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CN110747266A - miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病中的应用 - Google Patents

miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种miR‑21及其拮抗剂用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。同时公开了一种用于预防/治疗1型糖尿病的药物以及一种抑制Th17炎症细胞因子表达的方法。本发明公开了所述miR‑21靶点活性成分如所述miR‑21拮抗剂能够与miR‑21竞争性结合，从而阻止miR‑21与其靶基因的互补配对，抑制miR‑21发挥作用，从而能够降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病。

Description

miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是威胁人类健康的主要疾病之一，围绕糖尿病及其并发症展开的相关的预防、诊断、治疗是世界各国医药领域研发攻关的重大方向。1型糖尿病是严重威胁青壮年和少年儿童健康的重要疾病。与更常见的2型糖尿病相比，典型1型糖尿病的特点包括发病年龄较轻，起病迅速，常有自发酮症倾向，胰岛素分泌显著下降甚至缺失。1型糖尿病的发病率虽然没有2型糖尿病高，但是容易引起由高血糖引起的临床症状、酮症酸中毒、低血糖和慢性疾病等危害。
目前认为CD4+、CD8+和T淋巴细胞对胰岛β细胞的浸润及其分泌的细胞因子在1型糖尿病的发病过程中发挥着重要作用。此外，在1型糖尿病的发病过程中调节性T细胞(Treg)、B淋巴细胞、NK细胞的参与也导致了分泌胰岛素的β细胞的损伤。
目前治疗糖尿病如1型糖尿病一般包括降糖药物治疗、免疫治疗、胰岛移植等方法。
其中，降糖药物治疗方法主要包括胰岛素注射、双胍类药物、磺脲类药物、普兰林肽、咪格列唑、诺格列、德格列哚等。如胰岛素是治疗1型糖尿病的基本药物，主要来自猪胰脏和基因工程菌，能提高胰岛素基础水平，控制餐后及夜间血糖。但是药物治疗主要是控制患者的血糖水平，需长期坚持使用，影响患者的生活质量。且控制血糖的方法可能会引起胰岛素释放不受血糖调控，或者血糖释放不符合生理节律等，患者的血糖往往波动较大，且容易引起低血糖晕厥。咪格列唑、诺格列、德格列哚等药物可使1型糖尿病空腹血糖降低，但此类药物因为有升高血压的作用，应用受到限制。
免疫治疗方法中，虽然通过腺病毒载体在小鼠中表达IL-10，可以降低胰岛炎症，促进胰岛β细胞增殖，减少胰岛β细胞凋亡率。另外，IL-12p40在小鼠胰岛β细胞中过表达后，可以抑制IFN-γ的产生，从而减缓胰岛炎的发生。但是目前都还处于临床试验阶段，包括采用白介素和调节性T细胞、伊马替尼、阿巴西普、teplizumab、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等。该方法目前暴露的问题是，对胰岛保护时间较短，且疗效存在个体性差异。
胰岛移植虽然可以延缓患者对胰岛素注射的依赖，但不能根本解决胰岛细胞的抗体、机体自身的排异反应及免疫抑制剂对β细胞本身的毒害作用，同时同源胰岛来源困难、移植后胰岛存活率低、免疫抑制剂的副作用及移植成本高昂。
最近的研究发现部分miRNA与胰岛素分泌，胰岛发育以及血糖调控过程也密切相关。由于通常一个miRNA可以调控数十甚至上百个基因。到目前为止，已经发现了数以千记的人类的miRNA，据初略估计它们控制了50％的人类基因表达，但其中只有少数miRNA的功能得到了确定。其中，MiR-21是较早发现的人类miRNA之一，其作为癌基因参与转录后基因调控，在细胞的分化、增殖和凋亡都起着重要的作用。目前发现MiR-21与肿瘤发生的关系密切，它最初是被发现在一系列实体瘤中(包括乳腺、肺、结肠、胃和胰腺)过度表达，另外，miR-21的过表达也发现与炎症疾病如结肠炎和银屑病相关。在2008年Pezzolesi等发现miR-21调控肿瘤抑制基因PTEN的表达，其差异表达是Cowden综合症的致病原因之一；miR-21还被发现与肺癌和大肠癌的预后不良相关，其原因是过表达的miR-21导致了另一个肿瘤抑制基因PDCD4的表达降低。虽然大量数据显示miR-21与肿瘤发生的关系密切，但其与1型糖尿病的发病是否直接相关尚未见报导。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种miR-21和miR-21拮抗剂在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用，以解决当前miR-21及其拮抗剂常用于预防和治疗肿瘤方面作用和目前治疗1型糖尿病方法存在副作用、对胰岛保护不理想和成本高的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了miR-21的一种应用方法，所述miR-21在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用，其中，所述药物的活性成分是以所述miR-21为靶点，以靶向抑制miR-21。
本发明的另一方面，提供了miR-21拮抗剂的一种应用方法。所述miR-21拮抗剂在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。
本发明的再一方面，提供了一种用于预防/治疗1型糖尿病的药物。所述用于预防/治疗1型糖尿病的药物包括有效剂量的miR-21拮抗剂。
本发明的又一方面，提供了一种抑制Th17炎症细胞因子表达的方法。所述抑制Th17炎症细胞因子表达的方法包括将有效计量的miR-21拮抗剂或本发明用于预防/治疗1型糖尿病的药物与胰腺淋巴结细胞接触的步骤。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
经实验证明，以所述miR-21靶点活性成分如所述miR-21拮抗剂能够与miR-21竞争性结合，从而阻止miR-21与其靶基因的互补配对，抑制miR-21发挥作用，从而能够降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病。
所述用于预防/治疗1型糖尿病的药物由于包括有效剂量的miR-21拮抗剂。因此，所述药物能够抑制miR-21发挥作用，从而能够降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病。另外，所述药物副作用小，成本低。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为实施例1中抑制miR-21以抑制1型糖尿病发病实验方法模型和miR-21antagomir随着天数抑制1型糖尿病发病率曲线图；其中，图1-A为抑制miR-21以抑制1型糖尿病发病实验方法模型图；图1-B为miR-21 antagomir随着天数抑制1型糖尿病发病率曲线图，其中，P＜0.05；
图2为实施例2中miR-21 antagomir处理组和NC组小鼠第24天时胰腺淋巴结细胞在抗CD3、CD28抗体的刺激后，分泌的IFN-γ和IL-17A含量柱状图；**P＜0.01；
图3为实施例3中miR-21 antagomir处理组和NC组小鼠第24天时胰腺H&E染色、胰岛大小和胰岛细胞凋亡率图；其中，图3-A为miR-21 antagomir处理组和NC组小鼠第24天时胰腺H&E染色图；图3-B为miR-21 antagomir处理组和NC组小鼠第24天时胰岛细胞凋亡率图；图3-C为miR-21 antagomir处理组和NC组小鼠第24天时胰腺H&E染色图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附表，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
专用名称的解释：
1型糖尿病：原名胰岛素依赖型糖尿病，是由异常和环境等外界因素共同作用于遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的自身抗原耐受破坏而导致的一种器官特异性的自身免疫性疾病。
本发明的发明人基于大量研究发现，控制miR-21发挥作用，能够有效降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，从而能够达到预防和治疗1型糖尿病的作用。基于此，本发明实施例提供了基于抑制miR-21作用的下文相关方面的应用。
一方面，本发明实施例提供了miR-21在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。其中，所述药物的活性成分是以所述miR-21为靶点，以靶向抑制miR-21发挥作用。这样，通过活性成分与所述miR-21竞争性结合，从而抑制miR-21发挥作用，从而降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病，如下文实施例1-3实验结果。在一实施例中，所述活性成分为所述miR-21的拮抗剂antagomir。其中，antagomir可以直接市购获得。
另一方面，本发明实施例还提供了miR-21拮抗剂在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。与上述实施例的机理一样，所述miR-21拮抗剂与miR-21竞争性结合，从而抑制miR-21发挥作用，以实现降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病，如下文实施例1-3实验结果。在发明人的进一步研究中发现，所述miR-21拮抗剂的有效剂量为0.3-0.5nmol/g，具体可以根据临床或者体外实验的需要进行灵活调整，如可以将有效剂量设置为0.3、0.4、0.5nmol/g等。在具体实施例中，所述miR-21拮抗剂为antagomir。
另一方面，基于上文所述miR-21及其拮抗剂具有在预防/治疗1型糖尿病方面的功能，本发明实施例还提供了一种预防/治疗1型糖尿病的药物。所述药物包括有效计量的miR-21拮抗剂。其中，所述包括上文所述的“有效剂量”是指能够预防或治疗1型糖尿病的有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的miR-21拮抗剂的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的1型糖尿病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。如在一实施例中，所述miR-21拮抗剂的有效计量为0.3-0.5nmol/g，具体可以根据临床或者体外实验的需要进行灵活调整，如可以将有效剂量设置为0.3、0.4、0.5nmol/g等。
当然，所述药物除了包括所述miR-21拮抗剂有效成分之外，还可以包括能够有效miR-21发挥作用的其他有效成分，此处所述的“有效”是单独预防或治疗1型糖尿病有临床效果的成分，也可以是与miR-21拮抗剂进行复合后能够提高miR-21拮抗剂预防或治疗1型糖尿病有临床效果的成分。
另外，所述药物还可以进一步包括药学上可接受的miR-21拮抗剂的载体成分。所述药学上可接受的miR-21拮抗剂的载体成分可以根据所述药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。如在一实施例中，所述载体包括但不仅仅为脂质体、慢病毒载体、蛋白等大分子载体等中一种。只要是能够负载所述miR-21拮抗剂，并有利于其稳定和被吸收的符合医药要求的载体均在本发明公开的范围。因此，依据所述载体的选择，所述药物的剂型可以是但不仅仅为注射给药剂型。
因此，所述用于预防/治疗1型糖尿病的药物由于含有上文的miR-21拮抗剂，由此，所述药物能够有效通过miR-21拮抗剂与miR-21竞争性结合，从而抑制miR-21发挥作用，从而降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病。另外，所述药物安全，副作用小，成本低。
又一方面，基于上文所述miR-21及其拮抗剂的应用和含有所述miR-21拮抗剂的药物实施例，一实施例中，本发明实施例提供了一种抑制Th17炎症细胞因子表达的方法。所述包括将有效计量的miR-21拮抗剂或所述药物与胰腺淋巴结细胞接触的步骤。通过所述方法能够有效抑制胰腺淋巴结细胞Th17炎症细胞因子表达，从而降低Th17炎症细胞因子的含量，从而减少胰岛β细胞凋亡。
现结合具体实例，对miR-21及其拮抗剂用于预防/治疗1型糖尿病等作用进行进一步详细说明。
实施例1：抑制miR-21以抑制1型糖尿病发病实验
实验方法具体按照图1-A所述方法进行1型糖尿病建模和注射miR-21 antagomir处理组、NC组，D0、D7、D14、D24测量血糖并统计发病率。
结果如图1-B所示，由图1-B可知，miR-21 antagomir组糖尿病发病率明显低于对照组。由此可知，miR-21 antagomir靶向抑制miR-21能有效地抑制1型糖尿病发病。
实施例2：抑制miR-21表达下调糖尿病小鼠体内Th17炎症细胞因子的表达实验
实验方法：
将糖尿病小鼠在第24天处死，取实施例1中NC组和miR-21 antagomir组小鼠的胰腺淋巴结，制备细胞悬液，在含抗CD3、CD28抗体(各1μg/ml)的条件下刺激培养，获取细胞上清液，ELISA检测IL-17A、IFN-γ蛋白量。
结果如图2所示，由图2可知，miR-21 antagomir处理组小鼠胰腺淋巴结细胞在抗CD3、CD28抗体的刺激后，分泌的IFN-γ无明显变化，但是在miR-21 antagomir处理组小鼠胰腺淋巴结细胞分泌的IL-17A明显减少，这表明miR-21 antagomir处理组小鼠体内Th17细胞数目较NC组明显降低。
实施例3：抑制miR-21表达减少胰岛β细胞凋亡实验
实验方法：
糖尿病小鼠在第24天处死，摘取实施例1中NC组和miR-21 antagomir组小鼠胰腺，分别进行H&E染色，观察并统计胰岛大小。进一步用TUNEL法检测胰岛细胞凋亡。
结果如图3所示，由图3可知，两组小鼠胰腺切片H&E染色及TUNEL染色结果如图3-B显示，miR-21 antagomir处理组小鼠的胰岛整体相对NC组较大，且数目多于NC组，如图3-A所示；miR-21 antagomir处理组小鼠的胰岛β细胞凋亡比NC组显著降低，如图3-C所示；由此可知抑制miR-21表达减少胰岛β细胞凋亡。
以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.miR-21在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用，其中，所述药物的活性成分是以所述miR-21为靶点，以靶向抑制miR-21。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述活性成分为所述miR-21的拮抗剂antagomir。
3.miR-21拮抗剂在制备用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述miR-21拮抗剂为antagomir。
5.一种用于预防/治疗1型糖尿病的药物，包括有效剂量的miR-21拮抗剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述miR-21拮抗剂的有效剂量为0.3-0.5nmol/g。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：还包括药学上可接受的所述miR-21拮抗剂的载体。
8.一种抑制Th17炎症细胞因子表达的方法，其特征在于：包括将有效计量的miR-21拮抗剂或权利要求6-7任一所述的药物与胰腺淋巴结细胞接触的步骤。
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