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CN110742875B - 一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用。本发明的第一个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，所述吡非尼酮溶液包括：0.1‑20mg/mL吡非尼酮和溶剂。本发明的第二个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂的制备方法。本发明的第三个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂在制备预防和治疗轻、中度特发性肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化疾病、多发性硬化症、心肌组织纤维化、肿瘤性疾病、器官移植后纤维化、类风湿性关节等疾病药物中的应用。本发明提供的吸入用吡非尼酮溶液，不仅质量可靠、安全性高，且稳定性高、贮存时间长。

Description

一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用。
背景技术
吡非尼酮(化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，分子式C12H11NO，CAS：53179-13-8)，是世界上首个获准用于特发性肺纤维化的抗纤维化药物。有研究显示，吡非尼酮在体外实验及动物模型具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。吡非尼酮通过抑制炎性介质发挥其抗炎作用；并通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应；其还是一种新型的光谱抗纤维化化合物，通过抑制Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型等几个亚型胶原的mRNA表达，妨碍胶原的合成以及减少血纤维蛋白细胞因子、成纤维细胞的增生起到抗纤维化作用。
2008年，吡非尼酮片剂在日本上市，并被广泛用于肺纤维化，但接受此药物的许多患者已经表现出药物诱发的光照性皮肤病的副作用。目前，国内在售的吡非尼酮胶囊，商品名艾思瑞，其药品说明书明确表明艾思瑞具有光过敏、出现皮疹的不良反应。为了降低光照性皮肤病风险，专利ZL201280055619.1提供了一种粉末制剂，其包括：(i)具有3-8μm的平均粒径的微粉化颗粒，所述颗粒包含：(i-1)吡非尼酮和(i-2)赋形剂，和(ii)具有平均粒径10-200μm的载体；微粉化颗粒和载体之间的比例在1:50-1:1重量比的范围内；并对微粉化颗粒和载体进行了具体限定。该专利通过局部靶向给药的方式，将粉末制剂通过吸入的方式输送到肺部，可以明显降低了吡非尼酮的用药量，也就相当于降低了吡非尼酮移行至皮肤的量，进而降低了由吡非尼酮引起的皮肤过敏反应。
但干粉制剂吸入时需要借助特殊复杂的装置，进而导致了用药成本的提高，不利于该制剂的普及，且复杂的结构降低患者对吸入干粉制剂的顺应性，此外，国内外干粉传递技术还处于发展阶段，上述原因皆限制了干粉制剂的使用频率。而吸入用溶液制剂并无上述限制。但是在专利ZL201280055619.1中公开了“吡非尼酮溶液暴露于模拟太阳光(250W/m2)的光强下，会导致吡非尼酮的降解”。
综上，为了提高患者的依从性，并提高吡非尼酮溶液制剂的光稳定性，本发明提供了一种吸入用吡非尼酮溶液制剂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。
本发明的第一个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，所述吡非尼酮溶液包括：0.1-20mg/mL(比如0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、11mg/mL、13mg/mL、15mg/mL、17mg/mL、19mg/mL)吡非尼酮和溶剂。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液包括0.1-15mg/mL吡非尼酮，优选为0.1-10mg/mL吡非尼酮。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液还包括等渗剂；优选地，所述等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨酸中的一种或多种；更优选地，每毫升所述溶液制剂中含有0.11-0.19mmol(比如0.13mmol、0.14mmol、0.15mmol、0.16mmol、0.17mmol、0.18mmol)等渗剂，更更优选为0.12-0.18mmol。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为水或由水和适量共溶剂组成的混合溶剂。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液还包括稳定剂；优选地，所述稳定剂选自赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、维生素C、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟苯甲酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、聚丁二酸(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶乙醇)酯、2-[2-羟基-4-[3-(2-乙基己氧基)-2-羟基丙氧基]苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪中的一种或多种；更优选地，每毫升所述溶液制剂中含有0.005-0.02mmol(比如0.006mmol、0.008mmol、0.01mmol、0.012mmol、0.015mmol、0.017mmol)稳定剂。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液还包括缓冲液；优选地，所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液的pH值为4.5-7.5(比如4.6、4.8、5.0、5.2、5.3、5.6、5.8、6.0、6.2、6.5、6.7、7.0、7.2、7.4)，优选为5-6.5。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18mmol/mL氯化钠；
水。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18mmol/mL氯化钠；
稳定剂；和水；
所述吡非尼酮溶液的pH值为5-6.5。
在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18mmol/mL氯化钠；
稳定剂、缓冲剂；和水；
所述吡非尼酮溶液的pH值为5-6.5。
此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的吸入用吡非尼酮溶液中加入一种或多种添加剂。所述添加剂可以为，例如甜味剂、pH调节剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂等中的一种或多种。
在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用吡非尼酮溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。通过吸入给药的方式可将吡非尼酮直接送达至患者肺部，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量吡非尼酮，加入全量80％-95％溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入处方量等渗剂，搅拌使其溶解后，加入缓冲剂，定容，灌装、封口，即得本发明所述的吸入用吡非尼酮溶液。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，在加入所述缓冲剂前加入所述稳定剂。
本发明的第三个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂在制备预防和治疗轻、中度特发性肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化疾病、多发性硬化症、心肌组织纤维化、肿瘤性疾病、器官移植后纤维化、类风湿性关节等疾病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的吸入用吡非尼酮溶液，不仅质量可靠、安全性高，且稳定性高、贮存时间长。
2、本发明的制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物制剂的方法，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-9
实施例1-9的处方中吡非尼酮、等渗剂、稳定剂、缓冲剂的具体用量参见表1。
(1)称取吡非尼酮，加入800ml溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入氯化钠，搅拌使其溶解后，加入处方量稳定剂、适量缓冲剂，定容至1000ml，无菌分装，5mL/瓶，于氮气保护下压塞即得本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂。
表1实施例1-9的处方中吡非尼酮、等渗剂、稳定剂、缓冲剂的具体用量
Figure BDA0001720760860000041
实施例10
(1)称取吡非尼酮2g，加入950ml溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入9.35g氯化钠，搅拌使其溶解后，加入150mg甘氨酸、适量柠檬酸/柠檬酸钠调节pH至6.0，定容至1000ml，无菌分装，5mL/瓶，于氮气保护下压塞即得本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂。
实施例11
(1)称取吡非尼酮12g，加入900ml溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入7.6g氯化钠，搅拌使其溶解后，加入750mg甘氨酸、适量柠檬酸/柠檬酸钠调节pH至5.0，定容至1000ml，无菌分装，5mL/瓶，于氮气保护下压塞即得本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂。
实施例12
(1)称取吡非尼酮8g，加入950ml溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入9.93g氯化钠，搅拌使其溶解后，加入450mg甘氨酸、适量柠檬酸/柠檬酸钠调节pH至5.5，定容至1000ml，无菌分装，5mL/瓶，于氮气保护下压塞即得本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂。
实施例13
(1)称取吡非尼酮20g，加入950ml溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入8.18g氯化钠，搅拌使其溶解后，加入1.125g甘氨酸、适量柠檬酸/柠檬酸钠调节pH至6.5，定容至1000ml，无菌分装，5mL/瓶，于氮气保护下压塞即得本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂。
试验例光稳定实验
取实施例6制备得到的吸入用吡非尼酮溶液3瓶，命名为第1-3组；第1组为对照组；第2组置于室温自然光条件下30天；第3组置于强光稳定性试验箱中，于4500lx±500lx的光照强度下光照10天；采用LCMS测试第1组第0天吡非尼酮的含量、自然光条件下30天后第2组中吡非尼酮的含量、强光条件下10后第3组中吡非尼酮的含量，检测条件：色谱柱：C18,4.6×250mm；流动相：三乙胺水溶液：甲醇：乙腈＝650:130:220；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：220nm；检测结果见表2。
取实施例1-5、7-13制备得到的吸入用吡非尼酮溶液制剂各1瓶，命名为第4-15组，置于强光稳定性试验箱中，于4500lx±500lx的光照强度下光照10天；采用LCMS检测光照后第4-15组的吸入用吡非尼酮溶液制剂中吡非尼酮及杂质含量；检测条件：色谱柱：C18,4.6×250mm；流动相：三乙胺水溶液：甲醇：乙腈＝650:130:220；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：220nm；检测结果见表2。
表2光照后的吸入用溶液制剂中吡非尼酮的含量
Figure BDA0001720760860000061
由光照实验可知，在吸入用吡非尼酮溶剂中同时加入稳定剂及缓冲剂可有效提高本发明吸入溶液制剂的光稳定性，进而延长了本发明吸入溶液制剂的保存时间。

Claims (12)

1.一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液包括：0.1-20 mg/mL吡非尼酮、稳定剂、缓冲液和溶剂，其中所述稳定剂为甘氨酸，所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠。
2.根据权利要求1所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液包括0.1-15 mg/mL吡非尼酮。
3.根据权利要求1所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液还包括等渗剂。
4.根据权利要求1所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述溶剂为水或由水和适量共溶剂组成的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液的pH值为4.5-7.5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10 mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18 mmol/mL氯化钠；
水。
7.根据权利要求6所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10 mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18 mmol/mL氯化钠；
稳定剂；和水；
所述吡非尼酮溶液的pH值为5-6.5。
8.根据权利要求7所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液包括：
0.2-10 mg/mL吡非尼酮；
0.12-0.18 mmol/mL氯化钠；
稳定剂、缓冲剂；和水；
所述吡非尼酮溶液的pH值为5-6.5。
9.根据权利要求1所述的吸入用吡非尼酮溶液制剂，其特征在于，所述吡非尼酮溶液还包括添加剂，所述添加剂为甜味剂、pH调节剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂中的一种或多种。
10.权利要求8所述吸入用吡非尼酮溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取处方量吡非尼酮，加入全量80％-95％溶剂，搅拌使所述吡非尼酮完全溶解，得到预吸入溶液；
(2)向步骤(1)制备得到的预吸入溶液加入处方量等渗剂，搅拌使其溶解后，加入缓冲剂，定容，灌装、封口，即得所述的吸入用吡非尼酮溶液。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，在加入所述缓冲剂前加入所述稳定剂。
12.权利要求1-9任一项所述吸入用吡非尼酮溶液制剂在制备预防和治疗轻、中度特发性肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化疾病、多发性硬化症、心肌组织纤维化、肿瘤性疾病、器官移植后纤维化、类风湿性关节的药物中的应用。
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