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CN110818705A - 缬苯那嗪的盐型和相应晶型与其制备方法 - Google Patents

缬苯那嗪的盐型和相应晶型与其制备方法 Download PDF

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CN110818705A
CN110818705A CN201810925349.4A CN201810925349A CN110818705A CN 110818705 A CN110818705 A CN 110818705A CN 201810925349 A CN201810925349 A CN 201810925349A CN 110818705 A CN110818705 A CN 110818705A
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oxalate
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王鹏
魏强
刘定权
吴浩
陈赫
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Original Assignee
SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
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Abstract

本申请提供化合物缬苯那嗪的几种盐型和晶型及其制备方法。本申请所涉及的化合物缬苯那嗪成盐和结晶方法，可以有效提高药物活性分子缬苯那嗪的纯度，操作简便，有利于工业化生产。

Description

缬苯那嗪的盐型和相应晶型与其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，有关缬苯那嗪盐型、晶型及其制备方法。
背景技术
迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia，TD）表现为面部、躯干、四肢出现不自主的重复异常运动，是一种中枢神经系统疾病。通常由精神分裂药物诱发。在精神分裂症、双相人格障碍与抑郁症的治疗中，抗精神病药会抑制大脑内的多巴胺受体，而这会导致一些人体内的多巴胺信号通路出现紊乱。倘若这些紊乱发生在脑部控制运动的区域，就会造成迟发性运动障碍的症状的出现。
缬苯那嗪（valbenazine）III期临床试验中每日服用80毫克valbenazine的患者，有40%的患者的运动量表评估（AIMS）分数降低了一半以上。相比之下，服用安慰剂的患者中只有8.7%出现了类似的改善。并的总体耐受良好。缬苯那嗪（valbenazine）于2017年4月11日获批上市，是FDA批准首个用于治疗TD的药物，其先后被授予突破性治疗药物资格及优先审批资格，主要专利包括US8039627、US8357697等。
化合物的多晶型是指在化合物物中存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象的在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。不同的盐型和晶型在化合物的纯化过程中通过结晶对化合物的提纯能力有着明显的不同。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
药物中间体化合物的盐型与晶型与纯化工艺的研究有利于控制药物最终活性分子的质量，从而保证药物制剂的品质与安全。
杂质的有效控制是药物生产中十分重要的环节，对于保证药物的品质有着巨大的意义。本着对患者负责的态度，医药企业的研发思路应予以杂质控制有密切关注。
随着对杂质更加深入的了解，基因毒性杂质作为杂质的重要组成部分也越来越受重视。从ICH M7的指导原则可知，基因毒性杂质的控制限度要求一般在百万分之一数量级。因此通过工艺路线中的试剂、溶剂的合理选择，避免和减少基因毒性杂质的出现，也是药物合成工艺中十分重要的组成部分。
发明内容
本发明提供几种缬苯那嗪化合物I的新的盐型与晶型，本发明提供的新晶型有良好的稳定性、工艺可开发和易处理等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。其突出优点在于可以通过此几种盐的成盐过程有效的纯化合成工艺中所产生的杂质。
具体的，本发明的一个目的是提供缬苯那嗪化合物I的几种新的盐型和相应晶型。
1.草酸盐化合物，
其中草酸盐化合物的一个晶型命名为晶型A1，
本发明提供的晶型A1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.4°±0.2°，7.1°±0.2°，13.4°±0.2°，13.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型A1，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
其中草酸盐化合物的另一个晶型命名为晶型A2，
本发明提供的晶型A2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.2°±0.2°，15.1°±0.2°，20.2°±0.2°，20.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型A2，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图11一致。
其中草酸盐化合物的另一个晶型命名为晶型A3，
本发明提供的晶型A3，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.7°±0.2°，7.1°±0.2°，9.5°±0.2°，14.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型A3，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图12一致。
其中草酸盐化合物的另一个晶型命名为晶型A4，
本发明提供的晶型A4，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.5°±0.2°，8.5°±0.2°，8.8°±0.2°，12.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型A4，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图13一致。
其中草酸盐化合物的另一个晶型命名为晶型A5，
本发明提供的晶型A5，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为3.4°±0.2°，6.1°±0.2°，7.0°±0.2°，19.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型A5，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图14一致。
2.氢溴酸盐化合物，
其中氢溴酸盐化合物为无定型盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图2一致。
3.L-酒石酸盐化合物，
其中L-酒石酸盐化合物的一个晶型命名为晶型B，
本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°，10.0°±0.2°，11.0°±0.2°, 14.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图3一致。
4.L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐化合物，
其中L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐化合物的一个晶型命名为晶型C，
本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.4°±0.2°，6.6°±0.2°，13.3°±0.2°, 14.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
5.D-酒石酸盐化合物，
其中D-酒石酸盐化合物的一个晶型命名为晶型D，
本发明提供的晶型D，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.7°±0.2°，7.8°±0.2°，11.2°±0.2°, 18.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型D，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
另外，化合物I缬苯那嗪与樟脑磺酸、苯甲酸、苹果酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、丙酸、葡萄糖酸、马来酸、丙二酸、丁二酸等也可能形成相应的盐。
本发明的另一个目的是提供盐型及晶型的制备方法，其特征在于，包括将化合物I与相应的酸加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。
更近一步的，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。
更近一步的，所述溶剂包括水，醇类，醚类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，脂肪烃类溶剂的单一或混合体系。
更进一步的，所述溶剂包括水，醚类，酮类，酯类，卤代烃，腈类，脂肪烃类溶剂的单一或混合体系，避免醇类溶剂的使用。从而降低或消除后续对甲苯磺酸成盐制成药物活性分子时，基因毒性杂质对甲苯磺酸酯的出现。
本发明的另一个目的是提供式I化合物缬苯那嗪游离碱晶型X的制备方法，其特征在于，包括将化合物I加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。
本发明提供的晶型X，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.9°±0.2°，6.7°±0.2°，9.8°±0.2°, 18.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型X，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图19一致。
本发明的再一目的是提供一种包含有化合物I或其相应的氢溴酸盐、草酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。其特征在于，所述的盐型、晶型用于运动障碍药物缬苯那嗪的合成及制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的盐型、晶型有较好的稳定性；
与文献披露的缬苯那嗪二盐酸盐比较，本发明提供的结晶方法可以有效的将药物分子的纯度提高，有效减低杂质含量；
而本发明提供的新晶型的制备方法简单且重复性好，溶剂不易残留，且过程可控，适合直接用于工业化生产。
附图说明
图1为化合物I的草酸盐晶型A1的XRPD图；
图2为化合物I的氢溴酸盐无定型的XRPD图；
图3为化合物I 的L-酒石酸晶型B的XRPD图；
图4为化合物I 的L-二对甲基苯甲酰酒石酸晶型C的XRPD图；
图5为化合物I 的D-酒石酸晶型D的XRPD图；
图6为化合物I的草酸盐晶型A1的DSC图；
图7为化合物I的氢溴酸盐无定型的DSC图；
图8为化合物I 的L-酒石酸晶型B的DSC图；
图9为化合物I 的L-二对甲基苯甲酰酒石酸晶型C的DSC图；
图10为化合物I 的D-酒石酸晶型D的DSC图；
图11为化合物I的草酸盐晶型A2的XRPD图；
图12为化合物I的草酸盐晶型A3的XRPD图；
图13为化合物I的草酸盐晶型A4的XRPD图；
图14为化合物I的草酸盐晶型A5的XRPD图；
图15为化合物I的草酸盐晶型A2的DSC图；
图16为化合物I的草酸盐晶型A3的DSC图；
图17为化合物I的草酸盐晶型A4的DSC图；
图18为化合物I的草酸盐晶型A5的DSC图；
图19为化合物I的晶型X的XRPD图；
图20为化合物I的晶型X的DSC图。
具体的实施方式
以下通过具体的实施例进一步的阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域的技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应被视为本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以权利要求为准。
下述实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述化合物I的通过专利WO2017112857或WO2008058261所述方法制备。
本发明中所用到的缩写解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
本发明所述的X射线粉末衍射图在PANalytical Empyrean X衍射粉末衍射仪上采集。
XRPD扫描参数Start Position [°2Th.]: 3.0056 ；End Position [°2Th.]:39.9906 ；Step Size [°2Th.]: 0.0167 ；Scan Step Time [s]: 17.8500 ；K-Alpha1[Å]: 1.54060 ；K-Alpha2 [Å]: 1.54443 ；电压: 40 mA；电流：45 kV 。
本发明所述差示扫描量热分析（DSC）图在TA200上采集。本发明所述差示扫描量热分析（DSC）的方法参数如下：
扫描速率：10°C/min；
保护气体：氮气。
实施例1
化合物I草酸盐晶型A1的制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液120 mL （化合物I理论为：6.06g，HPLC：97.5%），T≤40°C减压浓缩至约15 mL。加入乙酸异丙酯 30 mL，T≤45°C减压浓缩至约15 mL，补加入乙酸异丙酯30 mL。升温至40-50°C，控制温度40-50°C，滴加入无水草酸的乙酸异丙酯溶液（1.0eq无水草酸/4vol 乙酸异丙酯），40-50°C保温搅拌2-3小时，降温至20-30°C搅拌1-2小时，抽滤，乙酸异丙酯淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，6.63g，纯度: 99.4%, 收率:90%）。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ：8.04（4H, brs, 活性氢），6.88（2H, 2s, ArH），4.76（1H, td, J= 9.8 Hz，4.8 Hz），3.78（1H, d, J=6.4 Hz），3.71（6H, -OCH3），3.37（1H, m），3.11（1H, m），3.05（1H, m），2.91（1H, m），2.59（2H, m），2.48（1H, m），2.17（2H, m），1.89（1H, m），1.63（1H, m），1.46（1H, m），1.27（1H, m），1.03（1H, m），0.98（6H, dd, J = 6.8Hz, 9.2 Hz, -iPr），0.87（6H, dd, J = 5.6 Hz, 11.6 Hz, -iPr）。本实施例得到的晶型A1的XRPD数据如表1所示。
表1
实施例2
化合物I草酸盐晶型A2的制备方法：
取化合物I固体 （化合物I：1.5g，HPLC：98.8%），加入乙酸异丙酯 30 mL，加入无水草酸固体322 mg (1eq)。升温至50-60°C，搅拌20-30 min，降温至20-30°C搅拌16小时，抽滤，乙酸异丙酯淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，780 mg，纯度: 99.7%, 收率:43%）。本实施例得到的晶型A2的XRPD数据如表2所示。
表2
实施例3
化合物I草酸盐的晶型A3制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液60 mL （化合物I理论为2.57 g，HPLC：97.5%），加入无水草酸（1.0eq）升温至35-45°C回流2小时，降温至20-30°C搅拌16-20小时，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，2.87g，纯度: 99.4%, 收率: 92%）。本实施例得到的晶型A3的XRPD数据如表3所示。
表3
Figure 791362DEST_PATH_IMAGE003
实施例4
化合物I草酸盐的晶型A3制备方法：
取化合物I固体 （化合物I：1.5g，HPLC：98.8%），加入二氯甲烷 30 mL，加入无水草酸固体322 mg (1eq)。20-30°C，搅拌4小时，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，1 g，纯度: 99.7%, 收率: 55%）。本实施例得到的晶型A3的XRPD数据如表4所示。
表4
Figure 733911DEST_PATH_IMAGE004
实施例5
化合物I草酸盐的晶型A4制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液50 mL （化合物I理论为5.2g，HPLC：97.4%），T≤40°C减压浓缩至约15 mL。加入乙腈 30 mL，T≤45°C减压浓缩至约15 mL，补加入乙腈30 mL。升温至40-50°C，控制温度40-50°C，滴加入无水草酸的乙腈溶液（1.0eq无水草酸/3vol 乙腈），40-50°C保温搅拌1-2小时，降温至20-30°C搅拌17小时，抽滤，乙腈淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，5.27g，纯度: 99.6%, 收率: 83.4%）。本实施例得到的晶型A4的XRPD数据如表5所示。
表5
Figure 171845DEST_PATH_IMAGE005
实施例6
化合物I草酸盐的晶型A4制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液90 mL （化合物I理论为5.69 g，HPLC：95.63%），T≤40°C减压浓缩至油状物约10 g。加入乙腈 130 mL，升温至40-50°C，控制温度40-50°C，滴加入无水草酸的乙腈溶液（1.0eq无水草酸/3vol 乙腈），40-50°C保温搅拌0.5小时，降温至20-30°C搅拌17小时，抽滤，乙腈淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，6.09 g，纯度:99.66%, 收率: 88.13%）。本实施例得到的晶型A4的XRPD数据如表6所示。
表6
Figure 61304DEST_PATH_IMAGE006
实施例7
化合物I草酸盐的晶型A5制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液70 mL （化合物I理论为3.8 g，HPLC：93.63%），T≤40°C减压浓缩至不出。加入乙腈 100 mL，升温至40-50°C，控制温度40-50°C，滴加入无水草酸的乙腈溶液（1.0eq无水草酸/4vol 乙腈），40-50°C保温搅拌1.5小时，降温至20-30°C搅拌20小时，抽滤，乙腈淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得化合物I草酸盐，3.36 g，纯度: 99.52%, 收率: 72.7%）。本实施例得到的晶型A5的XRPD数据如表7所示。
表7
实施例8
化合物I氢溴酸盐的制备方法：
取化合物I的二氯甲烷溶液100 mL（化合物I理论为6.8g，HPLC：98.02%），T≤40°C减压浓缩至1-2vol。加入乙酸异丙酯50 mL，T≤45°C减压浓缩至45mL，补加入乙酸异丙酯30 mL。降温至10-20°C，滴加入33%HBr 乙酸溶液(2.8g，2.1eq)。析出大量固体。升温20-30°C保温搅拌2 h。抽滤，用乙酸异丙酯洗滤饼，烘干得3g淡黄色固体，（得化合物I氢溴酸盐，3g，纯度:95.73%，收率:31.8%）。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ：6.81（2H, 2s, ArH），5.05（1H,td, J= 10.4Hz，4.0Hz），4.46（1H，m），3.95（1H, d, J=5.2 Hz），3.75（6H, -OCH3），3.61（1H, m），3.54（1H, m），3.23（2H, m），3.06（1H, m），2.89（2H, m），2.39（1H, m），2.22（1H,m），1.90（1H, m），1.66（1H, m），1.33（1H, m），1.10（1H, m），1.03（6H, dd, J = 7.2 Hz,10.0 Hz, -iPr），0.91（6H, dd, J = 3.6 Hz, 6.4 Hz, -iPr）。
实施例9
化合物I的L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法：
取化合物I的二氯甲烷溶液11 mL （化合物I理论为379.3 mg，HPLC：97.5%），加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸（1.0eq），T≤40°C减压浓缩至约15 mL。加入乙酸异丙酯 30 mL，T≤45°C减压浓缩至15 mL，加入乙酸异丙酯 30mL，升温50-60 °C搅拌3h，降温至20-30°C，抽滤，乙酸异丙酯淋洗，烘干得白色固体，（得化合物I的L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐600 mg，纯度: 99.2%, 收率: 82%）。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ：7.86（4H, d, J = 8.0 Hz,ArH），7.31（4H, d, J = 8.0 Hz, ArH），6.64（2H, 2s, ArH），5.64（2H, s），4.73（brs, 活性氢），4.68（1H, td, J = 4.8 Hz, 10.8 Hz），3.72（1H, d, J = 4.8 Hz），3.69（6H, -OCH3），3.29（1H, brd, J = 11.6 Hz），3.07（1H, dd, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz），3.01（1H,m），2.89（1H, m），2.56（1H, m），2.45（1H, m），2.36（6H, s, ArCH3），2.09（2H, m），1.86（1H, m），1.41（1H, m），1.23（1H, m），0.95（1H, m），0.90（6H, dd, J = 5.6 Hz, 6.8 Hz,-iPr），0.85（6H, dd, J = 6.4 Hz, 10.8 Hz, -iPr）。
本实施例得到的晶型C的XRPD数据如表8所示。
表8
Figure 647323DEST_PATH_IMAGE008
实施例10
化合物I的D-酒石酸盐的制备方法：
取化合物I的二氯甲烷溶液15 g （化合物I理论为1.52 g，HPLC：97.49%），加入D-(-)-酒石酸（1.0 eq），T≤40°C减压浓缩至5 g。加入乙腈15 mL，T≤45°C减压浓缩至5 mL，加入乙腈 20mL，升温40-50 °C搅拌3h，降温20-30°C搅拌过夜约16h，抽滤，乙腈淋洗，烘干得类白色固体，（得化合物I的D-酒石酸盐1.86 g，纯度: 98.59%, 收率: 90%）。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ：6.66（2H, 2s, ArH），5.82（brs, 活性氢），4.72（1H, td, J = 4.8 Hz,10.8 Hz），4.07（2H, s），3.70（6H, -OCH3），3.66（1H, d, J = 4.8 Hz），3.25（1H, brd, J= 11.2 Hz），3.06（1H, m），2.99（1H, m），2.90（1H, m），2.55（2H, m），2.41（1H, m），2.11（2H, m），1.85（1H, m），1.63（1H, m），1.41（1H, m），1.27（1H, m），1.02（1H, m），0.97（6H,dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, -iPr），0.87（6H, dd, J = 6.8 Hz, 10.8 Hz, -iPr）。
本实施例得到的晶型D的XRPD数据如表9所示。
表9
Figure 572554DEST_PATH_IMAGE009
实施例11
化合物I的L-酒石酸盐的制备方法：
取化合物I的二氯甲烷溶液15 g （化合物I理论为1.52 g，HPLC：97.49%），加入L-(+)-酒石酸（1.0 eq），T≤40°C减压浓缩至5 g。加入乙腈 15 mL，T≤45°C减压浓缩至5 mL，加入乙腈 20mL，升温40-50 °C搅拌3h，降温20-30°C搅拌过夜约16h，抽滤，乙腈淋洗，烘干得类白色固体，（得化合物I的L-酒石酸盐1.7 g，纯度: 99.44%, 收率: 82.3%）。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ：6.66（2H, 2s, ArH），5.82（brs, 活性氢），4.71（1H, td, J = 4.4 Hz,10.4 Hz），4.06（2H, s），3.70（6H, -OCH3），3.67（1H, d, J = 4.8 Hz），3.25（1H, brd, J= 11.2 Hz），3.06（1H, m），2.98（1H, m），2.90（1H, m），2.55（2H, m），2.41（1H, m），2.11（2H, m），1.85（1H, m），1.64（1H, m），1.40（1H, m），1.26（1H, m），1.02（1H, m），0.97（6H,dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, -iPr），0.87（6H, dd, J = 6.4 Hz, 10.8 Hz, -iPr）。
本实施例得到的晶型B的XRPD数据如表10所示。
表10
Figure 265703DEST_PATH_IMAGE010
对照实施例12
化合物I的盐酸盐的制备方法：
取化合物I的二氯甲烷溶液（化合物I理论为37.9 g，HPLC：97.49%），T≤35 °C减压浓缩至最小体积。加入乙腈136 ml，T≤50°C减压浓缩至最小体积。加入乙腈至总体积为470 ml，10±5 °C缓慢向反应液中滴加盐酸异丙醇溶液（3.7M，52 ml）。加入乙酸乙酯110 ml，升温至45-55 °C，滴加剩余的乙酸乙酯（约770 ml）至固体析出。升温至70-80 °C至体系回流，回流至少1 h。缓慢降温至20-30 °C，计时搅拌至少40 min，抽滤，乙酸乙酯淋洗，烘干得；类白色固体（化合物I的二盐酸盐36.06 g，纯度：93.03%，收率：81.03%）。
实施例13
化合物I的晶型X制备方法：
取化合物I 二氯甲烷溶液120 mL （化合物I理论为15.8 g，HPLC：99.6%），T≤40°C减压浓缩至约20 g。加入正己烷30 mL，T≤40°C减压浓缩至约20 g，再加入正己烷30 mL，T≤40°C减压浓缩至约20 g，加入正己烷60 mL，25-35°C打浆搅拌2h。抽滤，正己烷淋洗，烘干得类白色固体（化合物I的游离碱13.14 g，纯度：99.69%，收率：83.2%）。本实施例得到的晶型X的XRPD数据如表11所示。。
表11
Figure 327200DEST_PATH_IMAGE011
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (12)

1.式I化合物的草酸盐：
Figure 388945DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述式I化合物草酸盐为结晶形式。
3.式I化合物的氢溴酸盐：
。
4.根据权利要求3所述式I化合物氢溴酸盐为无定型形式。
5.式I化合物的L-酒石酸盐：
。
6.根据权利要求5所述式I化合物L-酒石酸盐为结晶形式。
7.式I化合物的L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐：
Figure 80323DEST_PATH_IMAGE001
。
8.根据权利要求7所述式I化合物L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐为结晶形式。
9.式I化合物的D-酒石酸盐：
Figure 269402DEST_PATH_IMAGE001
。
10.根据权利要求9所述式I化合物D-酒石酸盐为结晶形式。
11.一种式I化合物盐类的制备方法，其特征在于将式I化合物与相应的酸置于非醇类溶剂中，通过降温或搅拌的方法，得到式I化合物的相应盐类。
12.根据权利要求1~10所述的化合物，其特征在于，所述的盐型、晶型用于运动障碍药物缬苯那嗪的合成及制剂中的用途。
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