CN110809457A - 冷冻疗法 - Google Patents

Abstract

将冷浆递送到体内组织可用于治疗各种或医学疾病和病症的疗法中。例如，冷浆可以激活棕色脂肪组织以治疗肥胖症。冷浆可以被递送到被创伤或疾病损伤的组织，以减少炎症，从而减轻疼痛并导致更快的恢复。冷浆疗法也可用于治疗肌肉和神经疾病以及控制疼痛。递送到神经或神经附近的冷浆的冷却效果减少了神经的神经支配，从而减少了痉挛或疼痛。所述冷却效果还可以导致组织经历细胞死亡。有利地，冷浆疗法可用于减少或去除组织，例如，用于治疗纤维腺瘤或瘢痕组织。

Description

冷冻疗法

背景技术

使用冷冻疗法或冷敷用于治疗损伤或疾病是治疗急性软组织损伤以及减少损伤和手术后恢复时间的既定方法。冷冻疗法可以维持各组织中以及涉及感觉和运动神经的神经学作用中的生理和生物效应，以及生理炎症反应。冷冻疗法的其他用途包括减少脂肪，消融和截肢以及在手术环境中保存组织。

在减脂方面，冷冻疗法可用于刺激卡路里的燃烧。非颤抖产热是从诸如游离脂肪酸的物质产生热量的代谢过程，其不涉及颤抖。最近的研究表明，该过程主要发生在棕色脂肪组织中，并受交感神经供应活动的控制。在人类中，当完全刺激时，棕色脂肪组织可以产生比身体中任何其他组织多三百倍的热量。大约两盎司的棕色脂肪组织每天可以燃烧300至500卡路里-足以在一周内减掉一磅。因此，人们对激活棕色脂肪组织作为治疗肥胖和体重相关疾病的方法非常感兴趣。

已知将身体暴露于低温(例如，16℃或更低)会刺激棕色脂肪组织活动。冷诱导产热的现有方法包括坐在冷室中或浸入冷水浴中几个小时，另一个是在身体周围包裹冷却毯。这些方法非常不舒服，因为它们涉及冷却整个身体或身体的大部分。另一种方法是将冷却装置植入体内以冷却内部。这种方法有缺陷，因为它需要将异物留在其可能被排斥或发生故障的身体内部。

发明内容

向患者体内的组织递送冷浆可用于许多治疗各种医学疾病和病症的疗法中。例如，冷浆可以递送到患者的以下组织或其附近：脂肪组织、结肠组织、腹部组织或下丘脑组织。冷浆对这些组织的冷却作用可刺激患者褐色脂肪组织中的产热并增加总体代谢活动。因此，这种冷浆疗法可用于治疗肥胖症或体重相关疾病。在另一个实例中，冷浆可以递送到受创伤或疾病损伤的体内组织处或附近。冷浆对受损组织的冷却作用可以减轻炎症，从而可以减轻疼痛并导致更快的恢复。

冷浆疗法也可用于治疗许多肌肉和神经疾病以及治疗疼痛。递送到神经处或附近的冷浆的冷却效果可以减少神经的神经支配或传导。这反过来减少了痉挛或疼痛。冷浆对组织的冷却效果也可导致组织经历细胞死亡。有利地，冷浆疗法可用于减少或去除组织，例如，用于治疗纤维腺瘤或瘢痕组织。

附图简述

图1是显示棕色脂肪组织贮库的位置的成人人体的轮廓图。

图2是用冷浆冷却受试者的体内组织以诱导棕色脂肪组织中产热的示例性操作的示意图。

图3是用冷浆冷却受试者的腹部组织以诱导棕色脂肪组织中产热的示例性操作的示意图。

图4是用冷浆冷却受试者的结肠组织以诱导棕色脂肪组织中产热的示例性操作的示意图。

图5是用冷浆冷却受试者的下丘脑组织以诱导棕色脂肪组织中产热的示例性操作的示意图。

图6是用冷浆冷却受试者神经以介导该神经的神经学作用或去除该神经的示例性操作的示意图。

发明详述

本发明涉及冷浆疗法，包括将冷浆递送到受试者体内的组织以在受试者的棕色脂肪组织中诱导产热。当递送到体内组织时，所述冷浆冷却体内组织，并且在一些情况下，也冷却周围组织。低温暴露对交感神经系统发出信号，并触发儿茶酚胺神经递质(例如去甲肾上腺素)的释放，其刺激β-肾上腺素能受体，引发棕色脂肪组织中的细胞内事件级联反应并导致线粒体解偶联蛋白1的活化(UCP-1)。UCP-1位于线粒体内膜中，用于通过促进质子跨线粒体膜渗漏解偶联氧化磷酸化，从而产生热量并降低ATP合成。结果，在非颤抖产热过程中燃烧卡路里。

图1显示了在成年人体100中可以找到棕色脂肪组织的储库的部位。颈部储库105位于颈部的两侧。锁骨上储库110位于肩胛骨之间。纵隔(主动脉旁)储库115位于心脏附近。椎旁储库120沿着脊髓分布。肾上储库125环绕肾脏。

位于表面和核心身体部位的温度感受器检测温度并将温度信息传递到下丘脑的笔光区(POA)，其中感觉到热或冷。位于体内或“核心温度感受器”的温度感受器包括POA本身，其包含活性受局部脑温度影响的神经元。脊髓的温度变化也会影响POA中的温度调节神经元的活动。内脏和迷走神经传入纤维分布在腹部并表现出对温度变化的响应，类似于位于体表的温度感受器的那些响应。在不同的迷走神经区域也发现了温度感受器，包括胃肠道和呼吸道。

图2显示了位于受试者内的体内组织200(虚线)。例如，体内组织200可以是位于受试者腹部的脂肪组织。冷浆可以从位于受试者体外的递送装置205递送到体内组织200。(在文的结尾更详细地描述了递送装置205和冷浆。)

冷浆，在图中显示为递送的冷浆210，可以通过上述交感神经控制机制在受试者的棕色脂肪组织中诱导非颤抖产热。例如，受影响的组织200包括感受寒冷的冷感受器(coldthermoreceptor)。在感测到递送的冷浆210的寒冷时，冷感受器通过交感神经通路向受试者的下丘脑发送信号。下丘脑反过来刺激棕色脂肪组织，导致非颤抖产热。

冷感受器也可以位于递送的冷浆210附近的相邻组织215中。在递送之后，受影响的区域220扩大至大于初始递送部位的尺寸(在图中显示为从递送的冷浆210向外辐射的箭头和递增尺寸的虚线圆圈)。受影响区域220达到包围相邻组织215的一部分的尺寸，并且所传递的冷浆210的寒冷可由冷感受器感测，从而触发受试者的棕色脂肪组织中的非颤抖产热。

递送的冷浆210的冷却效果局限于被处理的组织(即体内组织200)和周围组织(即相邻组织215)。以这种方式，由冷处理引起的任何不适都是有限的。冷浆无菌且具有生物相容性；因此，递送的冷浆210可以有利地留在体内(例如，在冷却完成后不需要除去所述浆液)。如下所述，所述冷浆可以递送到其他体内组织，例如腹部组织，结肠组织和下丘脑组织。

图3显示用冷浆冷却受试者的腹部组织300(用虚线示出)以在受试者的棕色脂肪组织中诱导产热的示例性操作。清洁受试者腹部305周围的区域，并在腹部组织300下面的皮肤上标记入口点310。

在该示例中，使用注射器315将冷浆递送到腹部组织300。将注射器315插入进入点310并前进到腹部组织300(或前进到腹部组织300附近的组织)。然后将冷浆注入腹部组织300(或附近)，如图所示为递送的冷浆320。递送的冷浆320直接(或间接)冷却腹部组织300。腹部组织300中的冷感受器感觉到寒冷并且刺激受试者棕色脂肪组织中的非颤抖产热。

一定量的冷浆可以被递送到腹部组织300处(或附近)的多个部位。有利地，这增加了暴露于冷浆并冷却的腹部组织300的量，并且可以提高治疗的有效性。

图4显示用冷浆冷却受试者的结肠组织400以在受试者的棕色脂肪组织中诱导产热的示例性操作。将导管405插入受试者的肛门410并通过直肠415前进直至其到达结肠420。通过导管405从受试者体外泵送(例如，使用注射器)冷浆(在图中作为一系列箭头示出)并递送到结肠组织400。冷浆在图中显示为递送的冷浆425，冷却结肠组织400。结肠组织400中的冷感受器感知寒冷，从而刺激在受试者的棕色脂肪组织中的非颤抖产热。

图5显示用冷浆冷却受试者的下丘脑组织500(用虚线示出)以在受试者的棕色脂肪组织中诱导产热的示例性操作。通过受试者的皮肤和下丘脑组织500下方的颅骨植入端口(未示出)。在受试者体外，管505(具有单个腔或多个腔)连接到所述端口。连接到管505的另一端的注射器或泵(未示出)将冷浆通过管505(在图中显示为一系列箭头)递送到下丘脑组织500。在图中示为递送的冷浆510的冷浆冷却下丘脑组织500。下丘脑组织500中的冷感受器感觉到寒冷，这反过来刺激受试者的棕色脂肪组织中的非颤抖产热。这一安排可以在一段时间内用于多次递送冷浆。这对于长期施用冷浆特别有利。

上述方法可用于治疗肥胖症和体重相关疾病。通常，治疗方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的冷浆(如上所述)，包括已被诊断为需要这种治疗的受试者。

所述治疗方法可包括鉴定需要治疗的受试者(例如，患有肥胖症或有患肥胖症或出现体重相关病症风险的受试者)，并向所述受试者施用有效量的冷浆(如上所述))。在一个方便的实例中，受试者被诊断为超重或肥胖受试者(例如，具有25-29或30或更高的体重指数(BMI))或具有体重相关病症的受试者。可以基于受试者的体重或BMI选择需要治疗的受试者。

在治疗方法的一些实例中，受试者选择可包括评估受试者中棕色脂肪组织的量或活性并记录这些观察结果。可以在递送冷浆之前，期间和/或之后进行评估。例如，所述评估可以在递送冷浆之前和/或之后至少1天，2天，4天，7天，14天，21天，30天或更多天进行。

所述治疗方法可包括评估该治疗。例如，观察并记录治疗后受试者中棕色脂肪组织的量或活性。可以将该治疗后观察与在受试者选择期间进行的观察进行比较。在一些情况下，所述受试者将具有增加的棕色脂肪组织水平和/或活性。在其他情况下，所述受试者将表现出症状减轻。

治疗评估可包括在治疗之前和/或之后确定受试者的体重或BMI，并将治疗前受试者的体重或BMI与治疗后的体重或BMI进行比较。成功的指征是观察到体重或BMI的降低。在一些实例中，所述治疗施用一次或多次，直至达到目标体重或BMI。或者，可以使用体围的测量值，例如腰围，胸围，臀围，大腿围或手臂围。

治疗评估可用于确定受试者的未来的治疗过程。例如，可以继续治疗而不改变，改变治疗并继续(例如，另外的治疗或更积极的治疗)，或者可以停止治疗。所述治疗方法可以包括一或多次额外的冷浆递送，例如，以增加非颤抖产热，以维持或进一步减少受试者的肥胖。

过量的脂肪会带来许多局部和系统性问题，包括心血管疾病、II型糖尿病和癌症的风险增加，这些疾病特别是与内脏脂肪过多相关，以及由于超重导致的继发性问题，包括肌肉骨骼问题，关节炎和运动困难。有迹象表明脂肪组织优先对冷伤害敏感。婴儿中冷诱导的脂肪坏死的罕见临床情形已经被很好地描述，并且有时被称为“冰棒脂膜炎(popsiclepanniculitis)”。婴儿在冷冻食物上长时间吸吮后会发生口腔脂肪组织的炎症。关于另一个罕见的临床情形，马术性脂膜炎，的描述见于在寒冷气候下骑着紧身裤后的女性中。这些不寻常的临床观察表明，人体脂肪组织可能会因暴露于寒冷而受到优先损害。

基于脂肪细胞比皮肤细胞更容易被冷却损伤的前提，冷冻脂解作为一种破坏脂肪细胞的非手术方式而被开发出来。寒冷应用于富含脂质的组织(脂肪)区域，有效地结晶脂肪细胞并诱导细胞凋亡，即自然细胞死亡。此外，局部性脂膜炎或组织炎症随后发生；这导致由于吞噬作用进一步去除脂肪细胞(脂肪细胞)。在施加寒冷4至6周后，脂肪组织的损失可以继续。

除了减少脂肪组织之外，冷冻溶解还可以用于减少心外膜脂肪，心包脂肪和内脏脂肪，如美国申请号13/574,425和国际申请号PCT/US2015/047292中所述，其在本文中整体通过援引加入。冷冻溶解的其他应用包括治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，脊髓脂肪瘤和脂肪脑脊膜膨出，这也在前述申请中描述。

本发明的冷浆疗法还包括将冷浆递送至神经以介导神经的神经学作用或去除该神经。图6示出了位于受试者内部的神经600(以虚线表示)。例如，神经600可以是迷走神经。冷浆可以从位于受试者体外的输送装置205递送至在神经600处或附近。(在本公开的结尾部分，更详细地描述了输送装置205和冷浆)。

在图中显示为输送的冷浆610的冷浆可以限制神经的神经支配或传导。可替代地，所输送的冷浆610的冷却作用可以使神经600经历细胞死亡，从而减小神经600的尺寸或将其全部去除。例如，任何一种机制都可以用来控制疼痛和/或治疗神经系统疾病。在递送之后，患病区域620扩大到大于初始递送部位的尺寸(在图中显示为从递送的冷浆610向外放射的箭头和尺寸增大的虚线圆)。受影响区域620达到包围相邻组织615的一部分的大小。

递送的冷浆610的冷却效果局限于被处理的组织(即，神经600)和周围组织(即，相邻组织615)。这样，由冷疗引起的任何不适都是有限的。冷浆无菌且具有生物相容性；并且，递送的冷浆610可以有利地留在体内(例如，在冷却完成后不需要除去所述浆液)。

瓦勒变性是轴突变性的主要形式，可以作为一种重要的作用机制。它指的是外周神经远端部分发生的变化，特别是轴突变性及其髓鞘的覆盖。递送的冷浆610可以通过治疗部位处及其远端处的轴突变性暂时去神经或限制神经传导，同时无细胞神经结构保持完整，并且神经内膜的基底层不受影响。由于神经内、神经周围和神经外结构的保留，在几周和几个月之间注意到逐渐的轴突再生和再髓鞘化至正常水平。

髓磷脂是神经细胞轴突周围的白色脂肪物质，形成电绝缘层，对神经通路的正常运作至关重要。因为髓磷脂的干重约为70-85％脂质，所以这些细胞可能由于冷浆递送而结晶，并经历细胞凋亡以及随后从轴突去除所述细胞，从而可以保持完整。这种机制与在皮下脂肪组织中看到的情形相似，然而推定治疗神经中的再髓鞘化(髓磷脂产生)在大约6周内发生，同时恢复神经通路的功能。

递送的冷浆610还可以对神经滋养管(vasonervorum)产生血管损伤造成严重的神经内水肿，所述神经滋养管供应血液到神经600。递送的冷浆610将破坏神经结构并产生瓦勒变性，但保留髓鞘和神经内膜完整。此外，由于血管通透性降低，局部水肿减少，进而减少炎症介质的释放。

神经系统神经支配的减少适用于感觉和运动纤维，从而保持其适用于感觉和运动障碍。如国际申请PCT/US2015/047292中所述，还可以通过在神经处或神经附近递送冷浆来治疗许多其他神经障碍，该申请通过援引加入将其整体并入本文作为参考。

大约有320万美国人患有“慢性偏头痛”，这种疾病可以定义为一种独特而严重的神经系统疾病，患者特征是有偏头痛病史并且每月有十五天以上出现头痛且头痛持续四小时或更长时间。用于将冷浆递送到体内组织的操作，例如上面参考图6描述的操作，可用于治疗慢性偏头痛。该操作可以包括在位于患者头部和颈部周围的多个点(例如，七个)处的肌肉处或附近注射冷浆(例如，使用图1的递送装置205)。这些肌肉的收缩被认为是偏头痛的触发因素。来自递送至肌肉处或肌肉附近的冷浆的冷却效果导致肌肉松弛，从而缓解偏头痛。

冷浆可用于减少或消除与由外周神经病引起的疼痛病症相关的症状，其可能与代谢神经损伤，感染，创伤，遗传因素和/或化学过程有关。例如，冷浆可用于减轻患有化疗诱导的外周神经病或紫杉醇诱导的急性疼痛综合征的患者的疼痛。

痉挛是一种肌肉控制障碍，其特征是肌肉紧绷或僵硬，并且无法控制这些肌肉。此外，反射可能持续太长时间并且可能太强(反应过度反应)。痉挛是由中枢神经系统(大脑和脊髓)到肌肉的信号不平衡引起的。这种不平衡常见于脑瘫，创伤性脑损伤，中风，多发性硬化和脊髓损伤的人群。可以使用各种冷浆递送操作来减少或抑制肌肉痉挛。

例如，可以在内部递送一定量的冷浆，以便对感觉运动复合体的组成部分提供冷却效果，包括肌梭的传入纤维，皮肤受体，梭外纤维和神经肌肉接头。已发现冷却这些组成部分可减少痉挛。在另一个实例中，可以在冷纤维处或附近(即，用于感测冷刺激的有髓纤维)递送一定量的冷浆。这些冷纤维的交感神经刺激产生血管收缩并降低肌梭的敏感性，从而减少痉挛。在又一个实例中，将冷浆递送到体内组织可用于改变膜极化。冷却感觉终端导致所述终端变得超极化，这反过来降低了肌梭的放电活动并减少了痉挛。

冷浆可用于治疗导致尿急症尿失禁(膀胱过度活动症)和压力性尿失禁的逼尿肌收缩或膀胱痉挛。在腰骶脊髓处或附近递送冷浆的冷却效果可以缓和对膀胱的副交感神经支配。从而抑制膀胱不稳定并同时关闭尿道出口。

冷浆可用于治疗引起面部抽搐(twitch)，抽动(tic)和抽筋(convulsion)的面肌痉挛(hemifacial spasm)。在第七颅神经或面神经处或其附近递送冷浆的冷却作用可限制运动神经支配，继而可限制面肌痉挛。

冷浆可用于治疗可暂时使得难以说话或呼吸的喉痉挛。在迷走神经处或附近递送的冷浆的冷却效果可以限制运动神经支配，从而可以限制喉痉挛。

在体内组织处或附近递送一定量冷浆的操作可用于促进肌肉收缩用于各种形式的神经源性虚弱和肌肉再教育。在肌肉处或肌肉附近递送冷浆的冷却效果使肌肉痉挛放松并使上运动神经元痉挛最小化。反过来，这允许在没有痉挛阻碍愈合过程的情况下发生适当的愈合。

冷浆可用作治疗多汗症/味觉性多汗症的治疗剂。冷浆可用作其他多汗症治疗的镇痛药补充剂。例如，冷浆可用作冷冻镇痛剂，以减轻局灶性腋窝多汗症患者注射肉毒杆菌毒素时疼痛的强度。冷浆也可用于破坏或抑制大汗腺和/或外分泌汗腺，其可作为多汗症的干预措施。

在体内组织处或附近递送一定量冷浆的操作可用于减少急性炎症反应，例如在手术后。手术本质上对组织和皮肤有害，并激活身体对压力和创伤的自然反应。炎症是身体试图治愈-红血细胞引发炎症过程，白细胞积聚以对抗潜在的感染。炎症是短期内愈合的必要条件，但长期炎症可能是有害的，并可能减缓愈合过程。

在受损组织处或附近递送冷浆的冷却效果降低了受损组织的温度和代谢率，并且收缩了血管和血流。这促进愈合并抑制炎症。一旦除去冷浆(例如，融化掉)，高度氧化的、营养丰富的血液流到受损区域，减少疼痛、瘀伤和肿胀。有利地，冷浆递送法可以加速手术恢复，并减少瘀伤和瘢痕组织的形成。

冷浆可用于治疗由创伤性下肢骨折引起的膝关节屈曲受限。这种骨折后的康复通常涉及一系列运动锻炼，以解决由骨折引起的膝关节屈曲或伸展的丧失。通常情况下，进行康复治疗的患者在进行这些锻炼时会非常疼痛。为了帮助患者应对疼痛，可以将一定量的冷浆递送到膝盖周围的体内组织以抑制疼痛并减少锻炼期间的关节积液。有利地，该冷浆递送法允许患者以较少的疼痛进行一定范围的运动锻炼，这可以导致更快的恢复。

在体内组织处或附近递送一定量的冷浆的操作可用于控制手术后的疼痛。因此，冷浆疗法可以是使用硬膜外镇痛或麻醉止痛药的替代方案，硬膜外镇痛或麻醉止痛药会不适当地形成习惯。例如，可以在切口部位处或附近递送一定量的冷浆以充当局部麻醉剂。在开胸的实例中，可以在术中，在切口点上方和下方的肋间神经处或附近递送一定量的冷浆，以减轻与开胸手术相关的术后疼痛。

如以上实例中所述，在体内组织处或附近递送一定量的冷浆可以是疾病治疗操作的一部分。在一些所述实例中，递送的冷浆的冷却效果可以具有减少与手术相关的术后疼痛的额外益处。例如，在治疗心律失常的肾交感神经去神经支配术中，可以在肾动脉壁的神经处或附近(通过血管内导管)递送一定量的冷浆。递送的冷浆的冷却效果导致这些神经的细胞死亡。这是用射频能量或超声波消融神经的替代方案。然而，与射频或超声消融不同，冷浆递送操作的冷却效果具有减少手术疼痛和血管并发症的额外益处。

作为冷冻治疗剂，冷浆可以对影响传入神经通路的病理提供有效的治疗反应，这可能导致瘙痒，灼热或疼痛感。可以通过冷浆递送操作治疗的病症的实例包括但不限于感觉异常性背痛(nostalgia paresthetica)，三叉神经痛，幻肢痛，神经瘤(莫顿神经瘤)，带状疱疹后神经痛，枕神经痛，紧张性头痛和外阴痛。在用于感觉神经的一些冷浆递送操作中，冷浆用于冷冻神经松解术(cryoneurolysis)(也称为冷冻神经消融术(cryoneuroablation)，冷冻镇痛术(cryoanalgesia)和冷冻神经调节术(cryoneuromodulation))。在感觉神经处或附近递送的冷浆的冷却效果减少了该神经的神经支配或传导。例如，在三叉神经处或附近递送冷浆的冷却效果降低了对三叉神经的感觉神经支配。

在用于感觉神经的其他冷浆递送操作中，冷浆用于冷冻消融。在感觉神经处或附近递送的冷浆的冷却效果破坏或损坏神经。例如，为了治疗枕神经痛，在枕骨神经处或附近递送冷浆，其中所递送的冷浆的冷却效果消融枕骨神经。

可以通过在受影响的组织处或附近递送冷浆来治疗各种皮肤病。例如，冷浆的冷却效果可以减轻与诸如硬化性苔藓，扁平苔藓，特应性皮炎(湿疹)，牛皮癣和结节性痒疹等疾病相关的炎症和疼痛。冷浆还可用于治疗由感觉神经介导的皮肤刺激或瘙痒/灼烧感，包括头皮瘙痒和外阴瘙痒。在这些实施例中，冷浆用作镇痛剂抑制真皮上的感觉神经元活性。冷浆可进一步用于减少和/或修平瘢痕疙瘩，肥厚性瘢痕和其他表面瘢痕。例如，冷浆的冷却效果可以破坏或减少构成瘢痕的细胞，从而减少其体积。

用冷浆治疗可以替代治疗皮肤病的常规方法。例如，为了治疗湿疹，冷浆可以是局部抗炎药的可行替代品。冷浆治疗也可以是辅助治疗，并与另一种处理一起使用以增强该治疗的有效性。例如，为了治疗单纯性扁平苔藓，可以在病变处或附近递送冷浆，同时将皮质类固醇施用于所述病变。

冷浆也可用于治疗与胸膜炎，肺癌，哮喘，肋骨骨折，肌肉拉伤和带状疱疹相关的胸痛。根据每个疼痛源，在喉部和肺部衬里组织处或附近传递的冷浆的冷却效果可以减轻这些组织的炎症以及与胸膜炎相关的疼痛。冷却效果减少了发送到中枢神经系统的疼痛信号。为了治疗与肺癌相关的疼痛，冷浆可用作恶性病例的姑息性措施。在肺部或肺部附近递送的冷浆的冷却效果可以缓解呼吸困难和咯血的症状。

为了治疗与哮喘相关的疼痛，在支气管上或附近递送的冷浆的冷却效果可导致支气管短期扩张，导致强制呼气量增加。另外，冷浆的冷却效果可以对支气管粘膜中的慢性炎症过程具有抑制作用，从而减轻疼痛。为了治疗与肋骨骨折相关的疼痛，在骨折处或附近递送的冷浆的冷却效果可以减少损伤引起的炎症反应，从而减轻疼痛。

为了治疗与肌肉紧张相关的疼痛，在紧张的肌肉处或附近递送的冷浆的冷却效果可以通过减慢神经冲动，减少由于局部血管收缩引起的炎症以及由于减少细胞中的代谢率而加速愈合来减轻疼痛。为了治疗与带状疱疹相关的疼痛，在受影响的组织处或附近递送的冷浆的冷却效果可通过抑制或减少感觉神经活动来减轻疼痛和不适。由于冷浆倾向于提高代谢率，冷浆处理具有能量增加的附加益处：发生头痛、发烧和发冷的倾向较少；并减少对药物的依赖来控制症状。

冷浆可用于治疗尾骨痛(coccydynia)或尾骨疼痛(tailbone pain)。在尾骨区域中的血管处或附近递送的冷浆的冷却效果可导致这些血管的血管收缩。这反过来可以减轻疼痛，并控制与尾骨痛相关的炎症和水肿。

冷浆可用于治疗腰椎间盘突出症(有或没有神经根病)相关的腰痛和疼痛。这种冷浆疗法可与脊柱减压疗法一起使用。治疗的组合可以提供安全和适当的椎间盘突出治疗。其他益处包括减轻疼痛和头痛以及改善注意集中度(concentration)。

冷浆可用于治疗与骨关节炎或小关节综合征相关的疼痛，包括腰骶小关节综合征和腰椎小关节综合征。在脊柱中的两个椎骨之间的关节处或附近递送冷浆可以暂时缓解疼痛。冷浆的冷却效果可以使周围肌肉松弛，从而导致伤害感受信息的减少。

将冷浆递送到体内组织也可用于治疗舌的各种疾病。例如，血管瘤是一种可以在舌的皮下层形成的良性血管瘤，可以通过在皮下病变处或附近递送一定量的冷浆来治疗。白斑病是口腔粘膜的主要白色病变，可通过在病变处或病灶附近递送一定量的冷浆来治疗。冷浆递送法也可用于治疗“灼口综合征”，一种通常涉及舌头的慢性疼痛病症。在该中，在舌下神经和迷走神经的咽支处或附近递送一定量的冷浆。

将冷浆递送到体内组织也可用于冷冻截断术中。该操作包括应用闭塞止血带以隔离患者受影响的肢体并将冷的浆液递送到受影响的体内组织(例如，使用图1的递送装置205)。这样可以冷却肢体，并允许患者在进行正式截肢前进行医学优化。例如，具有导致血液动力学不稳定的肢体坏疽或坏死性感染的患者可在截肢前通过使用冷冻截断术从而将感染与循环隔离进行恢复。

上述将冷浆递送到受影响肢体的体内组织的技术允许在医学优化之后以选择性方式进行高风险的紧急截肢。有利地，患者可以充分地复苏，并且可以安全地延迟截肢，直到患者足够稳定以耐受从容不急的手术。

将冷浆递送至体内组织也可用于治疗多种癌症。例如，可以通过在相应损伤部位处或附近递送一定量的冷浆来治疗原发性皮肤B细胞淋巴瘤，光化性角化病(癌前皮肤生长)，鳞状和基底细胞癌以及结膜淋巴瘤。在一些情况下，冷浆递送法可以提供比传统方法的更好替代方案。例如，治疗结膜淋巴瘤的冷冻疗法为放射治疗提供了较低成本的替代方案，其具有较少的眼部和全身并发症。

在像车祸那样的事故后，受伤的人可能遭受软组织损伤，骨折，出血和/或重要器官和血管的撕裂。如果不及时治疗，这些创伤可能会导致严重的残疾和死亡。可以使用在受伤的组织处或附近递送冷浆的操作来治疗创伤性损伤。在受伤区域处或附近递送冷浆料(例如，使用图1的递送装置205)引起血管收缩并降低局部组织温度。反过来，血管收缩可减少流向受伤部位的血液以限制出血，而局部细胞代谢的减少则可防止细胞死亡。这种冷浆递送术也可用于其他创伤，包括钝伤，穿透伤和热伤。例如，冷浆递送操作可用于减少肿胀/浮肿，反应性充血或降低肌肉效率。由于神经肌肉传递受损，冷浆的递送也可以具有镇痛作用。

冷冻疗法利用通过分别使用例如氩气和氦气冷冻和解冻来诱导组织破坏的原理。消融治疗对老年患者，合并症患者或孤立肾脏或肾功能不全的小肾脏肿块(SRM)患者特别有用。消融疗法具有较少的与手术相关的并发症，并且有望在中期肿瘤学上取得成功。长期结果正在积累。与射频消融(RFA)相比，冷冻疗法可能是一种更好的肿瘤控制手段。消融治疗已成为SRM的可行治疗选择，其无复发生存率已接近于根除术。

纤维腺瘤是坚实的非癌性乳腺肿瘤，最常见于青春期女孩和30岁以下的女性。纤维腺瘤是年轻女性中最常见的乳房肿块。治疗可包括监测以检测纤维腺瘤的大小或感觉的变化，评估肿块的活组织检查或移除它的手术。

在纤维腺瘤处或附近递送冷浆的操作是诸如肿块切除术之类的微创、非手术替代。该操作在纤维腺瘤处或附近输送冷浆，以破坏或减小纤维腺瘤的小。该操作可以包括在超声引导下输送冷浆料(例如，使用图1的输送装置205)。该操作还可以包括：首先递送冷浆来冷冻纤维腺瘤，解冻该纤维腺瘤，然后第二次递送冷浆来重新冷冻解冻的纤维腺瘤。冻结，解冻和冻结的顺序可能有助于破坏或缩小纤维腺瘤的大小。前述操作也可以用于乳腺肿瘤。

众所周知，体温过低会推迟因供血不足和氧气剥夺对组织造成的损害。低温的潜在保护特性的一个重要实例是在心脏骤停方面。短暂的低温可以明显增强心脏细胞在严重缺血中存活的能力。将冷浆应用到心脏以及其他组织可以减少由缺血组织的突然再灌注引起的组织损伤。

可通过胃肠道递送冷浆以冷却邻近胃肠道的器官，包括肺，心脏，肾，胆囊和脾。人胃肠道可分为上胃肠道和下胃肠道。上胃肠道包括口、食道、胃和十二指肠。胃肠道的开始，即口，限定了第一冷浆递送操作的进入点。在该操作中，将适当尺寸的管或导管插入患者口腔中并通过上胃肠道前进，直到管/导管到达患者的口和十二指肠之间的期望位置。一旦到达，就可以递送一定量的冷浆(例如，使用连接到管/导管的图1所示递送装置205)，从而冷却与递送位置相邻的器官。

胃肠道包括小肠和大肠，其又包括结肠，直肠和肛门。在胃肠道末端，肛门限定了第二冷浆递送操作的进入点。在该操作中，将适当尺寸的管或导管插入患者的肛门并通过下胃肠道前进，直到管/导管到达患者的肛门和十二指肠之间的期望位置。一旦到达，就可以递送一定量的冷浆(例如，使用连接到管/导管的图1所示递送装置205)，从而冷却与递送位置相邻的器官。

选择使用哪种冷浆递送操作可以基于哪个器官作为冷却目标。在选择使用哪种冷浆递送操作时，还可以考虑其他因素，例如患者舒适度。如上所述，通过胃肠道递送冷浆是有利的，因为胃肠道是穿过患者身体的自然导管，其通过许多器官附近。这些器官中的一些难以从患者外部到达(例如，由于位置和/或接近其他器官)。因此，通过胃肠道递送冷浆的操作可以是冷却体腔的便利方式。

动脉粥样硬化或动脉硬化是由动脉中斑块(脂肪沉积物，钙沉积物和瘢痕组织)的累积引起的。如果不治疗，动脉粥样硬化可导致心脏病发作或中风；这是美国男性和女性死亡和残疾的两个主要原因。治疗可以包括血管内支架手术，其中称为血管内支架的微细金属丝网管放置在受影响的动脉中以校正由斑块阻塞的动脉变窄。

在将血管内支架置于受影响的动脉中时，存在一些斑块可能从动脉壁脱落并阻塞动脉的风险。不希望的是，这可能导致患者在血管内支架手术期间出现心脏病发作或中风。为了防止这种风险，可以使用在放置支架之前递送冷浆以硬化斑块的操作。该操作包括将在尖端具有瘪球囊的导管穿过患者腹股沟中的切口进入受影响的血管。整个操作可以用荧光镜观察。然后用冷浆填充球囊，从而扩大球囊，使其接触血管壁上的斑块。递送的冷浆由此冷却并硬化所述斑块。

一旦斑块冷却并硬化，就将球囊放空(例如，融化或除去所述冷浆)，并从患者体内取出导管。然后将血管内支架置于另一在尖端具有瘪球囊并且位于支架内部的导管上穿过相同的切口进入的受影响的血管。将球囊导管引导至阻塞区域并使球囊膨胀，使支架展开并压靠血管壁上的冷却和硬化的斑块。然后将气球放气并从容器中取出。所述支架永久地保留在血管中以保持血管壁打开并允许血液像功能正常的健康动脉一样自由通过。细胞和组织将开始在支架上生长，直到其内表面被覆盖。然后它成为功能性动脉的永久部分。

在该操作的方便的实例中，可用单一导管递送冷浆并放置血管内支架。有利地，这样的示例可以减少执行该操作所花费的时间量。

如前所述，图1的递送装置205可用于将冷浆递送到体内组织。更详细地，递送装置205能够在护理点处为冷浆提供持续的搅动，例如通过递送装置205内的刀片的旋转，利用振动或两者皆有。通过使用小型冷却套管，冷浆可在递送装置205内冷却/保持冷却，该冷却套管容易在递送装置205上滑动并在护理点提供冷却。冷却套管可以通过多种机制冷却或保持冷浆的温度，例如提供制冷剂，引发吸热反应和压缩气体。在2016年2月26日提交的美国临时申请号62/300,679和2016年11月2日提交的美国临时申请号62/416484中描述了递送装置的其他实例，其全部内容通过援引加入本文作为参考。

所述冷浆可以由任何无菌的生物相容性流体制成，该流体能够被冷却以提供冷浆。通过将流体提供给递送装置205并在搅拌流体的同时冷却递送装置205内的流体，可以在递送装置205自身中产生冷浆。冷浆也可以在单独的室中生产，然后转移到递送装置205。用于制备冷浆的装置和制备冷浆的方法的其他实例也在美国临时申请62/416484中描述。

优选地，将流体的温度冷却至或低于约10℃，7℃，5℃，4℃，3℃，2℃，1℃，0℃，-1℃，-2℃，-3℃，-4℃，-5℃，-10℃，-15℃，-20℃，-30℃，-40℃和-50℃。产生的冷浆具有多个无菌冰粒，适合于递送到受试者体内。美国临时申请号62/300,679和国际申请PCT/US2015/047292和PCT/US2015/047301中提供了示例性浆料组合物，浆料温度和冰粒的横截面尺寸，其全部内容通过援引加入本文作为参考。应理解，根据本发明的冷浆的优点在于所述的冷浆组合物适于递送至体内组织，使得浆液可被递送至患者体内组织并留在体内(例如，在冷却完成后不需要除去浆液)。

Claims (12)

1.一种用于在受试者的棕色脂肪组织中诱导非颤抖产热的方法，所述方法包括：

将有效量的冷浆递送到受试者体内的组织。

2.权利要求1所述的方法，其中所述冷浆被递送到的体内组织与包括冷感受器的组织相邻。

3.权利要求1所述的方法，其中所述冷浆被递送到的体内组织包括冷感受器。

4.权利要求3所述的方法，其中所述具有冷感受器的体内组织是以下中的任何一种：脂肪组织，结肠组织，腹部组织和下丘脑组织。

5.权利要求1所述的方法，其中所述递送包括使用注射器注射所述冷浆。

6.权利要求1所述的方法，其中所述递送包括通过导管递送所述冷浆。

7.权利要求1所述的方法，还包括在用于递送冷浆的注射器中制造所述冷浆。

8.权利要求1所述的方法，还包括施用有效量的冷浆以治疗肥胖症或体重相关病症。

9.权利要求8所述的方法，还包括选择将给予其所述冷浆的受试者。

10.权利要求8所述的方法，还包括评估施用所述冷浆的结果。

11.一种方法，包括：

将有效量的冷浆递送到选自以下组成的组的神经：外周神经，植物神经，体神经，副交感神经，交感神经，中间神经元，颈神经丛，臂丛神经，腰丛神经，骶丛神经，尾椎神经丛，腹腔神经丛神经，Aurbach神经丛神经，Meissner神经丛神经，枕小神经，耳大神经，横颈神经，颈袢，锁骨上神经，膈神经，肌皮神经，腋神经，桡神经，正中神经，尺神经，髂腹下神经，髂腹股沟神经，生殖股神经，外侧皮神经，股神经，闭孔神经，臀上神经，臀下神经，后皮神经，胫神经，腓骨(腓)神经，会阴神经，坐骨神经，基底(pedestal)神经，肋下神经(横向腹部神经)，椎旁神经，锁骨下神经，肋间神经，肌间沟神经，三叉神经，皮神经，脊神经，颅神经，运动神经，感觉神经，肠神经，皮下神经。

12.一种方法，包括：

将有效量的冷浆递送到外周神经的神经束膜鞘。

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