (m,1H), 6.64 – 6.51 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 – 3.95 (m, 2H), 3.89(s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 2.07 – 1.79 (m, 3H), 1.16 (s,3H), 1.13 (s, 3H); MS (ES+): 494.4 (M+1); 516.4 (M+Na); (ES-): 528.4 (M+Cl)。
方案223
(S)-(4,4-二氟-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (223b) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇 (223a)的制备
化合物223a由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.30 g, 6.91mmol)/IPA (10 mL)、(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(1.2 g, 6.91 mmol)、DIPEA(3.62 mL, 20.74 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用乙酸乙酯/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇 (223a) (1.5 g, 75 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s,1H), 5.37 – 5.00 (m, 1H, D2O可交换的), 4.89 – 4.61 (m, 1H), 4.52 – 4.21 (m,2H), 3.79 – 3.53 (m, 2H), 2.81 – 2.57 (m, 2H)。
步骤-2: (S)-(4,4-二氟-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (223b)的制备
化合物223b由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇 (223a) (250 mg, 0.87 mmol)在甲苯/t-BuOH (20 mL, 比率: 5:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (259 mg, 0.87 mmol)、Pd2(dba)3 (119mg, 0.13 mmol)、X-Phos (165 mg, 0.35 mmol)和Cs2CO3 (705 mg, 2.17 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18 50g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-(4,4-二氟-1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (223b) (233 mg, 54 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H, D2O可交换的), 9.25(s, 1H), 7.92 (s, 1H, D2O可交换的), 7.69 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 – 6.85(m, 1H), 6.63 – 6.53 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.52 – 4.20 (m, 2H), 3.89 (s,6H), 3.77 – 3.64 (m, 5H), 2.78 – 2.54 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -95.62; MS (ES+): 502.3 (M+1); 524.3 (M+Na), (ES-): 536.3 (M+Cl); HPLC纯度:99.45%。
方案224
6-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (224b) 的制备
步骤-1: 6-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(224a) 的制备
化合物224a由6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (149a) (0.5g, 1.7 mmol)在2-丙醇(5 mL)中使用吡咯烷 (0.121 g, 1.700 mmol)和DIPEA (0.89 mL,5.1 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用((9:1)乙酸乙酯/甲醇)/己烷洗脱)纯化后得到6-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (224a) (430 mg, 77 %收率)，为固体; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.19 (m, 5H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.58 - 3.44(m, 4H), 2.65 (s, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H)。
步骤-2: 6-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (224b)的制备
化合物224b由6-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(224a) (0.33 g, 1 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (287 mg,1.15 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到6-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (224b) (72 mg, 13 %收率) HCl盐，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2 O可交换的), 10.44(s, 1H, D 2 O可交换的), 8.39 (s, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H),7.55 – 7.43 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 4.65 – 4.00 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 3.85 –3.69 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.37 – 3.01 (m, 4H), 2.06 – 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 542.4 (M+1), (ES-): 576.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 95.59 %。
方案225
7-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (225b) 的制备
步骤-1: 7-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(225a)的制备
化合物225a由7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (153a) (0.5g, 1.7 mmol) 在2-丙醇(5 mL)中使用吡咯烷 (121 mg, 1.7 mmol)和DIPEA (0.89 mL,5.1 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/DCM洗脱]纯化后得到7-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 (225a) (350 mg, 63 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 - 7.20 (m, 5H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+) 329.3 (M+1),
步骤-2: 7-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (225b) 的制备
化合物225b由7-苄基-2-氯-4-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(225a) (0.33 g, 1 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (287 mg,1.15 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到7-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺 (225b) (115 mg, 21 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H),7.64 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.45 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 4.50 – 4.30 (m, 2H),4.15 – 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.83 – 3.74 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 –3.41 (m, 2H), 3.20 – 3.08 (m, 2H), 1.95 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 542.4 (M+1); HPLC纯度: 96.69 %。
方案226
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (226c) 的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (226b)的制备
化合物226b由2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉 (226a) (0.5 g, 2.46 mmol,CAS# 1127-85-1 )在2-丙醇(5 mL)中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 g, 2.46 mmol)和DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/氯仿 (0至50%)洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (226b) (350 mg, 53 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 3.76- 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.79- 2.53 (m, 4H), 1.89 (m, 6H), 1.77 - 1.29 (m, 2H)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (226c) 的制备
化合物226c由(S)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(226b) (1.0 g, 3.73 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (1.07 g,4.29 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 801 mg,1.68 mmol)、碳酸铯(3.65 g, 11.2 mmol)和Pd2(dba)3 (513 mg, 0.56 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (35 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (226c) (665 mg, 37 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H, D2O可交换的),10.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H, D 2 O可交换的), 7.64 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.65(s, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H), 3.90 – 3.78 (m, 6H), 3.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H),3.57 – 3.38 (m, 2H), 2.84 – 2.57 (m, 4H), 2.07 – 1.74 (m, 6H), 1.72 – 1.39(m, 2H); MS (ES+): 481.3 (M+1), (ES-): 515.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.05 %。
方案227
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (227b) 的制备
步骤-1: (R)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(227a)的制备
向2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (0.5 g, 2.7 mmol)于2-丙醇(5mL)中的溶液中加入(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.27 g, 2.66 mmol)、DIPEA (1.39 mL, 8.00mmol)并在室温下搅拌5小时。通过过滤收集获得的固体，真空干燥得到(R)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (227a) (0.43 g, 64 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J =4.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 – 6.57 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O可交换的),4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.05 – 3.82 (m, 1H),3.72 – 3.39 (m, 2H), 2.22 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 253.3, (M+1); MS (ES-):287.2 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (227b) 的制备
化合物227b由(R)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (227a) (253 mg, 1 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (287 mg,1.15 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g)，用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (227b) (178 mg, 38 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.00(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H),6.54 (s, 1H), 4.67 – 4.36 (m, 1H), 4.11 – 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71(s, 3H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 3.61 – 3.31 (m, 2H), 2.21 – 1.81 (m, 4H); MS(ES+): 466.3 (M+1), 488.3 (M+Na), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.29 %。
方案228
(S)-(1-(2-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (228d) 的制备
化合物228d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1 mmol)、1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (228c) (238 mg,1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (228d) (160 mg, 39 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.02(s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m,2H), 7.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.95 – 3.78 (m, 2H), 3.74 – 3.36 (m, 2H), 2.23 – 1.80 (m, 4H); MS(ES+): 407.3 (M+1), 429.3 (M+Na), (ES-): 405.1 (M-1); HPLC纯度: 99.51%。
方案229
(S)-(1-(2-((1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (229d) 的制备
化合物229d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1 mmol)、1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (229c)(322 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(1-(2-((1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (229d)(225 mg, 48 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H),8.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.50 (s, 1H),3.98 (s, 3H), 3.96 – 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H),2.23 – 1.82 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.08; MS (ES+): 474.3 (M+1), 496.2 (M+Na), (ES-): 508.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.86%。
方案230
(S)-1-(2-((1-(3-氨基甲酰基-4,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (230f) 的制备
化合物230f由(S)-1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(147a) (400 mg, 1.5 mmol)、5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(230e)(550 mg, 2.10 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,287 mg, 0.6 mmol)、碳酸铯(1470 mg, 4.51 mmol)和Pd2(dba)3 (206 mg, 0.225 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(20 g), 用甲醇/CH2Cl2洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-((1-(3-氨基甲酰基-4,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (230f) (80 mg, 12 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.00 (m, 1H),6.90 – 6.73 (m, 1H), 6.71 – 6.42 (m, 1H), 4.85 – 4.66 (m, 1H), 4.18 – 4.09(m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 – 3.72 (m, 4H), 2.20 – 1.93 (m, 4H)。 MS (ES+):492.3 (M+1), 514.3 (M+Na); MS (ES-): 490.3 (M-1), 526.4 (M+Cl)。
方案231
(S)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(231a)的制备
化合物231a由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (400 mg, 1.5 mmol)、5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(230e) (0.52 g, 2.21 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 0.30 g, 0.63 mmol)、碳酸铯(1.54 g, 4.74 mmol)和Pd2(dba)3 (0.22 g, 0.24mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(20 g), 用0-10% 甲醇/CH2Cl2洗脱]纯化后得到(S)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(231a) (80 mg, 11 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz,2H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.52 (m,1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (m, 7H), 2.21 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 501.3 (M+Na);MS (ES-): 477.4 (M-1)。
方案232
(S)-1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (232b) 的制备
步骤-1: (S)-1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (232a)的制备
化合物232a由2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 (221a) (1.0 g, 3.86 mmol)/IPA(40 mL)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (441 mg, 3.86 mmol)、DIPEA (1.35 mL, 7.72 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g),用EtOAc/己烷从0-50%洗脱]纯化后得到(S)-1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (232a)(1.1 g, 85 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59(s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.83 – 4.67 (m, 1H), 4.20 – 4.09 (m,1H), 4.09 – 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 – 2.15 (m, 1H),2.06 – 1.80 (m, 3H)。
步骤-2: (S)-1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (232b)的制备
化合物232b由(S)-1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(232a) (350 mg, 1.04 mmol)在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:2)中使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (311 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、Pd2(dba)3 (143 mg,0.16 mmol)、X-Phos (198 mg, 0.42 mmol)和Cs2CO3 (847 mg, 2.6 mmol)根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]、接着反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-1-(6,7-二甲氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (232b) (23 mg, 4 %收率) HCl盐，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H, D2O可交换的), 10.44 (s, 1H, D2O可交换的), 8.28 (s, 1H), 7.89 – 7.52 (m, 3H), 7.32 – 7.02 (m, 4H, 1H是D2O可交换的), 4.96 – 4.81 (m, 1H), 4.58 – 4.38 (m, 1H), 4.31 – 4.14 (m, 1H), 3.95 (s,3H), 3.91 (s, 9H), 3.69 (s, 3H), 2.44 – 2.31 (m, 1H), 2.16 – 1.95 (m, 3H); MS(ES-): 548.8 (M-1): 584.4 (M+Cl)。
方案233
7-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺 (233b)的制备
步骤-1: 5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶 (233a)的制备
化合物233a由5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶 (150a) (0.5 g, 2.43 mmol)在2-丙醇(20 mL)中使用吡咯烷 (0.2 mL, 2.43 mmol)和DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM/甲醇(0至30%)洗脱]纯化后得到5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶 (233a) (0.45 g,77 %收率)，为白色固体; MS (ES+): 241.3 (M+1)。
步骤-2: 7-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺 (233b)的制备
化合物233b由5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶 (233a) (0.3 g, 1.25mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (310 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.36 g, 0.75 mmol)、碳酸铯(1.22g, 3.74 mmol)和Pd2(dba)3 (0.34 g, 0.37 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (5 mL)和甲苯(5mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12g), 用DMA-80/ CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到7-(吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺 (233b) (20 mg, 3 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.70 – 6.90 (m, 4H), 4.35 –4.02 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.17 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES+):454.3 (M+1)。
方案234
(S)-1-(5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(234e)的制备
化合物234e由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (300 mg, 1.18 mmol)、1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(234d) (0.37 g, 1.42 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 0.230 g, 0.47 mmol)、碳酸铯(1.16 g, 3.56 mmol)和Pd2(dba)3 (0.16 g, 0.18mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(20 g), 用0-10% 甲醇/CH2Cl2洗脱]纯化后得到化合物(234e)(70 mg, 12 %收率) 游离碱，为灰白色固体。该游离碱通过反相柱色谱法 [(硅胶C-18, 24g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-1-(5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(234e) (15 mg) HCl盐，为黄色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s,1H), 9.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H),7.03 – 6.79 (m, 1H), 6.65 – 6.48 (m, 1H), 4.73 – 4.29 (m, 1H), 4.17 – 3.28(m, 10H), 2.61 (s, 3H), 2.23 – 1.81 (m, 4H)。 MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-):512.3 (M+Cl)。
方案235
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (235a)的制备
化合物235a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (300 mg, 0.75 mmol)和1-甲基哌嗪 (299 mg, 2.99 mmol)在NMP (6 mL)中使用DIPEA (0.39 mL, 2.24 mmol)作为碱制备。在后处理后得到化合物235a，为固体，将其与HCl (1%)/乙腈混合并冻干得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(235a) (183 mg, 53 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.70 (s, 2H, D2O可交换的), 8.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 –7.99 (m, 1H, D2O可交换的), 7.20 – 6.93 (m, 3H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 2H),3.89 (s, 6H), 3.74 – 3.58 (m, 5H), 3.56 – 3.40 (m, 2H), 3.28 – 3.08 (m, 2H),2.78 (d, J = 4.1 Hz, 3H); MS (ES+) 466.3 (M+1); (ES-) 500.3 (M+Cl); HPLC纯度,95.54%。
方案236
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇 (236a)的制备
化合物236a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (300 mg, 0.75 mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(260 mg, 2.99 mmol)在NMP (6 mL)中使用DIPEA (0.78 mL, 4.48mmol)作为碱制备。在后处理、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇 (236a) (59 mg, 18 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H, D2O可交换的), 11.96 (s,1H, D2O可交换的), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 – 7.95 (m, 1H), 7.05 –6.99 (m, 1H), 6.99 – 6.91 (m, 2H), 4.51 – 4.45 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.78 –3.63 (m, 5H), 2.20 – 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 453.3 (M+1); (ES-): 451.6 (M-1);HPLC纯度, 96.88%。
方案237
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇 (237a)的制备
化合物237a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (300 mg, 0.75 mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(369 mg, 2.99 mmol)在NMP (6 mL)中使用DIPEA (0.78 mL,4.48 mmol)作为碱制备。在后处理、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇 (237a) (43 mg, 13 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O可交换的), 11.95 (s,1H, D2O可交换的), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 – 7.89 (m, 1H), 7.07 –6.89 (m, 3H), 4.57 – 4.26 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.76 – 3.62 (m, 5H), 2.19 –1.79 (m, 2H); MS (ES+): 453.3 (M+1); (ES-): 487.3 (M+Cl); HPLC纯度, 96.60%。
方案238
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (238a)的制备
化合物238a根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (2 g, 4.99 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (1.97 mL, 19.96 mmol)在NMP (10 mL)中使用DIPEA (5.23 mL, 29.9mmol) 作为碱制备。在后处理和通过快速柱色谱法 [二氧化硅(40 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0至30%洗脱]、接着反相柱色谱法 [(硅胶C-18, 24 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (238a) (1.35 g, 58 %收率) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00(t, J = 1.2 Hz, 2H), 6.42 (ddd, J = 4.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.26 – 4.13 (m,1H), 3.88 (s, 6H), 3.76 – 3.66 (m, 4H), 3.60 – 3.25 (m, 3H), 2.15 – 1.68 (m,4H)。 MS (ES+): 466.3 (M+1), 488.3 (M+Na); MS (ES-): 464.2 (M-1), 500.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 96.69%。
方案239
(S)-环丙基(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(239a)的制备
向(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入环丙烷甲酸(0.036 mL, 0.450 mmol)、EDCI (86 mg, 0.450mmol)和DIPEA (0.210 mL, 1.200 mmol)。将溶液在室温搅拌，用二氯甲烷(50 mL)稀释，用盐水(2 x 20 mL)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶25 g,用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化、接着通过反相柱色谱法[((硅胶C-18, 100 g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化得到(S)-环丙基(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(239a) (95 mg, 58 %收率) HCl盐，为淡黄色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23(s, 1H, D 2 O可交换的), 10.27 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.43 (s, 1H), 7.70 (s, 1H),6.98 (s, 2H), 5.15 – 4.78 (m, 2H), 4.78 – 4.39 (m, 2H), 4.27 – 4.07 (m, 1H),3.87 (s, 6H), 3.84 – 3.55 (m, 5H), 3.55 – 3.39 (m, 2H), 2.97 – 2.65 (m, 2H),2.22 – 2.01 (m, 1H), 2.01 – 1.80 (m, 4H), 0.85 – 0.63 (m, 4H); MS (ES+):550.4 (M+1), (ES-): 584.3 (M+Cl); HPLC纯度: 97.49。
方案240
(S)-5-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-2-酮 (240a) 的制备
向(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸 (58.1 mg, 0.45 mmol)、EDCI (86mg, 0.45 mmol)和DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)。该溶液在室温下搅拌并用二氯甲烷(50mL)稀释，用盐水(2 x 20 mL)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶25 g, 用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化、接着通过反相柱色谱法[((硅胶C-18, 100g), 用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化得到(S)-5-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-2-酮 (240a) (41 mg, 23 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 32.8Hz, 1H, D 2 O可交换的), 7.73 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H),4.84 – 4.56 (m, 3H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 8H), 3.75 –3.44 (m, 6H), 3.06 – 2.68 (m, 2H), 2.18 – 2.05 (m, 2H), 2.03 – 1.81 (m, 4H);MS (ES+): 593.4 (M+1), (ES-): 627.4 (M+Cl); HPLC纯度: 94.07 %。
方案241
(S)-4-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)苄腈 (241a) 的制备
向(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入4-氰基苯甲酸 (66 mg, 0.45 mmol)、EDCI (86 mg, 0.45 mmol)和DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)。将溶液在室温下搅拌，用二氯甲烷(50 mL)稀释，用盐水(2x 20 mL)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶25 g, 用DMA-80/二氯甲烷洗脱)纯化、接着通过反相柱色谱法[((硅胶C-18, 100 g), 用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化得到(S)-4-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)苄腈 (241a) (61mg, 33 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 – 9.94 (m,1H, D 2 O可交换的), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 – 7.56 (m,3H), 6.96 (s, 2H), 5.23 – 4.87 (m, 1H), 4.87 – 4.57 (m, 2H), 4.01 – 3.73 (m,7H), 3.75 – 3.66 (m, 3H), 2.12 – 1.64 (m, 4H), 3.87 (m, 7H), 3.69 – 3.21 (m,4H), 3.05 – 2.61 (m, 2H); MS (ES+): 611.3 (M+1), 633.3 (M+Na), (ES-): 645.4(M+Cl); HPLC纯度: 90.45 %。
方案242
(S)-(1-(2-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (242a) 的制备
化合物242a由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (72a) (274 mg,1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用0-100% (乙酸乙酯和甲醇的(9:1)混合物)/己烷洗脱]纯化后得到化合物(242a) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl) 从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (242a) (230 mg,53 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H, D 2 O可交换 的), 9.03 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 – 6.93 (m,2H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.58 –4.40 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.68 – 3.32 (m, 4H), 2.09 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na); HPLC纯度: 99.16 %。
方案243
(S)-(1-(2-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (243a) 的制备
化合物243a由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (73a) (274 mg,1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(243a) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g),用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (243a) (160 mg, 37 %收率)，为白色HCl盐; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 – 9.44 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.44 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz,1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 – 4.48 (m, 1H), 4.05 – 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H),3.83 (s, 3H), 3.74 – 3.60 (m, 2H), 3.63 – 3.39 (m, 1H), 2.14 – 1.99 (m, 4H);MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na), (ES-): 470.3 (M+Cl); HPLC: 95.57%。
方案244
(S)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (244b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (244a) 的制备
化合物244a根据方案1中报道的程序由2,4-二氯-7-异丙氧基喹唑啉 (145f)(200 mg, 0.77 mmol)在DCM (10 mL)中使用DIPEA (0.4 mL, 3.09 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.39 gm, 3.85 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷0-60%洗脱)纯化后得到(S)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (244a) (0.15 g, 60 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 – 6.87 (m, 2H), 4.82 (dt, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 4.55(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 – 3.74 (m, 1H), 3.61 (q, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 2.20– 1.62 (m, 4H), 1.32 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 6H); MS (ES-): 320.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (244b)的制备
化合物244b由(S)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(244a) (500 mg, 1.55 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (580 mg,2.33 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 290 mg, 0.6mmol)、碳酸铯(2020 mg, 6.2 mmol)和Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)在甲苯和t-BuOH(50 mL, 比率 5:2)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶,用甲醇/二氯甲烷0-5%洗脱]纯化后得到(S)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (244b) (250 mg,30%收率) 游离碱，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.83 – 6.65 (m,2H), 4.88 (s, 1H), 4.76 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 – 3.73(m, 9H), 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 5H), 2.03 (s, 4H), 1.43 – 1.23 (m, 6H); MS (ES+): 535.4 (M+1), 557.7 (M+Na)。 HPLC纯度: 87.35%。
方案245
(S)-1-(7-(哌嗪-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (245c)的制备
步骤-1: 4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (245a)的制备
化合物245a根据对于方案105的步骤-1中的还原胺化报道的程序由2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(79b)(2000 mg, 4.67 mmol)在二氯乙烷 (200 mL)中使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1.3 mL, 5.13mmol)、乙酸 (0.54 mL)和NaBH(OAc)3 (2.56 g, 12.1 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用甲醇/ DCM从0 %至15%洗脱)纯化后得到4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (245a) (1.2 g, 43 %收率)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.22 (s,1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93(s, 2H), 6.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 9H), 3.81 (m, 2H), 3.70 (m, 4H),2.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 599.0 (M+1), MS (ES-):597.3 (M-1)。
步骤 2: (S)-4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245b)的制备
化合物245b由4-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (245a) (500 mg, 0.84mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (950 mg, 8.36 mmol)在DMA (30 mL)中根据方案76的步骤-2中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用甲醇/DCM从0 %至5%洗脱)纯化后得到(S)-4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (245b)(0.22 g, 39% )，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.22 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 15.2 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J =35.0 Hz, 9H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.95 (s, 5H), 1.42(d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS: ES (+): 677.3 (M+1)。
步骤 3: (S)-1-(7-(哌嗪-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (245c)的制备
向(S)-4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (245b)(200 mg, 0.3 mmol)于乙醇(2.0 mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl乙醇溶液(2.0 mL, 8.0mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，所得固体用乙醚研磨，通过过滤收集，真空干燥得到(S)-1-(7-(哌嗪-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (245c) (150 mg, 88%)，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.46 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.39 –9.72 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.32 – 7.03 (m, 4H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H),4.69 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.20 (m, 1H), 4.01 – 3.08 (m, 19H), 2.36 – 1.74(m, 4H)。 MS (ES+): 577.3 (M+1); MS (ES-): 611.2 (M+Cl)。
方案246
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (246a)的制备
化合物246a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (350 mg, 0.87 mmol)和(R)-吡咯烷-3-基甲醇 (352 mg, 3.48 mmol)在NMP (4 mL)中使用DIPEA (0.46 mL, 2.61mmol) 作为碱制备。在后处理后得到化合物246a 游离碱，为白色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, D2O可交换的), 8.20 (s, 1H), 8.07 – 8.00 (m, 2H), 6.91(s, 2H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O可交换的),3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 7H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 2.41 – 2.34 (m, 1H), 2.04 –1.93 (m, 1H), 1.80 – 1.67 (m, 1H); MS (ES+): 489.3 (M+Na); (ES-): 465.3 (M-1); HPLC纯度, 97.16%。通过使用反相柱色谱法[(硅胶C-18 50g), 用乙腈/水 (含0.1%HCl)从0-100%洗脱]将该游离碱转化为HCl盐得到(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (246a) (160 mg, 37%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O可交换的), 11.95 (s, 1H, D2O可交换的), 8.44 (s, 1H), 8.38 – 8.30 (m, 1H), 8.07 –7.94 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.15 (s, 1H, D2O可交换的), 4.04 –3.77 (m, 8H), 3.75 – 3.60 (m, 5H), 3.55 – 3.31 (m, 3H), 2.22 – 1.69 (m, 2H);MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC纯度, 96.98%。
方案247
(S)-N-环丙基-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (247b)的制备
步骤-1: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸 (247a) 的制备
向L-脯氨酸 (2.71 g, 23.52 mmol)和NaOH (0.94 g, 23.52 mmol)于二氧杂环己烷/水(10 mL)中的溶液中加入(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (1.89 g, 4.7 mmol)、DIPEA (1.23 mL, 7.06 mmol)并在回流下加热过夜。将另外的NaOH (0.75 g, 18.82 mmol)/水(5mL)加入反应中并在回流下加热另外8小时。通过过滤除去固体(起始物料)，且滤液用HOAc (20 mL)处理。反应混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩得到(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸 (247a) (1.68 g, 74.3 %收率)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-N-环丙基-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (247b)的制备
向(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸 (247a) (250 mg, 0.52 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中加入环丙胺(36 mg, 0.62 mmol)、DIPEA (0.18 mL, 1.04 mmol)、HATU (237 mg, 0.62 mmol)并在室温搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水(3 xs)、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[((硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]进一步纯化得到(S)-N-环丙基-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (247b) (79 mg, 29 %收率) HCl盐，为灰白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (bs, 1H, D2O可交换的), 11.88 (bs, 1H, D2O可交换的), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 – 8.07 (m, 1H, D2O可交换的), 7.81(s, 1H), 7.23 – 7.06 (m, 3H), 4.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 – 3.80 (m, 7H),3.69 (s, 3H), 3.66 – 3.52 (m, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 2.36 – 2.12 (m, 1H),2.13 – 1.76 (m, 3H), 0.62 – 0.36 (m, 2H), 0.36 – 0.08 (m, 2H); MS (ES+):520.3 (M+1); 542.3 (M+Na); (ES-): 518.4 (M-1); 554.3 (M+Cl); HPLC纯度 97.27%。
方案248
(S)-N-(环丙基甲基)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (248a)的制备
化合物248a根据方案247中报道的程序由(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸 (247a) (160 mg, 0.33mmol)在DMF (10 mL)中使用环丙基甲胺 (28.4 mg, 0.4 mmol)、DIPEA (0.12 mL, 0.67mmol)、HATU (152 mg, 0.4 mmol)制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]纯化、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用ACN/水(含0.1% HCl) 从0-100%洗脱]进一步纯化后得到(S)-N-(环丙基甲基)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (248a)(45 mg, 25 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H,D2O可交换的), 11.80 (s, 1H, D2O可交换的), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (s,1H), 8.17 – 8.07 (m, 1H, D2O可交换的), 7.79 (s, 1H), 7.15 – 7.02 (m, 3H),4.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 3.63 – 3.53 (m,1H), 3.04 – 2.91 (m, 1H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.36 – 2.22 (m, 1H), 2.16 –1.91 (m, 3H), 0.78 – 0.64 (m, 1H), 0.17 – 0.04 (m, 2H), -0.03 – -0.11 (m,2H); MS (ES+): 534.3 (M+1); (ES-): 532.3 (M-1); 568.2 (M+Cl); HPLC纯度 98.3%。
方案249
(S)-(1-(2-((1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (249d) 的制备
化合物249d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (249c) (280mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL) 中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(249d) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到 (S)-(1-(2-((1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (249d) (30 mg, 7 %收率) HCl盐，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 – 9.20 (m, 1H, D 2 O可交换的), 8.99 (s, 1H),7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66 – 4.38 (m, 1H), 4.08 – 3.91 (m, 1H), 3.89 (s,3H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 3.64 – 3.37 (m, 1H), 2.23 – 1.86 (m, 4H), MS (ES+):440.2 (M+1), 462.2 (M+Na), (ES-): 474.2 (M+Cl); HPLC纯度: 98.71 %。
方案250
(S)-(1-(2-((1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (250d) 的制备
化合物250d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (250c) (280mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(250d) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到 (S)-(1-(2-((1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (250d) (43 mg, 10 %收率) HCl盐，为白色固体;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.02 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 7.74 – 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 1H), 6.86(d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87(s, 1H), 3.75 – 3.62 (m, 2H), 3.61 – 3.33 (m, 1H), 2.19 – 1.83 (m, 4H); MS(ES+): 440.3 (M+1), 462.2 (M+Na) (ES-): 474.2 (M+Cl); HPLC纯度: 97.33 %。
方案251
(R)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (251a)的制备
化合物251a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (422 mg, 1.05 mmol)和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺 (600 mg, 5.25 mmol)在NMP (4 mL)中使用DIPEA (0.55mL, 3.15 mmol)作为碱制备。在通过用MeOH (10 mL)研磨粗残余物、接着过滤和真空干燥的后处理后得到化合物251a (160 mg, 32 %收率) 游离碱，为灰白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O可交换的), 8.16 (s, 1H), 8.08 – 7.98 (m, 2H),6.92 (s, 2H), 6.78 – 6.70 (m, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.61 –3.46 (m, 1H), 3.31 – 3.16 (m, 1H), 2.83 – 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.13 –2.03 (m, 1H), 1.86 – 1.72 (m, 1H); MS (ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.3 (M+Cl); 通过使用反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g)，用乙腈/水 (含0.1% HCl)从0-100%洗脱]将该游离碱转化为HCl盐得到(R)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (251a) (108 mg, 20 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 – 11.64 (m, 2H, D2O可交换的),8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.11 – 6.96 (m, 3H),4.16 – 3.99 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.84 – 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81(s, 6H), 2.49 – 2.34 (m, 2H); MS (ES+) 480.3 (M+1); (ES-): 514.3 (M+Cl); MS(ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC纯度: 96.58%。
方案252
(S)-N-甲基-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (252a)的制备
化合物252a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (350 mg, 0.87 mmol)和(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(574 mg, 3.48 mmol)在NMP (4 mL)中使用DIPEA(0.91 mL, 5.23 mmol)作为碱制备。在通过用MeOH (10 mL)研磨粗残余物的后处理、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g),用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-N-甲基-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (252a) (245 mg, 57%收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O可交换的), 11.84 (s, 1H, D2O可交换的), 8.46 –8.28 (m, 2H), 8.17 – 7.99 (m, 1H, D2O可交换的), 7.73 (s, 1H), 7.19 – 7.01 (m,3H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.88 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.64 – 3.51(m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 – 2.17 (m, 1H), 2.15 – 1.86 (m, 3H); MS (ES+):494.2 (M+Na); 516.2 (M+Na); (ES-): 528.2 (M+Cl); HPLC纯度: 94.53%。
方案253
(S)-1-(1-甲基-7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (253c)的制备
步骤-1: 5-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺 (253b)的制备
化合物253b由5,7-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶 (253a) (300 mg, 1.48mmol)在2-丙醇(50 mL)中使用DIPEA (0.77 mL, 4.43 mmol) 和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (387 mg, 1.55 mmol, 游离碱)根据方案1中报道的程序制备。在后处理后得到5-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺 (253b) (320 mg, 52 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 2H),4.38 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.1 (M+Na); (ES-):414.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(1-甲基-7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (253c)的制备
化合物253c根据方案76的步骤-2中报道的程序由5-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺 (253b) (300 mg, 0.72mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (412 mg, 3.61 mmol)在NMP (10 mL)中使用DIPEA (0.38mL, 2.16 mmol)作为碱制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]纯化、接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-1-(1-甲基-7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (253c) (152 mg, 43 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H, D2O可交换的),9.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H, D2O可交换的), 7.23 (s,2H), 7.17 (s, 1H, D2O可交换的), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.00– 3.83 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 2.34 – 2.17 (m, 1H), 2.06– 1.90 (m, 3H); MS (ES+): 494.3 (M+Na); 516.3 (M+Na); (ES-): 492.3 (M-1);528.3 (M+Cl)。 HPLC纯度, 98.77%
方案254
(S)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)丙酰胺 (254a)的制备
向(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (183c) (417 mg, 0.7 mmol)、3-溴丙酰胺(213 mg, 1.4 mmol)于DCM (15 mL)中的搅拌悬浮液中加入DIPEA (0.489 mL, 2.80mmol)并在室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g), 用0.1% HCl水溶液和乙腈洗脱)纯化得到(S)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)丙酰胺 (254a)(95 mg, 25 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H,D 2 O可交换的), 10.59 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s,1H, D 2 O可交换的), 7.14 (s, 1H, D 2 O可交换的), 6.99 (s, 2H), 4.72 – 4.04 (m,3H), 3.87 (s, 6H), 3.82 – 3.57 (m, 5H), 3.60 – 3.45 (m, 4H), 3.45 – 3.15 (m,1H), 2.96 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.01 (s, 4H); MS (ES+): 553.4 (M+1), (ES-):587.4 (M+Cl); HPLC纯度: 93.71%。
方案255
(S)-1-(7-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (255a)的制备
向(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (185b) (426 mg, 0.7 mmol)、3-溴丙酰胺(213 mg, 1.4 mmol)于DCM (15 mL) 中的搅拌悬浮液中加入DIPEA (0.489 mL, 2.8mmol)并在室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶, 24 g，用DMA 80/二氯甲烷洗脱)纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 25 g), 用0.1% HCl水溶液和乙腈洗脱)纯化得到(S)-1-(7-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(255a) (77 mg, 20 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 –11.60 (m, 1H, D2O可交换的), 10.43 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.59 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.72 (s, 1H, D 2 O可交换的), 7.54 (s, 1H, D 2 O可交换的), 7.27 – 6.96 (m, 4H,2 H D 2 O可交换的), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.46 – 4.21 (m, 1H), 3.93 (s, 6H),3.88 – 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 – 3.20 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.77(s, 2H), 2.35 – 2.15 (m, 1H), 2.09 – 1.83 (m, 3H); MS (ES+): 566.4 (M+1),588.3 (M+Na), (ES-): 600.3 (M+Cl); HPLC纯度: 96.19 %。
方案256
(S)-(1-(2-((1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (256d) 的制备
化合物256d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (256c) (309 mg,1.25 mmol, 游离碱)、 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(256d)游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (256d) (205 mg, 44 %收率) HCl盐，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H, D 2 O可交换的), 7.79 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 – 6.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.12(dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 4H), 4.03 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.35 (m, 2H), 2.23 –1.80 (m, 4H), 1.37 (q, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 464.3 (M+1), 486.3 (M+Na),(ES-): 498.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.19 %。
方案257
(S)-(1-(2-((1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (257d) 的制备
化合物257d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (257c) (254mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(257d) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl) 从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (257d) (200 mg, 48 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H, D 2 O可交换的), 9.09 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J =4.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.08 – 3.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H),3.75 – 3.38 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 420.3 (M+1), 442.3 (M+Na), (ES-): 454.3 (M+Cl); HPLC纯度: 97.77 %。
方案258
(S)-4-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苄腈 (258d) 的制备
化合物258d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苄腈 (258c) (268mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL) 中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(258d) 游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-4-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苄腈 (258d) (71 mg, 17 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H, D 2 O可交换的), 8.89 (s, 1H), 8.06– 7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 – 4.45 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 – 3.31 (m,4H), 2.24 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 431.3 (M+1), 453.3 (M+Na), (ES-): 465.3(M+Cl); HPLC纯度: 98.56 %。
方案259
(S)-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259d)的制备
步骤-1: (S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (259a)的制备
向2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (79a) (0.4 g, 1.85 mmol)于2-丙醇(10 mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.85 mmol)和DIPEA(0.97 mL, 5.55 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并通过过滤收集所得固体，通过快速柱色谱法(硅胶12 g, 用DCM和甲醇 (0至30%)洗脱)纯化得到(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛 (259a)，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H),5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 – 4.40 (m, 1H), 4.10 – 3.86 (m, 2H), 3.78 –3.68 (m, 1H), 3.59 – 3.45 (m, 1H), 2.27 – 2.02 (m, 3H), 1.93 – 1.78 (m, 1H)。
步骤-2: (S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸 (259b)的制备
在室温下向(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(259a) (2.0 g, 9.3 mmol)于THF/水 (66 mL, 8:2)中的搅拌溶液中加入2-甲基-2-丁烯 (5.4 g, 76.98 mmol)和磷酸二氢钠(9.2 g, 76.79 mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟，冷却至0℃并加入NaClO2 (3.3 g, 36.48 mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时并减压浓缩。所得残余物用1 N HCl酸化并通过过滤收集所得固体，用水洗涤，真空干燥得到(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(259b) (2.0 g, 73%)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.8 (S, 1H),7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 3.9 (m,1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.25-1.95 (m, 4H); MS: (ES+): 296.9 (M+1), (ES-): 295.1 (M-1)。
步骤-3: (S)-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259c)的制备
在室温下向(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸 (259b) (1.0 g, 3.37 mmol) 于乙腈(30 mL)中的搅拌溶液中依次加入TBTU(1.62 g, 5.05 mmol)、 DIPEA (1.0 g, 8.42 mmol)和哌啶 (0.29 g, 3.37 mmol)。反应混合物在室温搅拌5小时，用水稀释并用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(硅胶, 用甲醇/DCM 0至5%洗脱)纯化得到(S)-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259c) (1.0 g, 82 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.04-7.02 (d, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.01-3.9(m, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.58-1.39 (m, 6H);MS (ES+): 363.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259d)的制备
化合物259d由(S)-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259c) (400 mg, 1.10 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (411 mg, 1.65 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 209 mg, 0.44 mmol)、碳酸铯(1000 mg, 3.08 mmol)和Pd2(dba)3(151 mg, 0.17 mmol)在甲苯/t-BuOH (56 mL, 比率: 5:2)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用甲醇/DCM 0-10%洗脱]纯化、接着通过反相快速色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到(S)-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(259d) (80 mg, 11%) HCl盐，为棕色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.80 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),7.14 (s, 2H), 6.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 – 6.60 (m, 1H), 4.68 – 4.28 (m,1H), 4.10 – 2.91 (m, 18H), 2.30 – 1.72 (m, 4H), 1.65 – 1.17 (m, 6H)。 MS (ES+): 577.4 (M+1), 599.3 (M+Na); MS (ES-): 611.4 (M+Cl); HPLC纯度: 95.17%
方案260
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (260a)的制备
化合物260a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (350 mg, 0.87 mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(500 mg, 3.48 mmol)在NMP (4 mL)中使用DIPEA (0.91 mL, 5.23mmol)作为碱制备。在通过用MeOH (10 mL)研磨粗残余物的后处理、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化两次后得到2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(260a) (42 mg, 10 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H,D2O可交换的), 8.43 – 8.31 (m, 2H), 8.01 (s, 1H, D2O可交换的), 7.08 – 6.91 (m,3H), 4.34 – 4.17 (m, 2H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H),2.72 – 2.55 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -100.01;MS (ES+): 473.2 (M+1);HPLC纯度: 94.94%。
方案261
(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (261a)的制备
化合物261a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (350 mg, 0.87 mmol)和(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺 (398 mg, 3.48 mmol)在NMP (4 mL)中使用DIPEA (0.46mL, 2.61 mmol)作为碱制备。在通过用MeOH (10 mL)研磨粗残余物的后处理、接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化两次后得到(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (261a) (33 mg, 8 %收率)，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H, D2O可交换的), 11.61 (s, 1H, D2O可交换的), 8.37 (d, J = 8.7Hz, 2H, 1H是D2O可交换的), 8.00 (s, 1H), 7.09 – 6.93 (m, 3H), 4.10 – 3.96 (m,4H), 3.83 – 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87 – 2.73 (m, 6H), 2.48 – 2.43 (m,2H); MS (ES+): 480.2 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC纯度: 95.36%。
方案262
(S)-(1-(2-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (262d) 的制备
化合物262d由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (262c) (304mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg,0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(262d)游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g), 用ACN/水 (含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (262d) (214 mg, 47 %收率) HCl盐，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 – 9.52 (m, 1H, D 2 O可交换的), 9.12 (s, 1H), 8.04– 7.84 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H),6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09 – 3.75 (m, 1H), 3.75 – 3.51 (m,2H), 3.51 – 3.29 (m, 1H), 2.25 – 1.86 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.78; MS (ES+): 460.2 (M+1), 482.2 (M+Na), (ES-) 494.2 (M+Cl); HPLC纯度:95.39 %。
方案263
(S)-(1-(2-((1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (263d) 的制备
化合物263d 由(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (253 mg, 1.0 mmol)、1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (263c)(322 mg, 1.25 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯(977 mg, 3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA 80/二氯甲烷洗脱]纯化后得到化合物(263d)游离碱，为固体。该游离碱通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化得到(S)-(1-(2-((1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (263d) (205 mg, 43 %收率) HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 – 9.37 (m, 1H, D 2 O可交换的),9.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 – 7.64 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (d, J =4.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 1H), 4.08 – 3.76 (m, 1H), 3.75 –3.51 (m, 2H), 3.51 – 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 – 1.86 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.66; MS (ES+): 474.2 (M+1), 496.2 (M+Na), (ES-):508.2 (M+Cl); HPLC纯度: 95.69 %。
方案264
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (264b) 的制备
步骤-1: (R)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (264a)的制备
化合物264a由2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉 (226a) (0.5 g, 2.46 mmol, CAS# 1127-85-1)在2-丙醇(5 mL)中使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 g, 2.46 mmol)和DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol)根据方案96的步骤-1中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(40 g), 用DMA-80/氯仿 (0-50%)洗脱]纯化后得到 (R)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (264a) (550 mg, 83 %收率)，为白色固体; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 – 4.22 (m, 1H), 3.74– 3.54 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.78 – 2.54 (m, 4H), 1.99 – 1.51(m, 6H), 1.47 – 1.30 (m, 1H)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (264b) 的制备
化合物264b由(R)-(1-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(264a) (1.46 g, 5.45 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (1.56 g,6.27 mmol, 游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 1.17 g,2.45 mmol)、碳酸铯(5.33 g, 16.36 mmol)和Pd2(dba)3 (749 mg, 0.82 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (40 mL)中根据方案101的步骤-3中报道的程序制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(80 g), 用DMA 80/CH2Cl2洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化后得到 (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (264b) (799 mg, 32 %收率)HCl盐，为白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H, D2O可交换的),10.01 (s, 1H, D2O可交换的), 8.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz,2H), 4.77 – 4.44 (m, 1H), 3.96 – 3.86 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 3.68(s, 3H), 3.63 – 3.32 (m, 2H), 2.79 – 2.60 (m, 4H), 2.08 – 1.75 (m, 6H), 1.70– 1.41 (m, 2H); MS (ES+): 481.4 (M+1), (ES-): 515.4 (M+Cl); HPLC纯度: 96.8 %。
方案265
N2-甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)-N4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (265a)的制备
化合物265a根据方案76的步骤-2中报道的程序由(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (350 mg, 0.87 mmol)和N,1-二甲基哌啶-4-胺 (893 mg, 6.97 mmol)在NMP (6 mL)中使用DIPEA (0.46 mL, 2.61mmol)作为碱制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]、接着反相柱色谱法[(硅胶C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到N2-甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)-N4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (265a) (103 mg, 24 %收率)，为灰白色固体; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H, D2O可交换的), 11.21 (s, 1H, D2O可交换的), 8.59(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.15 – 6.99 (m, 3H), 4.85 – 4.66 (m,1H), 3.94 – 3.77 (m, 7H), 3.76 – 3.60 (m, 4H), 3.55 – 3.39 (m, 2H), 3.15 (s,3H), 2.69 – 2.58 (m, 2H), 2.37 – 2.18 (m, 2H), 2.01 – 1.87 (m, 2H); MS (ES+):494.3 (M+1); (ES-): 528.3 (M+Cl); HPLC纯度: 91.01%。
方案266
(S)-1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (266c)的制备
步骤-1: 2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(266b)的制备
化合物266b由2,4-二氯-7-氟喹唑啉 (266a) (500 mg, 2.3 mmol)在2-丙醇(20mL)中使用DIPEA (1.21 mL, 6.91 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (690 mg, 2.76 mmol, 游离碱)根据方案1中报道的程序制备。在后处理后得到2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (266b) (0.91 g, 92%收率)，为棕色固体; MS (ES+): 430.3 (M+1), 452.1 & 454.1 (M+Na); MS (ES-):428.3 & 430.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (266c)的制备
化合物266c根据方案76的步骤-2中报道的程序由2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (266b) (300 mg, 0.7 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (320 mg, 2.79 mmol)在NMP (10 mL)中使用DIPEA (0.73 mL, 4.19 mmol)作为碱制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化、接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (266c) (220 mg, 62 %收率) HCl盐，为黄色固体; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (dt, J =8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21– 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.85 – 3.58 (m, 4H), 2.42 – 2.20 (m, 1H), 2.19– 1.93 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.24; MS (ES+): 508.2 (M+1);MS (ES-): 506.3 (M-1)。 HPLC纯度: 95.29%。
方案267
(S)-N-(环丙基甲基)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(267i)的制备
步骤-1: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-(环丙基甲基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(267h)的制备
化合物267h由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (400 mg, 2.12 mmol)在2-丙醇(60 mL)中使用DIPEA (0.82 mL, 6.38 mmol)和5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-(环丙基甲基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(267g) (807 mg, 2.55 mmol)根据方案1中报道的程序制备。在后处理后得到5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-(环丙基甲基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(267h) (0.35 g, 59 %)，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),7.89 -7.88 (s ,1H) 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.73 (s,1H) 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.024-0.019 (m, 2H); MS (ES+): 468.0 (M+1), (ES-): 466.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-N-(环丙基甲基)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(267i)的制备
化合物267i根据方案76的步骤-2中报道的程序由5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-(环丙基甲基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(267h)(300 mg, 0.64 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (650 mg, 6.14 mmol)在NMP (15 mL)中制备。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用甲醇/乙酸乙酯(0-10 %)洗脱]纯化、接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化后得到(S)-N-(环丙基甲基)-3-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(267i) (20 mg) HCl盐，为灰白色固体; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H),9.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.45 (s, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H),4.30 – 4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 – 3.27 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.09 – 1.77 (m, 4H), 1.17 – 0.95 (m, 1H), 0.54 – 0.37 (m, 2H), 0.33 –0.19 (m, 2H)。 MS (ES+): 519.3 (M+1), 541.2 (M+Na); MS (ES-): 517.3 (M-1);553.3 (M+Cl)。
方案268
(S)-2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(268b)的制备
步骤-1: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(268a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (60 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1000 mg, 5.31 mmol)，使用DIPEA (2.06, 15.95 mmol)和5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (230e) (1.67 g , 6.38 mmol)制备化合物268a。在后处理之后得到为灰白色固体的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (268a) (0.5 g, 32 %)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H),7.58 (s, 1H), 7.45- 7.40 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) ,3.86 (s, 3H);MS (ES+): 414.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 (268b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (15 mL)中的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (268a) (500 mg,1.2 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (1120 mg, 12.08 mmol)制备化合物268b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用甲醇/乙酸乙酯(0-10 %)洗脱]纯化之后得到化合物268b游离碱 (40 mg, 7 %)，其为固体。通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化固体以得到为灰白色固体的(S)-2-羟基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 (268b) (20 mg) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78(s, 1H), 8.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),7.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 – 6.38 (m, 1H), 4.27– 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.76 – 3.25 (m, 1H), 3.58 – 3.46 (m, 1H), 3.44– 3.25 (m, 2H), 2.06 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 465.3 (M+1), 487.2 (M+Na); MS(ES-): 463.3 (M-1); 499.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 81.95%。
方案269
(S)-(1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (269a)和((2S,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2,7-二基)双(吡咯烷-2,1-二基))二甲醇 (269b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (15 mL)中 的2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (266b) (300 mg, 0.7 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.28 mL, 2.79 mmol)，使用DIPEA (0.73 mL, 4.19 mmol)作为碱制备化合物269a和269b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化两次，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的化合物(269a) (0.09 g, 26 %) HCl盐和为白色固体的化合物(269b) (0.02 g, 4 %收率) HCl盐。
(S)-(1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (269a)的分析数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (s,1H), 8.80 (td, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 – 7.97(m, 2H), 7.41 – 7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.80 – 4.40 (m,1H), 4.09 – 3.30 (m, 13H), 2.24 – 1.83 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ-101.53; MS (ES+): 495.2 (M+1); MS (ES-): 493.3 (M-1); HPLC纯度: 99.43%。
((2S,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2,7-二基)双(吡咯烷-2,1-二基))二甲醇 (269b)的分析数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H),8.01 (s, 1H), 7.05 (q, J = 17.0, 15.2 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64– 4.39 (m, 1H), 4.00 – 3.72 (m, 8H), 3.72 – 3.03 (m, 10H), 2.20 – 1.76 (m,8H)。 MS (ES+): 576.4 (M+1); MS (ES-): 610.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 86.39%。
方案270
(S)-5-(羟基甲基)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-酮 (270a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在1,4-二氧杂环己烷 (20 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (103a) (500 mg,1.24 mmol)、(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮 (215 mg, 1.87 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 289 mg, 0.5 mmol)、碳酸铯 (811 mg, 2.49 mmol)和Pd2(dba)3 (228 mg, 0.25 mmol)制备化合物270a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA 80/DCM从0-100%洗脱]纯化之后得到为固体的化合物(270a)游离碱。通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]再次纯化游离碱以得到为白色固体的(S)-5-(羟基甲基)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-酮 (270a) (142 mg, 24 %收率) HCl盐；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.23 (s, 1H), 8.91 –8.57 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.55 – 8.30 (m, 1H), 7.45 – 6.96 (m, 3H), 5.85(s, 1H), 4.85 – 4.58 (m, 1H), 4.05 – 3.43 (m, 13H), 2.97 – 2.73 (m, 1H), 2.29– 1.99 (m, 2H); MS (ES+): 481.3 (M+1); 503.2 (M+Na); (ES-): 479.2 (M-1),515.3 (M+Cl); HPLC纯度; 94.57%。
方案271
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271c)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序， 由在2-丙醇 (50 mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 (271a) (0.25 g, 1.32 mmol, CAS# 5466-43-3 )，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.13 g, 1.32 mmol)和DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol)制备化合物271b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271b) (286 mg, 85 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.91– 4.73 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.28 – 4.14 (m, 1H), 3.81 – 3.40 (m, 3H), 3.32– 3.27 (m, 1H), 3.17 – 2.95 (m, 2H), 2.75 – 2.60 (m, 2H), 2.02 – 1.73 (m,6H); MS (ES+): 276.2 (M+Na); (ES-): 252.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中的(S)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271b) (200mg, 0.79 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (196 mg, 0.79 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 150 mg, 0.32 mmol)、碳酸铯 (514 mg, 1.58 mmol)和Pd2(dba)3 (144 mg, 0.16 mmol)制备化合物271c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (271c)(130 mg, 35 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.44 (d, J = 24.5 Hz, 1H, D2O 可交换的), 8.50 (s, 1H), 7.85 – 7.67 (m, 1H), 7.08 – 6.85 (m, 2H), 4.64 – 4.32 (m,1H), 4.04 – 3.92 (m, 1H), 3.92 – 3.74 (m, 6H), 3.74 – 3.58 (m, 3H), 3.49 –3.30 (m, 1H), 3.19 – 2.96 (m, 2H), 2.92 – 2.72 (m, 2H), 2.10 – 1.87 (m, 6H);MS (ES+): 467.3 (M+1); 489.3 (M+Na); (ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.23%。
方案272
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (50 mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 (271a) (0.25 g, 1.32 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.13g, 1.32 mmol)和DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol) 制备化合物272a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272a)(221 mg, 66 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.92 – 4.75 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.29 – 4.15 (m, 1H), 3.78 – 3.42 (m, 3H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.14 –2.97 (m, 2H), 2.75 – 2.58 (m, 2H), 2.01 – 1.79 (m, 6H); MS (ES+): 254.2 (M+1); (ES-): 252.3 (M-1)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中的(R)-(1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272a) (200mg, 0.79 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (196 mg, 0.79 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 150 mg, 0.32 mmol)、碳酸铯 (514 mg, 1.58 mmol)和Pd2(dba)3 (144 mg, 0.16 mmol)制备化合物272b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (272b) (137 mg, 37 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.68 – 10.17 (m, 1H, D2O 可交换的),8.50 (s, 1H), 7.85 – 7.66 (m, 1H), 7.07 – 6.91 (m, 2H), 4.64 – 4.35 (m, 1H),4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.90 – 3.78 (m, 7H), 3.73 – 3.61 (m, 4H), 3.48 – 3.33(m, 1H), 3.17 – 2.97 (m, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.11 – 1.85 (m, 6H); MS(ES+): 467.3 (M+1); 489.3 (M+Na); (ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC纯度: 96.28%。
方案273
(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273c)的制备
步骤-1:(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (50 mL)中的 2,4-二氯-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273a) (0.2 g, 0.79 mmol, CAS# 1187830-50-7)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (80 mg, 0.79 mmol)和DIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol)制备化合物273b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273b) (234 mg, 93 %收率)；MS (ES+):318.3 (M+1); 340.1 (M+Na); (ES-): 316.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273b) (200 mg, 0.63 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (157mg, 0.63 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 120 mg,0.25 mmol)、碳酸铯 (410 mg, 1.26 mmol)和Pd2(dba)3 (115 mg, 0.13 mmol)制备化合物273c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 6,6-二氧化物 (273c) (110 mg, 33 %收率)HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.47 (s, 1H),7.70 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.73 – 4.57 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 1H), 3.93 –3.72 (m, 9H), 3.71 – 3.59 (m, 5H), 3.57 – 3.46 (m, 3H), 3.36 – 3.13 (m, 2H),2.05 – 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 531.2 (M+1); (ES-): 565.2 (M+Cl); HPLC纯度:97.84%。
方案274
(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274c)的制备
步骤-1: 2-氯-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-6-异丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274a) (200 mg, 0.813 mmol, CAS# 1079649-94-7)，使用DIPEA(0.43 mL, 2.45 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (203 mg ,0.81mmol,游离碱)制备化合物274b。在后处理之后得到为白色固体的2-氯-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274b)(0.21 g, 56 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.50 – 4.29 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.23(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
步骤-2: (S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274c)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (1 mL)中的2-氯-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274b) (100mg, 0.218 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (55 mg, 0.55 mmol)制备化合物274c。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274c)(106 mg, 93 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (d, J = 22.6 Hz,1H, D 2 O 可交换的), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H),4.40 (d, J = 12.6 Hz, 5H, 1 H D 2 O 可交换的), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.66– 3.51 (m, 2H), 3.55 – 3.36 (m, 1H), 2.00 (s, 4H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H);MS (ES+): 524.3 (M+1), 546.3 (M+Na), (ES-): 522.2 (M-1); HPLC纯度: 96.16 %。
方案275
(R)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (275a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (1 mL)中的2-氯-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (274b) (86 mg,0.187 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (47 mg, 0.469 mmol)制备化合物275a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(R)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 (275a) (86 mg,88 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 – 11.18 (m, 1H, D 2 O 可交换 的), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.19 – 4.15 (m,5H, 1 H D 2 O 可交换的), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.66 – 3.51 (m, 2H), 3.51– 3.37 (m, 1H), 2.12 – 1.70 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+):524.3 (M+1), 546.4 (M+Na), (ES-): 522.3 (M-1); HPLC纯度: 94.71 %。
方案276
(S)-(1-(7-氟-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-7-氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7-氟喹唑啉 (266a) (0.4 g, 1.84 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.84 mmol)和DIPEA (0.97 mL, 5.53 mmol)制备化合物276a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-氯-7-氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276a) (0.467 g, 90 %收率)；MS (ES+): 282.2 (M+1);(ES-): 316.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-氟-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:1)中的(S)-(1-(2-氯-7-氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276a) (0.3 g, 1.07 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.26 g, 1.07 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.31 g, 0.64 mmol)、碳酸铯 (1.041 g, 3.19mmol)和Pd2(dba)3 (0.293 g, 0.319 mmol)制备化合物276b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-氟-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (276b) (0.04g, 8 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 8.49 – 8.22 (m,2H), 7.72 (s, 1H), 7.56 – 7.19 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.94 – 4.73 (m, 1H),4.33 – 4.00 (m, 2H), 3.96 – 3.35 (m, 11H), 2.27 – 1.78 (m, 4H)。 19F NMR (282MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.99; MS (ES+): 495.3 (M+1); MS (ES-): 529.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 96.22%。
方案277
(R)-1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (277a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-7-异丙氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (145g) (300 mg, 0.63 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.65 g, 5.7 mmol)，使用DIPEA (0.24 g, 1.91 mmol)作为碱制备化合物277a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用DMA80 MeOH/DCM(0-4 %)洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的化合物277a (0.28 g, 81 %)游离碱；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (s,1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 2H),7.07 – 6.96 (m, 1H), 4.88 – 4.60 (m, 2H), 4.16 – 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 6H),3.83 – 3.55 (m, 4H), 2.40 – 1.74 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ES+):548.4 (M+1)。使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]将游离碱转化为HCl盐以得到为黄色固体的(R)-1-(7-异丙氧基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (277a) HCl盐；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.0 Hz,2H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 2H),7.07 – 6.98 (m, 1H), 4.86 – 4.60 (m, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.92 – 3.83 (m, 1H),3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 – 1.87 (m, 4H), 1.37 (dd, J = 6.1,2.1 Hz, 6H); MS (ES+): 548.4 (M+1); MS (ES-): 582.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 93.76%。
方案278
(R)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278b)的制备
步骤-1: (R)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278a)的制备
根据方案1报道的程序，由在DCM (10 mL)中的2,4-二氯-7-异丙氧基喹唑啉(145f) (200 mg, 0.77 mmol)，使用DIPEA (0.4 mL, 3.09 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.39 gm, 3.85 mmol)制备化合物278a。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷从0-60%洗脱)纯化之后得到为灰白色固体的(R)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278a) (0.15 g, 60 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.19 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.91-4.84 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.91-1.39 (d, 6H); MS (ES-): 320.0 (M-1)。
步骤-2: (R)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯和t-BuOH (50 mL, 比率 5:2)中的(R)-(1-(2-氯-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278a) (500 mg, 1.55mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (580 mg, 2.33 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 290 mg, 0.6 mmol)、碳酸铯 (2020mg, 6.2 mmol)和Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)制备化合物278b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用甲醇/二氯甲烷从0-5%洗脱]纯化之后得到为白色固体的化合物(278b)(300 mg, 36%收率)游离碱；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ- 9.45 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.80-4.78 (s,1H), 4.76-4.74 (m,2H), 3.89-3.85 (s,6H),3.79-3.75 (m, 3H), 3.68 (m,4H), 2.07-2.04 (d, 4H), 1.54-1.50 (d, 6H); MS (ES+) 535.0 (M+1); HPLC纯度:90.4%; 通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]再次纯化游离碱以得到为黄色固体的(R)-(1-(7-异丙氧基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (278b) (110 mg) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s,1H), 4.75 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 4.23 – 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.78– 3.46 (m, 5H), 2.30 – 1.79 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 6H)。 MS(ES-): 569.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 96.79 %。
方案279
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (279c)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(279b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶 (279a) (0.3 g, 1.57 mmol; CAS# 848398-41-4)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.16 gm, 1.57 mmol)和DIPEA (0.823 mL, 4.71 mmol)制备化合物279b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (279b) (374 mg,93 %收率)；MS (ES+): 278.1 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (279c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (279b) (256 mg, 1.0 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (287 mg, 1.150 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (977 mg,3.0 mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15mmol)制备化合物279c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为浅棕色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(279c) (140 mg, 30 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.42 – 5.12 (m, 2H), 5.06 – 4.81(m, 2H), 4.70 – 4.28 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.86 – 3.70 (m, 1H), 3.69 (s,3H), 3.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 – 3.28 (m, 2H), 2.13 – 1.82 (m, 4H); MS(ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.4 %。
方案280
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (280b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(280a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶 (279a) (0.3 g, 1.57 mmol, CAS # 848398-41-4)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.16 gm, 1.57 mmol)和DIPEA (0.823 mL, 4.71 mmol) 制备化合物280a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (280a) (368mg, 92 %收率)；MS (ES+): 278.2 (M+Na), (ES-): 254.3。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (280b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(R)-(1-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (280a) (256 mg, 1.0 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (287 mg, 1.15 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (977 mg, 3.0mmol)和Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15mmol)制备化合物280b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱] 纯化之后得到为浅棕色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(280b) (135 mg, 29 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.41 – 5.07 (m, 2H), 5.03 – 4.74(m, 2H), 4.64 – 4.37 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.86 – 3.68 (m, 1H), 3.69 (s,3H), 3.69 – 3.57 (m, 1H), 3.56 – 3.29 (m, 2H), 2.09 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+):469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.1 %。
方案281
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (281b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶 (279a) (400 mg, 2.09 mmol)，使用DIPEA (1.1 mL, 6.28 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (522 mg, 2.09 mmol,游离碱)制备化合物281a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a) (545 mg, 64 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.83 (s, 2H),3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 404.1 (M+1); 426.3 (M+Na), (ES-): 402.3(M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (281b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (1 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a) (200 mg, 0.5 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (125 mg, 1.24 mmol)制备化合物281b。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (281b) (178 mg, 77 %收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.96(s, 4H), 4.56 – 4.39 (m, 1H), 4.37 – 3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s,3H), 3.57 – 3.38 (m, 2H), 2.16 – 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-):503.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.31 %。
方案282
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (282a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (1 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a) (200 mg, 0.5 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (125 mg, 1.24 mmol)制备化合物282a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (282a) (125 mg, 54 %收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.95(s, 4H), 4.58 – 4.41 (m, 1H), 4.40 – 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.58 – 3.40(m, 4H), 2.13 – 1.92 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl);HPLC: 98.2 %。
方案283
(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (283b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇(283a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇 (188 mg,1.86 mmol)和DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)制备化合物283a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 从0-50%的EtOAc/己烷]纯化之后得到为黄色半固体的(R)-(1-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (283a) (446 mg, 95 %收率); MS(ES+): 253.2 (M+1); (ES-): 287.2 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (283b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中的(R)-(1-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (283a) (430 mg,1.7 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (424 mg, 1.7 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 324 mg, 0.68 mmol)、碳酸铯(1109 mg, 3.4 mmol)和Pd2(dba)3 (311 mg, 0.34 mmol)制备化合物283b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (283b) (195 mg, 25 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.62 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.65 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 – 6.82 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.25 (s,1H, D2O 可交换的), 4.07 – 3.81 (m, 9H), 3.75 – 3.65 (m, 4H), 3.60 – 3.36 (m,3H), 2.20 – 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 466.3 (M+1); (ES-): 500.2 (M+Cl); HPLC纯度: 98.98%。
方案284
(S)-(1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (284c)的制备
步骤-1: 2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的2,4-二氯-7-(三氟甲基)喹唑啉(284a) (500 mg, 1.872 mmol, CAS# 396-02-1)，使用DIPEA (0.98 mL, 5.62 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (513 mg, 2.06 mmol,游离碱)制备化合物284b。在后处理之后得到为棕色固体的2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b) (741 mg, 82 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.45 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz,2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS(ES+) 480.2 (M+1), 502.2 (M+Na); (ES-): 478.3 (M-1); 957.3 (2M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (284c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b) (300 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 mL, 2.5 mmol)、DIPEA (0.66 mL, 3.75 mmol)制备化合物284c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (284c) (31 mg, 9 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (s, 1H), 8.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 – 8.60(m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.84 – 4.50 (m, 1H), 4.13 – 3.43 (m, 13H), 2.22 –1.94 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.17; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS(ES-): 543.4 (M-1), 579.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 91.18 %。
方案285
(S)-1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (285a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b) (300 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (285 mg, 2.5 mmol)、DIPEA (0.66 mL, 3.75 mmol)制备化合物285a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (285a) (46 mg, 13 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (s,1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 –4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.86 – 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.44 – 1.87(m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.16; MS (ES+): 558.3 (M+1), 580.3 (M+Na); MS (ES-): 556.3 (M-1), 592.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 91.99 %。
方案286
(S)-(1-(7-(三氟甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (286b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (286a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯-7-(三氟甲基)喹唑啉 (284a) (400 mg, 1.5 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (0.15 mL, 1.5mmol)和DIPEA (0.79 mL, 4.49 mmol)制备化合物286a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), DCM和甲醇 (0-30%)]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (286a) (0.41 g, 83 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 – 4.53 (m, 1H), 4.11 – 3.91(m, 2H), 3.76 – 3.56 (m, 2H), 2.18 – 1.82 (m, 4H); MS (ES-): 330.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-(三氟甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (286b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:1)中的(S)-(1-(2-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (286a) (300 mg, 0.9mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (225 mg, 0.9 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 259 mg, 0.54 mmol)、碳酸铯 (884mg, 2.7 mmol)和Pd2(dba)3 (248 mg, 0.27 mmol)制备化合物286b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(三氟甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(286b) (178 mg, 36 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1H),8.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s,2H), 5.01 – 4.72 (m, 1H), 4.34 – 4.02 (m, 2H), 3.93 – 3.47 (m, 11H), 2.28 –1.80 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.07; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS(ES-): 543.4 (M-1), 579.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 88.78%。
方案287
(R)-1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (287a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (4 mL)中的2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b) (100 mg, 0.208 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (95 mg, 0.83 mmol)、DIPEA (0.22 mL, 1.25 mmol)制备化合物287a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (287a) (46 mg, 40 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H),8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s,1H), 7.14 (s, 2H), 4.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 – 4.09 (m, 1H), 3.94 (s,6H), 3.83 – 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 – 1.95 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6 ): δ -62.17; MS (ES+): 558.3 (M+1); MS (ES-): 556.4 (M-1), 592.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.63%。
方案288
(R)-1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (288a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中 2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (266b) (1500 mg, 3.49 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1593 mg, 13.96 mmol)，使用DIPEA (3.66 mL, 20.94 mmol)作为碱制备化合物288a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(R)-1-(7-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (288a) (192 mg, 11 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 8.59 (s,1H), 8.19 (dt, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37(td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 4.75 –4.70 (m, 1H), 4.21 – 4.06 (m, 1H), 3.93 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.84 – 3.73 (m,1H), 3.69 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.42 – 1.80 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.18; MS (ES+): 508.3 (M+1); MS (ES-): 506.3 (M-1), 542.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.90%。
方案289
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (289b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (50 mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 (271a) (1.7 g, 8.99 mmol)，使用DIPEA (4.71 mL, 27.0 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (2.35 g, 9.44 mmol,游离碱)制备化合物289a。在后处理之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (1 g, 28 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.16 – 8.09 (m, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 1H),6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.85 – 2.72 (m, 4H), 2.10 – 1.93(m, 2H); MS (ES+): 402.1 (M+1), 424.1 (M+Na); (ES-): 400.2 (M-1), 436.1 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (289b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (200 mg,0.5 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (151 mg, 1.49 mmol)、DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)制备化合物289b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g) 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (289b) (122 mg, 53%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.83(s, 1H, D2O 可交换的), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.97 (s, 2H),4.51 – 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.73 – 3.59 (m, 5H), 3.54 – 3.41 (m, 2H),2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 – 2.75 (m, 2H), 2.15 – 1.94 (m, 6H); MS (ES+):467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC纯度, 98.77%。
方案290
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (290a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (200 mg,0.5 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (151 mg, 1.49 mmol)、DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)制备化合物290a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g) 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱] 纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (290a) (103 mg,44 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.99(s, 1H, D2O 可交换的), 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 – 6.50 (m, 2H, D2O 可交换的, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),3.53 – 3.36 (m, 2H), 3.09 – 2.89 (m, 2H), 2.85 – 2.63 (m, 2H), 2.22 – 1.84(m, 6H); MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC纯度, 98.47%。
方案291
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (291a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (200 mg,0.5 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (227 mg, 1.99 mmol)、DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)制备化合物291a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g) 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (291a) (130 mg, 55 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.95 (s,1H, D2O 可交换的), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.22 – 7.11 (m, 3H), 4.59 –4.50 (m, 1H), 4.00 -3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.53 (m,1H), 3.06 – 2.96 (m, 2H), 2.87 – 2.76 (m, 2H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 2.17 –1.91 (m, 5H); MS (ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC纯度, 94.64%。
方案292
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (292a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (200 mg,0.5 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (227 mg, 1.99 mmol)、DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)制备化合物292a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g) 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (292a) (157 mg, 66 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H, D2O 可交换的), 11.01 (s,1H, D2O 可交换的), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 – 8.04 (m, 1H, D2O 可交换的), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.18 (s, 3H), 4.60– 4.52 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.54(m, 1H), 3.08 – 2.96 (m, 2H), 2.88 – 2.75 (m, 2H), 2.32 – 2.20 (m, 1H), 2.17– 1.89 (m, 5H); MS (ES+): 480.2 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC纯度, 90.63%
方案293
(R)-(1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (293a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (284b) (100 mg, 0.21 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.082 mL, 0.83 mmol)、DIPEA (0.22 mL, 1.25 mmol)制备化合物293a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为灰白色HCl盐的(R)-(1-(7-(三氟甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (293a) (0.021 g, 19 %收率) HCl盐;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (两种旋转异构体的混合物) δ 12.69 (s, 1H), 12.06和11.92 (2s, 1H), 9.03 – 8.89 (m, 1H), 8.63和8.55 (2d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48 –8.39 (m, 1H), 8.10和8.09 (2s, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 1H), 7.01和6.97 (2d, J =4.5 Hz, 2H), 4.83 – 4.53 (m, 1H), 4.16 – 3.44 (m, 13H), 2.24 – 1.79 (m, 4H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.16; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS (ES-): 543.8(M-1)。 HPLC纯度: 98.81%。
方案294
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (294a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (500 mg, 1.24 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (315 mg, 3.11 mmol)制备化合物294a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18柱, 100 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (294a) (358 mg, 62 %) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 13.18 – 12.46 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 12.08 – 11.66 (m, 1H, D 2 O 可交 换的), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.56 – 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.60– 3.40 (m, 4H), 2.17 – 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1), (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC纯度: 95.46 %。
方案295
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (295b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (50 mL)中的2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(226a) (2 g, 9.85 mmol, CAS # 1127-85-1)，使用DIPEA (5.16 mL, 29.5 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (2.58 g, 10.34 mmol,游离碱)制备化合物295a。在后处理之后得到为灰白色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a) (1.64 g, 40 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.67 – 2.53 (m, 4H), 1.84 – 1.66 (m,4H)。
步骤-2: (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (295b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a) (300 mg, 0.721 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (182 mg, 1.8 mmol)制备化合物295b。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (295b) (250 mg, 72 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.88 – 11.24 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 10.34 – 9.99 (m, 1H, D 2 O 可交换的),8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.52 – 4.39 (m, 1H), 3.87 (s, 6H),3.67 (s, 3H), 3.69 – 3.38 (m, 4H), 2.78 – 2.64 (m, 2H), 2.59 – 2.37 (m, 2H),2.07 – 1.91 (m, 4H), 1.81 – 1.67 (m, 4H); MS (ES+): 481.3 (M+1), (ES-): 515.3(M+Cl); HPLC纯度: 95.66 %。
方案296
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (296a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a) (300 mg, 0.72 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (182 mg, 1.8 mmol)制备化合物296a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (296a) (245 mg, 71 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.82 – 11.49 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 10.31 – 10.01 (m, 1H, D 2 O 可交换的),8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.49 – 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 6H),3.68 (s, 3H), 3.65 – 3.34 (m, 4H), 2.78 – 2.65 (m, 2H), 2.58 – 2.35 (m, 2H),2.06 – 1.90 (m, 4H), 1.81 – 1.63 (m, 4H); MS (ES+) 481.3 (M+1), (ES-) 515.3(M+Cl); HPLC纯度: 98.7 %。
方案297
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (297a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (500 mg, 1.2 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.47 mL, 4.79 mmol)、DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol) 制备化合物297a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (297a) (295 mg, 51 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz,1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.65 – 4.28 (m, 1H), 4.14 – 3.26(m, 13H), 2.30 – 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 483.2 (M+1); MS (ES-): 481.2 (M-1),517.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.27%。
方案298
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (298a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (500 mg, 1.2 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (546 mg, 4.79 mmol)、DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)制备化合物298a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (298a) (330 mg, 56 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.81– 4.48 (m, 1H), 4.13 – 3.78 (m, 7H), 3.79 – 3.43 (m, 4H), 2.39 – 1.80 (m,4H)。 MS (ES+): 496.2 (M+1); MS (ES-): 494.3 (M-1), 530.3 (M+Cl)。 HPLC纯度:97.58%。
方案299
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (299a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a) (500 mg, 1.2 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (546 mg, 4.79 mmol)、DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)制备化合物299a。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为桃红色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (299a) (535 mg, 90 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 13.75 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17(s, 2H), 4.79 – 4.51 (m, 1H), 4.11 – 3.83 (m, 7H), 3.74 – 3.56 (m, 4H), 2.42– 1.82 (m, 4H)。 MS (ES+): 496.2 (M+1); MS (ES-): 530.3 (M+Cl)。 HPLC纯度:95.76%。
方案300
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (300a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-[1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-胺 (103a) (500 mg, 1.24 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (355 mg, 3.11 mmol)制备化合物300a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为白色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (300a) (165 mg, 28%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 – 12.81 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 11.88 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.40(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.25 (s, 1H,D 2 O 可交换的), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz,1H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.50 (m, 2H), 2.37 – 2.22 (m, 1H),2.17 – 1.95 (m, 3H); MS (ES+): 480.3 (M+1), 502.3 (M+Na), (ES-): 514.3 (M+Cl); HPLC纯度: 94.9 %。
方案301
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (500 mg, 2.65 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (281 mg, 2.78mmol)、DIPEA (1.39 mL, 7.94 mmol)制备化合物301a。这得到为白色固体的(R)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301a) (360 mg, 54%收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 –4.78 (m, 1H), 4.60 – 4.20 (m, 1H), 4.05 – 3.75 (m, 1H), 3.72 – 3.39 (m, 3H),2.16 – 1.82 (m, 4H)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(R)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301a) (0.35 g, 1.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (395 mg, 1.59 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 296 mg, 0.62 mmol)、Pd2(dba)3 (190 mg, 0.21mmol)和碳酸铯 (1349 mg, 4.14 mmol)制备化合物301b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (80 g)，用DMA 80/CH2Cl2洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (301b)(125 mg, 19%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 – 10.79 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 10.82 – 10.67 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 8.49 (s, 1H), 8.43 – 8.30 (m,1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.5 Hz,2H), 4.62 (s, 1H), 4.15 – 3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 –3.46 (m, 2H), 2.22 – 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1), 489.3 (M+Na),(ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC纯度: 97.5 %。
方案302
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (302a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a) (300 mg, 0.72 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (206 mg, 1.8 mmol)制备化合物302a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (302a) (152 mg, 43 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.95 – 11.68 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 10.22 – 9.90 (m, 1H, D 2 O 可交换的), 8.54– 8.15 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.24 (s, 1H, D 2 O 可 交换的), 7.12 (s, 2H), 4.68 – 4.55 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65– 3.47 (m, 2H), 2.86 – 2.66 (m, 2H), 2.60 – 2.41 (m, 2H), 2.36 – 2.17 (m,1H), 2.14 – 1.89 (m, 3H), 1.86 – 1.62 (m, 4H); MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3(M+Na), (ES-): 528.4 (M+Cl); HPLC纯度: 99.22 %。
方案303
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (303a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (75a) (500 mg, 1.2 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.47 mL, 4.79 mmol)、DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)制备化合物303a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速色谱法[(硅胶 C-18, 24 g),用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (303a) (0.335 g, 58.0 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 13.60 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz,1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 – 6.94 (m, 2H), 4.65 – 4.32(m, 1H), 4.12 – 3.33 (m, 13H), 2.25 – 1.69 (m, 4H)。 MS (ES+): 483.3 (M+1); MS(ES-): 517.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.38%。
方案304
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (304a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (86a) (370 mg, 0.9 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.36 mL, 3.59 mmol)、DIPEA (0.94 mL, 5.39 mmol)制备化合物304a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速色谱法[(硅胶 C18, 24 g),用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为棕色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(304a) (195 mg, 46 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H),11.92 (s, 1H), 9.00 – 8.58 (m, 1H), 8.37 – 7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.58 – 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.81 – 4.41 (m, 1H),4.12 – 3.35 (m, 13H), 2.30 – 1.65 (m, 4H);MS (ES+): 477.4 (M+1); MS (ES-):511.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 92.69%。
方案305
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (305a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (86a) (370 mg, 0.9 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (410 mg, 3.59 mmol)、DIPEA (0.94 mL, 5.39 mmol)制备化合物305a。在后处理和通过快速色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C18柱, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (305a) (255 mg, 58.0 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.69 (s,1H), 11.78 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (t, J = 7.3Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.18 – 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.82 – 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H),2.40 – 1.72 (m, 4H)。 MS (ES+): 490.4 (M+1); MS (ES-): 524.4 (M+Cl)。 HPLC纯度:93.74%。
方案306
((2R,2'R)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2,7-二基)双(吡咯烷-2,1-二基))二甲醇 (306a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (4 mL)中的2-氯-7-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (266b) (300 mg, 0.47 mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.86 mmol)，使用DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)作为碱制备化合物306a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C18, 24 g),用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((2R,2'R)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2,7-二基)双(吡咯烷-2,1-二基))二甲醇 (306a) (62 mg, 23 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.85 (2s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),8.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 – 6.95 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.65 – 4.32 (m, 1H), 4.09 – 2.95 (m, 18H), 2.27 – 1.57 (m, 8H)。 MS (ES+):576.5 (M+1)。 HPLC纯度: 93.12%。
方案307
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307c)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (141a) (1 g, 2.92 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.3gm, 2.92 mmol)、DIPEA (0.77 mL, 4.38 mmol)制备化合物307a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(307a) (562 mg, 47 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体的混合物) δ 8.06– 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (2s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90(2s, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.91 – 3.58 (m, 2H), 3.59 – 3.38 (m,2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 – 1.77 (m, 4H)。
步骤-2: (R)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(R)-(1-(2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307a) (562 mg,1.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (396 mg, 1.59 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 296 mg, 0.62 mmol)、碳酸铯(1349 mg, 4.14 mmol)、Pd2(dba)3 (190 mg, 0.21 mmol)制备化合物307b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (80 g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307b) (215 mg, 25%收率)；MS (ES+): 642.3 (M+Na), (ES-): 618.4 (M-1), 655.3 (M+Cl)。
步骤-3: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307c)的制备
根据方案141的步骤-3报道的程序，由在MeOH/THF (10 mL, 3:2)中的(R)-(1-(7-甲苯磺酰基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307b) (200 mg, 0.32\ mmol)和Cs2CO3 (315 mg, 0.97mmol)制备化合物307c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH(9:1))/己烷从0-70%洗脱]，接着通过反相制备型HPLC [(硅胶 C-18, 100 g) 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (307c)(45 mg, 30 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.73 – 10.32 (2s, 1H, D2O 可交换的), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 –7.06 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.68 – 4.38 (m, 1H), 4.08 – 3.92(m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.89 – 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 – 3.38 (m,2H), 2.23 – 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 466.4 (M+1), 488.3 (M+Na), (ES-): 500.3(M+Cl); HPLC纯度: 98.79 %。
方案308
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308b)的制备
步骤-1: (R)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (500 mg, 0.9mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (273 mg, 2.7 mmol)制备化合物308a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化之后得到为棕色固体的(R)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308a) (460 mg, 82 %收率) MS (ES+): 620.2 (M+1),(ES-): 654.2 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308b)的制备
根据方案141的步骤-3报道的程序，由在MeOH/THF (20 mL, 3:2)中的(R)-(1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308a) (450 mg, 0.73 mmol)和Cs2CO3 (710 mg, 2.18mmol)制备化合物308b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH(9:1))/己烷从0-70%洗脱]，接着通过反相制备型HPLC [(硅胶 C-18, 100 g)，用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (308b)(149 mg, 44 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 – 11.08 (bs, 2H,D2O 可交换的), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 – 6.92 (m, 2H),4.55 – 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.84 – 3.46 (m, 4H), 2.07 –1.99 (m, 4H); (ES+): 466.3 (M+1), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC纯度: 96.37 %。
方案309
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (309b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (309a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (1 g, 4.88 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.48 mL, 4.88 mmol)、DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol)制备化合物309a。这得到为黄色固体的(R)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (309a) (0.22 g, 17 %收率)；MS (ES-): 304.1(M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (309b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/n-丁醇 (30 mL, 比率: 2:1)中的(R)-(1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (309a) (0.2 g, 0.74mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (185 mg, 0.741 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 212 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (725 mg,2.22 mmol)、Pd2(dba)3 (204 mg, 0.22 mmol)制备化合物309b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(309b) (52 mg, 15 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.37 (s, 1H),9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.13 (s, 2H), 4.71 – 4.43 (m, 1H), 4.10 – 3.31 (m, 13H), 2.24 – 1.71 (m,4H)。 MS (ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.16%。
方案310
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (1 g, 4.88 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.48 mL, 4.88 mmol)、DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol)制备化合物310a。这得到为黄色固体的(R)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310a) (780 mg, 59 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89 (s,1H), 4.50 – 4.30 (m, 1H), 4.09 – 3.73 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 10.7, 5.7, 3.5Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.16 – 2.03 (m, 2H), 1.97 (s, 2H);MS (ES-): 268 (M-1), 304.1 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/叔丁醇 (40 mL, 比率: 3:1)中的(R)-(1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310a) (300 mg, 1.11mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (277 mg, 1.11 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 318 mg, 0.67 mmol)、碳酸铯 (1087mg, 3.34 mmol)、Pd2(dba)3 (306 mg, 0.33 mmol)制备化合物310b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (310b) (108 mg, 20 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s,1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.79 – 4.48 (m, 1H), 4.15 – 3.92 (m, 2H), 3.88 (s,6H), 3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.36 – 1.79 (m, 4H); MS(ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.03%。
方案311
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (311a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a) (400 mg, 0.99 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (339 mg, 2.97 mmol)制备化合物311a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (311a) (315 mg, 66 %收率) HCl盐; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.24 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.13 (s, 2H), 5.07 – 4.91 (m, 4H), 4.57 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 3.93 – 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 – 3.49 (m, 1H), 2.39 – 2.16(m, 1H), 2.14 – 1.88 (m, 3H); (ES+): 482.3 (M+1), (ES-): 516.3 (M+Cl), 997.5(2M+Cl); HPLC纯度: 98.35 %。
方案312
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (312a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3.5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (281a) (400 mg, 0.99 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (339 mg, 2.97 mmol)制备化合物312a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18 100 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (312a) (106 mg, 22 %收率) HCl盐; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.24 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.11 (s,2H), 5.07 – 4.91 (m, 4H), 4.67 – 4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 – 3.83 (m,1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 2.37 – 2.18 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m,3H); (ES+): 482.3 (M+1), (ES-): 516.3 (M+Cl), 997.5 (2M+Cl); HPLC纯度:93.15%。
方案313
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (313a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺 (295a) (400 mg, 0.96 mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (329 mg, 2.89 mmol)制备化合物313a。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18 (100 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (313a) (286 mg, 60 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.99 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 10.12 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.48 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.54 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.22 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.13 (s, 2H),4.64 – 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 2.90 –2.63 (m, 2H), 2.62 – 2.39 (m, 2H), 2.36 – 2.16 (m, 1H), 2.13 – 1.86 (m, 3H),1.86 – 1.62 (m, 4H); MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3 (M+Na), (ES-): 528.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.397 %。
方案314
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314b)的制备
步骤-1: (R)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-7-甲苯磺酰基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (141b) (500 mg, 0.9mmol)、(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (308 mg, 2.7 mmol)制备化合物314a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DMA-80/二氯甲烷洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314a) (430 mg, 75 %收率)；MS (ES+): 633.4 (M+1);(ES-): 631.4 (M-1)。
步骤-2: (R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314b)的制备
根据方案141的步骤-3报道的程序，由在MeOH/THF (14 mL, 3:2)中的(R)-1-(7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314a) (421 mg, 0.67 mmol)和Cs2CO3 (650 mg, 2.0 mmol)制备化合物314b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]，接着通过反相制备型HPLC [(硅胶 C-18, 100 g) 用CH3CN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (314b) (88mg, 28 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H, D 2 O 可交换的),11.17 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H, D 2 O 可交 换的), 7.23 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.12 (s, 2H), 7.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H),4.66 – 4.56 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.66 – 3.48 (m,2H), 2.37 – 2.23 (m, 1H), 2.16 – 1.92 (m, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.01 (s,2H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.62 –3.37 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H); MS (ES+): 479.2(M+1),(ES-): 513.3 (M+Cl), 991.5 (2M+Cl); HPLC纯度: 98.43 %。
方案315
(S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (315f)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315a)的制备
根据方案70的步骤-1报道的程序，由在THF (20 mL)和DMF (2 mL)中的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1a) (1 g, 5.29 mmol)和甲硫醇钠 (385 mg, 5.29 mmol)制备化合物315a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 24 g，用乙酸乙酯/己烷(0-20)洗脱]纯化之后得到2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315a) (0.6 g, 56%收率) ; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.69(s, 3H)。
步骤-2: 2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (315b)的制备
根据方案70的步骤-2报道的程序，由2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(315a) (583 mg, 2.91)制备化合物315b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 40 g)用乙酸乙酯和己烷洗脱] 纯化之后得到为浅红色固体的2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛 (315b) (403 mg, 61 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s,1H), 8.08 (s, 1H), 2.73 (s, 3H)。
步骤-3: 2-氯-4-(甲基硫基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315c)的制备
根据方案105的步骤-1的还原胺化报道的程序，由在二氯甲烷 (10 mL)中的2-氯-4-(甲基硫基)呋喃并[3, 2-d]嘧啶-6-甲醛 (315b) (400 mg, 1.75 mmol)，使用哌啶(0.2 mL, 2.0 mmol)和NaBH(OAc) 3 (556 mg, 2.62 mmol)制备化合物315c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 40 g) 用(甲醇/乙酸乙酯的(9:1)混合物)/己烷洗脱) 纯化之后得到为红色粘性材料的2-氯-4-(甲基硫基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(315c) (400 mg, 77 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.01 (s, 1H), 3.72 (s,2H), 2.68 (s, 3H), 2.44 – 2.40 (m, 4H), 1.56 – 1.43 (m, 4H), 1.43 – 1.28 (m,2H)。
步骤-4: 2,4-二氯-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315d)的制备
根据方案70的步骤-3报道的程序，由2-氯-4-(甲基硫基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315c) (390 mg, 1.31 mmol)制备化合物315d。在后处理之后得到2,4-二氯-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315d) (0.32 g, 85 %收率); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H),1.59 – 1.44 (m, 4H), 1.43 – 1.30 (m, 2H)。
步骤-5: 2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (315e)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (7 mL)中的2,4-二氯-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶 (315d) (320 mg, 1.12 mmol)，使用DIPEA (0.59 mL, 3.35 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (279 mg, 1.12 mmol)制备化合物315e。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (315e) (132 mg, 24 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.93 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 2H),2.47 – 2.36 (m, 4H), 1.54 – 1.42 (m, 4H), 1.42 – 1.29 (m, 2H)。
步骤-6: (S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (315f)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (315e) (120 mg, 0.24mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (82 mg, 0.72 mmol)制备化合物315f。在后处理和通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (315f) (50 mg, 36 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 11.97 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 11.57 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s,1H, D 2 O 可交换的), 7.40 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H),4.62 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 4H),3.20 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.84 (m, 4H),1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 1H); MS (ES+): 577.4 (M+1), (ES-): 611.3(M+Cl); HPLC纯度: 95.99 %。
方案316
(S)-(1-(1-甲基-7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (316a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的5-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺 (253b) (200 mg, 0.48mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.19 mL, 1.92 mmol)使用DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)作为碱制备化合物316a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(1-甲基-7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (316a) (92mg, 40 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.56 – 4.39 (m, 1H), 4.37 (s, 3H),4.05 – 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.89 – 3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 –3.41 (m, 2H), 2.23 – 1.72 (m, 4H);MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 479.4 (M-1), 515.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.07%。
方案317
(R)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (317a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (400 mg, 0.96 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.38 mL, 3.82 mmol)、DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)制备化合物317a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为棕色固体的(R)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (317a) (0.065 g, 14 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.22 – 9.08 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 – 8.07 (m,1H), 7.11 (s, 2H), 4.50 – 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 – 3.71 (m, 1H),3.70 (s, 3H), 3.68 – 3.47 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 –1.74 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1), 506.3 (M+Na); MS (ES-): 518.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 91.19 %。
方案318
(R)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (318a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺 (158a) (400 mg, 0.96 mmol)、(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (436 mg, 3.82 mmol)、DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)制备化合物318a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (318a) (58 mg, 12 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):(两种旋转异构体的混合物)10.90 (2s, 1H), 9.31 (2s, 1H), 8.99 (2s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H),3.94 (s, 6H), 3.90 – 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 – 3.49 (m, 1H), 2.38 –1.77 (m, 4H); MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 495.3 (M-1), 531.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 93.36%。
方案319
(S)-(1-(4-((1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (319b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (319a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (7 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)，使用DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)和1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (256c) (460 mg, 1.86 mmol,游离碱)制备化合物319a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (319a) (320 mg, 43%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s,1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H),6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.41 – 1.36 (m, 3H), 1.36 – 1.30 (m, 3H)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (319b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (319a) (250 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.19 mL, 1.88 mmol)制备化合物319b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA-80/氯仿洗脱]纯化之后得到作为游离碱的化合物319b。将游离碱再次溶于乙腈 (5 mL)、HCl (1 N, 5 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (319b) (131 mg, 45 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65(s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 3H), 4.07 (m,2H), 3.70 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 3.48 – 3.27 (m,2H), 2.08 – 1.79 (m, 4H), 1.36 (q, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 464.4 (M+1),486.4 (M+Na); HPLC纯度: 98.47 %。
方案320
(S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (320b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (320a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (250 mg, 1.33 mmol)，使用DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol)和1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (229c) (342 mg, 1.33 mmol,游离碱)制备化合物320a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (320a) (290 mg, 53 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H),7.88 (s, 2H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (320b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (2 mL)中的2-氯-N-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (320a) (200 mg, 0.49mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.14 mL, 1.47 mmol)制备化合物320b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA-80/氯仿洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 100 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (320b) (70 mg, 30 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.66 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.44 (s, 1H), 8.06 – 7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.13 (dd, J =4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.55 – 3.43 (m, 1H), 3.45 – 3.27(m, 2H), 2.08 – 1.82 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.02; MS (ES+),474.3 (M+1), (ES-), 508.3.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.68 %。
方案321
(S)-(1-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (321b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (321a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (420 mg, 2.23 mmol)，使用DIPEA (1.17 mL, 6.7 mmol)和1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (228c) (425 mg, 2.23 mmol,游离碱)制备化合物321a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (321a) (290 mg, 53 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.37 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76(t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz,1H), 3.94 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (321b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (321a) (300 mg, 0.88 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.35 mL, 3.51 mmol)制备化合物321b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA 80/氯仿洗脱] 纯化之后得到作为游离碱的化合物321b。将游离碱再次溶于乙腈 (5 mL)、HCl (1 N, 5 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (321b) (180 mg, 51 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70(s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.75 – 8.62 (m, 1H), 8.57 – 8.44 (m, 1H), 8.41 – 8.29(m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.57 – 3.44 (m, 1H), 3.41 – 3.25(m, 2H), 2.08 – 1.81 (m, 4H)。; MS (ES+): 407.3 (M+1), 429.3 (M+Na), 441.3 (M+Cl); HPLC纯度: 98.89 %。
方案322
(S)-(1-(4-((1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (322b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (322a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)，使用DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)和1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (249c) (416 mg, 1.86 mmol,游离碱)制备化合物322a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (322a); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.34(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 1.5, 1.1 Hz, 1H),7.39 (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (322b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (322a) (250 mg, 0.67 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.26 mL, 2.67 mmol)制备化合物322b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA 80/氯仿洗脱]纯化之后得到作为游离碱的化合物322b。将游离碱再次溶于乙腈 (5 mL)、HCl (1 N, 5 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (322b) (96 mg, 33 %收率) HCl盐;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72(s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H),7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4,2.4 Hz, 1H), 4.26 – 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz,1H), 3.57 – 3.45 (m, 1H), 3.44 – 3.28 (m, 2H), 2.07 – 1.84 (m, 4H); (ES+):440.3 (M+1), 462.3 (M+Na), 474.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.39 %。
方案323
(R)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶 (150a) (500 mg, 15.87 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.24 mL, 2.43mmol)、DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)制备化合物323a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用MeOH/CH2Cl2从0-30%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323a) (0.301 g, 46 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 5.16 – 4.96 (m, 1H), 4.94 – 4.63 (m, 1H), 4.52 –3.87 (m, 2H), 3.79 – 3.20 (m, 2H), 2.53 – 1.69 (m, 6H); MS (ES-): 269.1 (M-1), 305.1 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (20 mL)和叔丁醇 (10 mL)中的(R)-(1-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323a) (0.3 g, 1.11mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (276 mg, 1.11 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 317 mg, 0.67 mmol)、碳酸铯 (1083 mg,3.32 mmol)、Pd2(dba)3 (304 mg, 0.33 mmol)制备化合物323b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为黄色固体的(R)-(1-(5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (323b) (128 mg, 24 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (bs, 1H),9.39 (s, 1H), 8.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.27 –4.99 (m, 1H), 4.72 – 4.41 (m, 1H), 4.31 – 4.10 (m, 1H), 4.10 – 3.93 (m, 1H),3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.69 – 3.55 (m, 1H), 3.54 – 3.36 (m, 1H), 2.32 –1.82 (m, 4H); MS (ES-): 518.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.15%。
方案324
((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324b)的制备
步骤-1:((1S,2R,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (4 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (113 mg, 0.6 mmol)，使用(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基甲醇盐酸盐(105 mg, 0.4 mmol)、DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)制备化合物324a。在后处理之后得到为白色固体的((1S,2R,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324a) (105 mg, 66 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 7.72 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 – 4.39 (m, 1H), 4.18 –4.06 (m, 2H), 4.05 – 3.91 (m, 1H), 3.38 – 3.25 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 1H),1.90 – 1.76 (m, 1H), 0.85 – 0.70 (m, 1H), 0.62 (q, J = 4.5 Hz, 1H); MS (ES-):263.2 (M-1); 299.2 (M+Cl)。
步骤-2: ((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (10 mL)和叔丁醇 (5 mL)中的((1S,2R,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324a) (0.1 g, 0.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (94mg, 0.38 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 108 mg, 0.23mmol)、碳酸铯 (369 mg, 1.13 mmol)、Pd2(dba)3 (104 mg, 0.11 mmol)制备化合物324b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为白色固体的((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (324b) (55 mg, 31 %收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.04 – 7.88 (m,1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.93 – 6.78 (m, 1H), 6.54 (dd, J= 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.67 – 4.42 (m, 1H), 4.23 – 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 6H),3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.53 (m, 1H), 3.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 – 1.73 (m,2H), 0.90 – 0.47 (m, 2H);MS (ES+): 478.4 (M+1), 500.3 (M+Na); MS (ES-): 512.4(M+Cl)。 HPLC纯度: 98.28%。
方案325
((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (325e)的制备
步骤-1:(1R,3S,5R)-3-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(325b)的制备
在−5 ℃下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(325a) (100 mg, 0.44 mmol; CAS # 197142-34-0)和N-甲基吗啉 (0.05 mL, 0.44mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸异丁酯 (0.06 mL, 0.44 mmol)。10 min后，经硅藻土过滤混合物并用THF (3 × 20 mL)洗涤沉淀。将滤液冷却至0 ℃并小心加入NaBH4 (25 mg, 0.66 mmol)在水 (0.8 mL)中的溶液(气体迅速释放)。用水 (10 mL)稀释后，用EtOAc (3 ×)洗涤溶液。将有机层收集，干燥，过滤，减压蒸发以得到为透明油状物的(1R,3S,5R)-3-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯 (325b) (100 mg);MS (ES+): 236.2 (M+Na)。
步骤-2:(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇 (325c)的制备
向(1R,3S,5R)-3-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯 (325b)(100 mg, 0.47 mmol)在DCM (6 mL)中的溶液中加入TFA (0.17 mL, 2.2 mmol)并在室温搅拌2 h。然后真空除去溶剂以提供为透明油状物的(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇 (325c) (100 mg, 100 %收率) TFA盐，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
步骤-3:((1R,3S,5R)-2-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (325d)的制备
向2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (83 mg, 0.44 mmol)在IPA (5mL)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇 TFA盐 (325c) (100mg, 0.44 mmol)和DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol)。将所得混合物在60 ℃搅拌3h，冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用0-60% (EtOAc/MeOH(9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化以得到为半固体的((1R,3S,5R)-2-(2-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (325d)(75 mg, 64 %收率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 1H), 6.72– 6.64 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 可交换的), 4.55 – 4.44 (m, 1H),3.77 – 3.68 (m, 1H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 2.35 – 2.24 (m, 1H), 1.98 – 1.80(m, 2H), 1.28 – 1.16 (m, 1H), 0.68 – 0.57 (m, 1H); MS (ES+): 265.2 (M+1);(ES-): 299.2, 301.2 (M+Cl)。
步骤-4:((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (325e)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (10 mL, 3:1)中的((1R,3S,5R)-2-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇(325d) (75 mg, 0.28 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (78 mg,0.31 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 54 mg, 0.11mmol)、碳酸铯 (185 mg, 0.57 mmol)、Pd2(dba)3 (52 mg, 0.06 mmol)制备化合物325e。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)，用DMA-80/CH2Cl2从0-100%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (325e) (15 mg, 11%收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.37 (s, 1H),7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.18 – 7.06 (m,3H), 6.60 – 6.51 (m, 1H), 4.65 – 4.60 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H),3.67 – 3.56 (m, 3H), 2.31 – 2.18 (m, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 1.27 – 1.13(m, 1H), 0.58 (s, 1H); MS (ES+): 478.3 (M+1); (ES-): 512.4 (M+Cl); HPLC纯度,96.96%。
方案326
((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (326c)的制备
步骤-1: 6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (326b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (326a) (500 mg, 1.83 mmol; 根据Su, Qibin等人; 在Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014中报道的程序制备)，使用DIPEA (0.96 mL, 5.49 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (479mg, 1.92 mmol,游离碱)制备化合物326b。在后处理之后得到为棕色固体的6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (326b) (660 mg, 74 %收率);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H),4.03 – 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.47 – 2.23 (m, 1H), 1.86(m, 3H), 1.65 – 1.38 (m, 2H); MS (ES+): 486.3 (M+1), (ES-): 484.3 (M-1)。
步骤-2: ((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (326c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(326b) (200 mg, 0.41 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.16 mL, 1.65 mmol)和DIPEA(0.43 mL, 2.47 mmol)制备化合物326c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/氯仿(0-50%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (326c) (128 mg, 57 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体的混合物) δ 10.57 (2s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.13 – 7.81 (2s, 1H), 6.95 (s,2H), 5.84 – 5.52 (m, 1H), 4.98 (2s, 1H), 4.52 – 4.07 (2s, 1H), 3.99 – 3.90(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 – 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.38 (m,4H), 2.46 – 2.32 (m, 1H), 1.88 (m, 6H), 1.54 (m, 2H); MS (ES+): 551.4 (M+1),573.3 (M+Na); MS (ES-): 549.4 (M-1)。 HPLC纯度: 96.22%。
方案327
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯喹唑啉(21a) (1 g, 5.02 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.5 mL, 5.02 mmol)、DIPEA(2.63 mL, 15.07 mmol)制备化合物327a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g)用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327a) (230 mg, 17 %收率)；MS (ES+): 264.3 (M+1); (ES-) 298.2 (M+Cl)。
步骤-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (15 mL)和叔丁醇 (5 mL)中的(R)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327a)(140 mg, 0.53 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (132 mg, 0.53 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 152 mg, 0.32 mmol)、碳酸铯 (519 mg, 1.59 mmol)、Pd2(dba)3(146 mg, 0.16 mmol)制备化合物327b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-100%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为黄色固体的(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (327b) (35 mg, 14 %收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.67 – 7.50 (m, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.98 – 4.72 (m, 1H),4.29 – 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 – 3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.22 –1.88 (m, 4H); MS (ES+): 477.4 (M+1), 499.3 (M+Na); MS (ES-): 511.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 94.57%。
方案328
(S)-(1-(1-甲基-5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (328c)的制备
步骤-1:(S)-(1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇(328b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的5,7-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶 (328a) (0.2 g, 0.99 mmol; CAS # 939979-32-5)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.1 mL, 0.99 mmol)、DIPEA (0.52 mL, 2.96 mmol)制备化合物328b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g) 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇(328b) (252 mg, 96 %收率)；MS (ES+): 268.2 (M+1); (ES-) 266.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(1-甲基-5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (328c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (20 mL)和叔丁醇 (10 mL)中的(S)-(1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (328b) (250mg, 0.934 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (233 mg, 0.93mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 267 mg, 0.56 mmol)、碳酸铯 (913 mg, 2.8 mmol)、Pd2(dba)3 (257 mg, 0.28 mmol)制备化合物328c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为白色固体的(S)-(1-(1-甲基-5-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (328c) (48 mg, 11 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.90 – 4.60 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.12 – 4.00 (m, 1H), 3.99– 3.90 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.85 – 3.69 (m, 1H), 3.68 (d, J =2.3 Hz, 3H), 3.67 – 3.37 (m, 1H), 2.18 – 1.91 (m, 4H), 1.87 – 1.69 (m, 1H);MS(ES+): 481.3 (M+1), 503.3 (M+Na); MS (ES-): 515.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.00%。
方案329
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (329a)的制备
向((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (326c) (50 mg, 0.09mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中加入氯化氢 (3 M，于MeOH中) (3.31 mg, 0.09 mmol)并在90 ℃加热2 h。将反应混合物真空浓缩，通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]和反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (329a) (34 mg, 80 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6; 混合物或旋转异构体) δ 12.63 (2s, 2H), 12.07 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (2s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.69 – 4.27 (2m, 1H),3.87 (s, 6H), 3.81 – 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 – 3.40 (m, 2H), 2.23 –1.76 (m, 4H);MS (ES+): 467.3 (M+1); MS (ES-): 501.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 92.77%。
方案330
(S)-(1-(4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (330b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (330a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)，使用DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)和1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (262c) (453 mg, 1.86 mmol)制备化合物330a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (330a) (0.29 g, 39%收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37(s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =2.7, 1.6 Hz, 2H), 7.77 – 7.66 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 6.73(dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.76。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (330b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (330a) (250 mg, 0.63 mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 mL, 2.53 mmol)制备化合物330b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA-80/氯仿洗脱]纯化之后得到作为游离碱的化合物330b。将游离碱再次溶于乙腈 (10 mL)、HCl (1 N, 10 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (330b) (43 mg, 15 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59(s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H),7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.25 – 4.12(m, 1H), 3.80 – 3.66 (m, 1H), 3.66 – 3.48 (m, 1H), 3.36 – 3.21 (m, 2H), 2.12– 1.77 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.77; MS (ES+): 460.3 (M+1),482.2 (M+Na), (ES-): 458.4 (M-1); HPLC纯度: 99.17 %。
方案331
(S)-(1-(4-((1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (331b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (331a)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (285 mg, 1.52 mmol)，使用DIPEA (0.79 mL, 4.55 mmol)和1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (263c) (0.93 g, 1.52 mmol)制备化合物331a。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (331a) (312 mg, 50%收率); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.45 (s,3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.65。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (331b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (331a) (250 mg, 0.61mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.24 mL, 2.45 mmol)制备化合物331b。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA 80/氯仿洗脱]纯化之后得到作为游离碱的化合物331b。将游离碱再次溶于乙腈 (10 mL)、HCl (1 N, 10 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (331b) (125 mg, 43 %收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H, D 2 O 可交换的), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 – 7.37 (m, 1H), 7.24 –7.19 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H),4.26 – 4.12 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.43 – 3.27 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 – 1.80 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6) δ -56.67; MS (ES+): 474.3 (M+1), 496.3 (M+Na), (ES-): 508.3 (M+Cl);HPLC纯度: 98.18 %。
方案332
((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (332b)的制备
步骤-1:((1S,2S,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (332a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (4 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (113 mg, 0.6 mmol)，使用(1S,2S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基甲醇盐酸盐(90 mg, 0.6 mmol, CAS# 1818847-65-2)、DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)制备化合物324a。在后处理之后得到为白色固体的((1S,2S,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (332a) (117 mg, 74 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 – 7.68 (m, 1H), 6.98 – 6.90 (m, 1H), 6.67 (dd, J =4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H),4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.76 – 3.48 (m, 2H), 1.84 – 1.58 (m, 2H), 0.78 – 0.66(m, 1H), 0.20 – 0.05 (m, 1H)。
步骤-2: ((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (332b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的((1S,2S,5R)-3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇(332a) (110 mg, 0.42 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (129 mg,0.52 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 89 mg, 0.19mmol)、碳酸铯 (406 mg, 1.25 mmol)、Pd2(dba)3 (57 mg, 0.06 mmol) 制备化合物332b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干之后得到为白色固体的((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲醇 (332b) (45 mg, 23 %收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H, D 2 O 可交换的),9.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 – 4.16 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90(s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.69 – 3.35 (m, 2H), 1.96 – 1.55 (m, 2H), 0.83 – 0.67(m, 1H), 0.21 – 0.05 (m, 1H);MS (ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na), (ES-):512.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 99.35%。
方案333
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (333b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇(333a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 (4a) (500 mg, 2.66 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (269 mg,2.66 mmol)和DIPEA (1.39 mL, 7.98 mmol)制备化合物333a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), EtOAc/己烷(从0-50%)]纯化之后得到为白色半固体的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (333a) (577 mg, 86 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (s, 1H), 7.02 – 6.79 (m, 1H), 6.73 – 6.55 (m,1H), 4.90 – 4.63 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.15 – 3.86 (m, 2H), 3.81 – 3.58 (m,2H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 2.44 – 2.24 (m, 1H), 2.21 – 1.59 (m, 2H); MS (ES-):251.1 (M-1), 287.1 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (333b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:2)中的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (333a) (550 mg,2.18 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (651 mg, 2.61,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 415 mg, 0.87 mmol)、碳酸铯 (709mg, 2.18 mmol)和Pd2(dba)3 (299 mg, 0.33 mmol)制备化合物333b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40 g), 用DM80/DCM(0-100%)洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇 (333b) (325 mg, 32 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s,1H, D2O 可交换的), 9.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.66(t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.04 (s, 9H), 3.76 – 3.63 (m, 4H), 3.59 – 3.39 (m, 2H), 2.48 – 2.31(m, 1H), 2.22 – 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 466.3 (M+1), (ES-): 500.3 (M+Cl);HPLC纯度: 98.71%。
方案334
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (334a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (57b) (200 mg, 0.5mmol)、1-甲基哌嗪 (0.22 mL, 2.0 mmol)和DIPEA (0.52 mL, 2.99 mmol)制备化合物334a。在后处理和通过快速色谱法(硅胶 (12 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱)，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C18, 20g), 用乙腈和含0.1% HCl的水从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (334a) (152 mg, 66 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 11.35 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.7 Hz,1H), 7.55 (dt, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H),3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.19 – 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, J =4.4 Hz, 3H)。 MS (ES+): 465.4 (M+1), 487.4 (M+Na); MS (ES-): 463.1 (M-1),499.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.64%。
方案335
(S)-(1-(8-(哌啶-1-基甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335d)的制备
步骤-1: (S)-(1-(8-(溴甲基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (30 mL)中的8-(溴甲基)-2,4-二氯喹唑啉 (335a) (3.0 g, 10.27 mmol; CAS#: 192218-38-5; 根据Holmes, Jane L.等人;在Synthesis, 48(8), 1226-1234; 2016中报道的程序制备)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.5 g, 4.95 mmol)和DIPEA (3.9 g, 30.17 mmol)制备化合物335b。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用0-100%的EtOAc/正己烷洗脱)纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(8-(溴甲基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335b) (1.4 g 38%)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ 8.22 (d, J = 8.7, 1H), 7.92 (d, J = 7.0, 1H), 7.43-7.41 (m,1H), 5.74 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.15 – 3.82 (m, 2H), 3.76 –3.56 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.85 (m, 1H)。
步骤-2: (S)-(1-(2-氯-8-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(335c)的制备
在室温向(S)-(1-(8-(溴甲基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335b)(1.4 g, 3.92 mmol)在DMF (30 mL)中的搅拌溶液中加入哌啶 (0.4 g, 4.69 mmol)和K2CO3 (1.6 g, 11.55 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1 h，用水 (300 mL)淬灭并用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过硅胶柱(用10%的MeOH/DCM洗脱)纯化以提供为黄色固体的(S)-(1-(2-氯-8-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(335c) (220 mg, 16%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 – 4.47(m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.03 (d, m, 3H), 1.82 (m,1H), 1.57 (m, 4H), 1.46 – 1.36 (m, 2H), 1.23 (m, 1H); MS (ES+): 361.3 (M+1),MS (ES-): 359.2 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(8-(哌啶-1-基甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (15 mL, 比率: 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-8-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335c) (150 mg,0.416 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (104 mg, 0.42,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 119 mg, 0.25 mmol)、碳酸铯 (406mg, 1.25 mmol)和Pd2(dba)3 (114 mg, 0.13 mmol)制备化合物335d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(8-(哌啶-1-基甲基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (335d) (12 mg, 5 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s,1H), 10.72 (s, 1H), 8.44 – 8.31 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s,1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.09 – 4.41 (m, 5H), 4.32 – 4.03(m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.53 – 3.10 (m, 4H), 2.22 – 1.86 (m,4H), 1.85 – 1.62 (m, 6H); MS (ES+): 574.4 (M+1), 596.4 (M+Na); MS (ES-):608.5 (M+Cl)。 HPLC纯度: 92.95%。; MS (ES+): 574.4 (M+1), 596.4 (M+Na); MS(ES-): 608.5 (M+Cl)。 HPLC纯度: 92.95%。
方案336
(S)-(1-(1-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (336c)的制备
步骤-1: 6-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (336b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (336a) (0.5 g, 2.463 mmol; CAS#98141-42-5)，使用DIPEA (1.29 mL,7.39 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (645 mg, 2.59 mmol)制备化合物336b。在后处理之后得到为棕色固体的6-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (336b) (827 mg, 81 %收率); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.2 (M+Na); (ES-): 414.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(1-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (336c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由于NMP (3 mL)中的6-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (336b) (200 mg, 0.48mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.19 mL, 1.92 mmol)和DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)制备化合物336c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(1-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (336c) (117 mg, 51 %收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (2s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.06 – 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 6H),3.85 (s, 3H), 3.81 – 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 – 3.32 (m, 1H), 2.20 –1.77 (m, 4H); MS (ES+): 481.3 (M+1), 503.2 (M+Na); MS (ES-): 479.3 (M-1),515.2 (M+Cl)。 HPLC纯度: 99.23%。
方案337
(S)-1-(1-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (337a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (336b) (200 mg, 0.48mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (220 mg, 1.92 mmol)和DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)制备化合物337a。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((S)-1-(1-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (337a) (106 mg, 48 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体的混合物) δ 11.73 (2s, 1H), 9.02 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (2s, 1H), 7.41 (2s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J =10.2 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (s, 2H),3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 – 1.79 (m, 4H);MS(ES+): 494.3 (M+1), 516.2 (M+Na); MS (ES-): 492.7 (M-1)。 HPLC纯度: 97.68%。
方案338
(S)-(1-(1-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (338b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(338a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (336a) (400 mg, 1.97 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (0.19mL, 1.97 mmol)和DIPEA (1.0 mL, 5.91 mmol)制备化合物338a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (338a) (278 mg, 53 %收率)；MS (ES+): 268.2 (M+1); (ES-): 266.2 (M-1) 302.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(1-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (338b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (30 mL, 比率: 2:1)中的(S)-(1-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (338a) (200mg, 0.75 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (186 mg, 0.745 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 214 mg, 0.448 mmol)、碳酸铯 (730 mg, 2.24 mmol)和Pd2(dba)3 (205 mg, 0.22 mmol)制备化合物338b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(1-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (338b) (76 mg, 21 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.34 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (dm, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.74– 4.26 (m, 2H), 4.07 – 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.83 – 3.72(m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 – 3.38 (m, 1H), 2.37 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+):481.4 (M+1); MS (ES-): 515.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.33%。
方案339
(S)-(1-(4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (339e)
步骤-1: 2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (339d)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1a) (324 mg, 1.71 mmol)，使用DIPEA (0.9 mL, 5.14 mmol)和1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (339c)(410 mg, 1.71 mmol)制备化合物339d。在后处理之后得到为黄褐色固体的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (339d) (268 mg, 40 %收率); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.75。
步骤-2: (S)-(1-(4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (339e)的制备
根据方案2报道的程序，由在IPA (3 mL)中的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (339d) (250 mg, 0.64mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.25 mL, 2.55 mmol)制备化合物339e。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 25 g) 用DMA 80/氯仿洗脱]纯化之后得到作为游离碱的化合物339e。将游离碱溶于乙腈 (10 mL)、HCl (1 N, 10 mL)并冷冻干燥以得到为白色固体的(S)-(1-(4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (339e) (0.25 g, 86 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.83 (s, 1H, D2O 可交换的), 11.88 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.37 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 – 7.49 (m,2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.78 – 3.58 (m, 2H), 3.58 – 3.29(m, 2H), 2.04 (d, J = 28.2 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.71; MS(ES+): 457.2 (M+1); (ES-) 491.3 (M+Cl); 947.5 (2M+Cl)。
方案340
(S)-1-(5-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (340c)的制备
步骤-1: 2-氯-5-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(340b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的2,4-二氯-5-氟喹唑啉 (340a)(500 mg, 2.3 mmol; CAS# 87611-00-5)，使用DIPEA (1.21 mL, 6.91 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (603 mg, 2.42 mmol)制备化合物340b。在后处理之后得到为棕色固体的2-氯-5-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (340b) (734 mg, 74 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (d, J = 13.5Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (td, J =8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 12.2, 8.1,1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1),452.2 & 454.1 (M+Na) ; MS (ES-): 428.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(5-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (340c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-5-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (340b) (200 mg, 0.47 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.212 g, 1.861 mmol)和DIPEA (0.488 mL, 2.79 mmol)制备化合物340c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g)，用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-1-(5-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (340c) (145 mg, 61 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s,1H), 7.94 – 7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.20 – 4.03 (m, 1H),3.93 (s, 6H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 – 1.88 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -109.40;MS (ES+): 508.3 (M+1); MS (ES-): 542.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.48%。
方案341
(S)-(1-(5-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (341a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-5-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (340b) (200 mg, 0.47 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.86 mmol)和DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)制备化合物341a。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(5-氟-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (341a) (110 mg, 48 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.85 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 – 8.02 (m, 2H),7.93 – 7.78 (m, 1H), 7.42 – 7.26 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.86 –4.47 (m, 1H), 4.12 – 3.90 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H),3.67 – 3.60 (m, 1H),, 2.13 – 1.98 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -109.73; MS (ES+): 495.3 (M+1), 517.3 (M+Na); MS (ES-): 529.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.70%。
方案342
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (342c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (342b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶 (342a) (120 mg, 0.585 mmol; CAS# 944902-88-9)，使用DIPEA (0.31 mL,1.76 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (153 mg, 0.62 mmol)制备化合物342b。在后处理之后得到为棕色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (342b) (62 mg, 25 %收率); MS (ES+): 418.2 (M+1); 440.2 (M+Na); (ES-): 416.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (342c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺 (342b) (55 mg,0.13 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.052 mL, 0.53 mmol)和DIPEA (0.14 mL, 0.79mmol)制备化合物342c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶, C18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (342c) (35 mg,55 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 – 4.37 (m, 1H), 3.98– 3.88 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.84 – 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.39(m, 2H), 3.01 – 2.72 (m, 2H), 2.21 – 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 483.3 (M+1); MS(ES-): 517.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 93.78%。
方案343
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶 (342a) (120 mg, 0.59 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.058 mL, 0.59 mmol)和DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)制备化合物343a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343a)(0.151 g, 96 %收率)；MS (ES+): 270.2 (M+1); (ES-): 268.2 (M-1); 304.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (30 mL, 比率: 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343a)(150mg, 0.56 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (139 mg, 0.56,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 159 mg, 0.33 mmol)、碳酸铯(544 mg, 1.67 mmol)和Pd2(dba)3 (153 mg, 0.17 mmol)制备化合物343b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (343b) (0.119 g, 0.247 mmol, 44.3 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.99 (s, 2H),4.88 – 4.71 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.83 –3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 – 3.35 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 1.90 (m, 2H);MS (ES+): 483.4 (M+1), 505.3 (M+Na); MS (ES-): 517.3 (M+Cl)。 HPLC纯度:94.19%。
方案344
(S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c)的制备
步骤-1: 7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(344b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的7-溴-2,4-二氯喹唑啉 (344a)(660 mg, 2.38 mmol; CAS# 959237-68-4)，使用DIPEA (1.24 mL, 7.12 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (651 mg, 2.61 mmol)制备化合物344b。在后处理之后得到为棕色固体的7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (344b) (890 mg, 76 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H),8.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.69 (s, 3H)。
步骤-2: (S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (344b) (0.3 g, 0.61 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.24 mL, 2.45 mmol)和DIPEA (0.64 mL, 3.67 mmol)制备化合物344c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c) (0.265 g, 78 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 28.7 Hz,1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 5.26(s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.52 – 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.85 – 3.67 (m,1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 – 3.25 (m, 1H), 2.11 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 556.8(M+1); MS (ES-): 553.4 & 555.3 (M-1)。 HPLC纯度: 89.30%。
方案345
(S)-1-(7-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (345c)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (345b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯喹唑啉-7-甲腈(345a) (500 mg, 2.23 mmol; CAS# 864292-40-0)，使用DIPEA (1.17 mL, 6.7 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (556 mg, 2.23 mmol)制备化合物345b。在后处理之后得到为黄色固体的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (345b) (818 mg, 84 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.48(s, 1H), 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s,3H)。 MS (ES+): 459.2 (M+Na); MS (ES-): 435.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(7-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (345c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (345b) (200 mg, 0.46 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (209 mg, 1.83 mmol)和DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)制备化合物345c。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-1-(7-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (345c) (140 mg, 59 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.23 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 –8.48 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 – 3.99 (m, 1H),3.93 (s, 6H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 515.3 (M+1); MS (ES-): 513.4 (M-1), 549.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.60 %。
方案346
(S)-(1-(3-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346c)的制备
步骤-1:(S)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346b)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (4 mL)中的1,3-二氯异喹啉 (346a) (1000mg, 5.05 mmol; CAS#: 7742-73-6)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (560 mg, 5.55 mmol)和DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)制备化合物346b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为黄色油状物的(S)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346b) (1.15 g, 87 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 1H), 7.50 –7.40 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 可交换的), 4.58 –4.45 (m, 1H), 4.08 – 3.93 (m, 1H), 3.77 – 3.59 (m, 2H), 3.56 – 3.47 (m, 1H),2.13 – 1.87 (m, 3H), 1.80 – 1.63 (m, 1H); MS (ES+): 285.2 (M+Na); (ES-):261.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(3-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (10 mL, 比率: 2:1)中的(S)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346b) (700 mg, 2.66 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (731 mg, 2.93 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 508 mg, 1.07 mmol)、碳酸铯 (1736 mg, 5.33mmol)和Pd2(dba)3 (487 mg, 0.53 mmol)制备化合物346c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(3-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (346c) (166 mg, 13 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.18 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.67 – 7.49 (m, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.58 (s, 1H,D2O 可交换的), 4.80 – 4.65 (m, 1H), 4.17 – 4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 –3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 1H), 2.21 –2.10 (m, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 2H), 1.87 – 1.73 (m, 1H); MS (ES+): 476.3 (M+1), 485.3 (M+Na); (ES-): 474.4 (M-1); HPLC纯度, 92.19%。
方案347
(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (347a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (345b) (200 mg, 0.46 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.83 mmol)和DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)制备化合物347a。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (347a) (81 mg, 35 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 12.85 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 12.5Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.86 – 4.43 (m, 1H), 4.12 – 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s,3H), 3.64 – 3.47 (m, 2H), 2.32 – 1.80 (m, 4H);MS (ES+): 502.4 (M+1); MS(ES-): 500.4 (M-1), 536.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.21 %。
方案348
(R)-(1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (348a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (20 mL)中的2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(105a) (500 mg, 1.01 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (1001 mg, 10 mmol)制备化合物348a。在后处理和通过快速色谱法(硅胶 40 g, 用MeOH/DCM从0%-10%洗脱)纯化之后得到为棕色固体的(R)-(1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (348a) (200 mg, 35 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),7.49 – 6.88 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.05 – 4.67 (m, 1H), 4.50 – 4.07 (m, 2H),4.04 – 2.61 (m, 18H), 2.15 – 0.69 (m, 10H); MS (ES+): 498.2 (M+1); MS (ES-):496.1 (M-1)。 HPLC: 85.92%; 化合物348a的盐酸盐通过下述方法获得：将来自上述步骤的粗反应混合物通过反相快速色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，接着冻干从而得到为黄色固体的化合物348a HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.95 (s,2H), 6.45 (s, 1H), 4.96 – 4.72 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.10 – 3.93 (m, 1H),3.88 (s, 6H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.54 –3.38 (m, 2H), 2.84 – 2.51 (m, 4H), 2.12 – 1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 1.47 –1.25 (m, 3H); MS (ES+): 563.5 (M+1); MS (ES-): 597.5 (M+Cl)。 HPLC纯度: 93.73%。
方案349
(R)-1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (349a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (20 mL)中的2-氯-7-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(105a) (400 mg, 0.8 mmol)、(R)-吡咯烷-2-甲酰胺 (917 mg, 8.0 mmol)制备化合物349a。在后处理和通过快速色谱法(硅胶, 用MeOH/DCM从0%-10%洗脱)纯化之后得到为棕色固体的(R)-1-(7-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (349a) (90 mg, 19.44 %)游离碱;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.47 – 6.91 (m, 5H), 6.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.31 (m, 3H),4.01 – 3.55 (m, 11H), 3.32 (dd, J = 32.2, 11.7 Hz, 2H), 2.94 – 2.69 (m, 2H),2.33 – 1.18 (m, 10H); MS (ES+): 576.2 (M+1); HPLC纯度; 83.51%。将游离碱通过反相快速色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]再次纯化，接着冻干以得到为棕色固体的化合物349a HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H),10.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 – 6.91 (m, 5H), 6.77 (d, J =4.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.31 (m, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H),3.67 – 3.49 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.94 – 2.69 (m, 2H), 2.33 – 1.18 (m, 10H);MS (ES+): 576.3 (M+1); MS (ES-): 610.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 91.36 %。
方案350
(S)-5-(4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350d)的制备
步骤-1: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350c)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (45 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.5 g, 7.97 mmol)，使用DIPEA (3.09 g, 23.93 mmol)和5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350b) (2.65 g, 9.57 mmol)制备化合物350c。在后处理之后得到为灰白色固体的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350c) (1.0 g, 29%); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6): δ 11.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.23(m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s,3H); MS (ES+): 429.3 (M+1); MS (ES-): 427.1 (M-1)。
步骤-2: (S)-5-(4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350d)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350c) (500mg, 1.16 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (266 mg, 2.32 mmol)制备化合物350d。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 用(0-5%)MeOH/乙酸乙酯洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-5-(4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350d) (35 mg , 6 %)游离碱；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 2H), 7.32 – 7.17 (m, 2H), 7.03 (s, 1H),6.47 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 1.99(m, 4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), MS (ES-): 505.2 (M-1)。 通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化将游离碱转化为HCl盐，以得到为灰白色固体的(S)-5-(4-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350d) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 1H), 6.96 (s,1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H),4.00 – 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.55 – 3.40 (m, 1H), 2.30 –1.85 (m, 4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), 529.3 (M+Na); MS (ES-): 541.3 (M+Cl)。HPLC纯度: 97.50%。
方案351
(S)-1-(4-((1-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (351d)的制备
步骤-1: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351c)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (500 mg, 2.65 mmol)，使用DIPEA (1.0 g, 7.95 mmol)和5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351b) (1.3 g, 3.93 mmol)制备化合物351c。在后处理之后得到为白色固体的甲基 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351c) (0.26 g, 20%)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.31 – 8.17 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80(s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.72 – 1.42 (m, 6H); MS (ES+): 482.1 (M+1); MS (ES-):480.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(4-((1-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (351d)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351c)(250 mg, 0.52 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (590 mg, 5.16 mmol)制备化合物351d。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 用MeOH/DCM (0-20 %)洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-1-(4-((1-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (351d) (160 mg , 57 %)游离碱；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H),6.53 – 6.42 (m, 1H), 4.44 – 4.36 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.53 – 3.40 (m, 1H), 2.21 – 1.47 (m, 12H); MS (ES+):546.2 (M+1); MS (ES-): 544.0 (M-1); HPLC: 95.8%。 通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化将游离碱转化为HCl盐以得到为白色固体的(S)-1-(4-((1-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (351d) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 6.53 – 6.42 (m,1H), 4.44 – 4.36 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 – 3.69 (m,1H), 3.53 – 3.40 (m, 1H), 2.21 – 1.47 (m, 12H); MS (ES+): 546.4 (M+1), 568.3(M+Na); MS (ES-): 580.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 94.02 %。
方案352
(S)-(1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (352c)的制备
步骤-1:N-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-胺 (352b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷(20 mL)中的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (12a) (300 mg, 1.46 mmol)、苯并[d]噁唑-2-胺 (352a) (196 mg, 1.46mmol, CAS# 4570-41-6)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 209 mg,0.44 mmol)、碳酸铯 (715 mg, 2.19 mmol)和Pd2(dba)3 (201 mg, 0.22 mmol)制备化合物352b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的N-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-胺 (352b) (65 mg, 15%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H),8.41 – 8.27 (m, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.52 – 7.47 (m, 1H), 7.39 – 7.25(m, 2H); MS (ES+) 303.1 (M+1); (ES-) 301.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (352c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-胺 (352b) (60 mg, 0.2 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (40 mg, 0.4mmol)和DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)制备化合物352c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (352c)(10 mg, 14 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.69 (s, 1H, D2O 可交换的),8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 – 7.12 (m, 3H), 5.45– 4.58 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.36 – 4.15 (m, 1H), 3.82 – 3.45 (m, 4H), 2.19– 1.92 (m, 4H); MS (ES+): 368.3 (M+1), 390.3 (M+Na); (ES-): 366.3 (M-1); HPLC纯度 98.40%。
方案353
(S)-(1-(2-((1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (353b)的制备
向(S)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115a) (300 mg, 1.14 mmol)在t-BuOH (5 mL)和甲苯 (4 mL)中的溶液中加入1H-吲唑-3-胺 (353a) (303 mg, 2.28mmol; CAS# 874-05-5)、BrettPhos Palladacycle (62 mg, 0.07 mmol)、BrettPhos (73mg, 0.14 mmol)和Cs2CO3 (741 mg, 2.28 mmol)。将反应混合物完全脱气并用Ar填充，将所得混合物在油浴中于100 ℃搅拌2天。将反应混合物用EtOAc (120 mL)稀释并过滤以除去无机固体。将滤液用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法[硅胶 (40g), 用DMA-80/DCM从0-60%洗脱]和反相柱 [(硅胶 C-18, 50g), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为红色固体的(S)-(1-(2-((1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (353b) (39 mg, 10 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.13 (s, 1H, D2O 可交换的), 12.83 (s, 1H, D2O 可交换的), 11.49 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H),4.78 – 4.54 (m, 1H), 4.22 – 4.11 (m, 2H), 3.89 – 3.69 (m, 2H), 3.63 – 3.46(m, 1H), 2.22 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 361.3 (M+1), 383.2 (M+Na); (ES-):395.3; HPLC纯度, 95.51%。
方案354
(S)-(1-(2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (354b)的制备
向二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (169 mg, 0.36 mmol)在甲苯(30 mL)和叔丁醇 (10 mL)中的脱气溶液中加入碳酸铯 (578 mg, 1.77 mmol)和Pd2(dba)3(162 mg, 0.18 mmol)。将所得混合物脱气并在110 ℃加热15 min。然后加入(S)-(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (148a) (300 mg, 1.18 mmol)和5-苯基-1H-吡唑-3-胺 (354a) (94 mg, 0.59 mmol; CAS# 1572-10-7)，脱气并用Ar填充。将所得混合物在110 ℃加热17 h。将反应混合物用EtOAc (100 mL)和甲醇 (10 mL)的混合物稀释，搅拌10 min，过滤以除去无机固体。将滤液真空浓缩并将残余物通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (354b) (23 mg, 10 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.01 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.10 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 – 7.02 (m, 4H), 6.90 – 6.70 (m,1H), 5.10 – 4.68 (m, 1H), 4.63 – 4.31 (m, 1H), 4.07 – 3.42 (m, 4H), 2.20 –1.66 (m, 4H)。 MS (ES+): 377.2 (M+1); 399.1 (M+Na); MS (ES-): 375.3 (M-1);411.2 (M+Cl)。 HPLC纯度: 88.13%。
方案355
(S)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (355a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (400 mg, 1.58mmol)、5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350b) (610 mg, 2.21mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 330 mg, 0.71 mmol)、碳酸铯 (1.54 g, 4.74 mmol)和Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)制备化合物355a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用(0-5 %)MeOH/乙酸乙酯洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的化合物355a (40.0 mg, 5 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83(d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 – 4.43 (m, 1H), 4.03 – 3.76 (m, 10H),3.76 – 3.42 (m, 3H), 2.32 – 1.74 (m, 4H); MS (ES+) 494.0 (M+1)。 通过使用反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]将游离碱转化为HCl盐以得到为灰白色的(S)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (355a) HCl盐; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz,2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 –4.43 (m, 1H), 4.03 – 3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),3.76 – 3.42 (m, 3H), 2.32 – 1.74 (m, 4H)。 MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3 (M+Na); MS (ES-): 528.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.18%。
方案356
(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (356b)的制备
步骤-1:(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-甲腈 (356a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯喹唑啉-7-甲腈(345a) (400 mg, 1.79 mmol)，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇 (0.18 mL, 1.79 mmol)和DIPEA (0.94 mL, 5.36 mmol)制备化合物356a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12g), 用DCM和甲醇 (0-50%)洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-甲腈 (356a) (427 mg, 83 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 – 3.87 (m,2H), 3.78 – 3.55 (m, 2H), 2.20 – 1.76 (m, 4H)。 MS (ES+): 289.2 (M+1), 311.2(M+Na); MS (ES-): 287.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (356b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:1)中的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-甲腈 (356a) (300 mg, 1.04 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (259 mg, 1.04 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 297 mg, 0.62 mmol)、碳酸铯 (1016 mg, 3.12mmol)和Pd2(dba)3 (285 mg, 0.31 mmol)制备化合物356b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (356b) (91mg, 18 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.58 – 8.22 (m,2H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98 (s,2H), 4.85 (s, 1H), 4.34 – 4.02 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H),3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.30 – 1.74 (m, 4H);MS (ES+): 502.3 (M+1);MS (ES-): 536.3 (M+Cl)。 HPLC纯度: 94.11 %。
方案357
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (357d)的制备
步骤-1:5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺 (357c)的制备
向5-溴吡啶-2-胺 (357b) (300 mg, 1.73 mmol)在ACN/H2O (10 mL)中的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸 (357a) (551 mg, 2.6 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (122 mg,0.17 mmol)和K3PO4 (1.47 g, 6.94 mmol)。将混合物脱气，用Ar填充并在110 ℃微波加热1h。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]纯化以得到为黄色固体的5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺 (357c) (125 mg, 28 %收率)；MS (ES+): 261.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (357d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (40 mL, 比率: 3:1)中的(S)-(1-(2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (115a) (300 mg, 1.14 mmol)、5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺 (357c) (296 mg, 1.14 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 325 mg, 0.68 mmol)、碳酸铯 (1112 mg, 3.41 mmol)和Pd2(dba)3(313 mg, 0.34 mmol)制备化合物357d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1%HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (357d) (208 mg, 38 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.40 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.85 (m,2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.91 – 4.58(m, 1H), 4.31 – 3.99 (m, 2H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 – 3.72(m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.32 – 1.82 (m, 4H);MS (ES+): 488.4 (M+1); MS (ES-):522.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 96.38 %。
方案358
(S)-(1-(7-(哌啶-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (358a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (10 mL)中的(S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c)(300 mg, 0.54 mmol)、哌啶 (0.27 mL, 2.7 mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦 (RuPhos, 151 mg, 0.32 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (260 mg, 2.7 mmol)和Pd2(dba)3 (148 mg, 0.16 mmol)制备化合物358a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(哌啶-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (358a) (110 mg,37 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.02– 8.74 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 6.92(m, 3H), 4.76 – 4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 – 3.74 (m, 2H), 3.69 (s,3H), 3.45 (m, 4H), 2.27 – 1.76 (m, 4H), 1.78 – 1.28 (m, 6H); MS (ES+): 560.5(M+1); MS (ES-): 598.5 (M-1)。 HPLC纯度: 93.48 %。
方案359
(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (359d)的制备
步骤-1: (S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359a) (CAS #: 903129-71-5) (500 mg, 1.72 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (174 mg, 1.72 mmol)和DIPEA (0.6 mL, 3.45 mmol)制备化合物359b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用EtOAc/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359b) (510 mg, 83 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.93– 4.66 (m, 3H), 4.40 – 4.29 (m, 2H), 4.26 – 3.94 (m, 1H), 3.78 – 3.43 (m,3H), 2.05 – 1.75 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 355.3 (M+1); 377.2 (M+Na);(ES-): 353.3 (M-1)。
步骤-2, (S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (10 mL)中的(S)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359b) (400mg, 1.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) ((309 mg, 1.24mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (735 mg, 2.26 mmol)和Pd2(dba)3 (206 mg, 0.23 mmol)制备化合物359c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]纯化两次之后得到为灰白色固体的(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359c) (220 mg, 34 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s,1H), 6.90 (s, 2H), 5.00 – 4.87 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.80 – 4.61 (m, 2H),4.30 – 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.81 – 3.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 –3.53 (m, 2H), 3.33 – 3.20 (m, 2H), 2.02 – 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 568.5 (M+1); 590.4 (M+Na); (ES-): 602.5 (M+Cl); HPLC纯度: 95.97%。
步骤-3: (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (359d)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.25 mL, 3.26 mmol)水解在DCM(20 mL)中的(S)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359c) (185 mg, 0.37 mmol)来制备化合物359d。通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (359d) (85 mg, 56%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 – 10.19 (m, 3H, D2O 可交换的), 8.96(s, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 1H, D2O 可交换的), 7.06 (s, 2H), 4.77 – 4.61 (m,2H), 4.35 – 4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.84 – 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H),3.65 – 3.59 (m, 1H), 3.43 – 3.32 (m, 1H), 2.06 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+):468.4 (M+1); (ES-): 502.4 (M+Cl); HPLC纯度: 98.83%。
方案360
(S)-1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (360c)的制备
步骤-1: 2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(359a) (1 g, 3.45 mmol)，使用DIPEA (1.2 mL, 6.89mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (860 mg, 3.45 mmol)制备化合物360a。过滤后得到为白色固体的2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360a) (1.4 g, 81 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 - 10.26 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.21 - 8.10 (m,1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.87 (s,6H), 3.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。); MS (ES+): 503.4 (M+1), 525.4 (M+Na);(ES-): 537.5 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (5 mL)中的2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360a) (275 mg, 0.547 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (250 mg, 2.187 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.286 mL, 1.640 mmol)制备化合物360b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360b) (184 mg, 58%收率)。MS (ES+): 581.4 (M+1),603.4 (M+Na), (ES-): 579.5 (M-1)。
步骤-3: (S)-1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (360c)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.49 mL, 6.34 mmol)水解在DCM(10 mL)中的(S)-2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (360b) (184 mg, 0.32 mmol)制备化合物360c。通过色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (360c) (122 mg, 80 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.71 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.57 (s,1H, D2O 可交换的), 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.59(s, 1H, D2O 可交换的), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.60 – 4.39 (m, 6H), 3.93(s, 6H), 3.90 – 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.52 (m, 1H), 2.36 – 2.19(m, 1H), 2.07 – 1.90 (m, 3H); MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.3 (M+Na); (ES-):515.4 (M+Cl); HPLC纯度: 99.27%。
方案361
(S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361c)的制备
步骤-1:(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的7-溴-2,4-二氯喹唑啉 (344a) (3 g, 10.79 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (1.2 mL, 11.87 mmol)、DIPEA (5.66 mL, 32.4 mmol)制备化合物361a。在后处理之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (2.5 g, 68 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (dd, J =15.1, 7.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 364.1,366.1 (M+Na), (ES-): 340.1, 342.1 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(361b)的制备
根据方案77的步骤-3报道的程序，由(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)，使用在甲苯 (15 mL)、EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中的3-氨基苯基硼酸 (200 mg, 1.46 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (51 mg, 0.073mmol)和碳酸钠 (309 mg, 2.92 mmol)制备化合物361b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361b) (365 mg, 71 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz,1H), 6.93 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H),5.29 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.90(m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 355.2 (M+1), 377.2 (M+Na), (ES-): 353.3 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361b) (358 mg, 1.01 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (314 mg, 1.26 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 216 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (986 mg, 3.03mmol)、Pd2(dba)3 (139 mg, 0.15 mmol)制备化合物361c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-(1-(7-(3-氨基苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(361c) (60 mg, 10 %收率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.35 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 – 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.92 –4.67 (m, 1H), 4.24 – 4.06 (m, 2H), 4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.81 –3.65 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.24 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+) 568.4 (M+1); HPLC纯度: 96.68 %。
方案362
(S)-(1-(7-(3-氟苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362b)的制备
步骤-1:(S)-(1-(2-氯-7-(3-氟苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362a)的制备
根据方案77的步骤-3报道的程序，由(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (0.5 g, 1.459 mmol)，使用在甲苯 (15 mL)、EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中的3-氟苯基硼酸 (204 mg, 1.46 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (51 mg, 0.073mmol)和碳酸钠 (309 mg, 2.92 mmol)制备化合物362a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-7-(3-氟苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362a) (500 mg, 96 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (td, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H),7.35 - 7.25 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16- 3.86 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18 - 1.73 (m, 4H); MS (ES+):358.3 (M+1), 380.2 (M+Na), (ES-): 356.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-(3-氟苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-(1-(2-氯-7-(3-氟苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362a) (361 mg, 1.01 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (314 mg, 1.261 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 216 mg, 0.454 mmol)、碳酸铯 (986 mg, 3.03 mmol)、Pd2(dba)3 (138 mg, 0.15 mmol)制备化合物362b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶,(24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-(1-(7-(3-氟苯基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (362b) (115 mg,20 %收率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s,1H), 8.08 – 7.78 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 20.3, 7.4Hz, 4H), 7.32 (ddd, J = 10.6, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.81 (s, 1H),4.31 – 4.02 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.79 – 3.67 (m, 1H),3.66 (s, 3H), 2.23 – 1.84 (m, 4H), 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.13 ; MS(ES+): 571.4 (M+1), 593.4 (M+Na), (ES-): 605.4 (M+Cl); HPLC纯度:94.06 %。
方案363
(S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363b)的制备
步骤-1:(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363a)的制备
根据方案77的步骤-3报道的程序，由(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)，使用在甲苯 (15 mL)、EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中的(3-(甲基磺酰胺基)苯基)硼酸 (314 mg, 1.46 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(51 mg, 0.073 mmol)和碳酸钠 (309 mg, 2.92 mmol)制备化合物363a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363a)(384 mg, 61 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 7.9, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.15 – 3.87 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.18 –1.80 (m, 4H); MS (ES+): 433.2 (M+1), 455.2 (M+Na), (ES-): 431.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363a) (390 mg,0.9 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (280 mg, 1.12 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 193 mg, 0.41 mmol)、碳酸铯 (880 mg,2.7 mmol)、Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)制备化合物363b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺 (363b) (225 mg, 39 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s,1H, D2O 可交换的), 10.57 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.07 (s, 1H, D2O 可交换的),8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.87(s, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (s,3H), 3.07 (s, 3H), 2.27 - 1.90 (m, 4H); MS (ES+): 646.5 (M+1), (ES-): 644.4(M-1), 680.5 (M+Cl); HPLC纯度: 98.78 %。
方案364
(S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364b)的制备
步骤-1:(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364a)的制备
根据方案77的步骤-3报道的程序，由(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)，使用在甲苯 (15 mL)、EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中的(3-乙酰胺基苯基)硼酸 (261 mg, 1.46 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (51 mg,0.073 mmol)和碳酸钠 (309 mg, 2.92 mmol)制备化合物364a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364a) (381 mg, 66 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H),8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.1Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 2H), 5.77 (s, 1H),4.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.54 (m, 1H), 4.14 – 3.93 (m, 1H), 3.66 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.11 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 397.3, 399.2 (M+1), 419.3, 421.2 (M+Na), (ES-): 431.3, 433.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-N-(3-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364a) (357 mg, 0.9mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (280 mg, 1.13 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 193 mg, 0.41 mmol)、碳酸铯 (880 mg, 2.7mmol)、Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)制备化合物364b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (24 g) 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱] 纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-N-(3-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)苯基)乙酰胺 (364b) (186 mg, 34 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H, D2O可交换的), 10.56 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.31 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.36 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz,3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.04 - 4.67 (m, 1H), 4.32 - 4.06(m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.31 - 1.85 (m,7H); MS (ES+): 610.4 (M+1), (ES-): 644.5 (M+Cl); HPLC纯度: 98.94 %。
方案365
(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (365b)的制备
步骤-1: (S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (365a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (5 mL)中的2-氯-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸酯(360a) (275 mg, 0.55 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (221 mg, 2.19 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.29 mL, 1.64 mmol)制备化合物365a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (365a) (212 mg, 68%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.71 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.17 (s, 1H), 8.00 – 7.77 (m, 1H), 6.92 (s, 2H),4.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O 可交换的), 4.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.16 – 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 – 3.57 (m, 5H), 3.34– 3.18 (m, 2H), 2.04 – 1.83 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 9H); MS (ES+):568.4 (M+1), 590.4 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (365b)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.54 mL, 7.05 mmol)水解在DCM(10 mL)中的(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (365a) (200 mg, 0.35 mmol)制备化合物365b。通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]和反相柱色谱法[(硅胶 C-18 (50g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (365b) (120 mg, 73%收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.42 (s, 2H, D2O 可交换的), 8.43 (s,1H), 8.05 – 7.89 (m, 1H, D2O 可交换的), 6.98 (s, 2H), 4.66 – 4.18 (m, 6H),3.87 (s, 6H), 3.82 – 3.61 (m, 5H), 3.56 – 3.41 (m, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 4H);MS (ES+): 468.4 (M+1); (ES-): 502.4 (M+Cl); HPLC纯度: 99.73%。
方案366
(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (366c)的制备
步骤-1: (R)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (366a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (359a) (500 mg, 1.72 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (174 mg, 1.72 mmol)和DIPEA (0.60 mL, 3.45 mmol)制备化合物366a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用EtOAc/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(366a) (486 mg, 79 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.19 – 4.60 (m, 3H),4.46 – 4.05 (m, 3H), 3.78 – 3.39 (m, 3H), 2.05 – 1.73 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);MS (ES+): 355.3 (M+1), 377.2 (M+Na); (ES-): 353.3 (M-1)。
步骤-2: (R)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (366b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (10 mL)中的(R)-2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (366a) (400mg, 1.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (309 mg, 1.24 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol)、碳酸铯 (735mg, 2.26 mmol)和Pd2(dba)3 (206 mg, 0.23 mmol)制备化合物366b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]纯化两次之后得到为黄色固体的(R)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (366b) (200 mg, 31%收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 – 7.62 (m, 1H), 6.90 (s,2H), 5.01 – 4.87 (m, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 2H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 3.86 (s,6H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 3.68 – 3.58 (m, 5H), 3.34 – 3.26 (m, 1H), 2.03 –1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 568.4 (M+1), 590.4 (M+Na); (ES-): 566.5(M-1)。
步骤-3: (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (366c)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.50 mL, 6.52 mmol)水解在DCM(20 mL)中的(R)-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (366b) (185 mg, 0.33 mmol)制备化合物366c。通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (366c) (108 mg,71 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 3H, D2O 可交换的), 9.00 – 8.80(m, 1H), 7.84 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.77 – 4.60(m, 2H), 4.53 – 4.38 (m, 1H), 4.37 – 4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 – 3.74(m, 1H), 3.74 – 3.51 (m, 5H), 3.45 – 3.33 (m, 1H), 2.08 – 1.81 (m, 4H); MS(ES+): 468.4 (M+1); (ES-): 467.2 (M-1)。
方案367
(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367d)的制备
步骤-1: (S)-(1-(4-氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367b)和(S)-(1-(2-氯喹啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367c)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (4 mL)中的2,4-二氯喹啉 (367a,CAS号703-61-7) (1 g, 5.05 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.56 g, 5.55 mmol)和DIPEA (1.32 mL, 7.57 mmol)，通过在微波中于150 ℃加热2h制备化合物367b和化合物367c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-(1-(4-氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367b) (305 mg, 23%收率), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 – 7.86 (m, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 2H),7.34 – 7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O 可交换的),4.18 (s, 1H), 3.67 – 3.51 (m, 2H), 3.50 – 3.37 (m, 2H), 2.04 – 1.86 (m, 4H);1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m,2H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.18 (s, 1H), 3.64 – 3.53 (m, 2H), 3.49 – 3.35 (m, 2H), 2.05 – 1.96 (m,2H), 1.96 – 1.88 (m, 2H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.1 (M+Na); (ES-): 261.2(M-1); 和为白色固体的(S)-(1-(2-氯喹啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367c) (135 mg,10 %收率), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 1H), 6.66 (s,1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O 可交换的), 4.21 – 4.10 (m, 1H), 4.03 – 3.90(m, 1H), 3.69 – 3.48 (m, 2H), 3.46 – 3.37 (m, 1H), 2.24 – 2.10 (m, 1H), 2.05– 1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.62 (m, 1H); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, J =8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 6.8,1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.80 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.21 – 4.11 (m, 1H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.65 – 3.57 (m, 1H),3.57 – 3.49 (m, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 2.23 – 2.12 (m, 1H), 2.02 – 1.86(m, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 1H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.2 (M+Na); (ES-):261.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (10 mL)中的(S)-(1-(4-氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367b) (638 mg, 2.43 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (666 mg, 2.67 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 463 mg, 0.97 mmol)、碳酸铯 (158 mg, 4.86 mmol)和Pd2(dba)3 (444 mg, 0.49mmol)制备化合物367d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367d) (56 mg, 5 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.11 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.60 –8.48 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.18 –4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 – 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 – 3.47(m, 3H), 2.14 – 1.95 (m, 4H); MS (ES+): 476.4 (M+1); (ES-): 510.4 (M+Cl)。
方案368
(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (368a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (10 mL)中的(S)-(1-(2-氯喹啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (367c) (320 mg, 1.22 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (334 mg, 1.34 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 232 mg, 0.49 mmol)、碳酸铯 (794 mg, 2.44 mmol)和Pd2(dba)3 (223 mg, 0.24mmol)制备化合物368a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)喹啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (368a) (73 mg, 13 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H, D2O 可交换的), 10.93 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.46(s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 – 7.65 (m, 3H), 7.50 – 7.35 (m, 1H),7.02 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.30 – 4.17 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.86 – 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 – 3.58 (m, 2H), 2.23 – 2.12(m, 1H), 2.12 – 1.98 (m, 2H), 1.88 – 1.70 (m, 1H); MS (ES+): 476.4 (M+1);(ES-): 510.4 (M+Cl)。
方案369
(R)-(1-(3-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369b)的制备
步骤-1:(R)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369a)的制备
根据方案2报道的程序，由在2-丙醇 (6 mL)中的1,3-二氯异喹啉 (346a) (1.5g, 7.57 mmol)，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (843 mg, 8.33 mmol)和DIPEA (1.98 mL,11.36 mmol)制备化合物369a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为粉色油状物的(R)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369a) (1.5 g, 75 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 1H), 7.12(s, 1H), 4.79 – 4.63 (m, 1H, D2O 可交换的), 4.57 – 4.43 (m, 1H), 4.09 – 3.92(m, 1H), 3.76 – 3.58 (m, 2H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 2.12 – 1.85 (m, 3H), 1.81– 1.61 (m, 1H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.1 (M+Na); (ES-): 261.2 (M-1)。
步骤-2: (R)-(1-(3-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (10 mL, 比率: 2:1)中的(R)-(1-(3-氯异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369a)(600 mg, 2.28 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (626 mg, 2.51 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 435 mg, 0.913 mmol)、碳酸铯 (1.5 g, 4.57 mmol)和Pd2(dba)3 (418 mg, 0.46 mmol)制备化合物369b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(3-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基氨基)异喹啉-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (369b) (93 mg, 9 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.20 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.64 – 7.51 (m, 2H),7.28 – 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.58 (s, 1H, D2O 可交换的), 4.79 – 4.67(m, 1H), 4.16 – 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 – 3.76 (m, 2H), 3.70 (s,3H), 3.68 – 3.64 (m, 1H), 3.62 – 3.56 (m, 1H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 2.06 –1.91 (m, 2H), 1.89 – 1.73 (m, 1H); MS (ES+): 476.4 (M+1); (ES-): 474.5 (M-1),510.3 (M+Cl)。
方案370
(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (370b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺(370a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯喹唑啉(21a) (310 mg, 1.54 mmol)，使用DIPEA (0.81 mL, 4.61 mmol)和5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺 (357c) (400 mg, 1.54 mmol)制备化合物370a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的2-氯-N-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺 (370a) (480 mg, 74 %收率)；MS (ES+): 423.2 & 425.2 (M+1); MS (ES-): 421.3 & 423.2 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (370b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (3 mL)中的2-氯-N-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺(370a) (180 mg, 0.43 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.17 mL, 1.7 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.45 mL, 2.55mmol)制备化合物370b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (370b) (0.10 g, 48 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.63 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 – 8.09 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.72 – 4.60 (m, 1H), 4.46– 4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.50(m, 2H), 2.30 – 1.84 (m, 4H)。 MS (ES+): 488.3 (M+1); MS (ES-): 486.4 (M-1)。HPLC纯度: 97.17 %。
方案371
(S)-1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (371a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (3 mL)中的2-氯-N-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺(370a) (180 mg, 0.43 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (194 mg, 1.7 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.45 mL, 2.55 mmol)制备化合物371a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (371a) (96 mg, 45 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.89 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H),7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.00 – 3.92 (m,1H), 3.90 (s, 6H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 – 1.87 (m, 4H); MS(ES+): 501.3 (M+1); MS (ES-): 499.4 (M-1); 535.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.97 %。
方案372
(R)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (372a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (345b) (0.2 g, 0.46 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.83 mmol)和DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)制备化合物372a。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 12 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲腈 (372a) (89 mg, 39 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 12.95 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.94 – 8.81 (m, 1H), 8.74 – 8.65 (m, 1H),8.51 (s, 1H), 8.18 – 7.99 (m, 1H), 7.93 – 7.75 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.84 – 4.48 (m, 1H), 3.88 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 –3.40 (m, 1H), 2.29 – 1.84 (m, 4H);MS (ES+): 502.3 (M+1), 524.3 (M+Na); MS(ES-): 500.4 (M-1), 536.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.92 %。
方案373
(S)-1-(1,3-二甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (373c)的制备
步骤-1: 6-氯-1,3-二甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(373b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的4,6-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (373a) (500 mg, 2.3 mmol, CAS#1072895-86-3)，使用DIPEA(1.21 mL, 6.91 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.57 g, 2.3mmol)制备化合物373b。过滤后得到为棕色固体的6-氯-1,3-二甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(373b) (0.67 g, 68 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (s,3H)。 MS (ES+): 452.2 & 454.2 (M+Na); MS (ES-): 428.3 & 430.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(1,3-二甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (373c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (3 mL)中的6-氯-1,3-二甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(373b) (200 mg, 0.47 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (200 mg, 1.86 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.49 mL, 2.79 mmol)制备化合物373c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(1,3-二甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (373c) (0.17 g, 72 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72(2s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.46 – 4.12(m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.82 – 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68– 3.60 (m, 1H), 3.58 – 3.27 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.17 – 1.77 (m, 4H); MS(ES+): 508.3 (M+1), 530.3 (M+Na); MS (ES-): 542.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 96.64 %。
方案374
(S)-(1-(1,3-二甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (374a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在N-甲基-2-吡咯烷酮 (3 mL)中的6-氯-1,3-二甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(373b) (200 mg, 0.47 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.18 mL, 1.86 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.49 mL, 2.79 mmol)制备化合物374a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(1,3-二甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (374a) (0.16 g, 68 %收率) HCl盐;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.72 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.46 –4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 – 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),3.69 – 3.56 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.17 – 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 495.4 (M+1), 517.4 (M+Na); MS (ES-): 529.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.04 %。
方案375
(S)-(1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (375a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (25 mL)中的(S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c)(150 mg, 0.27 mmol)、1-甲基哌嗪 (0.15 mL, 1.35 mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦 (RuPhos, 76 mg, 0.16 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (130 mg, 1.35 mmol)和Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)制备化合物375a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (375a)(75 mg, 48 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (两种旋转异构体的混合物) δ12.24和12.20 (2s, 1H), 11.63 – 11.49和11.49 – 11.39 (2m,1H), 8.66 – 8.52 (m,2H), 8.05和8.04 (2s, 1H), 7.70和7.63 (2s, 1H), 7.21和7.18 (2s, 1H), 7.02和6.97 (2s, 2H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 4.09和4.04 (2s, 2H), 3.97 – 3.49 (m,15H), 3.48 – 3.35 (m, 2H), 3.26 – 3.06 (m, 2H), 2.81和2.80 2(s, 3H), 2.22 –1.85 (m, 4H); MS (ES+): 575.5 (M+1); MS (ES-): 609.5 (M+Cl)。 HPLC纯度: 94.27%。
方案376
(S)-(1-(7-(哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (376b)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (376a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (25 mL)中的(S)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (344c)(260 mg, 0.47 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.44 g, 2.34 mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦 (RuPhos, 130 mg, 0.28 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (230 mg, 2.34mmol)和Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol)制备化合物376a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (376a) (60 mg, 20 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s,1H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 – 7.85 (m, 1H), 6.96 (s,2H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.70 – 6.57 (m, 1H), 5.12 – 4.79 (m, 1H), 4.65 –4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.54 – 3.38 (m, 4H), 3.33 – 3.24(m, 4H), 2.16 – 1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 661.5 (M+1); MS (ES-):695.5 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-(哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (376b)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.29 mL, 3.78 mmol)水解在DCM(5 mL)中的(S)-4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (376a) (50 mg, 0.08 mmol)制备化合物376b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (376b) (0.03 g, 68 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): (旋转异构体的混合物) δ 12.11 (2s, 1H), 11.36 (2s, 1H),9.73 – 9.37 (m, 1H), 8.61 – 8.49 (m, 1H), 8.43 (2s, 1H), 8.14 – 7.93 (m, 1H),7.72 – 7.42 (m, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.67 –4.47 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.76 – 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 – 3.44(m, 4H), 3.35 – 3.06 (m, 4H), 2.29 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 561.5 (M+1); MS(ES-): 595.5 (M+Cl)。 HPLC纯度: 86.81 %。
方案377
(S)-(1-(1,3-二甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的4,6-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(373a) (400 mg, 1.84 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(180 mg, 1.84 mmol)和DIPEA (0.97 mL, 5.53 mmol)制备化合物377a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377a) (490mg, 94 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.94 – 4.73 (m, 1H), 4.56 – 4.33 (m,1H), 3.85 – 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 – 3.68 (m, 1H), 3.67 – 3.45 (m,2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 – 1.78 (m, 4H);MS (ES+): 282.2 & 284.2 (M+1); MS(ES-): 316.2 & 318.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(1,3-二甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (30 mL, 2:1)中的(S)-(1-(6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377a) (300 mg,1.07 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (270 mg, 1.07 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 310 mg, 0.64 mmol)、碳酸铯 (1040mg, 3.19 mmol)和Pd2(dba)3 (290 mg, 0.32 mmol)制备化合物377b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(1,3-二甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (377b) (0.18 g, 33 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.23 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.74 – 4.58 (m, 1H),3.89 (s, 6H), 3.87 – 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 – 3.74 (m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.67 – 3.48 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.22 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+):495.4 (M+1), 517.4 (M+Na); MS (ES-): 529.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 98.48 %。
方案378
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (378c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (378b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶 (378a) (500 mg, 2.5 mmol; CAS# 908240-50-6)，使用DIPEA (1.31 mL, 7.5mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (623 mg, 2.5 mmol)制备化合物378b。过滤后得到为棕色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (378b) (784 mg, 76 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58(s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H),8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 435.2 (M+Na); (ES-): 411.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (378c)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (378b) (200 mg, 0.48 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.19 mL, 1.94 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.51 mL, 2.91mmol)制备化合物378c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色HCl固体的(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (378c) (162 mg, 70 %收率)HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体的混合物)δ 9.55 (2s, 1H), 8.70 –8.58 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.82 –4.49 (m, 1H), 4.11 – 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.63 – 3.44(m, 1H), 2.34 – 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 478.4 (M+1); MS (ES-): 476.4 (M-1),512.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.94 %。
方案379
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (379a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (378b) (200 mg, 0.48 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (221 mg, 1.94 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.51 mL, 2.91mmol)制备化合物379a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色HCl固体的(S)-1-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (379a) (155 mg, 65 %收率)HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H),8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s,1H), 7.15 (s, 2H), 4.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 – 4.02 (m, 1H), 3.94 (s,6H), 3.89 – 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 – 2.00 (m, 4H); MS (ES+): 491.4(M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 489.4 (M-1), 525.4 (M+Cl); HPLC纯度: 93.57 %。
方案380
(S)-(5-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380d)的制备
步骤-1:(S)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲醇 (380b)的制备
根据方案325的步骤-1和步骤-2报道的程序，由(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (380a) (500 mg, 2.07 mmol; CAS # 1129634-44-1)制备化合物380b。这得到为透明油状物的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲醇 (380b) (488 mg, 98 %收率) TFA盐。MS (ES+): 128.1 (M+1)。
步骤-2:(S)-(5-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380c)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (180 mg, 0.96 mmol)，使用(S)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲醇(380b) (122 mg, 0.96 mmol)和DIPEA (0.5 mL, 2.88 mmol)制备化合物380c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用0-60% (EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(5-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380c) (81 mg, 30 %收率)；MS (ES-): 277.2 (M-1)。
步骤-3:(S)-(5-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (30 mL, 2:1)中的(S)-(5-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380c) (75 mg,0.27 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (67 mg, 0.27 mmol,游离碱)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 77 mg, 0.16 mmol)、碳酸铯(263 mg, 0.81 mmol)、Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)制备化合物380d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(5-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲醇 (380d) (0.025 g, 19 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (s,2H), 6.96 – 6.68 (m, 1H), 6.68 – 6.31 (m, 1H), 4.78 – 4.38 (m, 1H), 4.08 –3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.65 – 3.34 (m, 3H), 2.28 – 2.01(m, 1H), 1.92 – 1.61 (m, 1H), 0.86 – 0.45 (m, 4H);MS (ES+): 492.4 (M+1),514.5 (M+Na); MS (ES-): 526.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 97.29 %。
方案381
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶 (378a) (400 mg, 1.84 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.2 mL, 2.0mmol)和DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol)制备化合物381a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381a) (451 mg, 85 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 9.00 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H),5.04 – 4.75 (m, 2H), 4.74 – 4.41 (m, 1H), 4.19 – 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 1H),2.26 – 1.76 (m, 4H)。 MS (ES+): 265.2 (M+1); MS (ES-): 299.2 & 301.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (30 mL, 2:1)中的(S)-(1-(2-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381a) (300 mg, 1.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (282 mg, 1.13 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 324 mg, 0.68 mmol)、碳酸铯 (1108 mg, 3.4 mmol)和Pd2(dba)3 (311 mg, 0.34 mmol)制备化合物381b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (381b) (102mg, 19 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 – 8.97 (m, 1H), 8.86 (s,1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 5.08– 4.58 (m, 1H), 4.34 – 4.01 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 – 3.71 (m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.69 – 3.57 (m, 1H), 2.36 – 1.64 (m, 4H); MS (ES+): 478.4 (M+1); MS(ES-): 512.4 (M+Cl)。 HPLC纯度: 95.00%。
方案382
(R)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (382a)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的7-溴-2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (344b) (1.5 g, 3.06 mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (1.21 mL, 12.23 mmol)和DIPEA (3.2 mL, 18.34 mmol)制备化合物382a。在后处理和通过快速柱色谱法[(硅胶, 40 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 50 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(R)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (382a) (820 mg, 48 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.66 (bs, 1H), 11.82 (bs, 1H), 8.71 – 8.58 (m, 1H), 8.58 – 8.49 (m, 1H),8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 – 7.47 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H),4.73 – 4.47 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 – 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 –3.60 (m, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 2H), 2.26 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 555.3 &557.2 (M+1)。 HPLC纯度: 97.42%。
方案383
(R)-(1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (383a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯 (25 mL)中的(R)-(1-(7-溴-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (382a)(150 mg, 0.27 mmol)、1-甲基哌嗪 (0.15 mL, 1.35 mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦 (RuPhos, 76 mg, 0.16 mmol)、2-甲基丙-2-醇钠 (130 mg, 1.35 mmol)和Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)制备化合物383a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(R)-(1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (383a)(24 mg, 16 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 11.46 (s,1H), 11.35 (s, 1H), 8.62 – 8.51 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 –7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 –4.38 (m, 1H), 4.16 – 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.62 – 3.46(m, 4H), 3.40 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J =4.5 Hz, 3H), 2.23 – 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 575.5 (M+1); MS (ES-): 573.5 (M-1)。 HPLC纯度: 97.91%。
方案384
(S)-(1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (384b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (384a)的制备
根据方案97的步骤-3报道的程序，由在DCM (15 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (97b) (500 mg, 1.07mmol)、DIPEA (410 mg, 3.21 mmol)和吡咯烷 (380 mg, 5.34 mmol)制备化合物384a。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用甲醇/DCM(0-2%)洗脱)纯化之后得到为棕色固体的2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (384a) (230 mg, 43%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (2s, 1H),8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.61 –2.53 (m, 2H), 1.79 – 1.55 (m, 4H), 1.34 – 1.15 (m, 4H); MS (ES+): 502.3 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (384b)的制备
根据方案76的步骤-2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (384a) (250mg, 0.49 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (490 mg, 4.85 mmol)制备化合物384b。在后处理和通过快速色谱法[硅胶, 用甲醇/CH2Cl2从0-8%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (384b) (140 mg, 50%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 2H),5.01 – 4.76 (m, 1H), 4.48 – 4.00 (m, 5H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.83 –2.55 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 566.5 (M+1); 588.4 (M+Na); MS (ES-): 600.4 (M+Cl)。
方案385
(S)-(1-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (385c)的制备
步骤-1:(S)-4-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (385a)的制备
根据方案77的步骤-3报道的程序，由(S)-(1-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)，使用在甲苯 (15 mL)、EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中的(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸 (331 mg, 1.46 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (51 mg, 0.073 mmol)和碳酸钠 (309 mg, 2.92 mmol)制备化合物385a。在后处理和通过快速柱色谱法纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (385a)(520 mg, 80%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 – 8.06 (m, 1H), 7.90 – 7.28 (m, 3H),6.49 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.25 – 3.85 (m, 3H), 3.81– 3.48 (m,4H), 2.18 – 1.93 (m, 4H), 1.96 – 1.71 (m, 2H), 1.63 – 1.18 (m, 9H); MS (ES+):445.4 (M+1), 467.3 (M+Na)。
步骤-2: (S)-4-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (385b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在二氧杂环己烷 (15 mL)中的(S)-4-(2-氯-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(385a) (512 mg, 1.15 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (358 mg,1.44 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 247 mg, 0.52 mmol)、碳酸铯 (1124 mg, 3.45 mmol)、Pd2(dba)3 (158 mg, 0.17 mmol)制备化合物385b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, (40 g) 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]、反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为浅黄色固体的(S)-4-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (385b) (400 mg, 53 %收率)，将其按原样用于下一步骤。
步骤-3: (S)-(1-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (385c)的制备
根据方案122报道的程序，通过使用三氟乙酸 (0.35 mL, 4.56 mmol)水解在DCM(10 mL)中的(S)-4-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (385b) (300 mg,0.46 mmol)制备化合物385c。在后处理和通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g), 用乙腈/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (385c) (108 mg, 43 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 –12.56 (m, 1H, D2O 可交换的), 10.86 – 10.36 (m, 1H, D2O 可交换的), 9.33 (s, 2H,D2O 可交换的), 8.39 – 8.22 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 – 7.41 (m, 2H), 6.98(s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.49 – 5.02 (m, 1H, D2O 可交换的), 5.02 – 4.59 (m,1H), 4.33 – 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.89 – 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),3.55 – 3.27 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.06 (m, 4H); MS (ES+): 558.4 (M+1),(ES-): 592.4 (M+Cl); HPLC纯度: 96.31%。
方案386
(S)-(1-(9-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (386c)的制备
步骤-1: 2-氯-9-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺 (386b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤 (386a) (500 mg, 2.46 mmol; CAS# 2382-10-7)，使用DIPEA (1.29 mL, 7.39mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.61 g, 2.46 mmol)制备化合物386b。过滤后得到为黄色固体的2-氯-9-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺 (386b) (0.67 g, 65 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.57(s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H),6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.3,440.2 (M+Na)。
步骤-2: (S)-(1-(9-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (386c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-9-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺 (386b) (0.2 g, 0.48 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.19 mL, 1.92 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.5 mL, 2.89 mmol)，并在130℃加热18 h制备化合物386c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g),，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色HCl盐的(S)-(1-(9-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (386c) (0.13g, 57 %收率);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 –8.59 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.43 – 4.22 (m, 1H), 4.22 – 4.02(m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.75 – 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.65– 3.25 (m, 1H), 2.20 – 1.71 (m, 4H)。 MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.4 (M+Na)。HPLC纯度: 98.88%。
方案387
(S)-1-(9-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (387a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-9-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺 (386b) (0.2 g, 0.48 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.22 g, 1.924 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.5 mL, 2.89 mmol)，并在130℃加热18 h制备化合物387a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g),，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-1-(9-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (387a) (0.13g, 56 %收率) HCl盐； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物) δ11.12和10.94 (2s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10和7.98 (2s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 – 6.88 (m, 2H), 4.46 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.93和3.88 (2s, 6H), 3.85 (m 1H), 3.81和3.75 (2s, 3H), 3.69 (s, 3H),3.65 – 3.50 (m, 1H), 2.35 – 1.81 (m, 4H)。 MS (ES+): 494.4 (M+1); MS (ES-):528.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 99.17%。
方案388
(S)-(1-(9-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤 (386a) (400 mg, 1.97 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.2 mL, 2.0mmol)、DIPEA (1.03 mL, 5.91 mmol)，并在室温搅拌2 h制备化合物388a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388a) (0.40 g, 76 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.88– 4.76 (m, 1H), 4.36 – 4.24 (m, 1H), 4.14 – 3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66– 3.58 (m, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 1H), 2.29 – 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 268.2,270.2 (M+1); MS (ES-): 302.2, 304.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(9-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (15 mL, 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388a) (0.25 g, 0.93 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.23 g, 0.93 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.27 g, 0.56 mmol)、碳酸铯 (0.91 g, 2.80 mmol)、Pd2(dba)3 (0.26 g, 0.28 mmol)，并在110 ℃加热20 h制备化合物388b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-(1-(9-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (388b) (0.13 g, 29 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.44(s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.20 – 8.89 (m, 1H), 8.28 – 8.11 (m, 1H), 7.98 – 7.86(m, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.18 – 4.85 (m, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 1H), 4.14 (d, J =9.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 – 3.59 (m, 1H),3.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.22 – 1.85 (m, 4H)。 MS (ES+): 481.5 (M+1), 503.4(M+Na); MS (ES-): 515.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 98.32%。
方案389
(S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389c)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤 (389a) (400 mg, 1.97 mmol; CAS#: 2273-93-0)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.19 mL, 1.97 mmol)、DIPEA (1.03 mL, 5.91 mmol)，并在室温搅拌2 h制备化合物389b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389b)(0.41 g, 77 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 4.71 (dd, J =6.7, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H),3.67 – 3.47 (m, 2H), 2.10 – 1.67 (m, 4H)。; MS (ES+): 268.2, 270.2 (M+1); MS(ES-): 302.2, 304.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (15 mL, 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389b) (0.25 g, 0.93 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.23 g, 0.93 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.13 g, 0.28 mmol)、碳酸铯 (0.91 g, 2.80 mmol)、Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.14 mmol)，并在110 ℃加热15 min制备化合物389c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (389c) (0.10 g, 21 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz,2H), 4.81 – 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.85 – 3.78 (m, 1H),3.69 (s, 3H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 2.18 – 1.71 (m, 4H)。 MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.3 (M+Na); MS (ES-): 515.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 97.84%。
方案390
(S)-1-(7-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (390b)的制备
步骤-1: 2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-嘌呤-6-胺 (390a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤 (389a) (500 mg, 2.46 mmol; CAS# 2382-10-7)，使用DIPEA (1.29 mL, 7.39mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.61 g, 2.46 mmol)，并在90 ℃加热2 h制备化合物390a。过滤后得到为黄色固体的2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-嘌呤-6-胺 (390a) (0.50 g, 49 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 9.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 416.3, 418.2 (M+1); MS (ES-): 414.3 (M-1), 450.3, 452.3 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-1-(7-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (390b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-嘌呤-6-胺 (390a) (0.2 g, 0.48 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.22 g, 1.92 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.5 mL, 2.89 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物390b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g),，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为棕色固体的(S)-1-(7-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (390b) (0.02 g, 9%收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物): δ 10.01 (s,1H), 8.82和8.74 (2s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 7.32和7.20 (2s, 1H), 7.13和7.05 (2s, 1H), 4.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 – 3.32 (m, 1H), 3.28– 3.00 (m, 1H), 2.34 – 1.71 (m, 4H)。 MS (ES+): 494.4 (M+1), 516.3 (M+Na); MS(ES-): 492.3 (M-1), 528.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 94.48%。
方案391
(S)-(1-(7-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (391c)的制备
步骤-1: 2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (391b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7-甲基喹唑啉 (391a) (0.13 g, 0.59 mmol; CAS# 25171-19-1)，使用DIPEA (0.31 mL, 1.76mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.15 g, 0.59 mmol)，并在90 ℃加热1 h制备化合物391b。过滤后得到为白色固体的2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (391b) (0.18 g, 72 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 11.01 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5,1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 MS (ES+): 426.3 (M+1), 448.3 & 450.2 (M+Na); MS (ES-): 424.3 & 426.3 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (391c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (391b) (0.09 g, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.08 mL, 0.85 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.22 mL, 1.27 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物391c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (391c) (0.08 g,78 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物) δ 12.36和12.30 (2s, 1H), 11.69和11.59 (2s, 1H), 8.65 – 8.55 (m, 1H), 8.52 (m, 1H),8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.32 – 7.21 (m, 1H), 7.01和6.94 (2s, 2H),6.02 (bs, 2 H), 4.70 – 4.47 (m, 1H), 3.88 (m, 8H), 3.68 (m, 4H), 3.63 – 3.45(m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 – 1.84 (m, 4H)。 MS (ES+): 491.5 (M+1); MS (ES-):489.4 (M-1), 525.5 (M+Cl)。HPLC纯度: 99.54%。
方案392
(S)-1-(7-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (392a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (391b) (0.09 g, 0.21 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.10 g, 0.85 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.22 mL, 1.27 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物392a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-1-(7-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (392a) (0.04 g, 37%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.35 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H),4.15 – 3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.78 – 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.38 – 1.92 (m, 4H)。 MS (ES+): 504.4 (M+1); MS (ES-): 538.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 89.25%。
方案393
(S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393b)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-7-甲基喹唑啉 (391a) (0.13 g, 0.59 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.06 mL, 0.59 mmol)、DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)并在室温搅拌2 h制备化合物393a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393a) (0.08 g, 50 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 1H),4.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 – 3.84 (m, 1H), 3.71 – 3.55 (m, 2H), 2.45 (s,3H), 2.17 – 1.71 (m, 4H)。 MS (ES+): 278.2 & 280.2 (M+1); MS (ES-): 312.4 &314.4 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (15 mL, 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393a) (0.08 g, 0.29 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.07 g, 0.29 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.04 g, 0.09 mmol)、碳酸铯 (0.28 g, 0.86 mmol)、Pd2(dba)3(0.04 g, 0.04 mmol)并在110 ℃加热15 min制备化合物393b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为黄色固体的(S)-(1-(7-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (393b) (0.02 g, 16 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.99 – 4.65 (m, 1H),4.27 – 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.58 – 3.27 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29 – 1.73 (m, 4H)。 MS (ES+): 491.5 (M+1); MS (ES-): 525.4 (M+Cl)。HPLC纯度: 93.25%。
方案394
((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394b)的制备
步骤-1:((1R,3S,5R)-2-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 (271a) (0.20 g, 1.06 mmol)，使用(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇 (325c) (0.24 g, 1.06 mmol)、DIPEA (0.55 mL, 3.17 mmol)并在室温搅拌17 h制备化合物394a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用0-80%(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为半固体的((1R,3S,5R)-2-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394a)(0.11 g, 37 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34– 4.25 (m, 1H), 3.59 – 3.49 (m, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 1H), 3.18 (hept, J =7.9, 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 1.96 (p, J =7.6 Hz, 2H), 1.87 – 1.69 (m, 2H), 0.96 – 0.86 (m, 1H), 0.52 – 0.45 (m, 1H);MS (ES+): 288.2 (M+Na); MS (ES-): 264.2 & 266.2 (M-1)。
步骤-2:((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (20 mL, 3:1)中的((1R,3S,5R)-2-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394a) (0.1 g, 0.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a)(0.09 g, 0.38 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.11 g,0.23 mmol)、碳酸铯 (0.37 g, 1.13 mmol)、Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)，并在110 ℃加热20 h制备化合物394b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA-80/CH2Cl2从0-50%洗脱]，接着通过反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (394b) (0.03 g, 14 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H),8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.78 – 4.57 (m, 1H), 3.86 (s, 6H),3.81 – 3.72 (m, 1H), 3.72 – 3.62 (m, 4H), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 3.32 – 3.12(m, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 – 2.15 (m, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H),1.97 – 1.78 (m, 2H), 1.19 – 0.95 (m, 1H), 0.74 – 0.63 (m, 1H); MS (ES+):479.5 (M+1); MS (ES-): 477.5 (M-1), 513.6 (M+Cl)。HPLC纯度: 95.09%。
方案395
(S)-1-(5-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (395d)的制备
步骤-1: 2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395b)的制备
在室温向2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395a) (0.45 g, 2.11mmol, CAS# 1379367-43-7)、甲苯磺酰氯 (0.44 g, 2.32 mmol)、四丁基硫酸氢铵 (0.04g, 0.11 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入氢氧化钠 (50% aq, 0.40 mL, 4.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌30 min，用水和DCM稀释。将有机层分离，干燥，过滤并真空蒸发以得到为白色固体的2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(395b) (0.62 g, 79 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.10 –8.06 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。
步骤-2: 2-氯-7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395b) (0.32 g, 0.86 mmol)，使用DIPEA (0.45mL, 2.57 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.21 g, 0.86 mmol)，并在90 ℃加热1 h制备化合物395c。过滤后得到为棕色固体的2-氯-7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395c)(0.47 g, 94 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (s,3H)。
步骤-3: (S)-1-(5-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (395d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395c) (0.23 g,0.40 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.18 g, 1.59 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.42 mL, 2.38 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物395d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为黄色固体的(S)-1-(5-氰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (395d) (0.05 g, 23%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 -D2O): (两种旋转异构体的混合物) δ 9.32和9.19 (2s, 1H), 8.14和8.05 (2s,1H), 7.94和7.89 (2d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20和7.12 (2s, 2H), 4.61 – 4.48和4.47– 4.29 (m, 1H), 3.90和3.83 (2s, 6H), 3.80 – 3.73 (m, 1H), 3.69和3.68 (2s,3H), 3.57 – 3.39 (m, 1H), 2.33 – 1.80 (m, 4H)。 MS (ES+): 504.4 (M+1), 526.4(M+Na); MS (ES-): 502.4 (M-1), 538.4 (M+Cl)。
方案396
((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (396a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺 (289a) (0.1 g, 0.25 mmol)、(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇 (325c) (0.11 g, 1.00 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.26 mL, 1.49 mmol)并在130 ℃加热18 h 制备化合物396a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为棕色固体的((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 (396a) (0.02g, 13 %收率) HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (s, 1H), 10.85 (s, 1H),8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.63 – 4.41 (m, 1H), 3.92 – 3.86(m, 1H), 3.85 (s, 7H), 3.67 (s, 4H), 3.64 – 3.48 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.7Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 – 1.77 (m, 5H), 1.13 – 0.95 (m, 1H),0.68 – 0.40 (m, 1H)。 MS (ES+): 479.4 (M+1); MS (ES-): 513.4 (M+Cl)。
方案397
(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (397a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-甲苯磺酰基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (395c) (0.23 g,0.40 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.16 mL, 1.59 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.42 mL, 2.38 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物397a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化，接着通过使用反相快速柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的(S)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (397a) (0.02 g, 8 %收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ 12.39 – 12.19 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.41 – 4.02 (m, 1H), 3.96 –3.80 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.59 – 3.25 (m, 1H), 2.14 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES+): 491.2 (M+1); MS (ES-): 489.4 (M-1)。HPLC纯度: 94.55%。
方案398
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398c)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶 (398a) (0.12 g, 0.55 mmol; CAS#: 76780-96-6)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.06 mL, 0.55 mmol)、DIPEA (0.29 mL, 1.66 mmol)并在室温搅拌2h制备化合物398b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DCM和甲醇 (0-50%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398b) (0.07 g, 46 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ4.35 – 4.21 (m, 1H), 3.73 – 3.58 (m, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 1H), 3.44 – 3.30(m, 2H), 2.90 – 2.54 (m, 4H), 2.06 – 1.38 (m, 10H)。 MS (ES+): 282.2 & 284.2(M+1); MS (ES-): 316.3 & 318.2 (M+Cl)。
步骤-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (15 mL, 2:1)中的(S)-(1-(2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398b) (0.07 g,0.25 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.06 g, 0.25 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.07 g, 0.15 mmol)、碳酸铯 (0.24 g,0.75 mmol)、Pd2(dba)3 (0.07 g, 0.08 mmol)并在110 ℃加热15 min制备化合物398c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (398c) (0.02 g, 13 %收率) HCl盐；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ 13.27 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.77 – 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 6H), 3.81 –3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 – 3.44 (m, 2H), 2.98 – 2.69 (m, 4H), 2.16 –1.48 (m, 10H)。 MS (ES+): 495.5 (M+1); MS (ES-): 529.5 (M+Cl)。 HPLC纯度:91.95%。
方案399
(S)-(1-(7-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (399f)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (399b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (80 mL)中的2,4-二氯喹唑啉-7-甲酸乙酯 (399a) (4.0 g, 14.75 mmol; CAS# 864291-31-6)，使用DIPEA (5.71 mL,44.25 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (3.67 g, 14.75 mmol)，并在室温搅拌2 h制备化合物399b。过滤后得到为棕色固体的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (399b) (7.0 g, 98 %); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 13.0,1.6 Hz, 1H), 8.17 – 7.85 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.52 – 4.14 (m, 2H), 3.88 (s,6H), 3.71 (s, 3H), 1.58 – 1.21 (m, 3H); MS (ES+): 484.1(M+1)。
步骤-2: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)甲醇 (399c)的制备
在0℃向2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (399b) (7.0 g, 14.46 mmol)在THF (420 mL)中的溶液中加入LiBH4 (0.78 g,36.16 mmol)。将反应混合物在90 oC搅拌6 h，冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用MeOH/DCM从(0%-10%)洗脱]纯化以得到为灰白色固体的(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)甲醇 (399c) (2.5 g, 39%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.46 (m, 2H), 6.95(s, 2H), 5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H),3.70 (s, 3H); MS (ES+): 442.1 (M+1); MS (ES-): 440.0 (M-1)。
步骤-3: 2-氯-7-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (399d)的制备
在室温向(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-7-基)甲醇 (399c) (1.0 g, 2.26 mmol)在N,N'-二甲基乙酰胺 (DMAc) (20.0 mL)中的搅拌溶液中加入五氯化磷 (0.706 g, 3.39 mmol)，并在室温搅拌2 h。将反应混合物倒入水(600 mL)中并用乙酸乙酯 (2×50 mL)萃取水相。将合并的有机相过滤并减压浓缩以得到2-氯-7-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (399d)(1.04 g)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
步骤-4: 2-氯-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (399e)的制备
在室温向2-氯-7-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (399d) (1.04 g, 2.25 mmol)在DMF (15.0 mL)中的搅拌溶液中加入TEA (6.65mL)和吡咯烷 (0.24 g, 3.38 mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌3h并倒入水 (200 mL)中。用乙酸乙酯 (2×200 mL)萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用MeOH/DCM(0%-10%)洗脱]纯化以得到为浅棕色固体的2-氯-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺(399e) (230 mg, 22 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.53(m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m,3H), 2.20 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.86 (s, 4H); MS (ES+): 495.0 (M+1); MS(ES-): 493.2 (M-1)。
步骤-5: (S)-(1-(7-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (399f)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (11.5 mL)中的2-氯-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺 (399e) (0.23 g, 0.464 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.47 g, 4.64 mmol)，并在150 ℃加热16 h制备化合物399f。在后处理和通过快速柱色谱法(硅胶, 用MeOH/CH2Cl2从0-10%洗脱)纯化之后得到为棕色固体的(S)-(1-(7-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (399f) (200 mg, 77 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.71 (s, 1H), 12.11 – 11.63 (m, 2H), 8.85 – 8.71 (m, 1H), 8.59 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.33 – 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.76 – 4.55 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.12 –3.78 (m, 7H), 3.68 (s, 3H), 3.61 – 3.45 (m, 1H), 3.45 – 3.28 (m, 2H), 3.17 –2.99 (m, 2H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.27 – 1.60 (m, 8H); MS (ES+): 560.6 (M+1); MS (ES-): 594.6 (M+Cl)。
方案400
((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400c)和(S)-(1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400d)的制备
步骤-1: 6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (400b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (15 mL)中的4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (400a) (0.3 g, 1.05 mmol; CAS#1346447-97-9, 根据Gray, Nathanael S.和Zhou, Wenjun在PCT Int. Appl.,2011140338中报道的程序制备)，使用DIPEA (0.55 mL, 3.13 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.29 g, 1.15 mmol)，并在90 ℃加热17 h制备化合物400b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为橙色固体的6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (400b) (0.40 g, 77 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz,1H), 6.94 (s, 2H), 5.90 – 5.54 (m, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 6H),3.69 (s, 3H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 – 2.24 (m, 1H), 2.08 –1.42 (m, 5H)。
步骤-2: ((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (400b)(0.2 g, 0.40 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.16 mL, 1.60 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.42 mL, 2.40 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物400c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400c) (0.09 g, 38 %收率)游离碱；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H),8.11 – 7.84 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.69 – 5.46 (m, 1H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz,1H), 4.51 – 4.31 (m, 1H), 4.30 – 4.06 (m, 1H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.88 (s,6H), 3.83 – 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.39 (m, 4H), 2.57 (s, 3H),2.47 – 2.28 (m, 1H), 2.11 – 1.42 (m, 8H)。 MS (ES+): 565.5 (M+1); MS (ES-):563.6 (M-1)。
步骤-3: (S)-(1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400d)的制备
向((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400c) (0.09 g,0.16 mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中加入氯化氢 (3 M，于MeOH中) (1.59 mL, 4.78mmol)并在90 ℃加热2 h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯萃取并真空浓缩以提供粗产物。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(C18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (400d) (0.06 g, 81 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.33 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02(s, 2H), 4.60 – 4.27 (m, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 – 3.71(m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 – 3.57 (m, 1H), 3.57 – 3.41 (m, 1H), 2.78 (s,3H), 2.21 – 1.78 (m, 4H)。 MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 515.5 (M+Cl) HPLC纯度: 94.47%。
方案401
(2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401a)和(S)-1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401b)的制备
步骤-1: (2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (400b)(0.2 g, 0.40 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.18 g, 1.60 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.42 mL, 2.40 mmol)并在130 ℃加热18 h制备化合物401a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA 80/CH2Cl2从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401a) (0.10 g, 42 %收率)游离碱；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (两种旋转异构体的混合物) δ 8.77 (s, 1H), 8.35(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27和8.21 (2s, 1H), 8.11和7.90 (2s, 1H), 7.49 – 7.23(m, 1H), 7.19和7.14 (2s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.71 – 5.49 (m,1H), 4.62 – 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 7H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),3.63 – 3.46 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.46 – 2.07 (m, 1H), 2.07 – 1.82 (m, 4H),1.82 – 1.40 (m, 4H)。 MS (ES+): 578.5 (M+1); MS (ES-): 576.6 (M-1)。 HPLC纯度:94.86%。
步骤-2: (S)-1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401b)的制备
向(2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401a) (0.05 g,0.09 mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中加入氯化氢 (3 M，于MeOH中) (0.87 mL, 2.60mmol)并在90 ℃加热2 h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯萃取并真空浓缩以提供粗产物。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(C18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-1-(3-甲基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (401b) (0.02 g, 56 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.14 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (s,1H), 7.18 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.69 (s,3H), 3.63 – 3.49 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38 – 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 494.4(M+1), 516.4 (M+Na); MS (ES-): 528.5 (M+Cl)。
方案402
((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402b)和(S)-(1-(3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402c)的制备
步骤-1: ((2S)-1-(6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (400a) (0.2 g, 0.70 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.07 mL, 0.70 mmol)、DIPEA (0.37 mL, 2.09 mmol)并在室温搅拌2 h制备化合物402a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用己烷和乙酸乙酯/甲醇(9:1) (0-80%)洗脱]纯化之后得到为白色固体的((2S)-1-(6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402a) (0.17 g, 69 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.77 – 5.65 (m, 1H), 4.91 – 4.75 (m, 1H),4.55 – 4.40 (m, 1H), 3.99 – 3.48 (m, 7H), 2.57 (s, 3H), 2.46 – 2.23 (m, 1H),2.18 – 1.41 (m, 8H)。 MS (ES+): 352.3 & 354.3 (M+1); MS (ES-): 386.3 & 388.3(M+Cl)。
步骤-2: ((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (20 mL, 3:1)中的((2S)-1-(6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402a) (0.17 g, 0.47 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.12g, 0.47 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.13 g, 0.28mmol)、碳酸铯 (0.46 g, 1.41 mmol)、Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.14 mmol)并在110 ℃加热15min制备化合物402b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为黄色固体的((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402b) (0.10 g, 37 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.88– 5.65 (m, 1H), 4.97 – 4.73 (m, 1H), 4.72 – 4.50 (m, 1H), 3.99 – 3.93 (m,1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 – 3.69 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.41 (m, 1H),2.51 (s, 3H), 2.47 – 2.18 (m, 1H), 2.17 – 1.36 (m, 8H)。 MS (ES+): 565.5 (M+1), 587.5 (M+Na)。
步骤-3: (S)-(1-(3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402c)的制备
向((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402b) (0.06 g,0.11 mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中加入氯化氢 (3 M，于MeOH中) (1.06 mL, 3.19mmol)并在90 ℃加热2 h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯萃取并真空浓缩以提供粗产物。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[(C18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干以得到为白色固体的(S)-(1-(3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (402c) (0.04 g, 78 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.01 (s,2H), 4.86 – 4.58 (m, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H),3.65 – 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.23 – 1.87 (m, 4H)。 MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 515.5 (M+Cl) HPLC纯度: 96.87%。
方案403
(S)-1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (403h)的制备
步骤-1: (2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (403a)的制备
在室温向2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 (70b) (40.0 g,163.45 mmol)在THF (800 mL)中的溶液中小心加入水 (40.0 mL)和硼氢化钠 (7.4 g,195.76 mmol)。将反应混合物在室温搅拌3 h并用1N HCl (500 mL)小心淬灭。将水层分离并用乙酸乙酯 (3 x 600 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水 (500 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为浅黄色固体的(2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(403a) (35.0 g, 87 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H),5.92 (s, 1H), 4.78 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); MS (ES+): 247.2 (M+1)。
步骤-2: 乙酸(2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403b)的制备
在室温向(2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (403a) (30.0 g,121.5 mmol)在DCM (300.0 mL)中的搅拌溶液中加入吡啶 (30.0 mL)和乙酸酐 (90.0mL)。将反应混合物在相同温度搅拌3 h并用1 N HCl (300.0 mL)淬灭。将水层分离并用DCM(3 x 200.0 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为浅黄色固体的乙酸(2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403b) (28.0 g,80 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J =0.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) 289.2 (M+1), MS (ES+):287.1 (M-1)。
步骤-3: 乙酸(2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯(403c)的制备
在10 oC向乙酸(2-氯-4-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403b)(20.0 g, 69.26 mmol)在DCM (400.0 mL)中的搅拌溶液中加入硫酰氯 (56.08 g, 415.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌2 h并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(500.0 mL)小心淬灭。将水层分离并用DCM (2 x 500.0 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为浅棕色固体的乙酸(2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯(403c) (16.0 g, 83 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 1.0 Hz,1H), 5.43 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+): 277.0 (M+1)。
步骤-4: 乙酸(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (70 mL)中的乙酸(2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403c) (14.0 g, 50.51 mmol)，使用DIPEA (19.58 g,151.55 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (16.0 g, 64.18 mmol)，并在85 oC加热16 h制备化合物403d。过滤后得到为灰白色固体的乙酸(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403d) (9.0 g,37%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H),3.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ES+): 488.4 (M-1)。
步骤-5: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (403e)的制备
在室温向乙酸(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲酯 (403d) (9.0 g, 18.36 mmol)在甲醇 (50 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾 (2.4 g, 17.36 mmol)。将反应混合物在室温搅拌5 h并真空浓缩至干燥。将所得残余物溶于DCM (250.0 mL)并过滤。将滤液用水 (250 mL)稀释并用DCM (3 x 300.0mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为浅棕色固体的(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (403e) (5.0 g, 61 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.18 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) 448.1 (M+1), MS (ES+): 446.4(M-1)。
步骤-6: 2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f)的制备
在0 oC向(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (403e) (5.0 g, 11.16 mmol)在DCM (500 mL)和DMF (50 mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯 (6.63 g, 55.80 mmol)并在室温搅拌2 h。真空浓缩反应混合物并用冰水 (50.0 mL)研磨所得残余物。将所得固体通过过滤收集，干燥以提供为灰白色固体的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (4.5 g, 87%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 466.0 (M-1)。
步骤-7: 2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403g)的制备
在室温向2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (900 mg, 1.92 mmol)在DCM (13.5 mL)中的搅拌溶液中加入吡咯烷 (204 mg, 2.88 mmol)、DIPEA (748 mg, 5.76 mmol)，并在室温搅拌5 h。将反应物料倒入水 (25.0 mL)中并用DCM (3 x 50.0 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。粗物质使用DCM和正己烷结晶以提供为棕色固体的2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403g) (400 mg, 42 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.31– 8.13 (m, 1H), 7.98 – 7.69 (m, 1H), 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.88 (s, 9H),3.76 – 3.61 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.23 (m, 2H); MS (ES+): 502.0 (M+1)。
步骤-8: (S)-1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (403h)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (16 mL)中的2-氯-6-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403g) (800 mg, 1.59mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (911 mg, 7.99 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物403h。在后处理并通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-1-(6-(吡咯烷-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (403h) HCl盐；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ; NMR显示旋转异构体) δ 11.33 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.60 (m, 3H), 3.94 (s,6H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.11 – 1.83 (m,8H); MS (ES+) 579.4 (M+1); MS (ES-) 613.4 (M+Cl)。
方案404
(S)-1-(6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (404b)的制备
步骤-1: 1-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇 (404a)的制备
根据方案403的步骤-7报道的程序，由在DCM (13.5 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (900mg,1.92 mmol)，使用哌啶-4-醇 (292 mg, 2.89 mmol)和DIPEA (740 mg, 5.78 mmol)制备化合物404a。在后处理和使用DCM和正己烷结晶之后得到为棕色固体的1-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(404a) (900 mg, 88 %); MS (ES+): 531.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-1-(6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (404b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (12 mL)中的1-((2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇 (404a) (800 mg,1.50 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (861 mg, 7.54 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物404b。在后处理之后得到为灰白色固体的化合物404b (430 mg, 47.0%)游离碱。通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化该游离碱以得到为灰白色固体的(S)-1-(6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (404b) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ; NMR显示旋转异构体) δ 11.25 (s, 1H), 10.91 (s, 2H), 8.48 (s,1H), 8.15 – 8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.66 –4.49 (m, 3H), 3.90 – 3.77 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 2.87 (m, 6H), 2.35 –1.56 (m, 8H); MS (ES+) 609.4 (M+1); MS (ES-) 643.5 (M+Cl)。
方案405
(S)-1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (405b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (405a)的制备
根据方案403的步骤-7报道的程序，由在DCM (15 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (1.0 g,2.14 mmol)，使用1-甲基哌嗪 (322 mg, 3.21 mmol)和DIPEA (830 mg, 6.42 mmol)制备化合物405a。在后处理和使用DCM和正己烷结晶之后得到为棕色固体的2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(405a) (600 mg, 53 %); MS (ES+): 531.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (405b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (405a) (500mg, 0.943 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (538 mg, 4.71 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物405b。在后处理之后得到为灰白色固体的化合物405b (430 mg, 75 %)游离碱。通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化该游离碱以得到为灰白色固体的(S)-1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (405b) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ; NMR显示旋转异构体) δ 11.56 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.49 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.66 – 4.54 (m,1H), 4.46 – 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 6H), 3.90 – 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, 3H),3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.50 – 3.04 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.38 – 2.16 (m, 1H),2.10 – 1.92 (m, 3H); MS (ES+) 608.4 (M+1); MS (ES-) 642.4 (M+Cl)。
方案406
(S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (406b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (406a)的制备
根据方案403的步骤-7报道的程序，由在DCM (13.5 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (0.9 g,1.92 mmol)，使用1- 哌啶 (246 mg, 2.89 mmol)和DIPEA (748 mg, 5.78 mmol)制备化合物406a。在后处理和使用DCM和正己烷结晶之后得到为棕色固体的2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (406a) (550mg, 55 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.27 – 8.10 (m, 1H),8.04 – 7.75 (m, 1H), 7.01 – 6.77 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.43 (m, 4H), 1.47 (m, 6H); MS (ES+): 514.9.0 (M+1), 512.6(M-1)。
步骤-2: (S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (406b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (406a) (550.0 mg,1.06 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (609 mg, 5.33 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物406b。在后处理之后得到为灰白色固体的化合物406b (600 mg, 95 %)游离碱。通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化该游离碱以得到为灰白色固体的(S)-1-(6-(哌啶-1-基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (406b) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O, NMR显示旋转异构体) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13(s, 2H), 4.59 – 4.40 (m, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.02– 2.84 (m, 4H), 2.35 – 2.10 (m, 1H), 2.06 – 1.57 (m, 8H), 1.37 (m, 1H); MS(ES+): 593.4 (M+1); MS (ES-): 627.5 (M+Cl)。
方案407
(S)-1-(6-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (407b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (407a)的制备
根据方案403的步骤-7报道的程序，由在DCM (30 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (1.5 g,3.21 mmol)，使用吗啉 (420 mg, 4.82 mmol)和DIPEA (1.24 g, 9.63 mmol)制备化合物407a。在后处理和使用DCM和正己烷结晶之后得到为棕色固体的 2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (407a) (1.5 g,90%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (s,3H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H); MS (ES+): 518.8 (M+1), 516.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-1-(6-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (407b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的2-氯-6-(吗啉代甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (407a) (1.0 g, 1.93mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (1.1 g, 9.67 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物407b。在后处理之后得到为灰白色固体的化合物407b (800 mg, 70%)游离碱。通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化该游离碱以得到为灰白色固体的(S)-1-(6-(吗啉代甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (407b) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O; NMR显示旋转异构体) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.68– 4.53 (m, 3H), 4.08 – 3.94 (m, 6H), 3.92 (s, 6H), 3.88 – 3.82 (m, 3H), 3.45– 3.00 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (m, 3H); MS (ES+): 595.4 (M+1), 617.4 (M+Na); MS (ES-): 629.4 (M+Cl); HPLC纯度: 93.75%。
方案408
(S)-1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (408b)的制备
步骤-1: 2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (408a)的制备
根据方案403的步骤-7报道的程序，由在DCM (12 mL)中的2-氯-6-(氯甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (403f) (800 mg,1.71 mmol)，使用1-(吡啶-2-基)哌嗪 (420 mg, 2.57 mmol)和DIPEA (0.665 g, 5.14mmol)制备化合物408a。在后处理和使用DCM和正己烷结晶之后得到为棕色固体的2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (408a) (800 mg, 79 %); MS (ES+): 593.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (408b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (20 mL)中的2-氯-6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (408a)(0.8 g, 1.34 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (0.769 g, 6.74 mmol)，并在150 ℃加热5 h制备化合物408b。在后处理之后得到为灰白色固体的化合物408b (400 mg, 44 %)游离碱。通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化该游离碱以得到为灰白色固体的(S)-1-(6-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (408b) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/ D2O) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H),7.70 (s, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.04 (m, 2H), 7.01– 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H),4.55 – 4.33 (m, 1H), 4.02 – 3.76 (m, 6H), 3.67 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.45 –3.34 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 1.93 (m, 3H); MS (ES+): 671.5 (M+1), 693.4 (M+Na); HPLC纯度: 97.69 %。
方案409
4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺 (409e)的制备
步骤-1:2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (409a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在DCM (80 mL)中的2,4-二氯喹唑啉-7-甲酸乙酯 (399a) (8.0 g, 29.5 mmol)，使用DIPEA (48.0 mL)、哌啶 (3.01 g, 35.41mmol)，并在室温搅拌4 h制备化合物409a。在后处理之后得到为白色固体的2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (409a) (8.0 g, 85%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz,1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.73 (s, 6H), 1.42 – 1.30 (m,3H) ; MS (ES+): 320.0 (M+1)。
步骤-2: (2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-基)甲醇 (409b)的制备
根据方案399的步骤-2报道的程序，由在THF (400 mL)中的2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-甲酸乙酯 (409a) (8.0 g, 25.15 mmol)，使用LiBH4 (1.369 g, 62.85mmol)，并在90 oC加热6 h制备化合物409b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用MeOH/DCM从(0%-10%)洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-基)甲醇(409b) (6.0 g, 86%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 1.71 (s,6H); MS (ES+): 278.0 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-7-(氯甲基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉 (409c)的制备
根据方案399的步骤-3报道的程序，由在N,N'-二甲基乙酰胺 (DMAc) (122 mL)中的(2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-7-基)甲醇 (409b) (6.1 g, 22.1 mmol)，使用五氯化磷(6.90 g, 33.14 mmol)，并在室温搅拌2 h制备化合物409c。在后处理之后得到2-氯-7-(氯甲基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉 (409c)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
步骤-4: 2-氯-4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)喹唑啉 (409d)的制备
根据方案399的步骤-3报道的程序，由在DMF (48.75 mL)中的2-氯-7-(氯甲基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉 (409c) 3.25 g, 11.01 mmol)，使用TEA (19.5 mL)和吡咯烷(1.175 g, 16.52 mmol)，并在室温搅拌3 h制备化合物409d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用MeOH/DCM从(0%-10%)洗脱]纯化之后得到为浅棕色固体的2-氯-4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)喹唑啉 (409d) (2.4 g, 66.11%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77(s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.71 (s, 10H) ; MS (ES+): 330.8 (M+1)。
步骤-5: 4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺 (409e)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在1,4-二氧杂环己烷 (11.5 mL)中的2-氯-4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)喹唑啉 (409d) (1.5 g, 4.53 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (1.35 g, 5.43 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.9725 g, 2.03 mmol)、碳酸铯 (4.43 g, 13.59 mmol)、Pd2(dba)3 (0.623 g, 0.68 mmol)，并在85 OC加热16 h制备化合物409e。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用MeOH/DCM(0%-10%)洗脱]纯化之后得到为棕色固体的化合物409e (330mg, 13.38%)游离碱。将其通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]再次纯化并冻干以提供为白色固体的4-(哌啶-1-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺 (409e) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s,1H), 6.97 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 – 3.97 (m, 4H), 3.88 (s,6H), 3.69 (s, 3H), 3.45 – 3.30 (m, 1H), 3.17 – 2.91 (m, 3H), 2.14 – 1.39 (m,10H); MS (ES+): 544.5 (M+1), MS (ES-): 578.6 (M+Cl); HPLC纯度: 97.35 %。
方案410
(S)-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410e)的制备
步骤-1: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸乙酯 (410b)的制备
根据方案1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸乙酯 (410a) (1.0 g, 3.86 mmol; CAS# 1363381-75-2)，使用DIPEA (1.2g, 9.65 mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (1.4 g, 5.79 mmol)制备化合物410b。在后处理和过滤之后得到为灰白色固体的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸乙酯 (410b) (1.6 g, 89%)。
步骤 2: 2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸 (410c)的制备
在室温向2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸乙酯 (410b) (1.2 g, 2.54 mmol)在MeOH (12.0 mL)THF (12.0mL)中的溶液中加入NaOH (2.03 g, 50.83 mmol)在水 (12.0 mL)中的溶液。将反应混合物在65 oC搅拌4 h，冷却至室温并倒入1N HCl水溶液 (15.0 mL)中。将所得固体通过过滤收集，真空干燥以提供为灰白色固体的2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸 (410c) (0.9 g, 79.78 %)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步骤-3: (2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410d)的制备
在室温向2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸 (410c) (0.9 g, 2.02 mmol)在DMF (9.0 mL)中的搅拌溶液中加入哌啶 (0.340 g, 4.04 mmol)、HATU (1.1 g, 3.03 mmol)、DIPEA (0.65 g, 5.05mmol)，并在室温搅拌14 h。将反应混合物倒入冰水 (10.0 mL)中，并将所得固体通过过滤收集，真空干燥以提供为灰白色固体的(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410d) (0.8 g, 77 %)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.56 (s, 1H),7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 1.61(m, 6H)。
步骤-4: (S)-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (10 mL)中的(2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410d)(0.8 g, 1.56 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (1.18 g, 11.66 mmol)，在150 oC加热14 h制备化合物410e。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 用(0 - 10%)MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 (410e)(0.13 g, 14.4 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 – 4.13 (m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 – 3.49 (m, 8H), 2.12 – 1.78 (m, 4H), 1.77 – 1.39(m, 6H); MS (ES+): 577.4 (M+1); HPLC纯度: 97.75 %。
方案411
(S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (411d)的制备
步骤-1: 7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 (411b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (25 mL, 比率: 5:2)中的7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯 (411a) (1 g, 3.92 mmol, CAS# 286836-79-1)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (0.98 g, 3.92 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.75 g, 1.57 mmol)、碳酸铯 (2.55 g, 7.84 mmol)、Pd2(dba)3(0.72 g, 0.78 mmol)，并在90 ℃加热12h制备化合物411b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-100%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱(250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯 (411b) (230mg, 13 %收率) TFA盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 – 8.53 (m, 2H), 8.12 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.61 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H);19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.12; MS (ES+): 424.1 (M+1)。
步骤 2: 7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸(411c)的制备
向7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(411b) (180 mg, 0.43 mmol)在MeOH/THF (6 mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物 (23mg, 0.55 mmol) 在水 (2.0 mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌12h并真空浓缩。将所得残余物酸化至PH~4并将所得固体通过过滤收集以在干燥后得到为棕色固体的7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸 (411c) (80 mg, 46%收率)，将40 mg该化合物411c进一步提供反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸 (411c) (20 mg) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 12.86 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.13(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H),3.71 (s, 3H); MS (ES+): 410.1 (M+1); (ES-) 408.2 (M-1)。
步骤-3: (S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (411d)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸 (411c) (30 mg, 0.073 mmol)，使用在DMF (6 mL)中的L-脯氨酰胺 (10.04 mg, 0.088 mmol)、HATU (33.4 mg, 0.088 mmol)、DIEA (0.038 mL, 0.22mmol)制备化合物411d。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-80%洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (411d) (5 mg, 13%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85和9.52 (2s, 1H), 10.56和9.06 (2s, 1H, D2O可交换的), 8.22和8.11 2(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 – 7.95 (m, 1H), 7.52 – 7.33(m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 7.07 – 6.86 (m, 3H), 4.42 – 4.29(m, 1H), 3.88和3.79 (2s, 6H), 3.70和3.67 (2s, 3H), 3.63 – 3.44 (m, 2H), 2.26– 2.04 (m, 1H), 1.91 – 1.69 (m, 3H); MS (ES+) 506.2 (M+1); (ES-) 504.3 (M-1)。
方案412
吡咯烷-1-基(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-基)甲酮 (412a)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸 (411c) (100 mg, 0.24 mmol)，使用在DMF (6 mL)中的吡咯烷(20.85 mg, 0.29 mmol)、HATU (111 mg, 0.29 mmol)、DIEA (0.13 mL, 0.73 mmol)制备化合物412a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-80%洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的吡咯烷-1-基(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-基)甲酮 (412a) (52 mg, 46%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.23 (s, 1H), 8.87 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.7 Hz, 1H, , D2O 可交换的), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 3H), 7.01(d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.47 – 3.40 (m, 4H), 1.92 –1.72 (m, 4H); MS (ES+): 463.2 (M+1)。
方案413
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-基)甲酮 (413b)的制备
步骤-1: (R)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (413a)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸 (411c) (150 mg, 0.37 mmol)，使用在DMF (6 mL)中的(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 (73.4 mg, 0.37 mmol)、HATU (167 mg, 0.44 mmol)、DIEA(0.19 mL, 1.10 mmol)制备化合物413a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g),用DMA80/DCM从0-30%洗脱]，接着通过[二氧化硅(40g), 用(EtOAc/MeOH (9:1))/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (413a) (142 mg, 66 %收率)；MS (ES+): 592.3 (M+1); (ES-): 590.5 (M-1)。
步骤-2, (R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-基)甲酮 (413b)的制备
向(R)-(1-(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (413a) (140 mg, 0.24 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA (0.37 mL, 4.73 mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h并真空浓缩至干燥。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)苯并呋喃-5-基)甲酮 (413b) (50 mg, 43.0 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (s, 3H, D2O 可交换的),8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.19 (s, 1H), 7.16 –7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.16 (m, 1H),3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.25 – 2.98 (m, 4H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 1.80 –1.68 (m, 1H), 1.65 – 1.40 (m, 2H); MS (ES+): 492.2 (M+1)。
方案414
(S)-(1-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (414d)的制备
步骤-1: 4-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑 (414a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (3.57 g, 22.58 mmol)与4-(三氟甲氧基)苯胺 (4 g, 22.58 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的4-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑 (414a) (3.5 g,57 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.97 (m, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.67 – 7.64 (m, 1H),7.64 – 7.60 (m, 1H); MS (ES+): 274.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (414b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (1.05 g, 1.50 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的4-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑 (414a) (4.1 g, 15.01 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色固体的1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (414b)(2.2 g, 60%收率)；MS (ES+): 244.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (414c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (0.93 g, 4.93 mmol)，使用DIPEA (2.59 mL, 14.80 mmol)、1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (414b) (1.2 g, 4.93 mmol)，并回流加热2 h制备化合物414c。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (414c) (720 mg, 37%收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.32 – 8.25 (m, 1H), 7.96 –7.88 (m, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 3H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.76 –6.67 (m, 1H); MS (ES+): 395.1 (M+1); (ES-): 393.2 (M-1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (414d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (414c) (500 mg, 1.27 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 384 mg, 3.80 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.66 mL, 3.80 mmol)，并在140 ℃加热过夜制备化合物414d。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g),用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从0-70%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mmx 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (414d) (110 mg, 19%收率) TFA盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84(s, 1H, D2O 可交换的), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.99 – 7.90 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.49 – 6.40 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.24 – 4.11 (m,1H), 3.75 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 1H), 3.43 – 3.28 (m,2H), 2.13 – 1.79 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.94; MS (ES+): 460.2(M+1); (ES-): 458.3 (M-1)。
方案415
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (415d)的制备
步骤-1: 3-硝基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑 (415b)的制备
向3-硝基-1H-1,2,4-三唑 (500 mg, 4.38 mmol; CAS#: 24807-55-4)在DCM (50mL)中的溶液中加入乙酸铜(II) (1194 mg, 6.58 mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(415a) (1859 mg, 8.77 mmol; CAS#: 182163-96-8)和吡啶 (0.71 mL, 8.77 mmol)。将所得混合物在空气气氛下搅拌过夜并真空浓缩至干燥。将残余物用EtOAc溶解并通过硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-50%洗脱]纯化以提供为白色固体的3-硝基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑 (415b) (560 mg, 46%收率)；MS (ES+): 281.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 (415c)的制备
使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (50.1 mg, 0.071mmol)，在大气压力下将3-硝基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑 (415b) (200mg, 0.71 mmol)在MeOH (120 mL)中的溶液氢化6 h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到为浅黄色固体的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 (415c) (165 mg,92%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.68 (s, 2H),3.83 (s, 6H), 3.66 (s, 3H); MS (ES+): 251.1 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (415d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (10 mL, 比率: 5:2)中的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (160 mg,0.63 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 (415c) (158 mg, 0.63mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 121 mg, 0.25 mmol)、碳酸铯 (516 mg, 1.58 mmol)、Pd2(dba)3 (116 mg, 0.13 mmol)，并在110 ℃加热过夜制备化合物415d。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (415d)游离碱；取68mg并与1% HCl混合1h，然后除去过量的HCl，将残余物用水/CH3CN溶解并冻干以得到为白色固体的化合物415d HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H, D2O 可交换的),9.19 (s, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H),6.58 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.03 – 4.00 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H),3.66 – 3.54 (m, 1H), 2.23 – 1.85 (m, 4H); MS (ES+) 467.2 (M+1); HPLC纯度:97.34%。
方案416
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416e)和((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯基)甲酮 (416f)的制备
步骤-1:3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (416b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (4.36 g, 27.6 mmol)与3-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416a) (5 g,27.6 mmol; CAS# 217314-47-1)在MeOH (50 mL)中反应，过滤后得到为黄色固体的3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (416b) (6.75 g, 88 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz,1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
步骤-2:3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (1.707 g, 2.431 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (416b) (6.74 g, 24.31mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416c) (5.6 g, 93 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 1H),6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步骤-3:3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.37 g, 7.28 mmol)，使用DIPEA (3.81 mL, 21.84 mmol)、3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416c) (1.8 g, 7.28 mmol)，并回流加热2 h制备化合物416d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416d) (1.5 g, 52%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 1.3Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.3 Hz, 6H); MS(ES+): 399.1 (M+1); MS (ES-): 397.2 (M-1)。
步骤-4: (S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416e)和((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯基)甲酮 (416f)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (15 mL)中的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416d) (1 g, 2.51 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.76 g, 7.52 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (1.31 mL, 7.52mmol)，并在140 ℃加热2天制备化合物416e和416f 。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416e) (65 mg, 6%收率) HCl盐和为白色固体的((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯基)甲酮 (416f) (125 mg, 9%收率) HCl盐;
化合物416e的数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.7 Hz,1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 – 7.40 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 4.4, 1.7Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 3.61 – 3.49 (m, 1H), 3.48 –3.36 (m, 2H), 2.10 – 1.82 (m, 4H);MS (ES+): 464.4 (M+1); (ES-): 462.4 (M-1);化合物416f的数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H, D2O 可交换的),8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.49 (s, 1H), 7.46 –7.43 (m, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 –6.96 (m, 1H), 6.51 – 6.38 (m, 1H), 4.23 – 4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70(dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 2H), 3.53 – 3.43 (m, 2H), 3.40 –3.02 (m, 3H), 2.04 – 1.67 (m, 8H); MS (ES+): 533.5 (M+1); (ES-): 531.5 (M-1)。
方案417
(S)-(1-(4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (417e)的制备
步骤-1: 1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (417b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (3.74 g, 23.63 mmol)与3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺 (417a) (5 g,23.63 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (417b) (6 g, 83 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9,2.7 Hz, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -57.12; MS (ES+): 308.0 (M+1); (ES-): 342.1 (M+Cl)。
步骤-2: 1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (417c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (1.370 g, 1.951 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (417b) (6 g, 19.51mmol)的硝基还原为胺，得到为深绿色油状物的1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (417c) (4.1 g, 76 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 – 7.92 (m,2H), 7.75 – 7.57 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); MS (ES+):278.1和279.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (417d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.17 g, 6.23 mmol)，使用DIPEA (3.26 mL, 18.69 mmol)、1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (417c) (1.73 g, 6.23 mmol)，并回流加热2h制备化合物417d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (417d) (2.1 g, 79 %收率)；MS (ES+): 429.0和430.1 (M+1); (ES-): 427.1和428.1 (M-1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (417e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (417d) (500 mg, 1.17 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (354 mg, 3.50 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.61 mL, 3.50mmol)，并在140 ℃加热2天制备化合物417e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为灰白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (417e) (42 mg, 7%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H,D2O 可交换的), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 1H), 7.44 –7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 – 6.36 (m, 1H), 4.25 –4.15 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.53 – 3.42 (m, 1H), 3.34 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 2.13 – 1.81 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -57.10;MS (ES+): 494.3 (M+1); (ES-): 492.3 (M-1)。
方案418
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (418b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (12 mL, 比率: 5:1)中的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (200 mg,0.79 mmol)、5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 (418a) (199 mg, 0.79mmol; CAS# 1673-43-4)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 151 mg,0.32 mmol)、碳酸铯 (645 mg, 1.98 mmol)、Pd2(dba)3 (145 mg, 0.16 mmol)，并在110 ℃加热过夜制备化合物418b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (418b)(133 mg, 36%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.17 (s,2H), 7.03 – 6.94 (m, 1H), 6.67 – 6.59 (m, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 1H), 4.09 –3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 – 3.65 (m, 5H), 3.64 – 3.39 (m, 1H), 2.25 –1.89 (m, 4H); MS (ES+): 468.3 (M+1); (ES-): 466.3 (M-1)。
方案419
吡咯烷-1-基(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)甲酮 (419b)的制备
步骤-1: 2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸 (419a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在甲苯/t-BuOH (10 mL, 比率: 5:1)中的2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸乙酯 (1c) (2 g, 8.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (2.209 g, 8.86 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 1.27 g, 2.66 mmol)、碳酸铯 (7.22 g, 22.16 mmol)、Pd2(dba)3(0.812 g, 0.886 mmol)，并在110 ℃加热过夜制备化合物419a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(40g), 用MeOH/DCM从0-40%洗脱]纯化之后得到为棕色固体的2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸 (419a) (1.6g, 44%收率); MS (ES+): 411.1 (M+1); (ES-): 409.1 (M-1)。
步骤 2: 吡咯烷-1-基(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)甲酮 (419b)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸 (419a) (350 mg, 0.85 mmol)，使用在DMF(6 mL)中的吡咯烷 (72.8 mg, 1.02 mmol)、HATU (389 mg, 1.02 mmol)、DIEA (0.45 mL,2.56 mmol)制备化合物419b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-80%洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的吡咯烷-1-基(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)甲酮 (419b) (42 mg, 11 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.89 (s, 1H), 8.07(t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.92 – 6.80 (m, 2H), 3.90(s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.61 – 3.50 (m, 4H), 1.97 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+)464.0 (M+1)。
方案420
(S)-(1-(4-((1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (420e)的制备
步骤-1: 1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (420b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (3.09 g, 19.53 mmol)与3-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺 (420a) (5 g,19.53 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (420b) (4.2g)；MS (ES+): 352.0和353.0 (M+1)。
步骤-2: 1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (420c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.319 g, 0.454 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (420b) (1.6 g, 4.54mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用EtOAc/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为棕色固体的1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺(420c) (880 mg, 60 %收率); MS (ES+): 323.9和324.9 (M+1)。
步骤-3: N-(1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (420d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)，使用DIPEA (0.98 mL, 5.59 mmol)、1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (420c) (600 mg, 1.86 mmol)，并回流加热2 h制备化合物420d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的N-(1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (420d) (465 mg, 53%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.35 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.71 (m, 3H),7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.77 – 6.69 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.80; MS (ES+) 472.8和473.8 (M+1); MS (ES-) 470.7和471.8 (M-1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (420e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (420d) (315 mg, 0.67 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (202 mg, 1.20 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.35 mL, 1.20mmol)，并在140 ℃加热3 h制备化合物420e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (420e) (58 mg, 16%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m,1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.43 – 6.36 (m, 1H), 4.98 (t, J = 5.1Hz, 1H, D2O 可交换的), 4.26 – 4.12 (m, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.55 – 3.43(m, 1H), 3.34 – 3.25 (m, 2H), 2.11 – 1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6)δ -56.77; MS (ES+): 539.8和540.8 (M+1); (ES-): 536.8和537.8 (M-1)。
方案421
(S)-(1-(4-((1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (421e)的制备
步骤-1: 4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (421b)的制备
将4-碘吡啶 (421a) (7.6 g, 37.1 mmol)、L-脯氨酸 (1.71 g, 14.83 mmol)、碘化亚铜(I) (1.412 g, 7.41 mmol)、4-硝基-1H-咪唑 (8.38 g, 74.1 mmol)和K2CO3(10.25 g, 74.1 mmol)的混合物通过真空/Ar-填充方法(2×)脱气。向脱气混合物中加入DMSO (10 mL)。将反应混合物再次脱气，密封并在95℃加热2天，冷却至室温，用水稀释。用二氯甲烷 (2×)萃取所得混合物。将合并的萃取物用水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱法[二氧化硅(24 g), 用EtOAc/己烷从0-100%洗脱]纯化以得到为黄色固体的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (421b) (550 mg, 8%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7Hz, 1H); MS (ES+): 191.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (421c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (203 mg, 0.289mmol)，将在MeOH(120 mL)中的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (421b) (550 mg, 2.89 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (421c) (50 mg, 11 %收率)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (421d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (470 mg, 2.50 mmol)，使用DIPEA (1.31 mL, 7.49 mmol)、1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (421c) (400 mg, 2.50 mmol)，并回流加热2 h制备化合物421d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (421d) (78 mg, 10 %收率)；MS (ES+): 311.9 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (421e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (421d) (50 mg, 0.160 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (49 mg, 0.48 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.084 mL, 0.48 mmol)，并在140℃微波加热2h制备化合物421e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (421e)(6.5 mg, 11%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 可交换的),8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 1H),7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.47 – 6.38 (m, 1H), 4.73 – 4.50 (m, 2H),4.31 – 4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 7.1, 3.7Hz, 1H), 3.36 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.15 – 2.02 (m, 1H), 2.02 – 1.89 (m, 3H);MS (ES+): 377.1 (M+1); (ES-): 375.0 (M-1); HPLC纯度: 95.24%。
方案422
2-(4-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇 (422a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (84a) (400 mg, 0.96 mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇 (150 mg, 1.15 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.33 mL, 1.91 mmol)，并在140 ℃加热2 h制备化合物422a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的2-(4-(4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇 (422a) (250 mg, 51%收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H, D2O 可交换的), 11.04 (s, 1H,D2O 可交换的), 9.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.72 (s, 2H, D2O 可交换的), 4.69(d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 –3.48 (m, 4H), 3.28 – 3.08 (m, 4H); MS (ES+): 512.2 (M+1); (ES-): 510.2 (M-1)。
方案423
(S)-(1-(4-((1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (423e)的制备
步骤-1: 1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-4-硝基-1H-咪唑(423b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.091 g, 13.23 mmol)与2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-胺(423a) (2 g, 13.23 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-4-硝基-1H-咪唑 (423b) (3 g, 92 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 –4.27 (m, 4H); MS (ES+): 248.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (423c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.497 g, 0.708 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-4-硝基-1H-咪唑 (423b)(1.75 g, 7.08 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (423c) (1.2 g, 78 %收率); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.99 –6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34(s, 2H, D2O 可交换的), 4.28 – 4.24 (m, 4H); MS (ES+): 218.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (423d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (606 mg, 3.22 mmol)，使用DIPEA (1.69 mL, 9.67 mmol)、1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (423c) (700 mg, 3.22 mmol)，并回流加热2 h制备化合物423d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(423d) (520 mg, 44%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.35 –4.24 (m, 4H); MS (ES+): 369.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (423e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (423d) (400 mg,1.09 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (329 mg, 3.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.57 mL, 3.25 mmol)，并在140 ℃加热100 min制备化合物423e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (423e) (100 mg, 21%收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.49 – 6.43 (m, 1H), 6.35 – 6.03 (m, 2H, D2O 可交换的), 4.31 (s,4H), 4.12 (dt, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.46(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 2H), 2.09 – 1.79 (m, 4H); MS(ES+): 434.0 (M+1); (ES-): 432.0 (M-1)。
方案424
(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (424e)和(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二醇(424f)的制备
步骤-1: 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-硝基-1H-咪唑 (424b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.15 g, 7.29 mmol)与苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺 (424a) (1g, 7.29 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-硝基-1H-咪唑 (424b) (1.4 g, 82 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.14 –6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 2H)。
步骤-2: 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (424c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.42 g, 0.60 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-硝基-1H-咪唑 (424b) (1.40 g,6.0 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (424c) (1.2 g, 98 %收率); MS (ES+): 204.1 (M+1)。
步骤-3: N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (424d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (666 mg, 3.54 mmol)，使用DIPEA (1.857 mL, 10.63 mmol)、1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (424c) (720 mg, 3.54 mmol)，并回流加热2 h制备化合物424d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (424d)(450 mg, 36 %收率)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (424e)和(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二醇 (424f)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (424d) (400 mg, 1.13mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (342 mg, 3.38 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.59mL, 3.38 mmol)，并在140 ℃加热100 min制备化合物424e和424f。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (424e) (23 mg, 5%收率)和为白色固体的(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二醇 (424f) (27 mg, 6%收率)；化合物424e的数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.69 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 – 6.92 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H),3.61 – 3.49 (m, 1H), 3.48 – 3.29 (m, 2H), 2.13 – 1.80 (m, 4H); MS (ES+):420.1 (M+1); (ES-): 418.1 (M-1); 化合物424f的数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.19 – 10.96 (m, 1H, D2O 可交换的), 10.37 – 9.27 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.92– 8.78 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H),7.06 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.05 – 6.93 (m, 2H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.49 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3,4.0 Hz, 1H), 3.55 – 3.41 (m, 1H), 3.43 – 3.30 (m, 2H), 2.05 – 1.75 (m, 4H);MS (ES+): 408.1 (M+1); (ES-): 406.1 (M-1)。
方案425
(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (425e)的制备
步骤-1: 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (425b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (3.46 g, 21.88 mmol)与苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺 (425a) (3g, 21.88 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (425b) (3.2 g, 63 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H); MS (ES+): 234.1(M+1)。
步骤-2: 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (425c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.36 g, 0.52 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (425b) (1.2 g,5.15 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (425c) (660 mg, 63%收率); MS (ES+): 204.1 (M+1)。
步骤-3: N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (425d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (611 mg, 3.25 mmol)，使用DIPEA (1.70 mL, 9.74 mmol)、1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (425c) (660 mg, 3.25 mmol)，并回流加热2 h制备化合物425d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (425d) (456mg, 40 %收率)；MS (ES+): 355.0 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (425e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (425d) (400 mg, 1.13mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (342 mg, 3.38 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.59mL, 3.38 mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物425e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱(250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (425e) (122 mg, 26%收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H),7.13 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 – 6.44 (m,1H), 6.15 (s, 2H), 4.25 – 4.02 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.54– 3.43 (m, 1H), 3.40 – 3.29 (m, 2H), 2.16 – 1.77 (m, 4H);MS (ES+): 420.2 (M+1); (ES-): 418.1 (M-1)。
方案426
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426c)的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸 (426a)的制备
根据方案411的步骤-2报道的程序，由在MeOH/THF (6 mL)中的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (416d) (172mg, 0.431 mmol)，使用氢氧化锂一水合物 (42 mg, 1.0 mmol)在水 (2 mL)中的溶液制备化合物426a。在后处理之后得到为黄色固体的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸 (426a) (166 mg, 100 %收率)。MS (ES+):384.9 (M+1); MS (ES-): 382.9 (M-1)。
步骤-2: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426b)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸 (426a) (585 mg, 1.52 mmol)，使用在DMF(10 mL)中的40% 二甲基胺 (370 mg, 3.28 mmol)、HATU (699 mg, 1.838 mmol)、DIPEA(0.8 mL, 4.58 mmol)制备化合物426b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g),用(EA/MeOH 9:1)/DCM从50-10%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426b)(453 mg, 72 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s,1H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.16 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 1.2Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s,3H); MS (ES+): 412.1 (M+1)。
步骤-3: (S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (6 mL)中的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426b) (453 mg,1.100 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (349 mg, 3.45 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.6 mL, 3.44 mmol)，并在140 ℃加热100 min制备化合物426c。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18(RediSep 250X30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白黄色固体的(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (426c) (195 mg, 37 %收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 2H),7.15 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J =4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz,1H), 3.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 – 3.26 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s,3H), 2.13 – 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 477.2 (M+1); MS (ES-): 475.2 (M-1)。 HPLC纯度 99.25%。
方案427
(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427b)的制备
步骤-1: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427a)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酸 (426a) (585 mg, 1.52 mmol)，使用在DMF(10 mL)中的甲胺 (2 M，于THF中, 1.6 mL, 3.20 mmol)、HATU (708 mg, 1.862 mmol)、DIPEA (0.8 mL, 4.58 mmol)制备化合物427a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用甲醇/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427a) (298mg, 49 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.6 Hz,1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (p, J = 2.3 Hz, 3H), 6.73 (dd, J= 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS (ES+): 398.1(M+1)。
步骤-2: (S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (6 mL)中的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427a) (298 mg, 0.749mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (277 mg, 2.74 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.45mL, 2.58 mmol)，并在140 ℃加热100 min制备化合物427b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18 (RediSep250X30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白黄色固体的(S)-3-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (427b) (111 mg, 32 %收率) HCl盐。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (q, J = 4.4 Hz,1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H),7.45 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J =4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz,1H), 3.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.47 – 3.27 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.3 Hz, 3H),2.14 – 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 463.2 (M+1); MS (ES-): 461.1 (M-1)。 HPLC纯度99.35%。
方案428
(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (428b)的制备
步骤-1: N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (428a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (858 mg, 4.18 mmol)，使用DIPEA (2.19 mL, 12.55 mmol)、1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (425c) (850 mg, 4.18 mmol)，并回流加热2 h制备化合物428a。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (428a) (330 mg, 21%收率)；MS(ES+): 372.0 (M+1); (ES-): 370.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (428b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (428a) (300 mg, 0.80 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (245 mg, 2.42 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.42 mL, 2.42mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物428b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (428b) (230 mg, 65%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47(s, 1H, D2O 可交换的), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H),7.41 – 7.27 (m, 2H), 7.22 – 7.08 (m, 1H), 7.02 – 6.91 (m, 1H), 6.07 (s, 2H),4.40 – 4.25 (m, 1H), 3.77 – 3.66 (m, 1H), 3.66 – 3.55 (m, 1H), 3.54 – 3.39(m, 2H), 2.10 – 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 437.1 (M+1); (ES-): 435.1 (M-1)。
方案429
(S)-1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (429a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (428a) (320 mg, 0.86 mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (295 mg, 2.58 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.45 mL, 2.58mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物429a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (429a) (194 mg, 50%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44(s, 1H, D2O 可交换的), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H),7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.20(m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H),4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 1H), 2.36 – 2.23 (m, 1H), 2.12 – 1.90(m, 3H); MS (ES+): 450.1 (M+1), (ES-): 448.1 (M-1)。
方案430
((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (430b)的制备
步骤-1: ((2S)-1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (430a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (326a) (1 g, 3.66 mmol)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.361 mL, 3.66 mmol)、DIPEA (1.92 mL, 10.98 mmol)，并在室温搅拌3 h制备化合物430a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶, 12 g，用DCM和甲醇 (0-30%)洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((2S)-1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (430a) (650 mg, 53 %收率)；MS (ES+): 338.1 (M+1)。
步骤-2: ((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (430b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的((2S)-1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(430a) (300 mg, 0.89 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (221 mg,0.89 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 169 mg, 0.36 mmol)、碳酸铯 (723 mg, 2.22 mmol)、Pd2(dba)3 (163 mg, 0.18 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物430b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[(硅胶 C-18, 24 g)，用乙腈和含0.1% HCl的水洗脱]纯化，并冻干之后得到为白色固体的((2S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (430b)(135 mg, 28%收率) HCl盐。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 – 10.17 (m, 1H, D2O可交换的), 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.23 – 7.07 (m, 2H), 5.93 – 5.73 (m, 1H), 4.68 – 4.33 (m, 1H), 4.02 – 3.92(m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.80 – 3.47 (m, 8H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.23 – 1.93(m, 6H), 1.91 – 1.67 (m, 2H), 1.62 – 1.46 (m, 2H); MS (ES+): 551.3 (M+1)。
方案431
(S)-1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (431e)的制备
步骤-1: 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑(431b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (4.57 g, 28.9 mmol)与2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(431a) (5 g, 28.9 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (431b) (5.5 g, 71 %收率)；MS (ES+): 270.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (431c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.522 g, 0.743 mmol)，将在MeOH(120 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (431b)(2 g, 7.43 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (431c) (560 mg, 32 %收率); MS (ES+): 240.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (431d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶 (31a) (557 mg, 2.72 mmol)，使用DIPEA (1.42 mL, 8.15 mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (431c) (650 mg, 2.72 mmol)，并回流加热2 h制备化合物431d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (431d) (560mg, 51%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.09 – 7.98 (m, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.79 MS (ES+): 408.0 (M+1); (ES-): 406.0 (M-1)。
步骤-4: (S)-1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (431e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (431d) (250 mg, 0.61mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺 (210 mg, 1.84 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.32mL, 1.84 mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物431e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱(250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (431e) (122 mg, 41 %收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O可交换的), 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 4.02 – 3.92 (m, 1H), 3.68 – 3.55(m, 1H), 2.40 – 2.23 (m, 1H), 2.13 – 1.93 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6)δ -48.77; MS (ES+): 486.1 (M+1); (ES-): 484.1 (M-1)。
方案432
(S)-(1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (432a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (431d) (250 mg, 0.61mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (186 mg, 1.84 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.32mL, 1.84mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物432a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱(250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (432a) (179 mg, 62%收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.37 (s, 1H), 8.04 – 7.87(m, 3H), 7.67 – 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H),3.79 – 3.69 (m, 2H), 3.59 – 3.44 (m, 2H), 2.18 – 1.91 (m, 4H); 19F NMR (282MHz, DMSO-d 6) δ -48.73; MS (ES+): 473.1 (M+1); (ES-): 471.1 (M-1)。
方案433
(S)-(1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (433b)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (433a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (519 mg, 2.76 mmol)，使用DIPEA (1.45 mL, 8.28 mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (431c) (660 mg, 2.76 mmol)，并回流加热2 h制备化合物433a。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(433a) (630 mg, 58 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz,1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.36(m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.78;MS (ES+): 391.1 (M+1); (ES-): 389.1 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (433b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (433a) (200 mg,0.51 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (155 mg, 1.54 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.29 mL, 1.54 mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物433b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (433b) (50 mg, 21%收率) HCl盐；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.47 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 1H),7.59 – 7.54 (m, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H),6.45 – 6.38 (m, 1H), 4.22 – 4.11 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H),3.53 – 3.42 (m, 1H), 3.39 – 3.26 (m, 2H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 1.99 – 1.84(m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.73; MS (ES+): 456.1 (M+1); (ES-):454.1 (M-1)。
方案434
(S)-(1-(4-((1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (434e)的制备
步骤-1: (3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.57 g, 16.24 mmol)与(3-氨基苯基)甲醇 (434a) (2 g, 16.24mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的(3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434b) (2.4g, 67 %收率)；MS (ES+): 220.0 (M+1)。
步骤-2: (3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.35 g, 0.50 mmol)，将在MeOH(40 mL)中的(3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434b) (1.1 g, 5.02 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的(3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434c) (745mg, 78%收率); MS (ES+): 190.1 (M+1)。
步骤-3: (3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (745 mg, 3.96 mmol)，使用DIPEA (2.08 mL, 11.89 mmol)、(3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434c) (750 mg, 3.96 mmol)，并回流加热2 h制备化合物434d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的(3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434d) (660 mg, 49%收率)；MS (ES+): 341.1(M+1); (ES-): 339.1 (M-1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (434e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的(3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (434d) (250 mg, 0.73 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (223 mg, 2.20 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.38 mL, 2.20 mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物434e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g),用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(434e) (82 mg, 28%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4,1.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H),6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.71 (dd, J =10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 2H), 2.07– 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1)。
方案435
((S)-1-(1-((反式)-4-氨基环己基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (435e)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (5 mL)中的4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435a) (100 mg, 0.49 mmol; CAS# 1211522-68-7)，使用(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(124 mg, 0.49 mmol; CAS# 134756-75-5)、DIPEA (0.26 mL, 1.48 mmol)，并在室温搅拌2 h制备化合物435b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b); MS (ES+): 382.2 (M+1); (ES-): 380.1 (M-1)。
步骤-2:((反式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435c)的制备
在0 oC 向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (150 mg, 0.39 mmol)、三苯基膦 (206 mg,0.79 mmol)、顺式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯 (127 mg, 0.59 mmol)在THF (3 mL)中的溶液中逐滴加入DIAD (0.12 mL, 0.59 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩并将所得残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化以提供为白色固体的((反式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435c) (150mg, 66 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 –4.38 (m, 2H), 3.90 – 3.63 (m, 4H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.13 –1.75 (m, 10H), 1.39 (s, 11H), 0.82 (s, 9H), -0.05 (s, 6H); MS (ES+): 579.3 (M+1)。
步骤-3:((反式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435d)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的((反 式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435c) (220 mg, 0.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (114 mg, 0.46 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 72.4 mg, 0.15 mmol)、碳酸铯 (433 mg, 1.33mmol)、Pd2(dba)3 (70 mg, 0.076 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物435d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((反式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435d) (150 mg, 50%收率)；MS (ES+): 792.4 (M+1)。
步骤-4: ((S)-1-(1-((反式)-4-氨基环己基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (435e)的制备
向((反式)-4-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (435d) (150 mg, 0.19 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入TFA (0.29 mL, 3.79 mmol)，室温搅拌1h并真空浓缩至干燥。将所得残余物溶于MeOH，加入HCl (4N 二氧杂环己烷溶液, 0.95 mL, 3.79 mmol)并在室温搅拌30 min。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的((S)-1-(1-((反式)-4-氨基环己基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (435e) (61 mg, 56 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.11 (s, 1H), 8.35 – 8.19 (m, 3H, D2O可交换的), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.70 – 4.62 (m, 1H), 4.55– 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.85 – 3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 – 3.62(m, 1H), 3.56 – 3.44 (m, 2H), 3.20 – 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 – 2.05(m, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 7H), 1.73 – 1.54 (m, 2H); MS (ES+): 578.3 (M+1);(ES-): 612.3 (M+Cl)。
方案436
(S)-(1-(4-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (436e)的制备
步骤-1: (4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.182 g, 13.80 mmol)与(4-氨基苯基)甲醇 (436a) (1.7 g, 13.80mmol)反应，过滤后得到为红色固体的(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436b) (2.2g, 73 %收率); MS (ES+): 220.1 (M+1)。
步骤-2: (4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (256 mg, 0.37 mmol)，将在MeOH(50 mL)中的(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436b) (800 mg, 3.65 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色半固体的(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436c) (455mg, 66%收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 –7.43 (m, 2H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H); MS (ES+) 190.1 (M+1)。
步骤-3: (4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (40 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (288 mg, 1.53 mmol)，使用DIPEA (0.803 mL, 4.60 mmol)、(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436c) (290 mg, 1.53 mmol)，并回流加热2 h制备化合物436d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436d) (334 mg, 64 %收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.55 – 7.46 (m,2H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H); MS (ES+) 341.1 (M+1); (ES-) 339.0 (M-1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (436e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇 (436d) (150 mg, 0.44 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (134 mg, 1.32 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.23 mL, 1.32 mmol)，并在140 ℃加热50 min制备化合物436e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g),用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(436e) (86 mg, 48 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.78 – 8.68 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.55 – 7.40 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.50 – 6.40 (m, 1H),4.56 (s, 2H), 4.22 – 4.07 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.55 –3.42 (m, 1H), 3.42 – 3.29 (m, 2H), 2.08 – 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1)。
方案437
(S)-(1-(4-((1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (437e)的制备
步骤-1: 2-甲基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (437b)的制备
将4-溴-2-甲基吡啶 (437a) (3.05 g, 17.73 mmol; CAS# 22282-99-1)、4-硝基-1H-咪唑 (1.97 g, 17.42 mmol; CAS#: 3034-38-6)、碘化钾 (2.7 g, 16.26 mmol)和碳酸钾 (5.7 g, 41.2 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液在130oC在微波反应器中加热3 h。将反应用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法[硅胶 (80g), 用(乙酸乙酯/甲醇 (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化以提供为黄色固体的2-甲基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (437b) (1.36 g,38 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 1H), 7.74 (ddd, J =5.6, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+): 205.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (437c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (0.468 g, 0.666 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的2-甲基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (437b) (1.36 g, 6.66 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (437c) (531 mg, 46 %收率);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.49 (dt, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 5.7, 2.3, 0.6 Hz, 1H),6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+): 175.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (437d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (341 mg, 1.81 mmol)，使用DIPEA (0.5 mL, 2.86 mmol)、1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (437c) (311 mg, 1.79 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物437d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (437d) (349 mg, 60 %收率)。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 4.5,2.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+): 326.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (437e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (5 mL)中的2-氯-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (437d) (145 mg, 0.445 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (150 mg, 1.483 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.28 mL, 1.602mmol)，并在140 ℃微波加热3 h制备化合物437e。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250X30mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (437e) (73 mg, 42 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H),8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.28 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.38 (m,1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s,1H), 3.88 – 3.81 (m, 1H), 3.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H),2.73 (s, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 3H); MS (ES+): 391.2 (M+1); MS(ES-): 389.2 (M-1)。
方案438
(S)-(1-(1-(环己基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (438c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (438a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、环己基甲醇 (224 mg, 1.96 mmol)和DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)制备化合物438a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (438a) (350 mg, 93 %收率); MS (ES+): 478.3 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环己基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (438b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (438a) (350 mg, 0.73 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (219 mg, 0.88 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 140 mg, 0.29 mmol)、碳酸铯 (835 mg, 2.56 mmol)、Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物438b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g),用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环己基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (438b) (185 mg, 37 %收率), MS (ES+):691.4 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(环己基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (438c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环己基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(438b) (185 mg)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (4mL)，室温搅拌10 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-(环己基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (438c) (150 mg, 36 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H,D2O 可交换的), 7.09 (s, 2H), 4.76 – 4.57 (m, 2H), 4.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H),3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14 – 1.82(m, 6H), 1.69 – 1.48 (m, 6H), 1.22 – 0.93 (m, 6H); MS (ES+): 577.3 (M+1)。
方案439
(S)-(1-(1-环己基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (439c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (439a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、环己醇 (197 mg, 1.96 mmol)、DIAD(0.38 mL, 1.96 mmol)并在室温搅拌5天制备化合物439a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (439a) (300 mg, 82 %收率); MS (ES+): 464.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(439b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (439a) (300 mg, 0.65 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (193 mg, 0.78 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,123 mg, 0.26 mmol)、碳酸铯 (737 mg, 2.26 mmol)、Pd2(dba)3 (118 mg, 0.13 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物439b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-60%洗脱]纯化之后得到为棕色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (439b) (142 mg, 33%收率); MS (ES+): 677.4 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-环己基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (439c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (439b)(142 mg)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.39 mL,12.93 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱(250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(1-环己基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (439c) (94 mg, 26%收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.11 (s, 2H), 4.70 – 4.65 (m, 1H), 4.59 – 4.46 (m,2H), 3.90 (s, 6H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 – 3.51 (m, 3H),2.55 (s, 3H), 2.14 – 1.96 (m, 4H), 1.88 – 1.80 (m, 6H), 1.71 – 1.63 (m, 1H),1.47 – 1.34 (m, 2H), 1.30 – 1.19 (m, 1H); MS (ES+) 563.3 (M+1)。
方案440
(S)-(1-(1-环戊基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (440c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (440a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、环戊醇 (169 mg, 1.96 mmol)、DIAD(0.38 mL, 1.96 mmol)并在室温搅拌5天制备化合物440a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (440a) (300 mg, 85 %收率)；MS (ES+): 450.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环戊基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(440b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (440a) (300 mg, 0.67 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (199 mg, 0.80 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,127 mg, 0.27 mmol)、碳酸铯 (760 mg, 2.33 mmol)、Pd2(dba)3 (122 mg, 0.13 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物440b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环戊基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (440b)，将其按原样用于下一步骤; MS (ES+): 663.4 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-环戊基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (440c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环戊基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (440b)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl(0.393 mL, 12.93 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(1-环戊基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (440c) (191 mg, 52 %，2步收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.03 (s, 1H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 5.15 – 5.01 (m, 1H), 4.76 – 4.63 (m, 1H),3.90 (s, 6H), 3.88 – 3.78 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.13 – 1.78(m, 12H), 1.71 – 1.56 (m, 2H); MS (ES+): 549.2 (M+1); HPLC纯度: 98.78%。
方案441
(S)-(1-(4-((1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (441e)的制备
步骤-1: 8-氟-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (441b)的制备
根据方案437的步骤-1报道的程序，由在DMF (8 mL)中的4-溴-8-氟喹啉 (441a)(1.08 g, 4.78 mmol; CAS#:927800-38-2)，使用4-硝基-1H-咪唑 (550 mg, 4.86 mmol)、碘化钾 (811 mg, 4.89 mmol)、碳酸钾 (2.2 g, 15.92 mmol)，并在100oC在微波反应器中加热2 h制备化合物441b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (40g), 用(乙酸乙酯/甲醇(9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的8-氟-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (441b) (634 mg, 51 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 4.6Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H); 19F NMR (282MHz, DMSO-d 6) δ -123.84. MS (ES+): 259.0 (M+1)。
步骤-2: 1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (441c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (241 mg, 0.343 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的8-氟-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (441b)( 630 mg, 2.44 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (441c) (323 mg, 58 %收率)。MS(ES+): 229.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (441d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (267 mg, 1.42 mmol)，使用DIPEA (0.63 mL, 3.59 mmol)、1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (441c) (319 mg, 1.398 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物441d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (441d) (223 mg, 42 %收率)。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.83 – 7.69 (m, 4H), 7.44(d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 380.0 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (441e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-N-(1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (441d) (110 mg, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (195 mg, 1.93 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.212 mL, 1.215 mmol)，并在140 ℃在微波中加热100 min制备化合物441e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18(RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (441e) (15 mg, 12 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.91 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 2H), 7.51 – 7.41 (m, 1H),7.20 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.14 – 4.00(m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41 –3.19 (m, 2H), 2.01 – 1.70 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.74. MS(ES+): 445.2 (M+1); MS(ES-): 443.1 (M-1)。 HPLC纯度: 93.63%。
方案442
(S)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (442c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (442a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、环丁醇 (142 mg, 1.96 mmol)、DIAD(0.382 mL, 1.96 mmol)并在室温搅拌5天制备化合物442a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (442a) (330 mg, 96 %收率); MS (ES+): 436.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(442b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (442a) (330 mg, 0.76 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (226 mg, 0.91 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,144 mg, 0.30 mmol)、碳酸铯 (863 mg, 2.65 mmol)、Pd2(dba)3 (139 mg, 0.15 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物442b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (442b)；MS (ES+): 649.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (442c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (442b)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.89 mL,7.57 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (442c) (140 mg, 35%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s,1H, D2O 可交换的), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.26– 5.13 (m, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.77 (m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 2.70 – 2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 – 2.28(m, 2H), 2.20 – 1.95 (m, 4H), 1.95 – 1.66 (m, 4H); MS (ES+): 535.3 (M+1)。
方案443
(S)-(1-(4-((1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (443e)的制备
步骤-1: 7-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶 (443b)的制备
根据方案437的步骤-1报道的程序，由在DMF (5 mL)中的7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶(443a) (1 g, 5.90 mmol; CAS#: 69627-03-8)，使用4-硝基-1H-咪唑 (713 mg, 6.31mmol)、碘化钾 (1.032 g, 6.22 mmol)、碳酸钾 (2.37 g, 17.15 mmol)，并在100oC在微波反应器中加热2 h制备化合物443b。在后处理之后得到为黄色固体的7-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶 (443b) (420 mg, 29 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H); MS (ES+): 247.0 (M+1)。
步骤-2: 1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-胺 (443c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (133 mg, 0.189 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的7-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶 (443b) (418 mg, 1.697mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 12 g, 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-胺 (443c)(137 mg, 37 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 5.6, 0.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.54 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H);MS (ES+): 217.0 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (443d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (121 mg, 0.644 mmol)，使用DIPEA (0.378 mL, 2.166 mmol)、1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-胺 (443c) (135 mg, 0.624 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物443d。在后处理和过滤之后得到为橙色固体的2-氯-N-(1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (443d) (181 mg, 79 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 – 8.31 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz,1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS(ES+): 368.0 (M+1), 390.0 (M+Na)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (443e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (443d) (89 mg, 0.242 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (157 mg, 1.552 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.165 mL,0.944 mmol)，并在140 ℃在微波中加热100 min制备化合物443e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (443e) (48 mg, 46 %收率) HCl盐。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 – 8.39(m, 2H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J =4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.58 (s,1H), 3.53 – 3.41 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 2.10 – 1.77 (m,4H); MS (ES+): 433.1 (M+1); MS (ES-): 431.1 (M-1)。
方案444
((S)-1-(1-((顺式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (444c)的制备
步骤-1:((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (444a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (350 mg,0.92 mmol)，使用三苯基膦 (601 mg, 2.291 mmol)、(反式)-3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯 (429 mg, 2.29 mmol)、DIAD (0.445 mL, 2.29 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物444a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (444a)(430 mg, 85 %收率)；MS (ES+): 551.3 (M+1)。
步骤-2:((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(444b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (444a) (430 mg, 0.78 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (233 mg, 0.96 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 149 mg, 0.31 mmol)、碳酸铯 (890 mg, 2.73mmol)、Pd2(dba)3 (143 mg, 0.16 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物444b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(444b)；MS (ES+): 650.3 (M+1)。
步骤-3: ((S)-1-(1-((顺式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (444c)的制备
向溶于DCM/MeOH (10 mL, 1:1)中的((顺式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(444b) (来自上述步骤-2)的溶液中加入TFA (1.202 mL, 15.60 mmol)、HCl (4N，于二氧杂环己烷中,1.950 mL,7.80 mmol)并在室温搅拌20min。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的((S)-1-(1-((顺式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (444c) (138 mg, 32%收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.9 Hz, 3H, D2O 可交换的), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.13 (s,2H), 5.09 – 4.99 (m, 1H), 4.69 – 4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 – 3.76 (m,2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 – 3.49 (m, 4H), 2.78 – 2.70 (m, 4H), 2.59 (s, 3H),2.09 – 1.89 (m, 4H); MS (ES+) 550.3 (M+1)。
方案445
((S)-1-(1-((反式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (445c)的制备
步骤-1:((反式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (445a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (350 mg,0.92 mmol)，使用三苯基膦 (601 mg, 2.291 mmol)、(顺式)-3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯 (429 mg, 2.29 mmol)、DIAD (0.45 mL, 2.29 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物445a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的((反式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(445a) (475 mg, 94 %收率); MS (ES+): 551.3 (M+1)。
步骤-2:((反式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(445b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的((反 式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (445a) (475 mg, 0.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (258 mg, 1.03 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 164 mg, 0.35 mmol)、碳酸铯 (983 mg, 3.02mmol)、Pd2(dba)3 (158 mg, 0.17 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物445b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA-80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的((反式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(445b)；MS (ES+): 764.3 (M+1)。
步骤-3: ((S)-1-(1-((反式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (445c)的制备
向溶于DCM/MeOH (10 mL, 1:1)中的((反式)-3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(445b) (来自上述步骤-2)的溶液中加入TFA (0.66 mL, 8.62 mmol)、HCl (4N，于二氧杂环己烷中, 2.15 mL, 8.62mmol)，并在室温搅拌2 0min。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的((S)-1-(1-((反式)-3-氨基环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (445c) (110 mg, 23%收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.21 (s, 1H), 8.62 (d, J =4.6 Hz, 3H, D2O 可交换的), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.13 (s,2H), 5.68 – 5.48 (m, 1H), 4.69 – 4.59 (m, 2H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 3.90 (s,6H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 – 3.61 (m, 1H), 3.56 – 3.48 (m,1H), 2.87 – 2.76 (m, 2H), 2.74 – 2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 – 1.88 (m,4H); MS (ES+) 550.3 (M+1)。
方案446
((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (446c)的制备
步骤-1: 4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (446a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、四氢呋喃-3-醇 (173 mg, 1.96mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物446a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (446a) (300 mg, 84 %收率); MS (ES+): 452.3 (M+1)。
步骤-2: 4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (446b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (446a) (300 mg, 0.67 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (199 mg, 0.80 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 127 mg, 0.27 mmol)、碳酸铯 (760 mg, 2.33 mmol)、Pd2(dba)3 (122 mg, 0.13mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物446b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (446b)；MS (ES+): 665.3 (M+1)。
步骤-3: ((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (446c)的制备
向4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (446b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.66 mL, 6.64 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为黄色固体的((2S)-1-(3-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (446c) (132 mg,36%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.20 (s,1H), 7.98 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.13 (s, 2H), 5.42 – 5.31 (m, 4H), 4.71 –4.63 (m, 1H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.95 – 3.86 (m, 8H), 3.85 – 3.78 (m, 2H),3.70 (s, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 – 2.23 (m, 2H), 2.12 –1.88 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); (ES-): 549.2 (M-1)。
方案447
(顺式)-4-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (447c)的制备
步骤-1: 1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (447a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、(反式)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己醇 (452 mg, 1.96 mmol; CAS# 103202-63-7)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物447a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (447a) (350 mg, 75 %收率); MS (ES+): 594.4(M+1)。
步骤-2: 1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (447b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (447a) (350 mg, 0.59mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (176 mg, 0.71 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 112 mg, 0.24 mmol)、碳酸铯 (672 mg,2.06 mmol)、Pd2(dba)3 (108 mg, 0.12 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物447b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (447b)；MS (ES+): 807.4 (M+1)。
步骤-3: (顺式)-4-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (447c)的制备
向1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (447b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.15 mL, 0.59 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(顺式)-4-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (447c) (106 mg, 31 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s,1H, D2O 可交换的), 9.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.10(s, 2H), 4.72 – 4.64 (m, 1H), 4.60 – 4.49 (m, 1H), 3.92 – 3.82 (m, 10H), 3.70(s, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.32 – 2.19 (m, 2H), 2.09 – 1.90(m, 4H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 4H); MS (ES+): 579.3 (M+1);(ES-): 613.3 (M+Cl)。
方案448
(S)-(1-(4-((1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (448e)的制备
步骤-1: 4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (448b)的制备
根据方案437的步骤-1报道的程序，由在DMF (8 mL)中的4-溴喹啉 (448a) (1.1g, 5.29 mmol; CAS#: 3964-04-3)，使用4-硝基-1H-咪唑 (0.588 g, 5.20 mmol)、碘化钾(0.86 g, 5.18 mmol)、碳酸钾 (1.85 g, 13.39 mmol)，并在100oC在微波反应器中加热4h制备化合物448b。在后处理之后得到为黄色固体的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉(448b) (745 mg, 60 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 4.6 Hz,1H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 8.5,1.0 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.4, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H),7.82 – 7.72 (m, 2H); MS (ES+): 241.1 (M+1)。
步骤-2: 1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (448c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (123 mg, 0.175 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (448b) (472 mg, 1.965 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (448c) (244 mg, 59 %收率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4Hz, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz,1H), 4.58 (s, 2H); MS (ES+): 211.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (448d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (216 mg, 1.149 mmol)，使用DIPEA (0.408 mL, 2.337 mmol)、1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-胺 (448c) (239 mg, 1.137 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物448d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (448d) (244 mg, 59 %收率)。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.4Hz, 2H), 8.02 – 7.86 (m, 3H), 7.84 – 7.71 (m, 3H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H),6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 362.1 (M+1), 384.1 (M+Na)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (448e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (448d) (120 mg, 0.332 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (189 mg, 1.87 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.3 mL, 1.72 mmol)，并在140 ℃在微波中加热100 min制备化合物448e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18(RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1-(喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (448e) (55 mg, 39 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98(s, 1H), 9.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 – 8.41 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.28 – 8.04 (m, 3H), 8.04 – 7.89 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.23 – 4.01 (m,1H), 3.62 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 3.43 – 3.17 (m,2H), 2.07 – 1.66 (m, 4H); MS (ES+): 427.2 (M+1); MS (ES-): 425.2 (M-1)。 HPLC纯度 98.8%。
方案449
(S)-(1-(4-((1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (449d)的制备
步骤-1: 1'-环丙基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (449a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.29 g, 14.49 mmol)与1-环丙基-1H-咪唑-4-胺 (26a) (1.91 g,15.51 mmol)反应， 在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为橙色固体的1'-环丙基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (449a) (2.33 g, 69 %收率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J =1.5 Hz, 1H), 3.66 – 3.56 (m, 1H), 1.02 – 0.99 (m, 4H); MS (ES+): 220.1 (M+1)。
步骤-2: 1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (449b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (255 mg, 0.363 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的1'-环丙基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (449a) (749 mg, 3.42 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[12g, 用MeOH/DCM 0-20%洗脱]纯化之后得到为深色油状物的1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (449b) (328 mg, 51 %收率)。MS (ES+): 190.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (449c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (330 mg, 1.755 mmol)，使用DIPEA (0.634 mL, 3.63 mmol)、1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (449b) (328 mg, 1.733 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物449c。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (449c) (185 mg, 31 %收率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.12– 0.89 (m, 4H); MS (ES+): 341.1 (M+1), 363.1 (M+Na)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (449d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (449c) (90 mg, 0.264 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (109 mg, 1.08 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.185 mL, 1.06mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热120 min制备化合物449d。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用DMA80/DCM从0-70%洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱法[C18(RediSep 250X30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1'-环丙基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (449d) (31 mg, 29 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 2H), 7.77(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.37 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H),6.44 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.19 – 4.18 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 3.6Hz, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.40 – 3.27 (m, 2H),2.12 – 1.86 (m, 4H), 1.01 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1); MS (ES-): 404.2 (M-1)。
方案450
(S)-(1-(4-((1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (450d)的制备
步骤-1: 1'-环丁基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (450a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (960 mg, 6.07 mmol)与1-环丁基-1H-咪唑-4-胺 (37a) (919 mg, 6.70mmol)反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为橙色固体的1'-环丁基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (450a)(1.03 g, 66 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.78(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 4H), 1.93 – 1.65 (m, 2H)。
步骤-2: 1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (450b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (157 mg, 0.223 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的1'-环丁基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (450a) (520 mg, 2.230 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[24g, 用MeOH/DCM 0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (450b) (247 mg, 55 %收率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 2.45 – 2.28 (m, 4H), 1.92 – 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 204.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (450c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (228 mg, 1.213 mmol)，使用DIPEA (0.422 mL, 2.414 mmol)、1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (450b) (245 mg, 1.205 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物450c。在后处理和通过快速柱色谱法[24 g, 用MeOH/DCM 0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色泡沫的2-氯-N-(1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (450c) (350 mg, 82 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s,1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 3H),7.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 8.6Hz, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 4H), 1.90 – 1.72 (m, 2H); MS (ES+): 355.1 (M+1),377.1 (M+Na)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (450d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (450c) (100 mg, 0.282 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (181 mg, 1.79 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.2 mL, 1.16 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物450d。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((1'-环丁基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (450d) (42 mg, 36 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 – 3.27(m, 2H), 2.48 – 2.29 (m, 4H), 2.16 – 1.71 (m, 6H); MS (ES+): 420.2 (M+1); MS(ES-): 418.2 (M-1)。
方案451
(S)-(1-(4-((1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (451d)的制备
步骤-1: 1'-环戊基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (451a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (691 mg, 4.37 mmol)与1-环戊基-1H-咪唑-4-胺 (50a) (651 mg, 4.31mmol)反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为橙色固体的1'-环戊基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (451a)(637 mg, 60 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.73 (m, 2H), 4.63 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.28 –2.05 (m, 2H), 1.94 – 1.75 (m, 4H), 1.75 – 1.58 (m, 2H); MS (ES+): 248.1 (M+1)。
步骤-2: 1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (451b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (135 mg, 0.192 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的1'-环戊基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (451a) (632 mg, 2.56 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[24g, 用MeOH/DCM 0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (451b) (328 mg, 59 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H),4.31 (s, 2H), 2.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.86 – 1.73 (m, 4H), 1.65 (p, J =5.4, 3.7 Hz, 2H); MS (ES+): 218.1 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (451c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (290 mg, 1.542 mmol)，使用DIPEA (0.324 mL, 1.857 mmol)、1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (451b) (323 mg, 1.487 mmol)并在90 ℃加热2.5h制备化合物451c。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (451c) (252 mg, 46 %收率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J =4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 –2.07 (m, 2H), 1.83 (q, J = 4.1, 2.5 Hz, 4H), 1.73 – 1.53 (m, 2H); MS (ES+):369.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (451d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (451c) (102 mg, 0.277 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (185 mg, 1.83 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.169 mL, 0.967mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物451d。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1'-环戊基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (451d) (64 mg, 53 %收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.80 (dd, J =10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 9.7, 8.3 Hz, 2H),2.25 – 1.99 (m, 4H), 1.99 – 1.76 (m, 6H), 1.67 (qd, J = 7.7, 6.7, 3.9 Hz,2H); MS (ES+): 434.2 (M+1); MS (ES-): 432.2 (M-1)。
方案452
(S)-(1-(4-((1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (452d)的制备
步骤-1: 1'-环己基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (452a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (550 mg, 3.48 mmol)与1-环己基-1H-咪唑-4-胺 (28a) (564 mg, 3.41mmol)反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为橙色固体的1'-环己基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (452a)(650 mg, 73 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.75 (m, 2H), 4.11 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H),2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.76 – 1.53 (m, 3H),1.53 – 1.31 (m, 2H), 1.31 – 1.11 (m, 1H); MS (ES+): 262.1 (M+1)。
步骤-2: 1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (452b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (142 mg, 0.202 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的1'-环己基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (452a) (645 mg, 2.469 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[24g, 用MeOH/DCM 0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (452b) (425 mg, 74 %收率)。MS (ES+): 232.2 (M+1)。
步骤-3: 2-氯-N-(1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (452c)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (342 mg, 1.82 mmol)，使用DIPEA (0.34 mL, 1.93 mmol)、1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (452b) (420 mg, 1.82 mmol)，并在90 ℃加热4 h制备化合物452c。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的2-氯-N-(1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (452c) (184 mg, 27 %收率)。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.76 (dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J =4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.7, 7.9, 3.7Hz, 1H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.77 – 1.58(m, 3H), 1.40 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H); MS (ES+):383.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(4-((1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (452d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-氯-N-(1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (452c) (103 mg, 0.269 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (165 mg, 1.63 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.207 mL, 1.12mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物452d。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(4-((1'-环己基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (452d) (59 mg, 49 %收率)。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H),7.11 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.10(m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (t,J = 9.7 Hz, 2H), 2.17 – 1.76 (m, 8H), 1.66 (m, 3H), 1.53 – 1.12 (m, 3H); MS(ES+): 448.2 (M+1); MS(ES-): 446.2 (M-1)。 HPLC纯度 97.62%。
方案453
(S)-(1-(1-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (453d)的制备
步骤-1: 6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (20 mL)中的4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (453a) (455 mg, 2.41 mmol)，使用DIPEA (1.26 mL, 7.22 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (600 mg, 2.41 mmol)，并回流加热3 h制备化合物453b。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453b) (900 mg, 93 %收率)；MS (ES+):402.1 (M+1)。
步骤-2: 6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453b) (300 mg, 0.75 mmol)，使用三苯基膦 (490 mg, 1.87 mmol)、环己基甲醇 (213 mg, 1.87 mmol)和DIAD (0.36 mL,1.87 mmol)制备化合物453c。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为白色固体的6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c) (200 mg, 54%收率)；MS(ES+): 498.2 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (453d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c) ((200 mg, 0.40mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (61 mg, 0.60 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.21 mL,1.21 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热50 min制备化合物453d。在后处理和通过反相制备型HPLC [C18钢柱, 250 mm x 30 mm, 用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(1-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (453d) (35 mg, 15%收率) TFA盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 – 10.52 (m, 1H, D2O 可交换的),8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 – 7.90 (m, 1H), 6.97 (s, 2H),4.38 – 4.15 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 – 3.72 (m,2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 – 3.30 (m, 2H), 2.08 – 1.82 (m, 5H), 1.71 – 1.45 (m,5H), 1.27 – 1.07 (m, 3H), 1.05 – 0.89 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.47 (来自TFA盐); MS (ES+): 563.3 (M+1); (ES-): 561.3 (M-1)。
方案454
(S)-(1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (454c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (454a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇 (201 mg, 1.96mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)并在室温搅拌5天制备化合物454a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (454a) (300 mg, 82 %收率); MS (ES+): 466.2(M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (454b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (454a) (300 mg, 0.64 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (193 mg, 0.78 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 123 mg, 0.26 mmol)、碳酸铯 (737 mg, 2.26 mmol)、Pd2(dba)3 (118 mg,0.13 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物454b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (454b)；MS (ES+): 679.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (454c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (454b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.16 mL, 0.64 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化，得到为黄色固体的(S)-(1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (454c) (34 mg, 10%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.10 (s, 1H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.13 (s, 2H), 4.86 – 4.75 (m, 2H), 4.71 –4.65 (m, 2H), 4.02 – 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.77 (m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15 – 1.94(m, 6H), 1.86 – 1.77 (m, 2H); MS (ES+): 565.3 (M+1); HPLC纯度: 96.22%。
方案455
(S)-(1-(4-(噻唑-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (455c)和(S)-2-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455d)的制备
步骤-1:2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(455b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (30 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (1.19 g, 6.32 mmol)，使用DIPEA (3.31 mL, 18.97 mmol)、2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯 (455a) (1 g, 6.32 mmol; CAS# 6633-61-0)，并在90 ℃加热4 h制备化合物455b。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的 2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455b) (0.75 g, 38 %收率)；MS (ES-): 308.0 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-(噻唑-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (455c)和(S)-2-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455d)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455b) (0.2 g, 0.65 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.19 mL, 1.937 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.34 mL, 1.94 mmol)，并在130 ℃加热60 min制备化合物455c和455d。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18 (50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-(噻唑-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (455c) (10 mg, 5 %收率) HCl盐和为黄色固体的(S)-2-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455d) (11 mg, 5 %收率) HCl盐；化合物455c的数据: 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 1.6Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 – 4.13 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H),3.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz,1H), 2.11 – 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 317.1 (M+1); MS (ES-): 315.1 (M-1); HPLC纯度: 97.33 %。化合物455d的数据: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H),8.22 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H),6.53 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd,J = 10.3, 3.3 Hz, 2H), 3.50 (td, J = 11.7, 10.3, 6.6 Hz, 2H), 2.18 – 1.77 (m,4H)。 MS (ES+): 375.1 (M+1); MS (ES-): 373.1 (M-1); HPLC纯度: 92.43 %。
方案456
(S)-(1-(1-异丙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (456c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (456a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(300 mg, 0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、丙-2-醇 (118 mg, 1.96mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物456a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (456a) (310 mg, 93 %收率); MS (ES+): 424.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(456b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (456a) (310 mg, 0.73 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (219 mg, 0.88 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,139 mg, 0.29 mmol)、碳酸铯 (834 mg, 2.56 mmol)、Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物456b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (456b)；MS (ES+): 637.4 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-异丙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (456c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (456b)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.83mL, 7.31 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱,用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(1-异丙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (456c) (115 mg, 30%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.13 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (s,2H), 4.96 – 4.86 (m, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.87 – 3.78 (m,2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.52 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 – 1.87 (m, 4H),1.45 – 1.38 (m, 6H); MS (ES+): 523.3 (M+1); (ES-): 557.1 (M+Cl); HPLC纯度;99.14%。
方案457
(顺式)-4-(6-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (457c)的制备
步骤-1: 1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (457a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453b) (300 mg, 0.75 mmol)，使用三苯基膦 (587 mg, 2.24 mmol)、(反式)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己醇 (516 mg,2.24 mmol)和DIAD (0.44 mL, 2.24 mmol)制备化合物457a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (457a) (230 mg, 50%收率)；MS (ES+): 614.2 (M+1)。
步骤-2: ((S)-1-(1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (457b)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (457a) (230 mg, 0.37 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (57 mg, 0.56mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.20 mL, 1.12 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热50 min制备化合物457b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的((S)-1-(1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (457b)；MS (ES+): 679.4 (M+1)。
步骤-3: (顺式)-4-(6-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (457c)的制备
向((S)-1-(1-((顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇(457b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.11 mL, 3.74 mmol)，室温搅拌30 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 250 mm x 30 mm, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(顺式)-4-(6-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己醇 (457c) (145 mg, 69%收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 – 11.23 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.67(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.97 (s, 2H, D2O 可交换的), 4.65 – 4.51 (m, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.81 – 3.66 (m,6H), 3.64 – 3.35 (m, 2H), 2.39 – 2.20 (m, 2H), 2.08 – 1.89 (m, 4H), 1.85 –1.73 (m, 2H), 1.68 – 1.53 (m, 4H); MS (ES+): 565.3 (M+1); (ES-): 563.3 (M-1);HPLC纯度: 98.26%。
方案458
(S)-(1-(1-乙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (458c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (458a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(300 mg, 0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、乙醇 (90 mg, 1.96 mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物458a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (458a) (300 mg, 93 %收率); MS (ES+): 410.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-乙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(458b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 4:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (458a) (300 mg, 0.73 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (219 mg, 0.88 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 140mg, 0.29 mmol)、碳酸铯 (834 mg, 2.56 mmol)、Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物458b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-乙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (458b); MS (ES+): 623.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-乙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (458c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-乙基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (458b)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.83mL, 7.31 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱,用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-乙基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (458c) (78 mg, 21%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14(s, 1H, D2O 可交换的), 9.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H),4.70 – 4.61 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 – 3.85 (m, 8H), 3.85 –3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 – 3.60 (m, 1H), 3.59 – 3.49 (m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.11 – 1.91 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 509.3 (M+1); HPLC纯度: 97.14%。
方案459
(S)-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (459c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (459a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(300 mg, 0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、3,3-二氟环丁醇 (212 mg,1.96 mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物459a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (459a) (180 mg, 49%收率); MS (ES+):472.1 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (459b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (11 mL, 2.67:1)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (459a) (180 mg, 0.38 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (114 mg, 0.46 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 73 mg, 0.15 mmol)、碳酸铯 (435 mg, 1.34 mmol)、Pd2(dba)3 (70 mg,0.076 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物459b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (459b); MS (ES+): 685.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (459c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (459b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (5 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.953 mL, 3.81 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (459c) (51 mg, 23%收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H,D2O 可交换的), 7.13 (s, 2H), 5.28 – 5.15 (m, 1H), 4.69 – 4.58 (m, 1H), 3.90(s, 6H), 3.86 – 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 – 3.59 (m, 1H), 3.59 – 3.50(m, 1H), 3.26 – 3.10 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.09 – 1.87 (m, 4H); 19F NMR: (282MHz, DMSO-d 6, 观察到两对峰) δ -81.77, -82.47, -97.52, -98.21; MS (ES+): 571.3(M+1); (ES-): 605.2 (M+Cl); HPLC纯度: 99.71%。
方案460
(R)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (460d)的制备
步骤-1: (R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (25 mL)中的4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435a) (1g, 4.93 mmol)，使用(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(1.24 g, 4.93 mmol; CAS# 474774-33-9)、DIPEA (2.58 mL, 14.78mmol)，并在室温搅拌3 h制备化合物460a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460a) (1.5g, 80 %收率)；MS (ES+): 382.1 (M+1)。
步骤-2: (R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460b)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460a)(350 mg, 0.92 mmol)，使用三苯基膦 (601 mg, 2.29 mmol)、环丁醇 (165 mg, 2.29mmol)、DIAD (0.445 mL, 2.29 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物460b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460b) (350 mg, 88 %收率); MS (ES+): 436.2 (M+1)。
步骤-3: (R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(460c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 1:4)中的(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (460b) (350 mg, 0.80 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (240 mg, 0.96 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos,153 mg, 0.32 mmol)、碳酸铯 (915 mg, 2.81 mmol)、Pd2(dba)3 (147 mg, 0.16 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物460c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (460c); MS (ES+): 649.3 (M+1)。
步骤-4: (R)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (460d)的制备
向(R)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (460c)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (2.01mL, 8.03 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱,用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为黄色固体的(R)-(1-(1-环丁基-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (460d) (85 mg, 20%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11(s, 1H, D2O 可交换的), 9.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H),5.26 – 5.14 (m, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.75 (m, 2H),3.70 (s, 3H), 3.68 – 3.50 (m, 2H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 –2.29 (m, 2H), 2.11 – 1.96 (m, 3H), 1.94 – 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 535.3 (M+1); (ES-): 533.2 (M-1)。
方案461
(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (461c)的制备
步骤-1: N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺 (461b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (5 mL, 4:1)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (70.6 mg, 0.38 mmol)、5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺 (461a) (50 mg, 0.98 mmol; CAS# 1681084-05-8; 根据Chen, Lijuan和Wei,Yuquan在发明专利申请(Faming Zhuanli Shenqing)104418821中报道的程序制备)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 36 mg, 0.075 mmol)、碳酸铯 (214 mg,0.66 mmol)、Pd2(dba)3 (34.4 mg, 0.04 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物461b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (4 g), 用MeOH/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺(461b) (0.06 g, 70 %收率)；MS (ES+): 418.0, 420.0 (M+1); MS (ES-): 416.0,418.1 (M-1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (461c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (2 mL)中的N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺 (461b) (0.12 g, 0.29 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.09 mL, 0.862 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.150 mL, 0.862mmol)，并在130 ℃在微波反应器中加热60 min制备化合物461c。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18 (50 g),用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(461c) (0.01 g, 7 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.53(dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.50(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H), 3.88 – 3.86 (m, 1H), 3.84 (s,6H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45 – 3.27 (m, 2H), 2.19 – 1.82(m, 4H); MS (ES+): 483.2 (M+1); MS (ES-): 481.2 (M-1)。
方案462
(S)-(1-(7-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (462c)的制备
步骤-1: 2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462a)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (50 mL)中的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (462d) (5 g, 26.6 mmol)，使用DIPEA (13.93 mL, 80 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (6.63 g, 26.6 mmol)，并回流加热3 h制备化合物462a。在后处理和过滤之后得到为灰白色固体的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462a) (1.5 g, 14 %收率)；MS (ES+): 400.1(M+1)。
步骤-2: 2-氯-7-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462b)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462a) (250 mg, 0.62 mmol)，使用三苯基膦 (409 mg, 1.56 mmol)、环己基甲醇 (178 mg, 1.56 mmol)和DIAD (0.30 mL,1.56 mmol)制备化合物462b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的2-氯-7-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462b) (40 mg, 13%收率)；MS(ES+): 497.2 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(7-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (462c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的2-氯-7-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (462b) (68 mg, 0.14mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (21 mg, 0.21 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (.072 mL,0.41 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热50 min制备化合物462c。在后处理和通过反相制备型HPLC [C18钢柱, 250 mm x 30 mm, 用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化，接着通过制备型HPLC [C18钢柱, 250 mm x 30 mm, 用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (462c) (6.4 mg,8%收率) TFA盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6(含D2O)) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H),7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.74 (s,1H), 4.25 (s, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.69 –3.59 (m, 4H), 2.12 – 1.96 (m, 4H), 1.86 – 1.74 (m, 1H), 1.70 – 1.59 (m, 3H),1.57 – 1.46 (m, 2H), 1.21 – 1.10 (m, 3H), 1.05 – 0.93 (m, 2H); 19F NMR (282MHz, DMSO-d 6) δ -74.37 (来自TFA盐); MS (ES+): 562.3 (M+1)。
方案463
(S)-(1-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (463c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (463a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(300 mg, 0.79 mmol)，使用三苯基膦 (515 mg, 1.96 mmol)、环丙基甲醇 (142 mg, 1.96mmol)、DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物463a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (463a) (300 mg, 88 %收率); MS (ES+): 436.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丙基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (463b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 1:4)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (463a) (300 mg, 0.69 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (206 mg, 0.83 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 131 mg, 0.28 mmol)、碳酸铯 (785 mg, 2.41 mmol)、Pd2(dba)3 (126 mg, 0.14mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物463b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丙基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (463b); MS (ES+): 649.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (463c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丙基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(463b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.72 mL, 6.88 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为黄色固体的(S)-(1-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (463c) (128 mg, 35%收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.7Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.09 (s, 2H), 4.75 – 4.65 (m, 1H), 4.09 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.95 – 3.83 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 2.56 (s,3H), 2.15 – 1.86 (m, 4H), 1.32 – 1.20 (m, 1H), 0.51 – 0.43 (m, 2H), 0.43 –0.37 (m, 2H); MS (ES+): 535.3 (M+1); HPLC纯度: 98.43%。
方案464
(S)-(1-(1-环丁基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (464d)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (25 mL)中的4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (453a) (5 g, 26.5 mmol)，使用(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(6.66 g, 26.5 mmol)、DIPEA (13.86 mL, 79 mmol)，并在室温搅拌3 h制备化合物464a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464a) (8 g, 82 %收率)；MS (ES+): 368.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464b)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464a) (350 mg, 0.95mmol)，使用三苯基膦 (624 mg, 2.38 mmol)、环丁醇 (171 mg, 2.38 mmol)、DIAD (0.46mL, 2.38 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物464b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(464b) (300 mg, 75%收率); MS (ES+): 422.2 (M+1)。
步骤-3: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (464c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 1:4)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464b) (300 mg, 0.71 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a)(213 mg, 0.85 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 136 mg,0.28 mmol)、碳酸铯 (811 mg, 2.49 mmol)、Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物464c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (464c); MS (ES+): 635.3 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(1-环丁基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (464d)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-环丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (464c) (来自上述步骤-3)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.78 mL,7.11 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-环丁基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (464d) (174 mg, 47%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 –10.05 (m, 1H, D2O 可交换的), 9.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz,1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.31 – 5.18 (m, 1H), 4.62 – 4.33 (m, 1H), 3.98– 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 – 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 – 3.40(m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.45 – 2.34 (m, 2H), 2.21 – 1.94 (m, 4H), 1.90– 1.76 (m, 2H); MS (ES+): 521.3 (M+1); HPLC纯度: 97.54%。
方案465
(反式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (465c)的制备
步骤-1: 1-((反式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (465a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (412 mg, 1.571 mmol)、(顺式)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环丁醇 (318 mg, 1.57 mmol; CAS# 1408074-89-4)、DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物465a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的1-((反式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (465a) (390 mg, 88 %收率); MS (ES+): 566.3(M+1)。
步骤-2: 1-((反式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (465b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 1:4)中的1-((反 式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (465a) (390 mg, 0.69mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (206 mg, 0.83 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 131 mg, 0.28 mmol)、碳酸铯 (785 mg,2.41 mmol)、Pd2(dba)3 (126 mg, 0.14 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物465b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到1-((反 式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (465b); MS (ES+): 779.4 (M+1)。
步骤-3: (反式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (465c)的制备
向1-((反式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (465b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.722 mL, 6.89 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(反式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (465c)(107 mg, 28%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.36 – 5.27 (m,1H), 4.70 – 4.61 (m, 1H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 – 3.75 (m,2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.48 (m, 2H), 2.77 – 2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H),2.41 – 2.28 (m, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); HPLC纯度:98.70%。
方案466
(顺式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (466c)的制备
步骤-1: 1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (466a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b) (300 mg,0.79 mmol)，使用三苯基膦 (412 mg, 1.571 mmol)、(反式)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环丁醇 (318 mg, 1.57 mmol; CAS# 1408075-44-4)、DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物466a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (466a) (380 mg, 85 %收率); MS (ES+): 566.3(M+1)。
步骤-2: 1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (466b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (25 mL, 1:4)中的1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (466a) (380 mg, 0.671mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (201 mg, 0.81 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 128 mg, 0.27 mmol)、碳酸铯 (765 mg,2.35 mmol)、Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物466b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (466b); MS (ES+): 779.4 (M+1)。
步骤-3: (顺式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (466c)的制备
向1-((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (466b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (1.68 mL, 6.71 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(顺式)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环丁醇 (466c)(76 mg, 21%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 4.75 – 4.63(m, 3H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.82 – 3.78 (m, 2H), 3.71 (s,3H), 3.67 – 3.60 (m, 2H), 3.58 – 3.50 (m, 1H), 2.71 – 2.62 (m, 2H), 2.58 (s,3H), 2.48 – 2.37 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); HPLC纯度: 98.15%。
方案467
((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-基)甲酮 (467c)的制备
步骤-1: 2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸 (467a)的制备
向2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯 (455b)(0.11 g, 0.36 mmol)在THF/MeOH (6 mL, 1:1)中的溶液中加入氢氧化锂水合物 (0.12g, 2.84 mmol)在水 (2 mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌23 h并真空蒸发至干燥。将残余物溶于水中，酸化至pH~4，并将所得固体通过过滤收集，通过反相柱色谱法[C18 (50g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸 (467a) (0.10 g, 95 %收率)；MS (ES+):296.0, 298.0 (M+1); MS (ES-): 294.0, 296.0 (M-1)。
步骤-2: N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺 (467b)的制备
根据方案410的步骤-3报道的程序，由在DMF (4 mL)中的2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸 (467a) (0.12 g, 0.41 mmol)，使用2-氯-6-甲基苯胺 (0.07 mL, 0.61 mmol)、HATU (0.46 g, 1.22 mmol)、DIPEA (0.21 mL, 1.22 mmol)制备化合物467b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用乙酸乙酯/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺 (467b) (0.05 g, 29 %收率)；MS (ES+): 420.9 (M+1)。
步骤-3: ((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-基)甲酮 (467c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1 mL)中的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺 (467b) (50 mg, 0.12 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.04 mL, 0.36 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.06 mL, 0.36mmol)，并在130 ℃加热60 min制备化合物467c。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18 (50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)噻唑-5-基)甲酮 (467c) (12 mg, 23 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H),8.01 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 2H), 3.85 – 3.27 (m, 8H), 2.14 –1.77 (m, 8H); MS (ES+): 444.2 (M+1), 909.3 (2M+Na); MS (ES-): 442.2 (M-1)。HPLC纯度: 95.36 %。
方案468
(S)-3-环丙基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺 (468g)的制备
步骤-1: 3-环丙基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (468b)的制备
向3-溴-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (468a) (906 mg, 3.50 mmol; CAS# 1375069-14-9)、三环己基膦 (103 mg, 0.367 mmol)、乙酸钯(II) (67 mg, 0.298 mmol)和环丙基硼酸 (423 mg, 4.92 mmol)在甲苯 (12 mL)中的溶液中加入K3PO4 (2.57 g, 12.11 mmol)在水 (1.2 mL)中的溶液。将混合物脱气并用氩气填充并在100 ℃加热3 h。真空除去溶剂并将所得残余物通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用乙酸乙酯/己烷从30-100%洗脱]纯化以得到为黄色固体的3-环丙基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (468b) (626 mg, 81 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.2,1.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J =4.5 Hz, 3H), 2.30 – 2.08 (m, 1H), 1.17 – 1.01 (m, 2H), 0.87 (m, 2H); MS (ES+): 221.1 (M+1)。
步骤-2: 3-氨基-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (122 mg, 0.174 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的3-环丙基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (468b) (623 mg, 2.83 mmol)的硝基还原为胺，得到为淡黄色油状物的3-氨基-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468c) (538 mg,2.83 mmol, 100 %收率)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 191.1 (M+1)。
步骤-3: 3-环丙基-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (468d)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与3-氨基-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468c)(538 mg, 2.83 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的3-环丙基-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (468d) (654 mg, 81 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04(dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz,1H), 7.62 (dt, J = 6.3, 1.7 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 3H), 2.06 (m,1H), 1.14 – 0.99 (m, 2H), 0.99 – 0.81 (m, 2H); MS (ES+): 287.1 (M+1)。
步骤-4: 3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468e)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (132 mg, 0.188 mmol)，将在MeOH(15 mL)中的3-环丙基-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (468d) (650 mg,2.27 mmol)的硝基还原为胺，持续3.5 h，得到为黄色油状物的3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468e) (582 mg, 100 %收率)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.11 – 0.95(m, 2H), 0.88 – 0.78 (m, 2H); MS (ES+): 257.1 (M+1)。
步骤-5: 3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468f)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (12 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (437 mg, 2.324 mmol)，使用DIPEA (0.405 mL, 2.321 mmol)、3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468e) (578 mg, 2.255 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物468f。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺(468f) (323 mg, 35 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.61 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 –7.74 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.73 (dd, J =4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.87 – 2.78 (m, 3H), 2.17 – 2.02 (m, 1H), 1.11 – 1.02 (m,2H), 0.92 – 0.84 (m, 2H); MS (ES+): 408.1 (M+1)。
步骤-6: (S)-3-环丙基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺 (468g)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-5-环丙基-N-甲基苯甲酰胺 (468f) (110 mg, 0.270mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (171 mg, 1.69 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.176mL, 1.01 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物468g。在后处理和通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-3-环丙基-5-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺 (468g) (35 mg, 28%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.62 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz,1H), 7.58 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 3.73(dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 10.0, 6.9Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.18 – 1.81 (m, 5H), 1.13 – 1.00 (m, 2H),0.96 – 0.80 (m, 2H); MS (ES+): 473.2 (M+1); MS(ES-): 471.2 (M-1)。
方案469
(S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 (469g)的制备
步骤-1: 2-(羟基甲基)-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (469b)的制备
向甲胺溶液 (2 M，于THF中, 3 mL, 6.00 mmol)中加入6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮 (469a) (300 mg, 1.675 mmol; CAS# 610-93-5)，并在密封管中加热至75oC，持续12 h。真空除去溶剂以提供为黄色固体的2-(羟基甲基)-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(469b) (352 mg, 100 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.32(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz,1H), 5.55 (s, 1H), 4.82 – 4.64 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
步骤-2: 5-氨基-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (226 mg, 0.322 mmol)，将在MeOH(30 mL)中的2-(羟基甲基)-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺 (469b) (1.45 g, 6.90 mmol)的硝基还原为胺，在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24 g), 用MeOH/DCM 0-30%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的5-氨基-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469c) (1.04 g, 84%收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s,2H), 5.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.6 Hz,3H)。
步骤-3: 2-(羟基甲基)-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (469d)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (692 mg, 4.38 mmol)与5-氨基-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469c)(842 mg, 4.67 mmol)反应，过滤后得到为橙色固体的2-(羟基甲基)-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (469d) (779 mg, 64 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.91 – 7.85 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+): 277.1 (M+1)。
步骤-4: 5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469e)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (97 mg, 0.138 mmol)，将在MeOH(15 mL)中的2-(羟基甲基)-N-甲基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (469d) (393mg, 1.423 mmol)的硝基还原为胺，持续3.5 h，得到为黄色泡沫的5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469e) (350 mg, 100 %收率)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.44 (s,2H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。 MS (ES+): 247.1 (M+1)。 步骤-5: 5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(469f)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (267 mg, 1.42 mmol)，使用DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)、5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469e) (348 mg, 1.41 mmol)，并在90 ℃加热3.5 h制备化合物469f。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(469f) (405 mg, 72.0 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.48(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz,1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H),4.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+): 398.1 (M+1)。
步骤-6: (S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 (469g)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的5-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺 (469f) (123 mg,0.309 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (129 mg, 1.27 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.219 mL, 1.25 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物469g。在后处理和通过反相柱色谱法[C18钢柱 (250 mm x 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 (469g) (22 mg, 17%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H),3.50 (s, 1H), 3.37 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 4H); MS (ES+): 432.1 (M+1);MS (ES-): 430.1 (M-1)。
方案470
(反式)-4-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470e)的制备
步骤-1: (反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.08 g, 6.83 mmol)与(反式)-4-氨基环己醇 (470a) (818 mg, 7.10mmol; CAS# 27489-62-9)反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470b) (1.0 g, 69 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.16 (m,1H), 3.48 (m, 1H), 2.06 – 1.85 (m, 4H), 1.85 – 1.68 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); MS(ES+): 212.1 (M+1)。
步骤-2: (反式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (110 mg, 0.157 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的(反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470b) (536 mg, 2.54 mmol)的硝基还原为胺，得到为淡黄色油状物的(反式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470c)(460 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 182.2 (M+1)。
步骤-3: (反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (484 mg, 2.57 mmol)，使用DIPEA (1.3 mL, 7.44 mmol)、(反 式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470c) (460 mg, 2.54 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物470d。在后处理和过滤之后得到为灰色固体的(反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470d) (563 mg, 67 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H),3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.85 – 1.60 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS(ES+): 333.1 (M+1)。
步骤-4: (反式)-4-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的(反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470d) (117 mg, 0.352 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (174 mg, 1.72 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.196 mL, 1.12mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热100 min制备化合物470e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(反式)-4-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己醇 (470e) (55 mg, 39 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 8.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H),4.41 – 4.25 (m, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 1H), 3.66 – 3.48 (m, 2H), 3.48 – 3.39(m, 1H), 3.39 – 3.25 (m, 2H), 2.18 – 2.04 (m, 2H), 2.04 – 1.78 (m, 8H), 1.50– 1.21 (m, 2H); MS (ES+): 398.2 (M+1); MS (ES-): 396.2 (M-1)。
方案471
(反式)-3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471e)的制备
步骤-1: (反式)-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使用DIEA (0.865 mL, 4.95 mmol)，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (726 mg, 4.59 mmol)与(反式)-3-氨基环丁醇盐酸盐(471a) (560 mg, 4.53 mmol; CAS# 1205037-95-1)在MeOH (20 mL)中反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(反式)-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环丁醇(471b) (696 mg, 84 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.40(m, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 2H), 2.45 – 2.32 (m, 2H)。
步骤-2: (反式)- 3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (110 mg, 0.157 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的(反式)-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471b) (390 mg, 2.129 mmol)的硝基还原为胺，得到为淡黄色油状物的(反式)- 3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471c)(326 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 154.1 (M+1)。
步骤-3: (反式)-3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (8 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (414 mg, 2.202 mmol)，使用DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)、(反 式)- 3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471c) (326 mg, 2.128 mmol)，并在90 ℃加热3h制备化合物471d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的(反式)-3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471d) (446 mg, 69 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.56 – 4.36 (m, 1H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 2.41(m, 2H); MS (ES+): 305.1 (M+1)。
步骤-4: (反式)-3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的(反式)-3-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471d) (109 mg, 0.358 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (171 mg, 1.69 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.261 mL, 1.49mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热170 min制备化合物471e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(反式)-3-(4-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环丁醇 (471e) (51 mg, 39 %收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 9.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.20 – 5.03 (m, 1H), 4.51 – 4.34 (m, 1H), 4.18 – 4.04 (m,1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.54 – 3.41 (m, 1H), 3.41 – 3.25 (m,2H), 2.83 – 2.66 (m, 2H), 2.52 – 2.38 (m, 2H), 2.06 – 1.75 (m, 4H); MS (ES+):370.2 (M+1); MS (ES-): 368.2 (M-1)。
方案472
(S)-(1-(7-异丙基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472c)的制备
步骤-1: (S)-(1-(2-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472b)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在IPA (5 mL)中的2,4-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (472a) (200 mg, 0.87 mmol; CAS# 1227635-12-2)，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (88 mg, 0.87 mmol)、DIPEA (0.46 mL, 2.61 mmol)，并在室温搅拌3 h制备化合物472b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-(1-(2-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472b) (200 mg, 78 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35(s, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.88 – 4.74 (m, 1H), 4.37 – 4.25 (m, 1H),3.91 – 3.52 (m, 3H), 3.48 – 3.35 (m, 1H), 2.13 – 1.78 (m, 4H), 1.46 – 1.29(m, 6H); MS (ES+): 295.1 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(7-异丙基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (15 mL, 1:4)中的(S)-(1-(2-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472b) (200 mg,0.68 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (203 mg, 0.81 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 129 mg, 0.27 mmol)、碳酸铯 (774 mg,2.38 mmol)、Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物472c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-(1-(7-异丙基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (472c) (95 mg, 28%收率)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 10.98 – 10.34 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H, D2O可交换的), 7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.95 – 4.78(m, 1H), 4.75 – 4.42 (m, 1H), 4.06 – 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 – 3.71(m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 2.22 – 1.95 (m, 4H), 1.49 – 1.43(m, 6H); MS (ES+): 508.3 (M+1); HPLC纯度: 98.94%。
方案473
(R)-(1-(1-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (473a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c) (330 mg, 0.663mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇 (134 mg, 1.325 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.347mL, 1.988 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热50 min制备化合物473a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]和反相制备型HPLC [C18钢柱, 250mm x 30mm,用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(R)-(1-(1-(环己基甲基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (473a) (69 mg, 19%收率) TFA盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.49 (m, 1H, D2O 可交换的), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.02(s, 2H), 5.20 (brs, 1H, D2O 可交换的), 4.44 – 4.19 (m, 1H), 4.15 – 3.99 (m,2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 – 3.64 (m, 5H), 3.62 – 3.29 (m, 2H), 2.07 – 1.82 (m,5H), 1.70 – 1.40 (m, 5H), 1.20 – 1.07 (m, 3H), 1.06 – 0.90 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.69 (来自TFA盐);MS (ES+): 563.3 (M+1); HPLC纯度:98.67%。
方案474
((S)-1-(4-((1-((反式)-4-(羟基甲基)环己基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (474e)的制备
步骤-1: ((反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使用DIEA (1.1 mL, 6.30 mmol)，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 g, 6.33 mmol)与((反式)-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐(474a) (1.07 g, 6.46 mmol; CAS# 1504-49-0)在MeOH (20 mL)中反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的((反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇(474b) (961 mg, 67 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 8.50 (s, 1H),7.94 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 – 1.94 (m, 2H),1.94 – 1.60 (m, 4H), 1.45 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.07 (m, 2H)。
步骤-2: ((反式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (125 mg, 0.178 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的((反式)-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474b) (400 mg, 1.776mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色油状物的((反式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474c) (347 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。MS (ES+): 196.1 (M+1)。
步骤-3: ((反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (355 mg, 1.888 mmol)，使用 DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol)、((反 式)-4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474c) (347 mg, 1.777 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物474d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]纯化之后得到为黄色泡沫的((反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474d) (518 mg, 84 %收率)。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 1H), 3.26 (m,2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.78 – 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.17 –0.97 (m, 2H); MS (ES+): 347.2 (M+1)。
步骤-4: ((S)-1-(4-((1-((反式)-4-(羟基甲基)环己基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (474e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的((反式)-4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)甲醇 (474d) (120 mg, 0.346mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (206 mg, 2.04 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.211mL, 1.21 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热150 min制备化合物474e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的((S)-1-(4-((1-((反式)-4-(羟基甲基)环己基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (474e) (71 mg, 50 %收率)HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 8.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.19 (m, 1H), 4.07(s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.39 – 3.21 (m, 4H), 2.24 – 2.04 (m,2H), 2.04 – 1.69 (m, 8H), 1.47 (s, 1H), 1.10 (m, 2H); MS (ES+): 412.2 (M+1);MS (ES-): 410.2 (M-1)。 HPLC纯度: 97.50%。
方案475
(S)-(1-(4-((5-(3-氯-5-甲基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (475c)的制备
步骤-1: 5-(3-氯-5-甲基苯基)-N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)噻唑-2-胺 (475b)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (5 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (42 mg, 0.22 mmol)，使用DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)、5-(3-氯-5-甲基苯基)噻唑-2-胺 (475a) (50 mg, 0.22 mmol; CAS# 1935900-98-3)并在90 ℃加热19 h 制备化合物475b。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的5-(3-氯-5-甲基苯基)-N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)噻唑-2-胺 (475b) (26 mg, 31 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz,1H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+): 377.0 (M+1)。
步骤-2: (S)-(1-(4-((5-(3-氯-5-甲基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (475c)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的5-(3-氯-5-甲基苯基)-N-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)噻唑-2-胺 (475b) (25 mg, 0.07 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.02 mL, 0.20 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.04 mL, 0.20 mmol)，并在150 ℃在微波反应器中加热30 min制备化合物475c。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用MeOH/DCM从0-20%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18 (50 g), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(4-((5-(3-氯-5-甲基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (475c) (12mg, 41 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H),7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.43 – 4.30 (m,1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 – 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.34 – 2.31 (m, 3H),2.22 – 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 441.1, 443.1 (M+1); MS (ES-): 439.1, 441.1 (M-1)。
方案476
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (476a)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (12 mL, 1:4)中的(S)-(1-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (96a) (200 mg, 0.68mmol)、5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺 (461a) (203 mg, 0.81 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 0.08 g, 0.16 mmol)、碳酸铯 (0.451 g, 1.385mmol)、Pd2(dba)3 (0.07 g, 0.08 mmol)，并在110 ℃加热21 h 制备化合物476a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (476a) (0.04 g, 20 %收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s,1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (dd, J= 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.83 – 4.69 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 – 3.87 (m, 1H),3.84 (s, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.30 – 1.84 (m, 4H); MS (ES+):483.1 (M+1); MS (ES-): 481.1 (M-1)。 HPLC纯度: 98.89 %。
方案477
(S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477e)的制备
步骤-1: 6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使用DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol)，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (485 mg, 3.07 mmol)与6-氨基螺[3.3]庚-2-醇 (477a) (502 mg, 3.07 mmol; CAS# 1820979-19-8)在MeOH (20 mL)中反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 24 g, 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477b)(587 mg, 86 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 7.3 Hz,1H), 2.42 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)。
步骤-2: 6-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (92 mg, 0.131 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477b) (295 mg, 1.322 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色油状物的6-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477c)(255 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 194.1 (M+1)。
步骤-3: 6-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (251 mg, 1.335 mmol)，使用DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol)、6-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477c) (255 mg, 1.320 mmol)，并在90 ℃加热3 h制备化合物477d。在后处理和过滤之后得到为黄色固体的6-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477d) (345 mg, 76 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 8.2 Hz,1H), 4.00 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.59 – 2.48 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.38– 2.22 (m, 3H), 2.01 – 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 345.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的6-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477d) (109 mg, 0.316 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (151 mg, 1.49 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.196 mL,1.12 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热220 min制备化合物477e。在后处理和通过反相柱色谱法[C18 (RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-6-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇 (477e) HCl盐；MS (ES+): 410.2 (M+1); MS (ES-): 408.2 (M-1)。 HPLC纯度: 97.68%。为浅棕色固体的(72 mg, 57 %收率)HCl盐; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O交换) δ 8.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 – 3.99 (m, 2H), 3.60 (dd, J= 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.53 – 3.26 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.52 – 2.39(m, 4H), 2.37 – 2.21 (m, 1H), 2.07 – 1.78 (m, 6H); MS (ES+): 410.2 (M+1); MS(ES-): 408.2 (M-1)。 HPLC纯度 97.68%。
方案478
1-(环己基甲基)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (478a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c) (200 mg, 0.40mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐 (156 mg, 1.21 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.21 mL, 1.21 mmol)，并在微波反应器中在140 ℃加热50 min制备化合物478a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的1-(环己基甲基)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (478a) (40 mg, 18%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.64 – 4.55 (m, 4H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H),3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.99 – 1.83 (m, 1H), 1.69 – 1.54 (m, 3H), 1.53 –1.42 (m, 2H), 1.21 – 1.08 (m, 3H), 1.04 – 0.87 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz,DMSO-d 6) δ -99.29; MS (ES+): 555.2 (M+1); HPLC纯度: 95.99%; C27H32F2N8O3 (HCl).1.75(H2O)的分析计算值：C, 52.09; H, 5.91; Cl, 5.69; N, 18.00; 实测值：C,52.19; H, 5.86; Cl, 5.48; N, 17.87。
方案479
1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (479c)的制备
步骤-1: 6-氯-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(479a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (5 mL)中的4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435a) (549 mg, 2.70 mmol)，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐 (350mg, 2.70 mmol)、DIPEA (1.42 mL, 8.11 mmol)，并在室温搅拌3 h 制备化合物479a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的6-氯-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (479a)(612 mg, 87 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 4.85 (t, J =12.4 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+): 260.0 (M+1)。
步骤-2: 6-氯-1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (479b)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的6-氯-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (479a) (300 mg, 1.16 mmol)，使用三苯基膦 (758 mg, 2.89 mmol)、环丁醇 (208 mg, 2.89 mmol)、DIAD (0.56 mL, 2.89mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物479b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的6-氯-1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (479b) (170 mg, 47 %收率); MS(ES+): 314.1 (M+1)。
步骤-3: 1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (479c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (11 mL, 1 : 2.67)中的6-氯-1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (479b)(270 mg, 0.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (257 mg, 1.03mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 164 mg, 0.34 mmol)、碳酸铯 (915 mg, 2.81 mmol)、Pd2(dba)3 (147 mg, 0.16 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物479c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的1-环丁基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (479c) (2.5 mg, 1%收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),7.12 (s, 2H), 5.27 – 5.14 (m, 1H), 4.86 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 6H),3.71 (s, 3H), 2.67 – 2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 – 2.30 (m, 2H), 1.87 –1.77 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -99.17; MS (ES+): 527.2 (M+1); HPLC纯度: 93.08%。
方案480
(S)-(1-(1-(环丁基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (480c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (480a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(350 mg, 0.92 mmol)，使用三苯基膦 (601 mg, 2.29 mmol)、环丁基甲醇 (197 mg, 2.29mmol)、DIAD (0.445 mL, 2.291 mmol)，并在室温搅拌过夜制备化合物480a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (480a) (275 mg, 67%收率); MS (ES+): 450.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丁基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (480b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (11 mL, 1 : 2.67)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (480a) (275 mg, 0.61 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (183 mg, 0.73 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 117 mg, 0.24 mmol)、碳酸铯 (697 mg, 2.14 mmol)、Pd2(dba)3 (112 mg,0.122 mmol)，并在110 ℃加热12 h 制备化合物480b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1%HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丁基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (480b), MS (ES+): 663.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(环丁基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (480c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(环丁基甲基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(480b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (2.29 mL, 9.16 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为黄色固体的(S)-(1-(1-(环丁基甲基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (480c) (21 mg, 6%收率) HCl盐；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7Hz, 1H, D2O 可交换的), 7.10 (s, 2H), 5.58 (brs, 1H, D2O 可交换的), 4.74 – 4.63(m, 1H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.64 – 3.51 (m, 2H), 2.85 – 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 – 1.89(m, 6H), 1.85 – 1.76 (m, 4H); MS (ES+) 549.3 (M+1); HPLC,纯度: 95.90%;C28H36N8O4.2.5(HCl).3.25(H2O)的分析计算值：C, 48.16; H, 6.50; Cl, 12.69; N,16.05; 实测值：C, 48.30; H, 6.26; Cl, 12.50; N, 16.05。
方案481
(S)-(1-(7-环丁基-5-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (481d)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481a)的制备
根据方案96的步骤-1报道的程序，由在DCM (30 mL)中的2,4-二氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481e) (2 g, 9.90 mmol; CAS# 1060815-86-2)，使用(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐 (2.49 g, 9.90)、DIPEA (5.19 mL, 29.7mmol)并在室温搅拌3 h 制备化合物481a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(24g), 用EtOAc/己烷从0-70%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481a) (2.6g, 69 %收率)；MS (ES+): 381.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-环丁基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481b)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481a)(400 mg, 1.05 mmol)，使用三苯基膦 (826 mg, 3.15 mmol)、环丁醇 (227 mg, 3.15mmol)、DIAD (0.612 mL, 3.15 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物481b。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-环丁基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481b) (77 mg, 17%收率); MS (ES+): 435.2 (M+1)。
步骤-3: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-7-环丁基-5-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(481c)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (13 mL, 1 : 2.7)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-环丁基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (481b) (77 mg, 0.177 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (52.9 mg, 0.21 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos, 33.7 mg, 0.071 mmol)、碳酸铯 (202 mg, 0.62 mmol)、Pd2(dba)3 (32.4 mg,0.035 mmol)，并在110 ℃加热12 h 制备化合物481c。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-7-环丁基-5-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (481c); MS (ES+): 648.4 (M+1)。
步骤-4: (S)-(1-(7-环丁基-5-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (481d)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-7-环丁基-5-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (481c)(来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (0.44mL, 1.77 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱,用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]，接着通过制备型HPLC [C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% TFA)从0-100%洗脱]纯化以得到为白色固体的(S)-(1-(7-环丁基-5-甲基-2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (481d) (3 mg, 3%收率) TFA盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H, D2O可交换的), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H, D2O 可交换的), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s,2H), 5.14 – 5.03 (m, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.83 – 3.78 (m,2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.63 (m, 2H), 2.44 – 2.37 (m, 4H), 2.33 (s, 3H),2.11 – 2.05 (m, 2H), 2.01 – 1.89 (m, 2H), 1.85 – 1.76 (m, 2H); 19F NMR (282MHz, DMSO-d 6) δ -73.95 (来自TFA盐); MS (ES+) 534.2 (M+1); HPLC纯度: 96.07%。
方案482
(S)-(1-(1-异丙基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (482c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (482a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (464a) (350 mg, 0.95mmol)，使用三苯基膦 (624 mg, 2.378 mmol)、丙-2-醇 (143 mg, 2.38 mmol)、DIAD(0.46 mL, 2.38 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物482a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (482a) (320 mg, 82 %收率); MS (ES+): 410.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (482b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (13 mL, 1 : 2.7)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (482a) (320 mg, 0.78 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺(57a) (233 mg, 0.94 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 149mg, 0.31 mmol)、碳酸铯 (890 mg, 2.73 mmol)、Pd2(dba)3 (143 mg, 0.16 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物482b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (24 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (482b)；MS (ES+): 623.3 (M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-异丙基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (482c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (482b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (2.93 mL,11.71 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-异丙基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (482c) (140 mg, 35%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 –10.11 (m, 1H, D2O 可交换的), 9.01 (s, 1H), 8.21 – 8.07 (m, 1H, D2O 可交换的),7.96 – 7.86 (m, 1H), 7.15 – 7.03 (m, 2H), 5.04 – 4.89 (m, 1H), 4.67 – 4.34(m, 1H), 4.03 – 3.83 (m, 8H), 3.82 – 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 – 3.44(m, 2H), 2.23 – 1.91 (m, 4H), 1.51 – 1.40 (m, 6H); MS (ES+): 509.3 (M+1);(ES-): 543.3 (M+Cl); HPLC纯度: 99.64%。
方案483
(S)-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (483c)的制备
步骤-1: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (483a)的制备
根据方案435的步骤-2报道的程序，由在THF (4 mL)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (435b)(380 mg, 0.99 mmol)，使用三苯基膦 (652 mg, 2.49 mmol)、2-甲氧基乙醇 (189 mg,2.49 mmol)、DIAD (0.484 mL, 2.487 mmol)并在室温搅拌过夜制备化合物483a。在后处理和通过快速柱色谱法[二氧化硅(12 g), 用EtOAc/己烷从0-60%洗脱]纯化之后得到为透明油状物的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (483a) (400 mg, 91 %收率); MS (ES+):440.2 (M+1)。
步骤-2: (S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (483b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (11 mL, 1 : 2.67)中的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (483a) (400 mg, 0.91 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (295 mg, 1.18 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 173 mg, 0.364 mmol)、碳酸铯 (1037 mg, 3.18 mmol)、Pd2(dba)3 (166mg, 0.18 mmol)，并在110 ℃加热12 h 制备化合物483b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]纯化之后得到为黄色固体的(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (483b)；MS (ES+): 653.3(M+1)。
步骤-3: (S)-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (483c)的制备
向(S)-4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺 (483b) (来自上述步骤-2)在MeOH/DCM (10 mL)中的溶液中加入4N于二氧杂环己烷中的HCl (2.27 mL, 9.09 mmol)，室温搅拌20 min并真空浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化以提供为白色固体的(S)-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-6-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (483c) (99 mg, 20%收率) HCl盐；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H, D2O 可交换的), 9.10 (s, 1H), 7.98 – 7.88(m, 1H, D2O 可交换的), 7.10 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 8H), 3.75 – 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 –3.52 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15 – 1.86 (m, 4H); MS (ES+):539.3 (M+1); (ES-): 573.2 (M+Cl); HPLC纯度: 99.40%。
方案484
1-(环己基甲基)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (484a)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (3 mL)中的6-氯-1-(环己基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (453c) (200 mg, 0.40mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐 (134 mg, 1.21 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.42mL, 2.41 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热50 min制备化合物484a。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的1-(环己基甲基)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (484a) (49 mg, 23%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.05 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz,1H, D2O 可交换的), 7.00 (s, 2H), 5.65 – 5.34 (m, 1H), 4.58 – 4.46 (m, 2H),4.32 – 4.26 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H),1.94 – 1.82 (m, 1H), 1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.52 – 1.44 (m, 2H), 1.19 – 1.09(m, 3H), 1.05 – 0.91 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -179.71; MS (ES+):537.2 (M+1); (ES-): 535.2 (M-1); HPLC 纯度: 96.91%。
方案485
(S)-2-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485e)的制备
步骤-1: 2-(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.02 g, 6.45 mmol)与2-(4-氨基环己基)乙醇 (485a) (1.03 g, 7.19mmol; CAS# 857831-26-6)在MeOH (20 mL)中反应，在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶(24 g), 用(乙酸乙酯/MeOH (9:1))/己烷从50-100%洗脱]纯化之后得到为黄色浆状物的2-(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485b) (1.17 g, 76 %收率)。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (dd, J = 16.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz,1H), 4.38 (td, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 – 1.92(m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.62 – 1.33 (m, 4H), 1.15 – 0.96 (m, 1H)。
步骤-2: 2-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，使用氢氧化钯/炭, 20 wt. %负载 (干基), 基质炭, 湿载体 (116 mg, 0.165 mmol)，将在MeOH(20 mL)中的2-(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485b) (410 mg, 1.714 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色油状物的2-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485c)(359 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。MS (ES+): 210.1 (M+1)。
步骤-3: 2-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485d)的制备
根据方案183的步骤-1报道的程序，由在2-丙醇 (10 mL)中的2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (4a) (340 mg, 1.808 mmol)，使用DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol)、2-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485c) (359 mg, 1.715 mmol)，并在90 ℃加热4 h制备化合物485d。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用MeOH/DCM(0-20%)洗脱]纯化之后得到为黄色泡沫的2-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485d) (531 mg, 86 %收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.15 (s, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 1H),6.72 – 6.64 (m, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 1H), 4.18 – 3.99 (m, 1H), 3.46 (qd, J =6.5, 2.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.00 – 1.73 (m, 4H), 1.73 – 1.57(m, 2H), 1.52 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.12 (t, J =12.2 Hz, 1H); MS (ES+): 361.1 (M+1)。
步骤-4: (S)-2-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485e)的制备
根据方案2报道的程序，由在NMP (1.5 mL)中的2-(4-(4-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485d) (118 mg, 0.327 mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (157 mg, 1.552 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.207 mL,1.184 mmol)，并在140 ℃在微波反应器中加热150 min制备化合物485e。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用MeOH/DCM (0-20%)洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18(RediSep 250 X 30 mm), 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(S)-2-(4-(4-((2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙醇 (485e) (52 mg, 37 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.41 –4.15 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.50– 3.23 (m, 5H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.67 (m, 9H), 1.67 – 1.30(m, 4H), 1.08 (q, J = 12.3 Hz, 1H); MS (ES+): 426.2 (M+1); MS (ES-): 424.2(M-1)。
方案486
(反式)-4-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己醇 (486b)的制备
根据方案101的步骤-3报道的程序，由在t-BuOH/甲苯 (11 mL, 1 : 2.67)中的(反式)-4-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己醇 (486a) (389 mg, 1.55 mmol;CAS#1621619-12-2)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (462 mg, 1.85mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (XPhos, 295 mg, 0.62 mmol)、碳酸铯 (1762 mg, 5.41 mmol)、Pd2(dba)3 (283 mg, 0.31 mmol)，并在110 ℃加热12 h制备化合物486b。在后处理和通过快速柱色谱法[硅胶 (12 g), 用DMA80/DCM从0-50%洗脱]，接着通过反相柱色谱法[C18钢柱, 用ACN/水(含0.1% HCl)从0-100%洗脱]纯化之后得到为白色固体的(反式)-4-(2-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环己醇 (486b) (48 mg, 7%收率) HCl盐；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.69 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.89 (s, 1H), 8.82 – 8.72 (m, 1H), 7.87 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.8 Hz,1H), 4.68 – 4.51 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.60 – 3.47 (m, 1H),2.00 – 1.85 (m, 6H), 1.46 – 1.27 (m, 2H); MS (ES+): 465.2 (M+1); HPLC纯度:98.24%。
第2部分: 3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)试剂的合成
制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案
步骤-1: 1,4-二硝基咪唑的制备
根据Wuellner, Guido等人在PCT Int. Appl., 2010021409, 2010年2月25日中报道的或如Huibin Zhang等人在Chem Biol Drug Des 2015; 85: 79–90中报道的程序制备制备1,4-二硝基咪唑。
注：1,4-二硝基咪唑是一种高能半稳定物质，并且在不使用时应始终保存在冰箱中。热力学测量已经表明，它在绝热条件下在35℃可能产生足够的能量以发生剧烈爆炸，使用该材料时应始终非常谨慎。
步骤-2 3-取代的-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)的制备
在室温将1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 mmol)加至胺 (1 mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中并搅拌16 h。通过过滤收集得到的固体以得到为固体的3-取代的-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)。
步骤-3 3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的制备
使用10%钯/炭作为催化剂，在15 psi下将3-取代的-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) (1mmol)在甲醇 (5 mL)中的溶液氢化，直至反应完全(2-16 h)。将反应混合物过滤并浓缩以得到为油状物或固体的3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。将3-取代的-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)的油性残余物或固体溶于3 M于甲醇中的HCl，搅拌1 h并真空浓缩以得到为HCl盐的3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)。
1-环丙基-1H-咪唑-4-胺 (26a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2 g, 12.65 mmol)与环丙基胺 (0.89 mL, 12.65 mmol)反应，在通过快速柱色谱法(硅胶, 用1:1 己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化后得到1-环丙基-4-硝基-1H-咪唑(1.75 g, 90 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 2H),1.05 - 0.90 (m, 2H); MS (ES+): 154.2 (M+1), 176.2 (M+Na)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-环丙基-4-硝基-1H-咪唑 (1.75 g, 11.43 mmol)的硝基还原为胺，得到为油状残余物的1-环丙基-1H-咪唑-4-胺 (26a) (1.41 g, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 124.2 (M+1)。
1-环己基-1H-咪唑-4-胺 (28a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2g, 12.65 mmol)与环己基胺 (1.45 mL, 12.65 mmol)反应，在通过快速柱色谱法(硅胶, 用1:1 己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化后得到1-环己基-4-硝基-1H-咪唑(1.38 , 56 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.02 -7.89 (m, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H),1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.10 (m, 3H); MS (ES+):196.2 (M+1), 218.3 (M+Na)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-环己基-4-硝基-1H-咪唑 (1.38 g, 7.07 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-环己基-1H-咪唑-4-胺 (1.22 g, 104 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H),2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 3H), 1.47 -1.03 (m, 3H); MS (ES+): 166.3 (M+1)。
1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (36a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2 g, 12.65 mmol)与3-氟苯胺 (1.41 g, 12.65 mmol)反应，过滤后得到为浅灰白色固体的1-(2-氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1.96 g, 75 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.29(m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.55。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(2-氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1 g, 4.83 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(36a) (1.22 g)，其被转化为HCl盐。
1-环丁基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(37a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.11 g, 7.03 mmol)与3-环丁胺 (0.5 g, 7.03 mmol)反应，过滤后得到为粉色固体的1-环丁基-4-硝基-1H-咪唑 (0.88 g, 75 %收率); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.67(m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 2H); MS (ES+): 168.2 (M+1),190.2 (M+Na)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-环丁基-4-硝基-1H-咪唑 (875 mg, 5.23 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-环丁基-1H-咪唑-4-胺，其被转化为HCl盐以得到为浅黄色固体的1-环丁基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(37a) (1.15 g); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H),6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 1.89- 1.65 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.54 (s, 1H), 4.73 (p, J = 8.5Hz, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 4H), 1.92 - 1.62 (m, 2H); MS (ES+): 138.2 (M+1);HPLC纯度: 97.65%。
11-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(38a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与喹啉-3-胺 (801 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为棕色固体的3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (595 mg, 78 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 (dd,J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz,1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m,1H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (595 mg, 2.48 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-胺，其被转化为HCl盐以得到为浅黄色固体的1-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(38a) (866 mg)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。
1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (39a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.418 g, 8.97 mmol)与吡啶-3-胺 (844 mg, 8.97 mmol)反应，过滤后得到为固体的3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (588 mg, 35 %收率)。将滤液蒸发并通过快速柱色谱法(硅胶, 用DCM-80/DCM从0-100%洗脱)纯化以得到3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (377 mg, 22 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H),9.06 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 4.7,0.8 Hz, 1H); MS (ES+): 191.2 (M+1), 213.2 (M+Na); MS (ES-): 189.1(M-1); HPLC纯度: 98.87%。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (588 mg, 3.09 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (39a) (509 mg, 103 %收率); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 -7.95 (m, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); MS(ES+): 161.2 (M+1), 183.2 (M+Na); MS (ES-): 195.0 (M+Cl)。
1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(44a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2 g, 12.65 mmol)与3-氟苯胺 (1.41 g, 12.65 mmol)反应，过滤后得到为浅灰白色固体的1-(3-氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1.96 g, 75 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.29(m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.55。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1 g, 4.83 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (1.03 g, 100 %收率)，其被转化为HCl盐以得到为黄色固体的1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(44a)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s,1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m,1H); MS (ES+): 178.2 (M+1)。
1-(3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (47a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与1-(3-氨基苯基)乙酮 (0.428 g, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为红色固体的1-(3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (610 mg, 83 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H),7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); MS (ES+): 232.2 (M+1), 254.3 (M+Na);MS (ES-): 230.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (273 mg, 1.18 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1-(3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (47a) (238 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 202.2(M+1), 224.2 (M+Na); MS(ES-): 200.1 (M-1)。
4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯酚 (48a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与4-氨基苯酚 (345 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为红色固体的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯酚 (536 mg, 83 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 1H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ES+): 206.2 (M+1); 239.3 (M+Na); MS (ES-):204.2 (M-1), 240.2 (M+Cl); HPLC纯度: 99.58%。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯酚 (536 mg, 2.61 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯酚 (48a) (458 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化;MS (ES+): 176.2 (M+1); MS (ES-): 174.1 (M-1)。
1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-胺 (49a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与4-氯苯胺 (404 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为红色固体的1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (513 mg, 73 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 -7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H); MS (ES+):224.2 (M+1), 246.2 (M+Na); MS(ES-): 222.1 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (536 mg, 2.4 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-胺 (49a) (464 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 194.2 (M+1), 216.2 (M+Na)。
1-环戊基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(50a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 g, 6.33 mmol)与环戊胺 (539 mg, 6.33 mmol)反应，过滤后得到为粉色固体的1-环戊基-4-硝基-1H-咪唑 (860 mg, 75 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 7.2Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H); MS(ES+): 182.2 (M+1), 204.3 (M+Na); MS (ES-): 180.2 (M-1), 217.2 (M+Cl)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-环戊基-4-硝基-1H-咪唑 (875 mg, 4.83 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-环戊基-1H-咪唑-4-胺，其被转化为HCl盐以得到为浅黄色固体的1-环戊基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(50a) (831 mg, 92 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.45 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 2H),2.01 - 1.44 (m, 6H); MS (ES+): 152.2 (M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (55a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与4-甲氧基苯胺 (390 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为粉色固体的1-(4-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (593 mg, 86 %收率); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78- 7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+): 220.3 (M+1); 242.3 (M+Na);MS (ES-): 218.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(4-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (592 mg, 2.7 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (55a) (511 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化;MS (ES+): 190.3 (M+1); 212.3 (M+Na)。
1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (56a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与3-甲氧基苯胺 (390 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (522 mg, 75 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H);MS (ES+): 220.3 (M+1); 242.3 (M+Na);MS (ES-): 218.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (522 mg, 2.38 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (56a) (451 mg, 100 %收率)，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 190.2 (M+1); 212.3 (M+Na)。
1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺 (924 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的4-硝基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑 (854 mg, 97 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 302.3 (M+Na); MS(ES-): 278.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将4-硝基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑 (411 mg, 1.47 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色油状物的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (57a) (309 mg, 84 %收率)，将其按原样使用而不经进一步纯化; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.79 (s, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.65(s, 3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3 (M+Na)。
3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁烷甲腈 (59a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (298 mg, 1.89 mmol)与3-氨基环丁烷甲腈盐酸盐(250 mg, 1.89 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环丁烷甲腈 (150 mg, 41 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 4H); MS(ES-): 227.2 (M+Cl)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)环丁烷甲腈 (150 mg, 0.78 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)环丁烷甲腈 (59a) (127 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 163.2 (M+1), 185.2 (M+Na)。
1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (65a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与1H-吲哚-6-胺 (418 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚 (532 mg, 74%收率); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.1, 2.5 Hz,1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.37 (m, 1H); MS (ES+): 229.3 (M+1), 251.3 (M+Na); MS (ES-): 227.2 (M-1), 263.2 (M+Cl); HPLC纯度: 97.84%。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚 (270 mg, 1.17 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-胺 (65a) (231 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 199.2 (M+1); MS (ES-): 197.2 (M-1), 233.2(M+Cl)。
1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (67a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与1H-吲哚-5-胺 (418 mg, 3.16 mmol)反应，过滤后得到5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚 (67a) (668 mg, 93 %收率); 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.8 Hz,1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H); MS(ES+): 229.3 (M+1); MS (ES-): 227.1 (M-1), 263.2 (M+Cl)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚 (287 mg, 1.26 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (67a) (231 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 199.2 (M+1), 221.2 (M+Na); MS (ES-): 197.2(M-1), 233.1.1 (M+Cl)。
1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (71a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.5 g, 3.16 mmol)与1H-吡唑-3-胺 (342 mg, 4.11 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 (410 mg, 72 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O 可交换的), 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.2Hz, 1H); MS (ES+): 202.2 (M+Na);MS (ES-):178.1 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 (410 mg, 2.29 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (71a) (341 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+):150.2 (M+1), 172.2 (M+Na);MS (ES-):148.1 (M-1)。
1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (72a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 g, 6.33 mmol)与3,5-二甲氧基苯胺 (969 mg, 6.33 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (860 mg, 55 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.02 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H); MS (ES+):250.3 (M+1), 272.3(M+Na); MS (ES-): 248.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (415 mg, 1.67 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色固体的1-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (72a) (365 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 220.2 (M+1), 242.2 (M+Na)。
1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (73a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 g, 6.33 mmol)与3,4-二甲氧基苯胺 (969 mg, 6.33 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1.38 g, 87 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3(M+Na); MS(ES-): 248.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (415 mg, 1.67 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色固体的1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (73a) (365 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 220.3 (M+1), 242.3 (M+Na)。
1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (76a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.19 g , 13.87 mmol)与喹啉-5-胺 (2.0 g, 13.87 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (1.6 g, 53%收率)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.062-9.057 (s, 1H), 8.92-8.91 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, 2H),8.077-8.073 (d, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.67-7.66 (d, 1H); MS (ES+): 241.0 (M+1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)喹啉 (1.0 g, 4.16 mmol)的硝基还原为胺，得到为固体的1-(喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (76a) (800 mg, 92 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (81a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (500 mg, 3.16 mmol)与1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(423 mg, 3.16mmol)反应，过滤后得到为蓝色固体的1'-甲基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (192 mg, 31 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 194.2 (M+1), 216.2 (M+Na)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1'-甲基-4-硝基-1'H-1,4'-联咪唑 (190 mg, 0.99 mmol)的硝基还原为胺，得到为粉色固体的1'-甲基-1'H-[1,4'-联咪唑]-4-胺 (81a) (162 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 164.2 (M+1), 186.2 (M+Na)。
1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (83a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1 g, 6.33 mmol)与3,5-二氟苯胺 (0817 mg, 6.33 mmol)反应，过滤后得到为浅灰白色固体的1-(3,5-二氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (860 mg, 60 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 – 9.06 (m, 1H), 8.63 – 8.53 (m, 1H), 7.96 –7.66 (m, 2H), 7.54 – 7.35 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.26; MS(ES-): 224.2 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3,5-二氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (437 mg, 1.94 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色固体的1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (83a) (379 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 196.2 (M+1), 218.2 (M+Na)。
4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(93a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.5 g, 9.5 mmol)与4-氨基苯甲酰胺 (1.29 g, 9.5 mmol)反应，过滤后得到为微红色固体的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (1.65 g, 75 %收率)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (1.65 g, 7.11 mmol)的硝基还原为胺，在使用3 M于甲醇中的HCl转化为HCl盐后得到为浅黄色固体的4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(93a) (680 mg, 40 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。MS (ES+):203.2 (M+1), 225.2 (M+Na)。
3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(94a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.5 g, 9.5 mmol)与3-氨基苯甲酰胺 (1.29 g, 9.5 mmol)反应，过滤后得到为微红色固体的3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (1.85 g, 84 %收率)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(1.85 g, 7.97 mmol)的硝基还原为胺，在使用3 M于甲醇中的HCl转化为HCl盐后得到为浅黄色固体的3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(94a) (3.05 g)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。 MS (ES+): 203.3 (M+1),225.3 (M+Na)。 MS (ES-): 201.2 (M-1)。
1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮盐酸盐(95a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.5 g, 9.5 mmol)与1-(4-氨基苯基)乙酮 (1.28 g, 9.49 mmol)反应，过滤后得到为微红色固体的1-(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (620 mg, 28 %收率)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (620 mg, 0.27 mmol)的硝基还原为胺，在使用3 M于甲醇中的HCl转化为HCl盐后得到为浅黄色固体的1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮盐酸盐(95a) (770 mg)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。 MS (ES+):202.3 (M+1), 224.3 (M+Na)。
4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈盐酸盐(116a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.5 g, 9.5 mmol)与4-氨基苯甲腈 (1.12 g, 9.5 mmol)反应，过滤后得到为微红色固体的4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (310 mg, 15 %收率)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (310 mg, 1.45 mmol)的硝基还原为胺，在使用3 M于甲醇中的HCl转化为HCl盐后得到为固体的4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈盐酸盐(116a)(403 mg)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(123a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (470 mg, 2.98 mmol)与1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(600 mg,2.98 mmol; 根据Mattes, Kenneth等人在PCT Int. Appl., 2001046170, 2001年6月28日中报道的程序制备)反应，过滤后得到为红色固体的1-(2-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (380 mg, 49 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS(ES-): 260.4 (M-1)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(2-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (380 g, 1.46 mmol)的硝基还原为胺，在使用3 M于甲醇中的HCl转化为HCl盐后得到为黄色固体的1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(123a) (403 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。MS (ES+): 232.3 (M+1)。
3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (0.33 g, 2.11 mmol)与3-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺 (350 mg, 2.11mmol; 根据Priestley, Eldon Scott和Zhang, Xiaojun在PCT Int. Appl., 2007146719,2007年12月21日中报道的程序制备)反应，过滤后得到为红色固体的3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (450 mg, 82 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 285.3 (M+Na)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (450 mg, 1.72 mmol)的硝基还原为胺，得到为白色固体的3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯甲酰胺 (125a) (400 mg, 100%)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (128a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.39 g, 8.79 mmol)与3,4-二氟苯胺 (1.14 g, 8.79 mmol)反应，过滤后得到为浅灰白色固体的1-(3,4-二氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (901 mg, 46 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.19 - 8.03 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.17- -135.67 (m), -138.10 - -138.52 (m); 19F CPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.44(d, J = 22.7 Hz), -138.33 (d, J = 22.8 Hz)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3,4-二氟苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (440 mg, 1.95 mmol)的硝基还原为胺，得到为黄色固体的1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-胺 (128a) (380 mg, 100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化; MS (ES+): 196.2 (M+1), 218.2 (M+Na)。
5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲腈盐酸盐(167d)的制备
步骤-1: 5-氨基-2,3-二甲氧基苯甲腈 (167b)的制备
在室温向2,3-二甲氧基-5-硝基-苯甲腈 (167a) (2.0 g, 9.61 mmol, 根据Shackelford, Scott A.等人在Journal of Organic Chemistry, 68(2), 267-275; 2003中报道的程序制备)在EtOH (50 mL)中的搅拌溶液中加入Fe (4.2 g , 76.90 mmol)并在75 oC加热3 h。将反应混合物减压浓缩，用氨水 (100 mL)淬灭并用乙酸乙酯 (3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (100 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为灰白色固体的5-氨基-2,3-二甲氧基苯甲腈 (167b) (1.2 g, 70 %)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ6.58 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
步骤-2: 2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (167c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.06 g, 6.74 mmol)与5-氨基-2,3-二甲氧基苯甲腈 (167b) (1.2 g,6.74 mmol)反应，过滤后得到为灰白色固体的2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (167c) (1.0 g, 54 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 7.86-7.82 (2s, 2H), 3.98 (2s, 6H)。
步骤-3: 5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲腈盐酸盐(167d)
如该方案的步骤-1所报道的，使用Fe (1.6 g , 17.91 mmol)和浓HCl (40 mL)，在乙醇 (50 mL)中将2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (167c) (1.0 g,3.64 mmol)的硝基还原为胺，得到为灰白色固体的5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲腈盐酸盐(167d) (1.0 g, 98 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H),7.84-7.78 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (212e)的制备
步骤-1: 1-(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基)乙酮 (212b)和1-(2,3-二甲氧基-5-硝基苯基)乙酮 (234a)的制备
在-5o C向1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-酮 (212a) (6.0 g, 33.29 mmol)在DCM中的搅拌溶液中加入HNO3 (12.59 g, 199 mmol)，在-5o C搅拌0.5 h，倒入冰水(500 mL)中并用乙酸乙酯 (3 x 200 mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液 (3 x 100 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0- 25%)]纯化以得到为黄色固体的 1-(2,3-二甲氧基-5-硝基苯基)乙酮 (234a) (2.0 g,19%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 4.9Hz, 6H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 226.0 (M+1)和为黄色固体的1-(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基)乙酮 (212b) (1.8 g, 17 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.04 (dd, J =9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.3 Hz, 3H),3.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H); MS (ES+): 226.0 (M+1)。
步骤-2: 1-(4-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (212c)的制备
向1-(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基)乙酮 (212b) (3.0 g, 13.32 mmol)在EtOH(60ml)中的溶液中加入Pd/C (0.63 g, 5.32 mmol)并在室温氢化12 h。通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液以得到1-(4-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (212c)，将其按原样用于下一步骤; MS (ES+): 196 (M+1)。
步骤-3: 1-(2,3-二甲氧基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (212d)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.42 g, 15.37 mmol)与1-(4-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (212c)(3.0 g, 15.37 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(2,3-二甲氧基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (212d) (2.5 g, 56 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 292.0 (M+1)。
步骤-4: 1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (212e)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(2,3-二甲氧基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (212d) (1.2 g, 4.12 mmol)的硝基还原为胺，得到为固体的1-(4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(212e) (100 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (228c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.55 g, 16.11 mmol)与5-甲氧基吡啶-3-胺 (2 g, 16.11 mmol; CAS#64436-92-6)反应，过滤后得到为黄色固体的3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (2g, 9.08 mmol, 56 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将3-甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)吡啶 (1 g, 4.54 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色固体的1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-胺 (228c) (853 mg, 99 %收率)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52(s, 2H, D2O 可交换的), 3.90 (s, 3H)。
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (229c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (4.13 g, 26.2 mmol)与4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺 (5 g, 26.2mmol; CAS# 393-15-7)反应，过滤后得到为白色固体的1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (3.5 g, 47 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (t, J = 1.2Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.54 - 7.42(m, 1H), 3.97 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (1 g, 3.48 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色固体的1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (229c) (800 mg, 89%收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ-60.99。
5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (230e)的制备
步骤-1: 2,3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺 (230b)的制备
在15 oC，向2,3-二甲氧基-苯甲酰胺 (230a) (20 g, 110.38 mmol; CAS# 1521-39-7)在乙酸酐 (140 mL)中的搅拌溶液中逐滴添加70% HNO3 (13.91 g, 154.53 mmol)。将反应混合物在15-25 oC搅拌1h并倒入冰水 (1000 mL)中。通过过滤收集所得固体以得到为黄色固体的2,3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺 (230b) (15 g, 60 %)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.03-8.02 (d, 1H)。 7.92-7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80(s, 1H),3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS (ES+): 227.0 (M+1)。
步骤-2: 5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺 (230c)的制备
向2,3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺 (230b) (15 g, 66.31 mmol)在EtOH (500mL)中的溶液中加入Pd/C (3.4 g , 13.19 mmol)，并在室温氢化12 h。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液以得到5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺 (230c)，将其按原样用于下一步骤。
步骤-3: 2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺 (230d)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (8.21 g, 52.02 mmol)与5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺 (230c) (10g, 52.02 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺 (230d) (8 g, 61%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06-9.05 (s, 1H)。 8.51-8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (s,1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+): 293.0 (M+1)。
步骤-4: 5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (230e)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺 (230d) (2 g, 6.84 mmol)的硝基还原为胺，在通过快速柱色谱法[硅胶, 用甲醇/乙酸乙酯(0-5%)洗脱]纯化后得到为灰白色固体的5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (230e) (600 mg, 34 %)；1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28-8.27 (s, 1H)。 8.05-8.04 (s, 1H), 7.78-7.75 (d, 2H),7.64-7.60 (d, 2H),7.38 (s, 1H),7.34 (s,1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); MS:ES+ (M+1) 263.1。
1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (234d)的制备
步骤-1: 1-(5-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (234b)的制备
向1-(2,3-二甲氧基-5-硝基苯基)乙酮 (234a) (3 g, 13.32 mmol)在EtOH (60mL)中的溶液中加入Pd/C (0.63 g, 5.32 mmol)并室温氢化12 h。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液以得到1-(5-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (234b)，将其按原样用于下一步骤; MS (ES+): 196 (M+1)。
步骤-2: 1-(2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (234c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.62 g, 10.25 mmol)与1-(5-氨基-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (234b)(2 g, 10.25 mmol)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (234c) (800 mg, 27 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),3.84 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+): 292.0 (M+1)。
步骤-4: 1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮 (234d)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮 (234c) (800 mg, 2.74 mmol)的硝基还原为胺，得到为固体的1-(5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯基)乙酮(234d) (300 mg, 34 %收率)，将其按原样用于下一步骤而不经进一步纯化。
1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (249c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.01 g, 12.69 mmol)与3-氯-5-甲氧基苯胺 (249a) (2 g, 12.69mmol; CAS# 10272-06-7)反应，过滤后得到为红色固体的1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (249b) (2.48 g, 77 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (249b) (500 mg, 1.97 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色油状物的1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (249c) (430 g, 98 %收率)，将其按原样使用而不经进一步纯化; MS (ES+): 224.1 (M+1)。
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (250c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.01 g, 12.69 mmol)与4-氯-3-甲氧基苯胺 (250a) (2 g, 12.69mmol; CAS# 13726-14-2)反应，过滤后得到为浅黄色固体的1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (250b) (2.64 g, 82 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (250b) (1 g, 3.94 mmol)的硝基还原为胺，得到为浅黄色固体的1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (250c) (430 mg, 98 %收率)，将其按原样使用而不经进一步纯化; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6,2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。
1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (256c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.744 g, 11.04 mmol)与3,4-二乙氧基苯胺 (256a) (2 g, 11.04mmol; CAS# 39052-12-5)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3,4-二乙氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (256b); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H),7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 17.4, 6.9 Hz, 4H), 1.35 (td, J = 6.9,5.3 Hz, 6H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3,4-二乙氧基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (256b) (1 g, 3.61 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色固体的1-(3,4-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (256c) (844 mg, 95 %收率); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H),6.97 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (dq, J= 21.4, 7.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 6H); MS (ES+) 248.3 (M+1), 270.3 (M+Na)。
1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (257c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.74 g, 11.04 mmol)与3-甲氧基-5-甲基苯胺 (257a) (2 g, 14.58mmol; CAS# 66584-31-4)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (257b); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H),3.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (257b) (1 g, 4.29 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色浆状物的1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-胺 (257c) (826 mg, 95 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H),3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 204.3 (M+1)。
4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲腈 (258c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (2.134 g, 13.50 mmol)与4-氨基-2-甲氧基苯甲腈 (258a) (2 g, 13.5mmol; CAS#7251-09-4)反应，过滤后得到为黄色固体的2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (258b); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈 (258b) (1 g, 4.09 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色浆状物的4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲腈 (258c) (600 mg, 68 %收率); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (262c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.785 g, 11.29 mmol)与3-(三氟甲氧基)苯胺 (262a) (2 g, 11.29mmol; CAS#1535-73-5)反应，过滤后得到为黄色固体的4-硝基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑 (262b); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J =8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将4-硝基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑 (262b) (1 g, 3.66 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色浆状物的1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (262c); 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59(s, 2H)。
1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (263c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.65 g, 10.46 mmol)与3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺 (263a) (2 g,10.46 mmol; CAS#86256-63-5)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (263b); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)。
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1H-咪唑 (263b) (1 g, 3.48 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色浆状物的1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-胺 (263c)。
5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-(环丙基甲基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (267g)的制备
步骤-1: 2, 3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(267b)的制备
在15 o C向2, 3-二甲氧基-苯甲酸甲酯 (267a) (70 g, 357 mmol, CAS # 2150-42-7)在乙酸酐 (490 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入70% HNO3 (33.72 g, 535 mmol)。将反应混合物在15-25 oC搅拌1 h，倒入冰水 (1500 mL)中并用DCM (3 x 800 mL)萃取。将有机层合并，用NaHCO3水溶液 (3 x 300 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0- 25%)洗脱]纯化以得到为黄色固体的2, 3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯 (267b) (35 g, 41 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ 8.05-8.04 (s, 1H), 7.97-7.96 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); MS(ES+): (M+1) 242.0。
步骤-2: 5-氨基-2, 3-二甲氧基-苯甲酸甲酯 (267c)的制备
向2,3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯 (267b) (4 g, 16.58 mmol)在EtOH (80mL)中的搅拌溶液中加入10% Pd/C (0.79 g, 6.63 mmol)并室温氢化12 h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0-25%)洗脱]纯化以得到为黄色液体的5-氨基-2, 3-二甲氧基-苯甲酸甲酯 (267c)(3.4 g, 87 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.45-6.44 (s, 1H), 6.37-6.36 (s,1H), 5.09 s, 2H) 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); MS: (ES+): 242.0(M+1)。
步骤-3: 5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酸 (267d)的制备
在室温向5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酸甲酯 (267c) (3.4 g, 16.09 mmol)在MeOH (30 mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液 (3.21 g, 80.48 mmol，于30 mL水中)并在室温搅拌3 h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇，冷却至5 oC，使用1 N HCl酸化 (pH 3-4)，并用EtOAc (4 x 100 mL)萃取。将合并的萃取物用盐水 (50 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩以得到为棕色固体的 5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酸 (267d) (2.2 g, 70 %); MS(ES+): 196.0 (M+1)。
步骤-4: 2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸 (267e)的制备
向5-氨基-2,3-二甲氧基-苯甲酸 (267d) (2.2 g, 11.15mmol)在EtOH (50 mL)中的搅拌溶液中加入1,4-二硝基-1H-咪唑 (1.76 g, 11.15 mmol)并在室温搅拌5h。通过过滤收集所得固体，真空干燥以得到为黄色固体的2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸 (267e) (1.7 g, 52 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H) 9.05 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 7.61-7.60 (s, 1H), 7.55-7.54 (s,1H), 3.94 (s, 3H), 3.83(s, 3H); MS (ES+): 294.0 (M+1); (ES-): 292 (M-1)。
步骤-5: N-环丙基甲基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺(267f)的制备
在室温向2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸 (267e) (1.7 g, 5.79mmol)在DMF (30.0 mL)中的溶液中加入环丙基-甲基胺 (500 mg, 6.95 mmol)、HATU (2.7g, 6.95 mmol)、DIPEA (2.24 g, 17.37 mmol)并在室温搅拌2h。将反应混合物倒入冰-水(100 mL)中并用EtOAc (3 x 80 mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (100 mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法[硅胶, 用乙酸乙酯/正己烷(0-70%)洗脱]纯化以得到为黄色固体的N-环丙基甲基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺(267f) (1.1 g, 55 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.81-8.80 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 8.15 (s , 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 3H),2.92-2.91 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.21-0.015 (m, 2H), 0.004-0.0 (m, 2H);MS (ES): 347.0 (M+1), (ES-): 345.0 (M-1)。
步骤-6: 5-(4-氨基-咪唑-1-基)-N-环丙基甲基-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺(267g)的制备
向N-环丙基甲基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺 (267f) (1.1g, 3.17 mmol)在IPA (60 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (0.15 g, 1.27 mmol)，并在气囊压力下氢化12 h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩滤液以得到5-(4-氨基-咪唑-1-基)-N-环丙基甲基-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺 (267g) (100%收率)，将其按原样用于下一步骤。MS (ES+): 317.0 (M+1), (ES-): 315.0 (M-1)。
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (339c)的制备
步骤-1: 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑(339b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (913 mg, 5.78 mmol)与2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(339a) (1 g, 5.78 mmol; CAS# 1544-85-0)反应，过滤后得到为黄色固体的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (339b) (491 mg, 31.6 %收率)；1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 2H)。
步骤-2: 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (339c)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-1H-咪唑 (339b) (484 mg, 1.8mmol)的硝基还原为胺，得到为白色固体的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-胺 (339c) (420 mg, 98 %收率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H)。
5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350b)的制备
步骤-1:2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (350a)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-2所报道的，使1,4-二硝基-1H-咪唑 (3.74 g, 23.67 mmol)与5-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (267c) (5g, 23.67 mmol)反应，过滤后得到为棕色固体的2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (350a) (4 g, 55%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.06 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); MS (ES+): 308.1 (M+1)。
步骤-2:5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯 (350b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯 (350a) (4 g, 13.01 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色油性物质的5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(350b) (3.61 g, 100%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz,1H), 7.68 – 7.34 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.62(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 – 3.75 (m, 6H); MS (ES+): 278.4 (M+1)。
5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351b)的制备
步骤-1: N-环戊基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (351a)的制备
在室温向2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸 (267e) (1.5 g,5.11 mmol)在DMF (30.0 mL)中的搅拌溶液中加入环戊基胺 (0.52 g, 6.13 mmol)、HATU(1.5 g, 6.13 mmol)和DIPEA (1.98 g, 15.33 mmol)。将反应混合物在室温搅拌5 h，倒入冰水 (150 mL)中并用乙酸乙酯 (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水 (2 x100 mL)、水 (100 mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用80.0%的乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化以提供为灰白色固体的N-环戊基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (351a) (1.2 g, 66 %)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 9.05 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.26 – 4.13 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.02 – 1.83 (m,2H), 1.77(m, 3H),1.43 (m, 3H); MS (ES+): 361.0 (M+1), MS (ES-): 359.3(M-1)。
步骤-2: 5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351b)的制备
如制备3-取代的-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)的一般方案的步骤-3所报道的，将N-环戊基-2,3-二甲氧基-5-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺 (351a) (1.0 g, 2.77 mmol)的硝基还原为胺，得到为棕色油性物质的5-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-N-环戊基-2,3-二甲氧基苯甲酰胺 (351b) (900 mg, 100%); MS (ES+): 331.3 (M+1)。
第3部分: 生物测定数据
通过ThermoFisher Scientific (Life Technologies)进行生物化学测定，以测量化合物的抑制作用。使用LanthaScreen™ Eu 激酶结合测定筛选方案测试ALK2抑制。酶促测定产生的值如下表所示。
表1. 化合物的测量的Ki (IC50)值。一个(+)用来表示IC50值小于0.1微摩尔浓度的化合物；两个(++)表示IC50值为0.1至1微摩尔浓度的化合物；三个(+++)表示IC50值大于1微摩尔浓度的化合物。
通过引用并入
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT公开的专利申请均特此通过引用并入。
等效物
认为上述书面说明足以使本领域技术人员实施本发明。本发明不限于所提供的实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本发明的一个方面的单一说明，并且其它功能上等效的实施方案也在本发明的范围内。根据前面的描述，除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的并不必定被本发明的每个实施方案所涵盖。

Claims (88)

1.由式(Ia)、式(IIa)、式(Ij)或式(IIj)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
如果化合价允许，Q、T、U和V各自独立地表示CH、CH2、N、NH、O或SO2，其中CH、CH2或NH基团的任何氢任选被出现的R4替代；
W是C或N；
如果化合价允许，X、Y和Z各自独立地表示CH、CH2、CO、N、NH、O、S或SO2，其中CH、CH2或NH基团中的任何氢任选被出现的R4替代；
Ra表示H；
-R1-R1a表示其中R1a表示被两次或多次出现的(C1-C6)烷氧基取代的苯基，并且所述苯基进一步任选被氰基、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基取代；
J表示H、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3或芳基，其中芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示杂环烷基；
R3表示(C1-C6)烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NH(R5)，或任选取代的(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2，或任选被卤素取代的(C1-C6)烷基；
或任何两个孪位或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合(C3-C7)环烷基环；
R4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)C1-C6烷基、环烷基、(环烷基)C1-C6烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或-S(O)2R5；
m是0-2的整数，如化合价所允许的；
n是0-2的整数，如化合价所允许的；且
R5每次出现时独立地表示任选取代的(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或(环烷基)(C1-C6)烷基；
其中任选的取代基，当存在时，选自(C1-C6)烷氧基羰基、三氟甲氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰胺基、氰基、磺酰胺基、环烷基、(C1-C6)烷基和杂芳基；
“芳基”是指C6-C10芳基；
“杂芳环”或“杂芳基”是指在环结构中具有包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子在内总共3到12个原子的单环芳族基团；
“环烷基”是指单环饱和碳环，具有3至12个碳原子；
“杂环烷基”是指单环非芳族环，其具有3至12个原子，包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；和
“杂环烯基”是指单环非芳族环，其具有3至12个原子，包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，以及具有至少一个不饱和单元。
2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物由式(Ia)或式(IIa)表示：
3.权利要求2所述的化合物，其中该化合物由式(Ib)或(IIb)表示：
其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。
4.权利要求2所述的化合物，其中该化合物由式(Ic)或(IIc)表示：
5.权利要求2所述的化合物，其中该化合物由式(Id)或(IId)表示：
其中T表示CH2、NH、O或SO2；且U表示CH2、NH、O或SO2。
6.权利要求2所述的化合物，其中该化合物由式(Ie)或(IIe)表示：
7.权利要求3所述的化合物，其中Q是N；且V是CH。
8.权利要求3所述的化合物，其中Q是CH；且V是N。
9.权利要求5所述的化合物，其中T是NH；且U是CH2。
10.权利要求5所述的化合物，其中T是CH2；且U是NH。
11.权利要求2所述的化合物，其中m是0或1。
12.权利要求1所述的化合物，其中该化合物由式(Ij)或式(IIj)表示：
13.权利要求12所述的化合物，其中该化合物由式(Ik)或(IIk)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH、N、NH、O、S或SO2。
14.权利要求13所述的化合物，其中该化合物由式(Ik’)或(IIk’)表示：
15.权利要求13所述的化合物，其中该化合物由式(Ik”)或(IIk”)表示：
其中X和Z中的至少一个选自O、N、NH和S。
16.权利要求15所述的化合物，其中X和Z中的一个选自O、NH和S；且X和Z中的另一个是CH。
17.权利要求15所述的化合物，其中X选自O、NH和S。
18.权利要求15所述的化合物，其中Z选自O、NH和S。
19.权利要求15所述的化合物，其中X和Z各自选自O、N、NH和S。
20.权利要求19所述的化合物，其中X和Z中的一个是N且X和Z中的另一个是NH。
21.权利要求13所述的化合物，其中该化合物由式(In)或(IIn)表示：
其中Y和Z各自选自O、N、NH和S。
22.权利要求21所述的化合物，其中Y是N且Z是NH。
23.权利要求12所述的化合物，其中该化合物由式(Im)或(IIm)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH2、CO、NH、O、S或SO2。
24.权利要求23所述的化合物，其中X、Y和Z各自是CH2。
25.权利要求23所述的化合物，其中X、Y和Z中的一个是NH或O。
26.权利要求12所述的化合物，其中n是0或1。
27.权利要求1所述的化合物，其中R4选自任选取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(杂环烷基)C1-C6烷基。
28.权利要求1所述的化合物，其中-R1-R1a表示
29.权利要求1所述的化合物，其中R1a是3,4,5-三甲氧基苯基。
30.权利要求1所述的化合物，其中J是芳基，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
31.权利要求1所述的化合物，其中J是–NR2R3。
32.权利要求31所述的化合物，其中R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
33.权利要求32所述的化合物，其中R2和R3一起形成吡咯烷环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
34.权利要求30所述的化合物，其中R2a每次出现时独立地表示-C(O)NH2或羟基(C1-C6)烷基。
35.权利要求30所述的化合物，其中R2a是-C(O)NH2。
36.权利要求30所述的化合物，其中R2a是羟基(C1-C6)烷基。
37.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
38.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
39.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
40.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
41.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
42.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
43.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
44.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
45.权利要求1所述的化合物，其选自下表：
46.由式(IIIa)、式(IVa)、式(IIIj)或式(IVj)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
如果化合价允许，Q、T、U和V各自独立地表示CH、CH2、N、NH、O或SO2，其中CH、CH2或NH基团的任何氢任选被出现的R4替代；
W是C或N；
如果化合价允许，X、Y和Z各自独立地表示CH、CH2、CO、N、NH、O、S或SO2，其中CH、CH2或NH基团中的任何氢任选被出现的R4替代；
B是CH或N；
D是CH或N；
条件是当B是CH时，则D是N；或者当D是CH时，则B是N；
Ra表示H；
R1-R1a表示其中R1a表示被两次或更多次出现的(C1-C6)烷氧基取代的苯基，并且所述苯基进一步任选被氰基、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基取代；
J表示H、-OR2、-NR2R3、-C(O)NR2R3或芳基，其中芳基任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2表示杂环烷基；
R3表示(C1-C6)烷基；或
R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代；
R2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-C(O)H、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NH(R5)，或任选取代的(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2，或任选被卤素取代的(C1-C6)烷基；
或任何两个孪位或邻位出现的R2a一起可形成螺或稠合的(C3-C7)环烷基环；
R4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)C1-C6烷基、环烷基、(环烷基)C1-C6烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、-CH2C(O)NH2、-C(O)R5、-C(O)OR5或-S(O)2R5；
m是0-2的整数，如化合价所允许的；
n是0-2的整数，如化合价所允许的；且
R5每次出现时独立地表示任选取代的(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或(环烷基)(C1-C6)烷基；
其中任选的取代基，当存在时，选自(C1-C6)烷氧基羰基、三氟甲氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰胺基、氰基、磺酰胺基、环烷基、(C1-C6)烷基和杂芳基；
“芳基”是指C6-C10芳基；
“杂芳环”或“杂芳基”是指在环结构中具有包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子在内总共3到12个原子的单环芳族基团；
“环烷基”是指单环饱和碳环，各自具有3至12个碳原子；
“杂环烷基”是指单环非芳族环，其具有3至12个原子，包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；和
“杂环烯基”是指单环非芳族环，其具有3至12个原子，包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，以及具有至少一个不饱和单元。
47.权利要求46所述的化合物，其中该化合物由式(IIIa)或式(IVa)表示：
48.权利要求47所述的化合物，其中该化合物由式(IIIb)或(IVb)表示：
其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。
49.权利要求47所述的化合物，其中该化合物由式(IIIc)或(IVc)表示：
50.权利要求47所述的化合物，其中该化合物由式(IIId)或(IVd)表示：
其中T表示CH2、NH、O或SO2；且U表示CH2、NH、O或SO2。
51.权利要求47所述的化合物，其中该化合物由式(IIIe)或(IVe)表示：
52.权利要求48所述的化合物，其中Q是N；且V是CH。
53.权利要求48所述的化合物，其中Q是CH；且V是N。
54.权利要求50所述的化合物，其中T是NH；且U是CH2。
55.权利要求50所述的化合物，其中T是CH2；且U是NH。
56.权利要求47所述的化合物，其中m是0或1。
57.权利要求46所述的化合物，其中该化合物由式(IIIj)或式(IVj)表示：
58.权利要求57所述的化合物，其中该化合物由式(IIIk)或(IVk)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH、N、NH、O、S或SO2。
59.权利要求58所述的化合物，其中该化合物由式(IIIk’)或(IVk’)表示:
60.权利要求58所述的化合物，其中该化合物由式(IIIk”)或(IVk”)表示：
其中X和Z中的至少一个选自O、N、NH和S。
61.权利要求60所述的化合物，其中X和Z中的一个选自O、NH和S；且X和Z中的另一个是CH。
62.权利要求60所述的化合物，其中X选自O、NH和S。
63.权利要求60所述的化合物，其中Z选自O、NH和S。
64.权利要求60所述的化合物，其中X和Z各自选自O、N、NH和S。
65.权利要求64所述的化合物，其中X和Z中的一个是N且X和Z中的另一个是NH。
66.权利要求58所述的化合物，其中该化合物由式(IIIn)或(IVn)表示：
其中Y和Z各自选自O、N、NH和S。
67.权利要求66所述的化合物，其中Y是N且Z是NH。
68.权利要求57所述的化合物，其中该化合物由式(IIIm)或(IVm)表示：
其中X、Y和Z各自独立地表示CH2、CO、NH、O、S或SO2。
69.权利要求68所述的化合物，其中X、Y和Z各自是CH2。
70.权利要求68所述的化合物，其中X、Y和Z中的一个是NH或O。
71.权利要求57所述的化合物，其中n是0或1。
72.权利要求46所述的化合物，其中R4选自任选取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(杂环烷基)(C1-C6)烷基。
73.权利要求46所述的化合物，其中-R1-R1a表示
74.权利要求46所述的化合物，其中R1a是3,4,5-三甲氧基苯基。
75.权利要求46所述的化合物，其中J是芳基，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
76.权利要求46所述的化合物，其中J是–NR2R3。
77.权利要求76所述的化合物，其中R2和R3一起形成杂环烷基环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
78.权利要求77所述的化合物，其中R2和R3一起形成吡咯烷环，其任选被一次或多次出现的R2a取代。
79.权利要求75所述的化合物，其中R2a每次出现时独立地表示-C(O)NH2或羟基(C1-C6)烷基。
80.权利要求75所述的化合物，其中R2a是-C(O)NH2。
81.权利要求75所述的化合物，其中R2a是羟基(C1-C6)烷基。
82.权利要求46所述的化合物，其选自下表：
83.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下表：
84.药物组合物，其包含权利要求1-83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
85.权利要求1-83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗进行性骨化性纤维发育不良的药物中的用途。
86.权利要求1-83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
87.权利要求86所述的用途，其中所述癌症是神经胶质瘤。
88.权利要求87所述的用途，其中所述神经胶质瘤是弥漫内生性脑桥神经胶质瘤。
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