CN110804057A - 替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示的替比培南酯氢溴酸盐晶型，该晶型的稳定性好，吸湿性低，适合固体制剂应用，利于新剂型开发。

Description

替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药 用途

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途。

背景技术

替比培南匹伏酯，英文名Tebipenem pivoxil，或译为泰比培南匹伏酯，其化学结构式如下：

在本申请中也简称为“替比培南酯”。

替比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的新成员，对革兰阳性、阴性菌均具有较强抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属及粘膜炎莫拉菌(布兰汉球菌属)敏感，对青霉素敏感的耐药肺炎链球菌与流感嗜血菌的疗效较好。替比培南酯颗粒剂是世界上第一个口服给药的碳青霉烯类抗生素，具有临床用药的顺应性强、抑菌浓度低、不易导致细菌耐药性的出现、副作用小、用药安全性高等优点，用于儿科病人耳、鼻、喉与上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎等。

替比培南酯因其结构上的特点，稳定性差，在原料药、制剂的制备和储存过程中易降解、易发生晶型转变。另外，此类抗生素多具有晶型的多样性，不同的合成路线、不同的结晶工艺生产的晶型可能不同，进而可能影响原料药和制剂的质量和稳定性，还可能影响制剂的可加工性、疗效和安全性。因此，关注替比培南酯及其衍生物的研究，关注其晶型研究，关注其固体制剂开发，十分必要。

专利文献WO2018145089A1公开了替比培南酯盐的多种晶型，包括乙烷磺酸盐、酮戊二酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲烷磺酸盐、氢溴酸盐和乙二酸盐的晶型，并公开了它们的表征数据和制备方法，但是没有提及这些盐的晶型具有何种优势。

目前已知的替比培南酯氢溴酸盐的合成路线有两条。

路线一：专利文献CN102558181B报道，以替比培南酸为原料，DMF作为溶剂，在碳酸氢钠作用下，与特戊酸溴甲酯反应得到替比培南酯氢溴酸盐，工艺路线如下所示：

路线一的缺点是替比培南酸与特戊酸溴甲酯很难发生反应，而且特戊酸溴甲酯价格昂贵。

路线二：专利文献WO2018145089A1报道了替比培南酯氢溴酸盐的三种晶型及其制备方法，其中：

(1)以替比培南酯为起始原料，以乙腈或乙醇为溶剂，等当量添加1M的氢溴酸四氢呋喃溶液，25℃下搅拌20分钟，然后在2小时内以0.2℃/分钟冷却至0℃或5℃并保温2小时，得到替比培南酯氢溴酸盐晶型B(在本文中也简称为晶型B)；

(2)以替比培南酯为起始原料，以叔丁醇为溶剂，等当量添加1M的氢溴酸四氢呋喃溶液，冷冻并冻干16小时，所得固体在50℃下用1,2-二甲氧基乙烷打浆，再以0.2℃/分钟冷却至5℃，25℃保温72小时，得到替比培南酯氢溴酸盐晶型C(在本文中也简称为晶型C)；

(3)以替比培南酯为起始原料，溶解于最小体积的叔丁醇中，50℃下等当量滴加1M的氢溴酸四氢呋喃溶液，然后冷冻并冻干16小时，所得固体60℃下干燥4小时后在二乙醚中50℃下搅拌30分钟，再以0.2℃/分钟冷却至5℃，25℃保温24小时，得到替比培南酯氢溴酸盐晶型D(在本文中也简称为晶型D)。

据该专利文献WO2018145089A1报道晶型D不稳定，易转变为晶型B，易潮解。本发明人按照该专利文献的制备方法进行了多次实验，均得不到所述的替比培南酯氢溴酸盐的晶型B、晶型C和晶型D。此外，实验中还发现乙腈作溶剂时其残留溶剂含量高，达不到原料药的质量要求；叔丁醇作溶剂时，难烘干，其残留溶剂含量高，也达不到原料药的质量要求。

基于上述这些问题，本领域需要提供一种稳定性好、吸湿性低、质量高、适合固体制剂应用、利于新剂型开发的替比培南酯或其衍生物的新晶型，同时需要其制备工艺简便、适合工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了如式(I)所示的替比培南酯氢溴酸盐的新晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途。

根据本发明的目的，本发明提供替比培南酯氢溴酸盐的晶型H，在本文中将其简称为晶型H。

根据本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射在以下位置具有以衍射角2θ角度表示的特征峰：9.3±0.2°、10.7±0.2°、13.0±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°和20.7±0.2°。

进一步地，根据本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射在以下位置具有以衍射角2θ角度表示的特征峰：9.3±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°和23.5±0.2°。

更进一步地，根据本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射具有以下衍射角2θ角度表示的特征峰，这些特征峰及其相对强度如表1所示：

表1

非限制性地，根据本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

将本发明晶型H的XRPD图谱与专利文献WO2018145089A1报道的晶型B、晶型C、晶型D的XRPD图谱对比，显示它们为不同的晶型，本发明的晶型H是新晶型。

本发明中“晶型”是指被X-射线粉末衍射图表征所证实的。本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H是以X-射线粉末衍射图中衍射角2θ角度表示的特征峰来表征的，或者直接以X-射线粉末衍射图来表征的。本领域技术人员能够理解，由于受仪器条件、样品准备、样品纯度等因素的影响，晶型的X-射线粉末衍射图特征峰的2θ角度会在一定误差范围内波动，通常允许±0.2°的误差。由于样品厚度等实验因素的影响也会造成峰角度的整体偏移，因此通常允许一定的偏移。此外，X-射线粉末衍射图特征峰的相对强度也可能随着实验条件变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何晶体或晶型如果具有与本发明晶型H的X-射线粉末衍射图谱相同或相似的特征峰均属于本发明范畴之内。

本发明的晶型H的傅里叶红外光谱在波数为3487cm^-1、3416cm^-1、2976cm^-1、2870cm^-1、1764cm^-1、1753cm^-1、1653cm^-1、1552cm^-1、1456cm^-1、1338cm^-1、1118cm^-1和966cm^-1处具有特征峰。

经高分辨质谱(HRESI-MS)测试，证明本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的分子结构中含有1个溴原子。

经热重分析法(TGA)测试，本发明的晶型H的TGA图谱在100℃之前约有1.2％(w/w)的台阶式失重。

经差示扫描量热法(DSC)测试，本发明的晶型H的DSC图谱在180℃-210℃之间有一放热峰。

经毛细管法熔点测试，本发明的晶型H的熔点约163℃-167℃，高于替比培南酯的熔点(约133℃)，说明本发明的晶型H的稳定性好。

用偏光显微镜观察，本发明的晶型H为规则的柱状晶体，这样的晶体形貌有利于在固体制剂中应用，具有流动性好、易成型、易过筛等优点。

经颗粒度检测，本发明的晶型H的颗粒细微均匀，粒径约为d(0.1)＝5μm、d(0.5)＝25μm和d(0.9)＝65μm，比表面积约0.7m²/g。对于口服固体制剂特别是难溶药物的应用而言，随着原料药粒径的减小，其均匀性增大，比表面积增大，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，有利于改善药物的溶出度，溶出速率也加快，从而提高生物利用度。由均匀度高、流动性好的细颗粒制得的固体制剂主药含量分布均匀，重量差异小，批次保持一致，片剂更为细腻均匀。

经溶解度测试，在室温下1克晶型H可溶解于6毫升无水乙醇和3毫升水的混合溶液中。相比替比培南酯难溶于水给制剂开发带来的困难，本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H属于易溶化合物，这一性质有利于采用常规方法来制备固体制剂，便于工业化，也利于新剂型的开发。

根据本发明目的，本发明还提供一种所述替比培南酯氢溴酸盐晶型H的制备方法，包括以下步骤：

(1)将替比培南酯溶解在第一有机溶剂中形成替比培南酯溶液，

(2)将氢溴酸溶解在第二有机溶剂中形成氢溴酸溶液，

(3)在搅拌下，将步骤(2)的氢溴酸溶液滴加至步骤(1)的替比培南酯溶液中，滴加完毕，保温析晶，得到所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，

其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂均选自丙酮、丁酮、1，4-二氧六环或异丙醇中的一种或多种。

根据本发明的制备方法，其中所述替比培南酯与所述氢溴酸的摩尔比为1:0.9～1:1.2。

根据本发明的制备方法，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂可以相同，也可以不同。从成本和溶剂回收角度考虑，优选所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂为相同的单一溶剂，选自丙酮、丁酮、1，4-二氧六环或异丙醇。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中所述替比培南酯溶液的温度为0℃～5℃。

根据本发明的制备方法，步骤(2)中所述氢溴酸溶液的温度为0℃～10℃。

根据本发明的制备方法，步骤(3)中保温温度为-40℃～5℃，析晶时间为1～3小时；优选地，保温温度为0℃～5℃，析晶时间为1～2小时。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中所述替比培南酯与所述第一有机溶剂的质量体积比为1:8～1:20；优选地，步骤(1)中所述替比培南酯与所述第一有机溶剂的质量体积比为1:10～1:18。

根据本发明的制备方法，步骤(2)中所述氢溴酸与所述第二有机溶剂的质量体积比为1:8～1:10。

本发明中，术语“质量体积比”是指克与毫升的比例(g/mL)。

根据本发明的制备方法，步骤(3)中，搅拌转速为300-500转/分钟。

根据本发明的制备方法，步骤(3)中，滴加的时间一般控制在1小时内滴完。延长时间不影响晶型H的形成，但对收率稍有影响。

根据本发明的制备方法，所述制备方法中步骤(1)和步骤(3)在氮气保护下进行。

根据本发明的制备方法，步骤(3)保温析晶完成后采用本领域的常规方法对产物进行后处理，例如过滤、洗涤和干燥。所述过滤，一般是在实验条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。滤饼经洗涤溶剂洗涤，洗涤溶剂的选择通常和反应溶剂保持一致，可选自丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、异丙醇中的一种或多种。洗涤溶剂用量(毫升)一般是替比培南酯质量(克)的2-3倍。常规的干燥方法包括常温干燥、减压干燥或鼓风干燥，干燥设备为通风橱、真空烘箱或鼓风烘箱。干燥温度为20～30℃，干燥时间为10～12小时。优选减压干燥，压力小于0.09Mpa,干燥温度为20～30℃，干燥时间为6～8小时。

本发明制备方法中，起始原料替比培南酯来自市售，例如浙江海翔药业股份有限公司销售的替比培南酯，纯度≥99.0％。

本发明制备方法中，起始原料氢溴酸是溴化氢的水溶液，来自市售，一般其重量百分浓度为40％～62％，例如40％、47％、48％、49％、52％、62％，常用浓度为47％～49％，例如47％、48％、49％。

本发明的技术方案具有以下有益效果：

与在先专利文献WO2018145089A1公开的晶型B、晶型C、晶型D相比，本方法的替比培南酯氢溴酸盐晶型H具有优异的理化性质。晶型H的稳定性很好，在加速稳定性试验40℃、75％相对湿度条件下放置1个月，HPLC纯度仍保持≥99.5％，吸湿性基本不变，外观不变，晶型不变；自然存放6个月的稳定性好，HPLC纯度仍保持≥99.9％，吸湿性不变，外观不变，晶型不变。这些性质能满足原料药的质量要求，有利于提高原料药和制剂的质量和稳定性。晶型H为规则的柱状晶体，颗粒细微均匀，适合口服固体制剂的应用，特别是难溶药物的应用，有利于改善药物的溶出度、溶出速率，提高生物利用度，由均匀度、流动性好的细颗粒制得的固体制剂主药含量分布均匀，重量差异小，批次一致性好，片剂更为细腻均匀。本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H比替比培南酯的溶解度显著提高，有利于采用常规方法来制备固体制剂，便于工业化，也有利于新剂型的开发。另一方面，本发明晶型H的制备方法操作简便，反应条件温和，不使用昂贵的试剂，筛选的反应溶剂避免了乙腈、叔丁醇等残留溶剂问题，反应收率≥95％，产物纯度≥99.5％，具有工业应用前景。

根据本发明目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H或者根据本发明制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，以及至少一种药学上可接受的辅料。

本发明药物组合物优选制成口服给药制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末、锭剂、干糖浆、糖浆、混悬剂等。片剂又可分为素片、包衣片、咀嚼片、分散片、泡腾片、含片、舌下片、口腔贴片、肠溶片等。为了满足临床的不同需要，维持较理想的释药速度和较高的生物利用度，所述药物组合物还可以制成缓释制剂或控释制剂或具有多层结构。优选地，本发明的药物组合物制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。优选地，本发明的片剂、胶囊剂、颗粒剂均可采用包衣方法将药物包裹在一定厚度的衣膜内制成固体缓释制剂。

本发明药物组合物中的辅料是本领域技术人员公知的，常用的药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、缓释剂、致孔剂、润滑剂、溶剂、稳定剂、包衣剂、增塑剂、着色剂、调味剂、防腐剂、抗氧剂、助流剂、抗粘剂、增溶剂等，还包括它们的各种型号和规格。这些药用辅料可选用以下物质但不局限于以下物质，例如填充剂选用乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、右旋糖酐、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙中的一种或多种；粘合剂选用阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、淀粉浆、糖浆、树胶中的一种或多种；崩解剂选用淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅中的一种或多种；润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油中的一种或多种；起缓释或控释作用的辅料(例如，缓释剂)选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚乙烯醇、蜡中的一种或多种；溶剂选用无菌水、乙醇、丙醇、甘油中的一种或多种；调味剂选自甜味剂或芳香剂中的一种或多种；增溶剂选用非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂中的一种或多种；包衣剂选用水溶性的高分子材料或水不溶性高分子材料的水分散体，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或多种；增塑剂选用聚乙二醇、聚山梨酯80、柠檬酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三乙酯中的一种或多种；助流剂与抗粘剂选用滑石粉、硬脂酸甘油酯(单甘酯及二甘酯)、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种；着色剂选用铝色淀、铁氧化物、二氧化钛中的一种或多种，等等。每一种辅料必须是药学上可接受的，能与处方中的其他成分兼容并且对患者无害。

任选地，本发明药物组合物中还可以含有一种或多种其它的药物活性组分，所述其它的药物活性组分可选自β-内酰胺类如青霉素类、头孢菌素类、碳头孢烯类、头霉素类、碳青霉烯类、单内酰环类、唑烷酮类、喹诺酮类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类、氯霉素类、甘氨环素类、林可酰胺类、脂肽类、脂缩肽类和恶唑烷酮类等药物。

本发明的药物组合物采用本领域技术人员公知的制备方法来获得，包括：将本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H或者根据本发明制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H作为药物活性成分与一种或多种的药学上可接受的辅料，任选地与一种或多种的其他的药物活性成分均匀混合，通过一定的工艺和设备制成一定的剂型。固体制剂，例如颗粒剂、胶囊剂、片剂的制备方法可以是：将药物活性成分与辅料均匀混合、干法制粒、湿法制粒或挤出法制成颗粒或微丸，可选地对颗粒或微丸包衣，将获得的颗粒或微丸分装成颗粒剂或压制成片剂或填充于药用胶囊中制成胶囊剂。

根据本发明目的，本发明还提供替比培南酯氢溴酸盐晶型H或者根据本发明制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H在制备抗菌药物中的用途。微生物感染是病原性细菌感染的结果。病原性细菌的实例包括但不限于气杆菌属(Aerobacter)、气单胞菌属(Aeromonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、农杆菌属(Agrobacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴尔通氏体属(Bartonella)、博代氏杆菌属(Bordetella)、布鲁氏菌(Brucella)、伯克氏菌属(Burkholderia)、鞘杆菌属(Calymmatobacterium)、弯曲菌属(Campylobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、哈夫尼菌属(Hafnia)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、军团菌属(Legionella)、李斯特菌属(Listeria)、摩根氏菌属(Morganella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、弧菌属(Vibrio)和耶尔辛氏菌属(Yersinia)的细菌。此类细菌的具体实例包括哈氏弧菌(Vibrio harveyi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、发光假单胞菌(Pseudomonas phosphoreum)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、洋葱伯克氏菌(Burkholderiacepacia)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。

根据本发明目的，本发明还提供替比培南酯氢溴酸盐晶型H或者根据本发明制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H在制备治疗和/或预防耳鼻喉感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、肺炎、菌血症、全身感染、败血症、败血性休克、尿路感染、胃肠道感染、心内膜炎、骨感染、中枢神经系统感染或皮肤和软组织的感染的药物中的用途。

根据治疗目的选择本发明的药物组合物，剂量可以在很宽的范围内变化，这取决于患者的年龄、体重、症状、药物剂型、医生诊断等，通常以替比培南计从低剂量范围开始约1mg至约1000mg，高剂量范围可达到约200mg至约3000mg，通常每天给药一次或几次。

附图说明

图1是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2是本发明实施例1、2的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的XRPD图谱与WO2018145089A1报道的晶型B的XRPD图谱的对比图。

图3是本发明实施例1、2的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的XRPD图谱与WO2018145089A1报道的晶型C的XRPD图谱的对比图。

图4是本发明实施例1、2的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的XRPD图谱与WO2018145089A1报道的晶型D的XRPD图谱的对比图。

图5是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的TGA图谱。

图6是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的DSC图谱。

图7是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的偏光显微镜图像。

图8是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的傅里叶红外光谱图谱。

图9是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的颗粒度图谱。

图10是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的高分辨质谱图谱。

图11是本发明的替比培南酯氢溴酸盐晶型H自然存放稳定性试验中样品的XRPD图谱。

具体实施方式

通过以下实施例将有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法的诸多改变可在不脱离本发明范围的情况下实现。

实施例中所用的各种原料和试剂无特别说明均为市售购买，其信息如表2所示。

表2原料和试剂的信息表

实施例中检测所用的仪器和条件如下：

HPLC纯度测试：仪器为安捷伦公司的AgiLent-1200型液相色谱仪。色谱柱：WatersAtlantis dC18 5μm,250mm×4.6mm；检测波长：UV225nm；柱温：25℃；流动相：水：乙腈(v/v)为2：3；流速：1.0mL/min；进样量：5μL。

GC残留溶剂测试：仪器为安捷伦公司的AgiLent7890A，顶空进样器7697A；色谱柱：DB-624 30.0m×0.53mm I.D.×3.0μm。

X-射线粉末衍射(XRPD)测试：仪器为Bruker D8 Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，40kV和40mA的操作条件，样品在室温条件下测试。

热重分析法(TGA)测试：仪器为TA Q500型，室温至250.0℃范围内，升温速率10.0℃/min，N₂流速为40mL/min。

差示扫描量热法(DSC)测试：仪器为TA Q200型，室温至220.0℃范围内，升温速率10.0℃/min，N₂流速为50mL/min，铝盘，加盖打孔。

傅里叶红外光谱(IR)测试：FTIR 8400S傅里叶变换红外光谱仪，日本岛津公司；溴化钾压片法：将样品置玛瑙钵中，加入干燥的溴化钾细粉作为分散剂，充分研磨混匀，取适量置于压片模具中压片。

毛细管法熔点测试：MP70自动熔点仪，梅特勒托利多公司；方法：按照2010中国药典附录ⅥC第一法测定，用毛细管吸取少量样品，在50-60cm玻璃管中压实，约3mm，放进自动熔点仪测定。

颗粒度测试：Scirocco 2000马尔文粒度仪,马尔文公司；方法：1)检测条件：分析模式：通用；吸收率：0.1；折射率：1.500；灵敏度：正常；测量时间：8s；背景时间：8s；遮光度：0.5％～6％；进样器设置：振动进样速度：50％；分散气压：2Bar；2)操作步骤：将马尔文粒度仪开启设置检测条件，预热半小时后，加入样品适量循环测量3次并记录图谱，取平均值。

偏光显微镜观察：偏光显微镜型号XSP-2CA，上海光学仪器厂；方法：用毛细管攒取少量样品在载玻片上，涂上少量液体石蜡，放在偏光显微镜下观察，记录图像。

高分辨质谱(HRESI-MS)分析：仪器型号：美国Bruker micrOTOF-Q II；测定条件：ESI源，Negative模式；测试方法：取适量样品溶于甲醇，充分溶解后过滤，取滤液进行质谱分析。

加速稳定性实验：恒温怛湿箱，型号CLC707-TV，德国MMM集团Climacell。

实施例1

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮90ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.77g(0.0105mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间0.5h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，用10ml丙酮洗涤，20-30℃下减压烘干6h得5.61g晶体，收率97％、纯度99.78％、熔点163-165℃。

所得晶体的X-射线粉末衍射图如图1所示，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

经高分辨质谱测试，图谱如图10所示。图谱解析：HRESI-MS负离子质图谱中，在m/z576.0853和578.0853处具有较强的同位素离子簇峰，分别为样品的[M-H]^-和[M+2-H]^-，二者的相对丰度比约为1:1，说明样品分子结构中含有1个溴原子；该离子峰的准确分子式为C₂₂H₃₁BrN₃O₆S₂，说明样品的分子式为C₂₂H₃₂BrN₃O₆S₂，分子量为578，与替比培南酯氢溴酸盐的分子式和分子量一致。

经TGA测试，晶型H的TGA图谱在100℃之前约有1.2％(w/w)的台阶式失重，如图5所示。

经DSC测试，晶型H的DSC图谱在180-210℃之间出现一放热峰，如图6所示。

用偏光显微镜观察，晶型H为规则的柱状晶体，图像如图7所示。

晶型H的傅里叶红外光谱图谱如图8所示。

经颗粒度测试，晶型H的粒径d(0.1)＝4.753μm、d(0.5)＝24.715μm和d(0.9)＝65.801μm，比表面积0.673m²/g，如图9所示。

室温下，1克晶型H可溶解于6毫升无水乙醇和3毫升水的混合溶液中。

经气相色谱GC检测，晶型H的丙酮残留溶剂476.977ppm。

实施例2

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮90ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.69g(0.01mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间0.5h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，用10ml丙酮洗涤，20-30℃下减压烘干6h得5.67g晶体，收率98％、纯度99.98％、熔点164-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

将实施例1、2所得晶型H的XRPD图谱与专利文献WO2018145089A1报道的晶型B、晶型C、晶型D的XRPD图谱进行对比，见图2-4，显示它们是不同的晶型，晶型H为新晶型。

实施例3

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮80ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.52g(0.009mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间0.5h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，10ml丙酮洗涤，20-30℃减压烘干6h得5.55g晶体，收率96％、纯度99.75％、熔点164-166℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例4

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮40ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.69g(0.01mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0℃保温1h，过滤，10ml丙酮洗涤，20-30℃减压烘干6h得5.53g晶体，收率95.59％、纯度99.38％、熔点163-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例5

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮100ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.69g(0.01mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0℃保温1.5h，过滤，10ml丙酮洗涤，20-30℃减压烘干6h得5.51g晶体，收率95.24％、纯度99.88％、熔点164-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例6

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮90ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.69g(0.01mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，-20℃保温2h，过滤，10ml丙酮洗涤，20-30℃减压烘干6h得5.50g晶体，收率：95.07％、纯度99.68％、熔点163-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例7

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮90ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸1.69g(0.01mol)溶解于15ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，-40℃保温3h，过滤，10ml丙酮洗涤，20℃减压烘干6h得5.50g晶体，收率95.07％、纯度99.88％、熔点164-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例8

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯10.00g(0.02mol)、丁酮180ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸3.38g(0.02mol)溶解于30ml丁酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速500r/min条件下，将上述氢溴酸的丁酮溶液滴加至替比培南酯的丁酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0-5℃保温2h，过滤，用20ml丁酮洗涤，20-30℃减压烘干6h得11.05g晶体，收率95.5％、纯度99.95％、熔点164-166℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例9

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯10.00g(0.02mol)、异丙醇100ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸3.38g(0.02mol)溶解于30ml异丙醇中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的异丙醇溶液滴加至替比培南酯的异丙醇溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，用20ml异丙醇洗涤，20-30℃减压烘干6h得11.08g晶体，收率95.8％、纯度99.96％、熔点166-167℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例10

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯10.00g(0.02mol)、1，4-二氧六环180ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸3.38g(0.02mol)溶解于30ml 1，4-二氧六环中备用。氮气保护下，在搅拌转速400r/min条件下，将上述氢溴酸的1，4-二氧六环溶液滴加至替比培南酯的1，4-二氧六环溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，用20ml 1，4-二氧六环洗涤，20-30℃减压烘干6h得11.1g晶体，收率96％、纯度99.91％、熔点165-167℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例11

氮气保护下，0-5℃下于250ml四口瓶中投入替比培南酯5.00g(0.01mol)、丙酮90ml，搅拌溶清备用。0-10℃下将48％氢溴酸2.02g(0.012mol)溶解于17ml丙酮中备用。氮气保护下，在搅拌转速300r/min条件下，将上述氢溴酸的丙酮溶液滴加至替比培南酯的丙酮溶液中，滴加时间1h，滴加完毕，0-5℃保温1h，过滤，用10ml丙酮洗涤，20-30℃下减压烘干6h得5.699g晶体，收率98.5％、纯度99.85％、熔点164-165℃。

所得晶体分别经XRPD、TGA、DSC、偏光显微镜、IR测试，各图谱基本上与实施例1的一致，为替比培南酯氢溴酸盐晶型H。

实施例12

加速稳定性试验

将实施例2的替比培南酯氢溴酸盐晶型H样品放入两层薄膜袋中扎紧，再放入一层自封袋中封口，最后外面套铝箔袋密封，之后放入温度40℃、相对湿度75％的恒温怛湿箱中，放置1个月做加速稳定性试验，测试放置期间样品的理化性质，结果见表3。

表3加速稳定性试验的结果

注：晶型B、晶型C、晶型D的数据来自专利文献WO2018145089A1的报道。

表3的结果表明：本发明替比培南酯氢溴酸盐晶型H的化学稳定性很好，加速稳定性试验放置30天的HPLC纯度仍保持≥99.5％，与在先专利文献WO2018145089A1公开的晶型B、晶型C、晶型D相比，不易降解，其物理性质稳定，吸湿性基本不变，外观不变，晶型不变。这些性质能够满足原料药的质量要求，有利于提高原料药和制剂的质量和稳定性。

实施例13

自然存放稳定性试验

将实施例2的替比培南酯氢溴酸盐晶型H样品放入一层自封袋中封口，再置于干燥器中，于2-8℃阴凉避光自然存放6个月，测试自然存放期间样品的理化性质，结果见表4。

表4自然存放稳定性试验的结果

表4的结果表明：本发明替比培南酯氢溴酸盐晶型H的化学稳定性和物理稳定性很好，自然存放6个月的HPLC纯度仍保持≥99.9％，吸湿性不变，外观不变，晶型不变(自然存放期间样品的XRPD图谱见图11)。这些性质能够满足原料药的质量要求，有利于提高原料药和制剂的质量和稳定性。

实施例14

以替比培南酯氢溴酸盐晶型H作为药物活性成分的片剂。

处方：

制备方法：

称取处方量的替比培南酯氢溴酸盐晶型H、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉通过60目筛筛分，加入湿法混合制粒机中混合均匀，加入3％羟丙基甲基纤维素水溶液湿法制粒，混合物过40目筛，将制得的颗粒加入多功能流化床，50℃干燥50分钟，干颗粒通过40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，控制片剂重量，使用压片机压片，片重200mg。

实施例15

以替比培南酯氢溴酸盐晶型H作为药物活性成分的缓释片。

处方：

制备方法：

称取处方量的替比培南酯氢溴酸盐晶型H、羟丙基甲基纤维素(K4M)、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、乳糖，加入湿法混合制粒机混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，过40目筛；将制得的颗粒加入多功能流化床，50℃干燥30分钟，干颗粒过40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，控制片剂重量，压片得到缓释片，片重400mg。

实施例16

以替比培南酯氢溴酸盐晶型H作为药物活性成分的颗粒剂。

处方：

制备方法：

将处方量的替比培南酯氢溴酸盐晶型H、蔗糖、微晶纤维素加入10％羟丙基纤维素水溶液，在挤出滚圆机中制成微丸，将阿斯巴甜、草莓香精和微丸混合均匀，分装成每包1克含125mg替比培南的颗粒剂。

实施例17

以替比培南酯氢溴酸盐晶型H作为药物活性成分的胶囊剂。

处方：

制备方法：

将处方量的乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过30目筛，加入三维混合机中混合10分钟，将处方量的替比培南酯氢溴酸盐晶型H通过70目筛加入到三维混合机中混合5分钟，所得混合物通过胶囊充填机装入明胶胶囊中，制得胶囊剂，每粒含50mg替比培南。

Claims (13)

1.一种式(I)所示的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，其特征在于，

使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射在以下位置具有以衍射角2θ角度表示的特征峰：9.3±0.2°、10.7±0.2°、13.0±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°和20.7±0.2°。

2.根据权利要求1所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，其特征在于，其X-射线粉末衍射在以下位置具有以衍射角2θ角度表示的特征峰：9.3±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°和23.5±0.2°。

3.一种如权利要求1或2所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H的制备方法，包括以下步骤：

(1)将替比培南酯溶解在第一有机溶剂中形成替比培南酯溶液，

(2)将氢溴酸溶解在第二有机溶剂中形成氢溴酸溶液，

(3)在搅拌下，将步骤(2)的氢溴酸溶液滴加至步骤(1)的替比培南酯溶液中，滴加完毕，保温析晶，得到所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，

其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂均选自丙酮、丁酮、1，4-二氧六环或异丙醇中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述替比培南酯与所述氢溴酸的摩尔比为1:0.9～1:1.2。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂为相同的单一溶剂，选自丙酮、丁酮、1，4-二氧六环或异丙醇。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，

步骤(1)中所述替比培南酯溶液的温度为0℃～5℃；

步骤(2)中所述氢溴酸溶液的温度为0℃～10℃；

步骤(3)中保温温度为-40℃～5℃，析晶时间为1～3小时；优选地，保温温度为0℃～5℃，析晶时间为1～2小时。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，

步骤(1)中所述替比培南酯与所述第一有机溶剂的质量体积比为1:8～1:20；优选地，步骤(1)中所述替比培南酯与所述第一有机溶剂的质量体积比为1:10～1:18；

步骤(2)中所述氢溴酸与所述第二有机溶剂的质量体积比为1:8～1:10。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(3)中，搅拌转速为300-500转/分钟；滴加的时间控制在1小时内。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述制备方法中步骤(1)和步骤(3)在氮气保护下进行。

10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1或2所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H或根据权利要求3-9中任一项所述制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H，以及至少一种药学上可接受的辅料。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末、锭剂、干糖浆、糖浆或混悬剂；优选地，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂或颗粒剂。

12.权利要求1或2所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H或根据权利要求3-9中任一项所述制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H在制备抗菌药物中的用途。

13.权利要求1或2所述的替比培南酯氢溴酸盐晶型H或根据权利要求3-9中任一项所述制备方法得到的替比培南酯氢溴酸盐晶型H在制备治疗和/或预防耳鼻喉感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、肺炎、菌血症、全身感染、败血症、败血性休克、尿路感染、胃肠道感染、心内膜炎、骨感染、中枢神经系统感染或皮肤和软组织的感染的药物中的用途。

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