[go: up one dir, main page]

CN110845368A - 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法 - Google Patents

通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110845368A
CN110845368A CN201911181347.XA CN201911181347A CN110845368A CN 110845368 A CN110845368 A CN 110845368A CN 201911181347 A CN201911181347 A CN 201911181347A CN 110845368 A CN110845368 A CN 110845368A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
salt
amino acid
acid
chiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911181347.XA
Other languages
English (en)
Inventor
陈剑戈
李斌峰
杨进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiming Medical Science And Technology (suzhou) Co Ltd
Original Assignee
Jiming Medical Science And Technology (suzhou) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiming Medical Science And Technology (suzhou) Co Ltd filed Critical Jiming Medical Science And Technology (suzhou) Co Ltd
Priority to CN201911181347.XA priority Critical patent/CN110845368A/zh
Publication of CN110845368A publication Critical patent/CN110845368A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于N‑取代‑α‑氨基酸类化合物制备技术领域，具体涉及通过化学拆分法合成手性N‑取代‑α‑氨基酸类化合物的方法。该方法包括如下步骤：将消旋体N‑取代‑α‑氨基酸类化合物与苯甘氨醇混合成盐后加酸中和后得到单一构型的手性目标产物，其中，所述N‑取代‑α‑氨基酸类化合物为N‑取代‑2‑胺基‑4,4‑二甲基戊酸，所述N‑取代的氨基保护基为烷氧羰基、烯氧羰基、芳氧羰基、烷基酰基或烷基酰基。本发明采用低廉、性质稳定的手性苯甘氨醇作为拆分试剂，可以较好地对N‑取代的α‑戊基氨基酸进行拆分；分别得到需要的R或者S构型的对映异构体。该方法收率高、纯度好、成本低，适用于工业化生产。

Description

通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法
技术领域
本发明属于N-取代-α-氨基酸类化合物制备技术领域，具体涉及通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法。
背景技术
非蛋白氨基酸是非蛋白氨基酸衍生物中的一类化合物，因其具有独特的生物学功能与药用价值，而广泛用作人类用药药物、农药、液晶材料的重要原料，也正因为此，使其成为研究和开发的新方向与热点之一。
获得手性氨基酸的方式有手性诱导合成、酶拆分以及化学拆分等方法。手性诱导合成一般合成路线长，成本高；酶拆分方法，专一性强，由于酶对所选结果的高度专一性，合适的酶源比较难找；化学拆分操作简单，原料来源广泛，适用于工业化生产。
本公司的一个项目需要合成1吨级别的手性氨基酸：R或者S构型的N-保护基-2-胺基-4,4-二甲基戊酸，结构如下：
Figure BDA0002291349090000011
例如，当保护基是“叔丁氧羰基”时，有文献报道的化学合成法：该化学合成法的制备工艺是从原料3,3-二甲基丁醛出发，手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合形成中间体B；中间体B与TMSCN在路易斯酸催化下进行加成，经过重结晶获得单一构型的中间体C；中间体C在浓盐酸中水解为中间体 D；中间体D与二碳酸二叔丁酯反应生成(R)-N-叔丁氧羰基-2-胺基-4,4-二甲基戊酸。路线如下：
该方法第一步用到的手性诱导试剂价格贵，第二步手性诱导反应需要在低温条件(-45℃)下进行，反应条件苛刻，且反应选择性差，产率低。最重要的缺陷是反应路线长，不适于规模化工业化生产。
其实，对于手性氨基酸的制备，一个常规的操作是拆分试剂法。对于手性α-氨基酸类医药中间体，一般采用手性胺作为拆分试剂进行拆分。常见的手性α-氨基酸拆分试剂为α-苯乙胺类化合物，但氨基酸的结构变化会大大提高拆分试剂的筛选难度。比如同样是α-氨基酸，当其R基变化时，常用的拆分试剂则可能无法达到较好的拆分效果，甚至会出现无拆分效果的情况。
而且，在实际工业生产中，不仅要考虑拆分试剂的拆分效果，还要考虑其成本、性质稳定性，是否利于回收等多种因素。
截止目前，对于带有N保护基的类氨基酸结构，并未有任何通过化学拆分法制备的相关报道。
申请人在试图提供一种可工业化大规模生产这类结构的药物中间体时，首先尝试采用氨基酸常用拆分试剂，如α-苯乙胺，辛克宁、辛克宁丁、(1S,2S)-2- 氨基-1-(4-硝基本基)-1,3-丙二醇进行拆分，试验结果表明，均无拆分效果。
因此，提供一种适于工业化生产的带有N保护基的类氨基酸结构的分子的制备方法是本领域技术人员迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中合成N-保护基-2-胺基- 4,4-二甲基戊酸类化合物，对映异构体拆分困难，拆分成本高，不适合用工业化生产等缺陷，而提供了一种通过化学拆分法合成N-取代-α-氨基酸类化合物的方法。
该方法使用价格低廉的手性氨基醇作为拆分剂，可以较好地对上述手性类化合物进行拆分，该方法收率高、成本低、适用于工业化生产。
本发明提供了一种通过化学拆分法合成N-取代-α-氨基酸类化合物的方法，其包括如下步骤：
将消旋体N-取代-α-氨基酸类化合物与拆分试剂手性苯甘氨醇混合成盐后加酸中和后得到单一构型的手性目标产物，其中，所述N-取代-α-氨基酸类化合物为N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸，所述N-取代的氨基保护基为取代或未取代的C1-C10烷氧羰基、取代或未取代的C1-C10烯氧羰基、取代或未取代的C7-C12芳氧羰基、取代或未取代的C6-C10烷基酰基、取代或未取代的C7-C12烷基酰基。
优选地，所述取代基为卤素原子。
优选地，所述N-取代的氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。
进一步优选地，所述N-取代的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或烯丙氧羰基。
优选地，所述手性苯甘氨醇为D-苯甘氨醇或L-苯甘氨醇。
优选地，所述消旋体N-取代-α-氨基酸类化合物是N-保护基-2-胺基-4,4-二甲基戊酸R和S构型的混合物，两种构型的异构体的摩尔比为1:1。
优选地，所述合成过程中的溶剂为水、酮类溶剂、醇类溶剂或腈类溶剂。
进一步优选地，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮和甲基异丁基酮的一种或多种；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；
所述腈类溶剂为乙腈、丙腈和丁腈的一种或多种。
优选地，所述消旋体N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸类化合物和所述拆分试剂的摩尔用量比为1-5:1；进一步优选为1:1-2。
优选地，所述消旋体手性N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸类化合物在所述溶剂中的摩尔体积浓度为0.01-1mol/L，进一步优选0.1-0.5mol/L。
优选地，所述消旋体手性N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸类化合物发生成盐反应的温度为50℃-80℃。该温度应不超过反应溶剂的回流温度。
优选地，所述成盐反应的时间为2-5h。
优选地，混合成盐后加酸的种类为无机酸；所述的无机酸优选盐酸、硫酸、磷酸；所述的酸一般以酸水溶液的形式参与反应；所述的酸水溶液浓度优选1％-10％；所述浓度为质量百分比。
优选地，酸与盐中和反应的温度为0-10℃。
优选地，酸与盐中和反应的时间为0.5-2小时。
优选地，酸与盐中和反应的溶剂为甲基叔丁基醚。
优选地，酸与盐中和反应结束后还包括后处理，如萃取、过滤、浓缩。
对于本发明中的手性拆分试剂苯甘氨醇，可回收后重复利用。作为一种优选实施方式，其回收可通过如下步骤实现：将含有D-苯甘氨醇的盐酸水相以及柠檬酸水相以及拆分过程母液合并，用氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤除去无机盐，然后滤液浓缩至干，获得D-苯甘氨醇。
本发明的反应路线如下所示：
Figure BDA0002291349090000041
本发明提供的通过化学拆分法合成N-取代-α-氨基酸类化合物的方法与现有技术相比，有益效果在于：
采用低廉、性质稳定的手性苯甘氨醇作为拆分试剂，可以较好地对N-取代的α-戊基氨基酸进行拆分；分别得到需要的R或者S构型的对映异构体。该方法收率高、纯度好、成本低，适用于工业化生产。
而且，本发明将苯甘氨醇作为手性拆分试剂，苯甘氨醇性质稳定，易于回收，便于重复利用，节省了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法与条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0002291349090000042
向150mL乙腈与10mL甲醇的混合溶液中，加入D-苯甘氨醇(5.6g， 40.8mmol)，加入N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸外消旋体(10g，40.8mmol)，搅拌至溶清，加热至70℃，继续搅拌1小时后，反应液中产生大量白色固体；冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)洗涤，得到盐中间体(R)-N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸的D-苯甘氨醇盐(白色固体，6.2g，16.3mmol)。
冰水浴条件下(0-5℃)，将盐悬浮在100mL甲基叔丁基醚中，滴加5％的盐酸水溶液，调节pH＝2-3，在该温度下搅拌0.5小时，静置10分钟，分液，有机相用50mL10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得 (R)-N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸，两步总收率40％，99.2％ee。
备注：该总收率40％的计算方法是，以消旋体中两种构型以1:1混合，其目标产物的理论收率为50％。
实施例2
Figure BDA0002291349090000051
向150mL丙酮与10mL水的混合溶液中，加入L-苯甘氨醇(4.5g，32.6 mmol)，加入N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸外消旋体(10g，40.8mmol)，搅拌至溶清，加热至70℃，继续搅拌1小时后，反应液中产生大量白色固体；冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮(10mL×2)洗涤，得到盐中间体(S)-N-叔丁氧羰基- α-新戊基氨基酸的L-苯甘氨醇盐(白色固体，3.6g，9.4mmol)。
冰水浴条件下(0-5℃)，将盐悬浮在100mL甲基叔丁基醚中，滴加5％的盐酸水溶液，调节pH＝2-3，在该温度下搅拌0.5小时，静置10分钟，分液，有机相用50mL10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得 (S)-N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸，两步总收率38％，99.3％ee。
实施例3
Figure BDA0002291349090000052
向160mL异丙醇中，加入D-苯甘氨醇(5.6g，40.8mmol)，加入N-苄氧羰基-α-新戊基氨基酸外消旋体(11.4g，40.8mmol)，搅拌至溶清，加热至70℃，继续搅拌1小时后，反应液中产生大量白色固体；冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)洗涤，得到盐中间体(R)-N-苄氧羰基-α-新戊基氨基酸的D-苯甘氨醇盐(白色固体，5.96g，14.3mmol)。
冰水浴条件下(0-5℃)，将盐悬浮在100mL甲基叔丁基醚中，滴加5％的盐酸水溶液，调节pH＝2-3，在该温度下搅拌0.5小时，静置10分钟，分液，有机相用50mL10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得 (R)-N-苄氧羰基-α-新戊基氨基酸，两步总收率35％，97.4％ee。同时，(S)-N-苄氧羰基-α-新戊基氨基酸也可用该方法获得。
实施例4
Figure BDA0002291349090000061
向150mL乙腈与10mL甲醇的混合溶液中，加入D-苯甘氨醇(5.6g，40.8 mmol)，加入N-乙酰基-α-新戊基氨基酸外消旋体(7.6g，40.8mmol)，搅拌至溶清，加热至70℃，继续搅拌1小时后，反应液中产生大量白色固体；冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)洗涤，得到盐中间体(R)-N-乙酰基-α-新戊基氨基酸的D-苯甘氨醇盐(白色固体，4.2g，12.9mmol)。
冰水浴条件下(0-5℃)，将盐悬浮在100mL甲基叔丁基醚中，滴加5％的盐酸水溶液，调节pH＝2-3，在该温度下搅拌0.5小时，静置10分钟，分液，有机相用50mL10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得 (R)-N-乙酰基-α-新戊基氨基酸，两步总收率32％，96.3％ee。同时，(S)-N-乙酰基-α-新戊基氨基酸也可用该方法获得。
实施例5
对于实施例1中的手性拆分试剂，回收后重新用于实施例1的拆分反应。其中，拆分试剂D-苯甘氨醇的回收步骤为：
将含有D-苯甘氨醇的盐酸水相以及柠檬酸水相以及拆分过程母液合并，用氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤除去无机盐，然后滤液浓缩至干，获得D-苯甘氨醇。
将该D-苯甘氨醇重复用于实施例1，最终得到的(R)-N-叔丁氧羰基-α-新戊基氨基酸，两步总收率38％，99％ee。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (10)

1.一种通过化学拆分法合成N-取代-α-氨基酸类化合物的方法，其包括如下步骤：
将消旋体N-取代-α-氨基酸类化合物与拆分试剂手性苯甘氨醇混合成盐后加酸中和后得到单一构型的手性目标产物，其中，所述N-取代-α-氨基酸类化合物为N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸，所述N-取代的氨基保护基为取代或未取代的C1-C10烷氧羰基、取代或未取代的C1-C10烯氧羰基、取代或未取代的C7-C12芳氧羰基、取代或未取代的C6-C10烷基酰基、取代或未取代的C7-C12烷基酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述N-取代的氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。
3.根据权利要求1所述的方法，所述手性苯甘氨醇为D-苯甘氨醇或L-苯甘氨醇。
4.根据权利要求1所述的方法，所述合成过程中的溶剂为水、酮类溶剂、醇类溶剂或腈类溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，所述消旋体N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸类化合物和所述拆分试剂的摩尔用量比为1-5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，所述消旋体手性N-取代-2-胺基-4,4-二甲基戊酸类化合物在溶剂中的摩尔体积浓度为0.01-1mol/L。
7.根据权利要求1所述的方法，所述成盐反应的时间为2-5h。
8.根据权利要求1所述的方法，酸与盐中和反应的温度为0-10℃。
9.根据权利要求1所述的方法，酸与盐中和反应的时间为0.5-2小时。
10.根据权利要求1所述的方法，酸与盐中和反应的溶剂为甲基叔丁基醚。
CN201911181347.XA 2019-11-27 2019-11-27 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法 Pending CN110845368A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911181347.XA CN110845368A (zh) 2019-11-27 2019-11-27 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911181347.XA CN110845368A (zh) 2019-11-27 2019-11-27 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110845368A true CN110845368A (zh) 2020-02-28

Family

ID=69605156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911181347.XA Pending CN110845368A (zh) 2019-11-27 2019-11-27 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110845368A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025020992A1 (zh) * 2023-07-21 2025-01-30 中硼（厦门）生物医药有限公司 苯丙氨酸类衍生物的拆分方法和中间体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159647A (zh) * 2011-12-15 2013-06-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法
CN105111105A (zh) * 2012-03-07 2015-12-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法
CN107778192A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
CN109369460A (zh) * 2018-11-06 2019-02-22 康化（上海）新药研发有限公司 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法
CN110256297A (zh) * 2019-07-05 2019-09-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
CN110343056A (zh) * 2019-07-19 2019-10-18 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159647A (zh) * 2011-12-15 2013-06-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法
CN105111105A (zh) * 2012-03-07 2015-12-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法
CN107778192A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
CN109369460A (zh) * 2018-11-06 2019-02-22 康化（上海）新药研发有限公司 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法
CN110256297A (zh) * 2019-07-05 2019-09-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
CN110343056A (zh) * 2019-07-19 2019-10-18 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANCESCO ROSSI等: "Process Research and Development and Scale-up of a 4,4-Difluoro-3,3-dimethylproline Derivative", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025020992A1 (zh) * 2023-07-21 2025-01-30 中硼（厦门）生物医药有限公司 苯丙氨酸类衍生物的拆分方法和中间体

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100192007B1 (ko) 락탐 유도체의 제조방법
CN102241555B (zh) 一种拆分制备光活氨基酸的方法
CN113999142B (zh) 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
US4914208A (en) Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-chloro-2-hydroxypropyltrimethyl ammonium, their preparation and use
CN110845368A (zh) 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法
AU2004295152B2 (en) A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide
US5629450A (en) Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine
CN114315609B (zh) 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法
CN103102280B (zh) 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法
CN113307754A (zh) 一种l-青霉胺盐酸盐的合成方法
US4346233A (en) Process for the preparation of ureas
US20090012289A1 (en) Racemic Separation of 2,6-Trans-Dimethymorpholine
CN107827802B (zh) 一种d-脯氨酸的合成方法
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
WO1990008126A1 (en) Resolution process
US6743944B1 (en) Process for producing optically active aminoalcohol
JP2884703B2 (ja) 光学活性２―メチルピペラジンの製造法
CN108586413B (zh) 一种光学纯(s)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
JP4168416B2 (ja) 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法
ZA200603356B (en) Resolution of 3-amino alkylnitriles
CN119110730A (zh) 制备伊格列明及其盐的方法
CN120208891A (zh) 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN117447386A (zh) 一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200228

RJ01 Rejection of invention patent application after publication