CN110753560B

CN110753560B - 牙科植入物

Info

Publication number: CN110753560B
Application number: CN201880038512.3A
Authority: CN
Inventors: S.伯尔纳; A.罗纳尔
Original assignee: Straumann Holding AG
Current assignee: Straumann Holding AG
Priority date: 2017-04-11
Filing date: 2018-04-10
Publication date: 2022-07-26
Anticipated expiration: 2038-04-10
Also published as: US20200078142A1; EP3609547B1; CN110753560A; WO2018189185A1; ES2901421T3; EP3609547A1

Abstract

本发明涉及一种由陶瓷材料制成的牙科植入物，所述牙科植入物包含至少部分地具有小于20°的接触角的植入物表面，所述植入物表面至少部分地被保护层所覆盖。所述保护层包含分子量大于15,000Da的葡聚糖。

Description

牙科植入物

本发明涉及一种至少部分地被保护层所覆盖的牙科植入物。

牙科植入物被用来替换单个牙齿或用于锚固通常替换若干或甚至所有牙齿的更复杂结构。植入物具有两个基本部分：锚固部分和基台部分。锚固部分嵌入在骨中，在其中其与骨组织骨整合以提供用于假体的牢固锚固件。基台延伸到口腔中并为假体提供支撑。所需的假体元件(例如，牙桥或牙冠)被固定在基台上方使得基台的至少一部分被容纳在假体内并为假体提供核心支撑。假体元件可粘接、胶接、旋拧或直接贴片到基台上。

植入物，如牙科植入物，是本领域公知的。它们通常由生物相容并另外具有有利的机械性质的材料组成。

另外，要求牙科植入物提供良好的骨整合。术语“骨整合”指在活骨和载荷植入物表面之间的直接结构和功能连接。良好的骨整合意味着植入物在通过将其旋拧到骨中而达到初步的稳定性之后在短的愈合时间内安全地骨化，从而在植入物和骨之间获得永久的接合。

在现代植入学的起步阶段，极小粗糙度的表面是黄金标准。后来，在使用各种动物模型的若干实验研究中，增加至中等粗糙度的表面带来更快更牢固的骨整合。

在高度骨整合牙科植入物的开发中的一项突破性技术是所谓的“SLA”方法，其公开于EP0388576中，涉及对植入物的表面喷砂，随后酸蚀刻以取得用于骨细胞附着的最佳形貌。

基于“SLA”技术，WO 00/44305中开发并公开了所谓的“SLActive”表面，其进一步包括在氮气中或等渗盐水溶液中调适“SLA”表面，从而保持“SLA”表面的高亲水性，否则该亲水性会因与大气的反应而损失。包装过程耗时且昂贵，这是该程序的缺点。

US 2014/172028公开了通过用糖或糖醇覆盖医用植入物的表面的骨内可植入医用装置的表面处理方法。

WO 2008/098976公开了通过用含盐层覆盖所述植入物的表面来制备具有亲水表面的植入物的方法。

US 2009/0132048公开了一种牙科植入物，其至少部分地提供有保护层，该保护层在与体液和/或骨接触时溶解，所述保护层由盐组成。然而，含盐的保护层，特别是由NaCl组成的那些，显示出降低的长期稳定性。

WO 03/030957公开了具有粗糙的羟基化和亲水表面并在羟基化状态下用高能紫外辐射处理的植入物。这种解决方案的一个缺点在于额外的处理步骤，特别地，该处理步骤认为由外科医生执行。

EP 2992908公开了一种处理由钛或钛合金制成的植入物的表面的方法，该方法包括在植入物的表面上涂覆包含具有亲水基团的有机材料的表面处理组合物。有机材料包括选自糖类、蛋白质、酸和生物缓冲剂或Good’s缓冲液中的至少一种。提及了许多可能的糖类，特别是葡萄糖。然而，它们中的许多不是水溶性的，如纤维素，并因此不能在不破坏植入物的亲水表面的情况下施加到亲水表面上。

US 2011/0053113公开了一种由钛或钛合金制成的具有涂层的牙科植入物。涂层包含辛伐他汀盐。他汀类如辛伐他汀可促进体外和体内的骨形成。作为基质材料，使用水溶性离子聚合物组分，特别是天然多糖的含氨基衍生物。

Park等人, Biomaterials 33 (2012), 5267-5277公开了使用聚电解质膜调节成骨细胞对微结构化钛表面的反应。所述膜包含壳聚糖聚(L-赖氨酸)或聚(L-谷氨酸)。

WO 2012/175220涉及一种由陶瓷材料制成的牙科植入物，其中牙科植入物的表面区域富含镁组分，从而形成亲水的表面区域。

本发明的目的在于提供一种在贮存后具有优异的骨整合性质的植入物。

该问题通过根据权利要求1的牙科植入物得以解决。进一步优选的实施方案为从属权利要求的主题。

令人惊奇的是，发现根据本发明的牙科植入物具有优异的储存稳定性。在去除保护层后，它仍然具有亲水表面。也就是说，即使涉及大的有机聚合物，亲水表面也得以保持并且不会受到负面影响。此发现非常令人惊奇，因为分子量大于15,000道尔顿的水溶性葡聚糖具有比小的有机分子诸如果糖或葡萄糖低得多的亲水性。

保护层防止污染物特别是有机化合物在至少部分地具有小于20°的接触角的植入物表面上的沉积。另外，保护层表面上的接触角小于40°，即，甚至保护层自身也具有良好的润湿性。牙科植入物表面的高亲水性的保持确保诱导加速的骨整合的优异润湿性。特别地，可以显示，根据本发明的保护层可承受严苛的条件如高湿度、低温或低压。根据本发明的牙科植入物的保护层允许在空气中贮存期间保持表面的亲水性。

取决于外科医生，保护层在植入期间保留在植入物上并在短时间内被人体溶解或消除，或者在植入之前即刻通过用水洗涤来去除保护层。

第一种选择的优点是不需要进一步的诊疗椅旁(chairside)处理。然而，由于保护层在体内的快速消除，故植入物的润湿性将与在植入之前去除保护层的情况基本相同。

根据本发明的牙科植入物由陶瓷材料制成并包括植入物表面，所述植入物表面至少部分地具有小于20°的接触角，所述植入物表面至少部分地被保护层所覆盖。所述保护层包含分子量大于15,000 Da的水溶性葡聚糖。

在本发明的上下文中，水溶性葡聚糖指25℃下葡聚糖在水中的溶解度大于10g/l(即，1%重量/体积)，优选大于25g/l (即，2.5%重量/体积)，最优选大于30g/l (即，3%重量/体积)。葡聚糖的水溶性是必需的，因为葡聚糖必须溶解在水中以制备保护层。有机溶剂如乙醇会立即破坏待保护表面的亲水性。水溶性确保将牙科植入物的亲水表面暴露于骨组织的短时间后保护层的快速吸收。这将允许活骨与牙科植入物之间的直接结构和功能连接，这是良好骨整合的先决条件。另外，少量的水溶性葡聚糖在体内被吸收而没有任何负面副作用。

确定表面亲水性的标准参数为水接触角的测量结果(DIN 55660-2)。接触角量化了水对植入物的润湿性并因此量化了与亲水性环境的接触程度。如在本发明的上下文中所使用，术语“接触角”涉及水在表面上的接触角，即涉及在水与表面相遇的界面处形成的角度。因此，在接触角测量的上下文中使用的术语“水”涉及纯水，特别是超纯水。特别地，接触角测量通过静滴法(sessible drop method)(例如，借助于EasyDrop DSA20E型装置，KrüssGmbH)使用0.3 μl的液滴尺寸进行。接触角通过用圆弧函数拟合放置在表面上的液滴的轮廓来计算。

如在本发明的上下文中使用的术语“亲水的”或“亲水性”是指直接在牙科植入物上的亲水表面区域的水接触角小于20°，更优选小于10°。对于小于10°的接触角，使用术语“超亲水的”。

这种接触角小于20°的亲水表面可例如通过所谓的SLA技术或通过其他蚀刻程序获得。在用超纯水冲洗(洗涤)植入物(或样品)约15秒、然后在氩气流中吹干以去除保护性涂层之后测定接触角。

下文公开了优选的程序。优选地，在植入状态下将与骨组织接触的整个植入物表面区域具有亲水表面，即接触角小于20°的表面。然而，将与软组织接触的表面区域也可具有接触角小于20°的亲水表面。或者，将与软组织接触的表面区域可以是未经处理的或者可具有接触角小于45°的亲水表面。特别地，如果所述表面区域具有光滑的、未粗糙化表面，则小于45°的接触角也足以获得良好的润湿性。

根据本发明的牙科植入物可被构造成一个或多个部分，在这种情况下，它们至少由常被单独称为植入物的锚固部分和有时被称为间隔物或柱元件的基台组成。锚固部分通常要么完全嵌入在骨中，即嵌入到牙槽嵴的高度(所谓的骨水平植入物)，要么从牙槽嵴突出几毫米进入软组织中(所谓的软组织水平植入物)。在锚固部分已引入(骨整合)到骨中后，或者直接在锚固部分已插入后，直接或间接地将基台安装到锚固部分。它也可在插入之前附接到锚固部分。

优选地，多部分牙科植入物的此类锚固部分通常是圆柱形或圆锥形的，具有带主体部的顶端和带颈部的冠端及在主体部和颈部之间以轴向方向布置的过渡部，在多部分植入物的情况下，颈部旨在接收基台。在所述基台上，可固定牙冠、牙桥或另一牙上结构，例如通过旋拧、胶接(cementing)或胶合(gluing)。在植入状态下主体部旨在对准骨组织，颈部旨在对准软组织，而过渡部可取决于患者对准骨组织或软组织。

优选地，锚固部分在轴向方向上的总长度为4至19mm。主体部加顶端优选地为轴向方向上植入物的总长度的50至90%。基本上旨在与软组织接触的颈部加冠端优选覆盖轴向方向上植入物的总长度的10至40%。过渡部优选覆盖轴向方向上植入物的总长度的0至40%。颈部优选具有1至4mm、最优选1.8至2.8mm的长度，过渡部优选具有0至2mm、最优选1至2mm的长度，主体部优选具有4至18mm的长度。

主体部通常包括螺纹部分，其可以是自攻的或非自攻的。为了获得优异的骨整合，主体部通常具有表面粗糙度。在本发明的上下文中，术语“表面粗糙度”代表“算术平均高度”(S_a)。关于表面粗糙度的确定的细节将在下文公开。优选地，主体部的表面粗糙度S_a在0.1µm至2.0µm的范围内，优选在0.4µm至1.8µm的范围内。

过渡部可具有与主体部相同的表面粗糙度S_a。然而，其表面粗糙度S_a可比主体部略低，优选在0.05µm至1.5µm的范围内，最优选在0.1µm至1.0µm的范围内。这样的过渡部足够粗糙以使骨吸收的危险最小化。

颈部通常包括无螺纹件，其在冠方向上向外渐缩或基本上是直的并终止于肩部，该肩部可具有向内渐缩的表面。颈部可以是光滑的，即经过机械加工，或者它可具有表面粗糙度S_a。然而，优选地，颈部的表面粗糙度S_a小于主体部的表面粗糙度S_a。优选地，颈部的表面粗糙度S_a在0.01µm至1.0µm的范围内，最优选在0.05µm至0.5µm的范围内，因为这将正面地影响植入物的骨整合，同时使可能引起不利粘膜组织反应并导致嵴骨损失的牙菌斑的粘附最小化。

使用配备有20×透镜的共聚焦显微镜(µsurf explorer, NanoFocus AG (德国奥伯豪森))获得粗糙度图像。

使用WinSAM软件计算粗糙度参数。使用尺寸为798µm (微米) × 798µm (微米)的整个粗糙度图像、1.56 µm (微米)的后来分辨率(later resolution)、压电扫描仪、0.07µm(微米)的步长来计算3D粗糙度参数(工作距离3.1mm，n.a. 0.45)。

以30 µm的截止波长(x=31µm，y=30µm，20×19个图像点)使用移动平均高斯滤波器确定微观形貌构造的值(粗糙度)。然后，通过KFL分析以来自振幅密度的极限、10nm的步长计算粗糙度值。

具体而言，类似于关于二维中的相应参数R_a的EN ISO 4287测定表面粗糙度S_a (三维中表面的算术平均偏差)。对于三维中的参数，其还被称为ISO 25178 (Sa定义为Sq)。

在骨水平植入物的情况下，锚固部分由主体部组成并且没有颈部，因为整个植入物旨在对准骨组织。

主体部的表面至少部分地具有小于20°的接触角。优选地，主体部的整个表面具有小于20°的接触角。所述表面至少部分地、优选基本上完全地覆盖有根据本发明的保护层。在本发明的上下文中，表述“基本上完全地”指的是具有小于20°的接触角的主体部表面的至少95%被保护层所覆盖。

在本发明的又一个实施方案中，锚固部分的不仅主体部而且过渡部都是亲水的。优选地，过渡部具有小于45°、优选地小于20°的接触角，其被保护层所覆盖。优选地，过渡部的顶端圆周表面区域的至少25%、最优选至少50%被所述保护层所覆盖。这允许在植入植入物时更大的灵活性并确保旨在与骨组织接触的整个表面是亲水的。

或者，除肩部(即颈部的向内渐缩的表面)外，锚固部分的整个表面，包括主体部、过渡部和颈部，都是亲水的，因为可显示亲水表面导致邻近植入物的软组织接触表面处新结缔组织的形成并且该新结缔组织倾向于与所述表面紧密接触。颈部和过渡部的接触角可大于主体部的接触角。颈部和过渡部的接触角可例如小于45°并且主体部的接触角可小于20°。最优选地，除肩部外，锚固部分的整个表面具有小于20°的接触角，其完全被根据本发明的保护层所覆盖。

或者，根据本发明的牙科植入物可被构造成一个部分，使得锚固部分和基台部分作为一个一体的整体件产生。因此，在这样的植入物系统中，一体化的锚固部分和基台总是同时放置在嘴内，并且该单件式植入物(也称单型植入物)延伸通过软组织进入到口腔中以形成假体的核心支撑。这样的单型植入物不需要单独的第二部分。

类似于多部分植入物系统，这样的单型植入物的锚固部分通常是圆柱形或圆锥形的，具有带主体部的顶端和带颈部的冠端，所述颈部进入到基台中。锚固部通常提供有螺纹部分，其可以是自攻的或非自攻的。过渡部在轴向方向布置在主体部和颈部之间。在基台部上可固定牙冠、牙桥或另一牙上结构，例如通过旋拧、胶接或胶合。在植入状态下主体部旨在对准骨组织，颈部旨在对准软组织，而过渡部可取决于患者对准骨组织或软组织。

单型植入物的所述主体部的表面至少部分地具有小于20°的接触角。优选地，主体部的整个表面具有小于20°的接触角。所述表面至少部分地、优选完全地覆盖有根据本发明的保护层。此外，对于多部分植入物系统，过渡部的表面和/或颈部的表面也具有小于45°、优选小于20°的接触角，其被保护层所覆盖。优选地，过渡部的顶端圆周表面区域的至少25%、最优选至少50%被所述保护层所覆盖。

然而，优选地，这样的单型牙科植入物的基台部没有保护层，因为这会不利地损害牙上结构的固定。

对于基台、牙冠、牙桥或其他假体构造，通常不需要保护性涂层。

至少部分地、优选完全地覆盖根据本发明的牙科植入物的亲水表面的保护层优选是连续的无裂纹层。特别地，如果不仅主体部而且过渡部或过渡部和颈部都覆盖有保护层，则所述保护层优选是一个连续的层。

保护层中包含的葡聚糖为水溶性非离子葡聚糖。术语“非离子葡聚糖”不包括带电荷的葡聚糖衍生物如二乙基氨基乙基纤维素葡聚糖或羧甲基葡聚糖。

可显示非离子葡聚糖可保护牙科植入物的亲水表面。用分子量为35’000-50’000Da的葡聚糖可获得非常好的效果。用分子量为35’000-50’000Da、优选约40’000Da的葡聚糖可形成基本上封闭且稳定的层。该基本上封闭且稳定的层不存在裂纹是非常重要的，因为这将确保没有小的有机颗粒可与接触角小于20°的植入物表面接触并因此允许保持所述表面的亲水性。

保护层优选不含其他有机分子，特别是不含水不溶性有机分子，以避免在制备过程中存在乙醇。

优选地，保护层另外包含至少一种盐或不同的盐的混合物。发现分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖和盐的组合产生封闭且稳定的保护层。与此相反，完全由NaCl或KCl组成的保护层在干燥后形成裂纹和图案，这当然是不太优选的，特别是就长期稳定性而言。

通过组合分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖与二价盐，可获得尤其好的结果。不受理论束缚，据信二价盐的残余结晶水可有助于形成封闭的无裂纹的保护层。

优选地，所述盐选自NaCl、KCl、MgCl₂、CaCl₂、SrCl₂、KH₂PO₄和Na₂SO₄或其混合物，最优选选自MgCl₂和SrCl₂，特别是SrCl₂。通过将分子量为35’000至50’000Da的葡聚糖与MgCl₂或SrCl₂组合，特别是与SrCl₂组合，可获得最佳结果。所述组合产生具有突出的长期稳定性的保护层。

保护层的厚度通常在0.1至20µm、优选地0.2至5µm的范围内，包括1、1.5、2、2.5、3、3.5、4和4.5µm。原则上，该层足以覆盖牙科植入物的亲水表面，使得其上不形成沉积物。即使厚度仅几个原子层的保护层也将阻止有机化合物直接沉积在亲水表面上。尽管有机化合物随后能够沉积在保护层上，但表面完全保持亲水和生物活性。

保护性涂层溶解在主体中的速度可通过选择层的厚度和保护性涂层的水溶性来控制。特别地，厚度为0.2至5µm的保护层的溶解非常快，允许植入物的亲水表面与血液几乎立即接触，即在数秒内。

优选地，在保护层中，葡聚糖与盐的摩尔比在1:1和1:10之间，优选在1:1和1:5之间，最优选在1:1和1:2之间。必须指出的是，由于与盐相比葡聚糖的高分子量，故在这样的保护层中葡聚糖的重量占主导，即便葡聚糖与盐的摩尔比为1:10也如此。

在本发明的一个实施方案中，由陶瓷材料制成的牙科植入物由氧化锆制成，优选由氧化钇稳定的氧化锆制成。最优选地，氧化钇稳定的氧化锆包含其他稳定剂。部分稳定的氧化锆的组成符合以下要求：ZrO₂、Y₂O₃和HfO₂的总量大于99.0重量%，Y₂O₃的量为4.5至5.4重量%，Al₂O₃的量小于0.5重量%，HfO₂的量小于5.0重量%。甚至更优选地，牙科植入物由92.1重量%-93.5重量%的ZrO₂、4.5重量%-5.5重量%的Y₂O₃和1.8重量%-2.2重量%的HfO₂的混合物制成。在一个特别优选的实施方案中，陶瓷植入物根据ISO 13356由氧化钇稳定的氧化锆制成。

优选的氧化钇稳定的氧化锆的一个实例为TZ-3YSB-E级Tosoh氧化锆粉末(TosohCorporation)，其包含4.95至5.35重量%的Y₂O₃、0.15至0.35重量%的Al₂O₃、至多0.02重量%的SiO₂、至多0.01重量%的Fe₂O₃、至多0.02重量%的SiO₂、至多0.01重量%的Fe₂O₃、至多0.04重量%的Na₂O，并包含对应于2.7至3.9重量%的灼热减量的量的粘结剂，所述百分数基于的是氧化锆粉末的总重量。

这样的陶瓷材料不与其他牙科材料相互作用。另外，它们颜色浅并可因此贴切地适应自然牙齿颜色。而且，这样的陶瓷植入物是高度耐受的、生物相容的并可被加工成用于牙科植入物或基台的期望形状。

优选地，根据本发明的牙科植入物具有超过4个月、优选6个月、最优选24个月的储存稳定性。这样的高储存稳定性可特别是通过包含葡聚糖和二价盐的保护层来实现。

本发明的又一个方面提供了包含根据本发明的植入物的包装。植入物被保持在包装内。保护层用作用于防止在植入物的表面上沉积的保持层。因此，不需要使包装气密和/或液密，并且与现有技术相比，不需要在包装中提供惰性气氛。结果，制造过程成本更低并且更方便。

优选地，牙科植入物通过环氧乙烷气体灭菌。该技术可应用于已经包装的牙科植入物。环氧乙烷气体将渗透包装并到达待灭菌的牙科制品。可以看出，通过环氧乙烷气体的灭菌不会负面影响保护层的稳定性。表面的亲水性将保持稳定，在当牙科植入物被储存相对长的时间时，这将是特别相关的。

本发明还涉及一种包装，其包含经灭菌的根据本发明的牙科植入物。优选地，灭菌通过环氧乙烷气体进行。

本发明的又一个方面提供了一种如下处理由陶瓷材料制成的牙科植入物的方法：

a) 至少部分地处理牙科植入物的表面以获得小于20°的接触角，

b) 用至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖的水溶液至少部分地覆盖接触角小于20°的植入物表面，

c) 通过至少部分地去除水来干燥所述表面以获得保护层。

为了获得小于20°、优选小于10°的亲水性，可根据例如EP 0388576中所述的方法处理牙科植入物的至少一部分，从而产生SLA^®表面形貌。

在本发明的上下文中，表述“至少部分地去除水”表示去除水至形成固体稳定层的程度。然而，结晶水，特别是如果存在二价盐的话，可保留在保护层中。

特别地，优选通过包括以下步骤的方法制备牙科植入物

1) 提供由陶瓷材料制成的植入物，

2) 机械地和/或通过使用等离子体技术和/或通过激光结构化或通过本领域技术人员已知的其他方法使植入物的至少一部分表面粗糙化，

3) 用酸蚀刻该粗糙化的表面，

4) 任选地，等离子体清洁该牙科植入物。

优选地，步骤2)的粗糙化通过喷丸和/或喷砂进行。

步骤3)的蚀刻优选通过无机酸或无机酸的共混物进行。更优选地，无机酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸或其混合物。

如果植入物由氧化锆制成，则优选的表面形貌可例如通过在涂覆经粗糙化和蚀刻的表面之前应用EP 1982670或EP 1982671中所述的方法获得。EP 1982670和EP 1982671的公开内容通过引用并入本文。

优选地，根据本发明的牙科植入物通过包括以下步骤的方法制备

1) 提供由陶瓷制成、优选地由氧化钇稳定的氧化锆制成的植入物，

2) 机械地和/或通过使用等离子体技术和/或通过激光结构化使植入物的至少一部分表面粗糙化，

3) 用酸蚀刻该粗糙化的表面，

4) 任选地，等离子体清洁该牙科植入物。

优选地，步骤2)的粗糙化通过喷丸和/或喷砂进行。这样的程序是本领域技术人员已知的。

关于喷砂，可使用不同的已知方法，例如喷射喷砂或压力喷砂。使用的参数取决于方法，这是本领域技术人员已知的。当使用硬质材料如碳化硼时，将获得显著改善的宏观粗糙度。在又一个优选的实施方案中，在金属植入物的情况下，Al₂O₃颗粒的平均直径为0.1-0.6mm、0.15-0.5mm、0.2-0.4mm，在陶瓷植入物的情况下，Al₂O₃颗粒的平均直径为0.05-0.5mm、0.1-0.4mm、0.12-0.36mm。

作为喷砂的替代，宏观粗糙度也可通过注射成型技术提供。注射成型技术是本领域技术人员已知的并在例如US 2004/0029075中有述，其内容通过引用并入本文。根据这些技术，使用具有空腔的铸模，所述空腔对应于模制植入物的宏观粗糙度的峰。考虑到注射成型后陶瓷的收缩，铸模的空腔比要提供的峰的比例略大。铸模本身可通过喷砂、阳极氧化、激光和/或侵蚀技术处理以在模具的内表面上产生空腔或结构化表面。

注射成型技术具有允许快速且廉价地生产牙科植入物的优点。此外，通过注射成型制造牙科植入物将避免提供宏观粗糙度的额外步骤，并因此是快速的。另外，它具有优异的重现性并且没有来自喷砂的颗粒的污染。

在牙科植入物的亲水表面没有直接被根据本发明的保护层覆盖的情况下，优选在用保护性涂层涂覆之前即刻通过O₂等离子体清洁来处理表面。可以看出，表面的亲水性可快速且有效地重建。

步骤3)的蚀刻优选通过包含至少50体积%、更优选至少80体积%浓氢氟酸的蚀刻溶液进行。用这种蚀刻溶液蚀刻会在相对短的蚀刻时间后在整个经处理表面上产生均匀的形貌。蚀刻溶液还可包含选自磷酸、硝酸、氟化铵、硫酸、过氧化氢、氢氟酸和溴酸的至少一种化合物。优选地，蚀刻溶液包含至多50体积%的量的硫酸或浓氢氟酸。蚀刻时间高度取决于所用的蚀刻溶液并通常在约10秒至约120分钟的范围内。蚀刻时间优选为1分钟至60分钟，更优选为1分钟至约20分钟，最优选为约10分钟。

优选地，然后用保护层覆盖接触角小于20°的至少部分或整个表面。这可例如通过在步骤a)之后将植入物浸入到包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖和其他的任选成分的水溶液中来进行。然而，向待保护的表面施加水溶液的其他方法也是可能的，但如果葡聚糖以溶液施加，则必须将其溶解在水中，因为有机溶剂如乙醇将破坏待保护植入物表面的亲水性。

优选地，步骤c)中的干燥通过微波处理或通过在对流烘箱、真空烘箱中或在气流中干燥来进行，所述气流优选具有20℃至50℃、最优选30℃至40℃的温度。优选地，根据本发明的植入物在对流烘箱中于50至80℃下、优选于70℃下干燥10至120分钟，优选15至90分钟，最优选20至60分钟，从而确保保护层被完全干燥。如果存在盐，则结晶水可保留在保护层中。上述干燥方法不会引起样品上涂覆物质的飞溅并确保保护性涂层的恒定厚度。

优选地，葡聚糖以1至10重量/体积% (w/v)、优选2.5至5重量/体积% (w/v)、最优选3至4重量/体积% (w/v)的浓度溶解在至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖的水溶液中。

附图

本发明通过以下附图和实施例进一步说明：

图1涉及本发明的第一个实施方案；

图2涉及本发明的第二个实施方案；

图3涉及本发明的第三个实施方案；

图4涉及本发明的第四个实施方案；

图5涉及本发明的第五个实施方案；

图6涉及涂覆了NaCl 1M (左)、KCl 1M (右)的样品；

图7涉及储存了30、60和166天并在测量之前经超纯水洗涤的ZLA盘的静态接触角测量结果；

图8涉及动态接触角(储存了30和60天并在测量之前经超纯水洗涤的经涂覆ZLA植入物的测量结果；

图9涉及涂覆了葡聚糖(左)和NaCl (右)的ZLA植入物的SEM照片。

图1示出了两部分植入物系统的锚固部分1。这样的锚固部分1由陶瓷材料制成，优选由氧化钇稳定的氧化锆制成。所述锚固部分1呈圆柱形，具有带主体部20的顶端25和带旨在接收基台的颈部30的冠端35，及在主体部20和颈部30之间在轴向方向A布置的过渡部40。颈部30包括无螺纹部分31，其在冠方向上向外渐缩并终止于肩部32，该肩部32具有向内渐缩的表面。在植入状态下主体部20旨在对准骨组织，而在植入状态下颈部30旨在对准软组织。过渡部40可对准软组织和骨组织，取决于植入物被旋拧的深度或取决于组织反应。主体部20的表面具有小于20°的接触角，其优选完全被保护层10所覆盖。

图2示出了本发明的另一个实施方案。与图1的实施方案相比，锚固部分的不仅主体部20而且过渡部40都至少部分地、优选完全被所述保护层10所覆盖。优选地，在顶端方向上，过渡部的圆周表面区域的至少25%、最优选至少50%被保护层10所覆盖。优选地，在用保护性涂层10覆盖其之前，过渡部的至少一部分、优选地整个表面具有小于20°的接触角。然而，也有可能仅牙科植入物的主体部的表面具有小于20°的接触角，但保护层既覆盖主体部又覆盖过渡部。这将允许确保边缘的亲水表面也完全被保护层所保护。

图3示出了本发明的另一个实施方案。与图1的实施方案相比，除了肩部32外，不仅主体部20而且过渡部40和颈部30都完全被保护层10所覆盖。并且在用保护层10覆盖其之前，过渡部的至少一部分、优选地整个表面及颈部的至少一部分具有小于20°的接触角。可以看出，亲水表面不仅确保良好的骨整合，而且积极地影响对软组织的粘附。然而，也有可能仅牙科植入物的主体部的表面和任选的过渡部的一部分具有小于20°的接触角，但保护层既覆盖主体部又覆盖过渡部。

图4示出了所谓的骨水平植入物的锚固部分101。这样的骨水平植入物通常完全嵌入在骨中，即嵌入到牙槽嵴的高度。所述锚固部分101由陶瓷材料制成，优选由氧化钇稳定的氧化锆制成。锚固部分101呈圆柱形，具有带主体部120的顶端125和旨在接收基台的冠端135。与图1中所示的牙科植入物相比，骨水平植入物的锚固部分没有颈部。在植入状态下主体部120旨在完全对准骨组织。主体部120的表面具有小于20°的接触角，其完全被保护层110所覆盖。

图5示出了单型牙科植入物200。所述单型牙科植入物200由陶瓷材料制成，优选由氧化钇稳定的氧化锆制成。它包括具有螺纹段210的锚固部分205。锚固部分205在其上端215处经由略微扩大的锥形颈部220过渡到外部，进入与其成一体并在螺纹段的纵轴230的延伸内延伸的安装部分225。所述锚固部分205呈圆柱形，具有带主体部240的顶端235和带颈部220的冠端245，以及在主体部240和颈部220之间在轴向方向A布置的过渡部250。

安装部分220具有截头圆锥形或圆锥形形状并可在其一侧处提供有至少一个平坦部230。

在与所述至少一个平坦部260相对的侧处，在外表面内可存在凹槽265，其从安装部分225的冠前表面朝顶侧延伸并终止于锥形段，该锥形段形成到锚固部分205的锥形段的过渡。平坦部260与位于相对侧上的凹槽265结合以提供具有与其匹配的插入座的可靠旋拧工具。或者，安装部分可提供有用于接收旋拧工具的其他措施。

在植入状态下主体部240旨在对准骨组织，颈部220旨在对准软组织，而过渡部250可取决于患者对准骨组织或软组织。主体部240的表面具有小于20°的接触角，其至少部分地、优选完全被保护层270所覆盖。任选地，锚固部分的不仅主体部240而且过渡部250都是亲水的。优选地，过渡部250具有小于45°、优选地小于20°的接触角，其被保护层270所覆盖。优选地，过渡部的顶端圆周表面区域的至少25%、最优选至少50%被所述保护层250所覆盖。这允许在植入植入物时更大的灵活性并确保旨在与骨组织接触的整个表面是亲水的。

实施例

1. 方法

1.1 清洁和涂覆：实验程序

用于涂覆实验的样品如下清洁和储存：

i. 清洁盘的O₂等离子体清洁：压力真空室1*10^-1毫巴；功率：35W；倒计时定时器：2min；氧气流量：5sccm，清洁步骤：2。

ii. 涂覆：将样品在溶液中浸渍30秒，置于Teflon网上并干燥。干燥通过如下进行：

a. 让在空气中干燥至少20小时，

b. 在对流烘箱(例如，Heraeus；序列号95104542型)中或

c. 在真空烘箱(例如，Salvis Typ. KVTS 11)中。

iii. 储存：将样品储存在24孔板中并置于没有通风的封闭层流箱中。在储存1周后进行接触角测量。

1.2 静态接触角测量，静滴法

进行接触角测量以确定亲水性或疏水性的程度。通常，通过静态接触角测量来确定板和盘的接触角。静态接触角用超纯水(EasyDrop DSA20E, Krüss GmbH)使用静滴试验测定。使用自动化单元来计量加入尺寸为0.3μl的水滴。通过用圆弧函数拟合放置在表面上的液滴的轮廓来计算接触角的值。在用超纯水冲洗(洗涤)样品约15秒、然后在Ar气流中吹干以去除涂层之后测定接触角。在空气中储存不同的时间后测量接触角。样品储存至多166天。

1.3 动态接触角测量

通常，通过静态接触角测量来确定植入物接触角。植入物的动态接触角(DCA)通过Wilhelmy方法用张力计(Lauda TE 3, Lauda Dr. R. Wobser GmbH & Co. KG)测定。前进接触角在所有情况下都存在，并通过将植入物浸入到超纯水中来测定。

1.4 使用SEM和EDS的表面分析

使用扫描电子显微镜(SEM)和电子色散型x-射线光谱(EDS)分析涂覆样品。用SEM详细扫描样品的表面形貌并用EDS分析样品表面的化学组成。所有分析都用来自Hitachi的台式SEM TM-3030Plus (SEM电压：5-15kV，检测器：EDS-，背散射和二次电子检测器，EDS-Analysis Bruker Quantax 70 EDS，采集时间180s，15kV)进行。

1.5 保护层的应力测试

通过将样品暴露于严苛的条件如高湿度、低温或低压来评价涂层的稳定性。该应力测试如下进行：

i) 相对湿度>95%，15分钟

ii) 在-19℃下冷冻，15分钟

iii) 在40℃下于<0.1毫巴的真空中干燥。

该循环连续施加3次。

材料

在本发明的上下文中，术语ZLA代表氧化钇稳定的氧化锆，即根据DIN ISO 12677的3Y-TZP，其具有经喷砂(刚玉0.1-0.4mm，6巴)和酸蚀刻的表面(例如，HF)。

实施例1：机械加工陶瓷盘的涂覆

如章节1.1所公开的那样清洁样品。在具有机械加工表面的氧化钇稳定的氧化锆盘(3Y-TZP, φ 5mm×1mm)上进行实验。

将样品加入到相应的涂覆溶液中并在超声浴中涂覆3分钟。

让样品在空气中至少20小时。

涂覆后将所有样品储存在24孔板中并在不同的储存时间后测量静态接触角。

在用超纯水冲洗样品并用氩气干燥后测量接触角。

表1：经涂覆的机械加工ZrO₂盘在空气中储存7天后的接触角结果(一周后测得的接触角CA1和CA2)

接触角结果显示，用一价盐如NaCl的涂覆在一周的储存时间后导致高的接触角。这些盐未覆盖整个样品表面，如图6中可见：样品涂覆了NaCl 1M (左)、KCl 1M (右)。

其他盐如MgCl₂或CaCl₂导致约10°的接触角。在这些盐的情况下，液体层保留在表面上，因此这些样品是吸湿性的。

葡聚糖形成封闭的涂层，并且用或不用与盐的混合物的葡聚糖涂覆导致低的接触角。

实施例2：长期研究

用ZLA盘(Ceramtec)和ZLA植入物(Straumann, Villeret)进行长期研究，其中将样品在空气中储存30和60天。一些ZLA盘甚至储存166天。

在60天的初始储存期后用循环应力测试(参见章节1.5)处理一个批次并在分析前最终储存166天。由于实验限制(确定液滴的适当轮廓方面的限制)，低于5°的接触角值不能被量化，在下文中，低于5°的值将被表示为5°并在图中用红色框呈现。

为了测量裸露表面，用超纯水进行冲洗(洗涤)步骤。

结果可见于图7：储存了30、60和166天并在测量前经超纯水洗涤的ZLA盘的静态接触角测量结果。

用CaCl₂、MgCl₂、MgCl₂/NaCl、葡聚糖或葡聚糖/SrCl₂的涂覆防止了表面在60天的储存期后变得疏水，这可由约10°或更低的接触角所示。在空气中储存30和60天后分别测得涂覆了1M NaCl的ZLA盘的接触角为14.2°和18.7°。60天后，可对葡聚糖和MgCl₂/NaCl涂覆测得最低接触角，其值低于5°。

对于所有样品，除了含有葡聚糖的涂层或MgCl₂/NaCl涂层外，在166天后测得经洗涤样品略高的接触角。对于MgCl₂/NaCl和葡聚糖涂层，测得接触角低于5°。对于NaCl涂层，测得从18.7°至32.9°的最大增加。对于经历应力循环的样品，接触角仅存在微小差异。对于葡聚糖涂覆的样品没有测到效果。在葡萄糖涂覆的情况下，应力循环导致涂层的重排，从而导致葡萄糖晶体在表面上的新取向。

实施例3：ZLA-植入物的涂覆

如章节1.1所公开的那样清洁植入物。

将植入物固定在自己设计的植入物固定器上。然后将植入物浸入到涂覆溶液中，直到整个ZLA区域被浸没。将植入物在超声浴中涂覆3分钟。

将带有植入物的固定器在70℃下的对流烘箱(螺纹面向地面)中放置30分钟。将通气量降至最低。

涂覆后将所有植入物储存在24孔板中并在不同的储存时间后测量动态接触角(前进接触角)。

用选定的物质涂覆直径为3.3mm的ZLA植入物。制备具有以下涂层的植入物：NaCl、MgCl₂、MgCl₂和NaCl的混合物、葡萄糖、葡聚糖、葡聚糖和SrCl₂的混合物。

图6中的误差条示出了测得的最高值和最低值。平均值是基于三个植入物计算的，用星号(*)标记的那些物质是仅基于两个植入物计算的。

结果可见于图8：储存了30和60天并在测量之前经超纯水洗涤的经涂覆ZLA植入物的动态接触角(前进接触角)测量结果。参比在30天后产生73°的值并在60天后产生96°的值，与之相比，所有经涂覆植入物具有低于40°的值。NaCl涂层具有最高值，34.2° (30天)。这些层不像MgCl₂ (30天后DCA为18.9°)或30天后DCA为18.2°的MgCl₂/NaCl混合物那样吸湿。60天后，对于葡萄糖涂覆植入物，糖涂层导致15.3°的低DCA，对于葡聚糖涂覆植入物，糖涂层导致12.7°的低DCA，对于葡聚糖/SrCl₂涂覆植入物，糖涂层导致11.9°的低DCA。经涂覆植入物的SEM分析(图9)显示，糖涂层在宽的区域上形成具有封闭表面的光滑且薄的层。所有涂覆溶液用亚甲基蓝着色。葡聚糖的层厚度朝着螺纹的边缘减小。NaCl涂层在螺纹的侧面和边缘上形成更多的晶体，在螺纹的谷中具有大的未涂覆区域。相比之下，葡聚糖涂覆导致更完整得多的层。

吸湿性盐如MgCl₂和CaCl₂在ZLA植入物表面上形成薄液层。3.1%葡聚糖涂层比1MNaCl涂层厚(通过REM估计)。葡聚糖涂层覆盖整个植入物表面，其厚度使得植入物的结构通过SEM仍然可见。

Claims

1.一种由陶瓷材料制成的牙科植入物，所述牙科植入物包含至少部分地具有小于20°的接触角的植入物表面，所述植入物表面至少部分地被保护层所覆盖，其特征在于所述保护层包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖，且其中所述牙科植入物具有超过4个月的储存稳定性。

2.根据权利要求1所述的牙科植入物，其特征在于所述水溶性葡聚糖具有35,000至50,000Da的分子量。

3.根据权利要求1所述的牙科植入物，其特征在于所述水溶性葡聚糖具有40,000Da的分子量。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于所述保护层另外包含至少一种盐。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于所述保护层另外包含至少一种二价盐。

6.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于所述至少一种盐选自NaCl、KCl、MgCl₂、CaCl₂、SrCl₂、KH₂PO₄和Na₂SO₄或其混合物。

7.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于所述至少一种盐选自SrCl₂和MgCl₂。

8.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于所述至少一种盐是SrCl₂。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于所述保护层具有0.2至5µm的厚度。

10.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于在所述保护层中，葡聚糖与盐的摩尔比在1:1和1:10之间。

11.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于在所述保护层中，葡聚糖与盐的摩尔比在1:1和1:5之间。

12.根据权利要求4所述的牙科植入物，其特征在于在所述保护层中，葡聚糖与盐的摩尔比在1:1和1:2之间。

13.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于所述陶瓷材料包含氧化锆。

14.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于所述陶瓷材料包含氧化钇稳定的氧化锆。

15.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，所述牙科植入物在其顶端包含主体部，其中所述主体部的表面具有小于20°的接触角，该表面基本上完全被所述保护层所覆盖。

16.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于其具有超过6个月的储存稳定性。

17.根据权利要求1-3中任一项所述的牙科植入物，其特征在于其具有24个月的储存稳定性。

18.一种通过以下步骤制备根据前述权利要求中任一项所述的由陶瓷材料制成的牙科植入物的方法：

b) 用至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖的水溶液至少部分地覆盖所述接触角小于20°的植入物的表面，

c) 通过从所述表面至少部分地去除水来干燥所述表面以获得保护层。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于在步骤b)中通过将所述植入物浸入到水溶液中来覆盖所述表面。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于在步骤c)中通过微波处理、通过空气流或通过在对流或真空烘箱中干燥来去除所述水。

21.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于所述水溶液以1至10% 重量/体积的浓度至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖。

22.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于所述水溶液以2.5至5% 重量/体积的浓度至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖。

23.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于所述水溶液以3至4% 重量/体积的浓度至少包含分子量大于15,000Da的水溶性葡聚糖。

24.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于所述包含保护层的植入物由环氧乙烷灭菌。