CN110678459A - 用于治疗癌症的2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涵盖通式(I)的2‑杂芳基‑3‑氧代‑2,3‑二氢哒嗪‑4‑甲酰胺化合物：
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病（特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导有关的其他病症）的药物组合物的用途。
Description
本发明包括如本文所述和定义的通式(I)的2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺化合物，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫反应失调的病况。
背景
AHR（芳基烃受体）是配体激活的转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)家族，并且位于胞质溶胶中。在配体结合后，AHR易位至细胞核，在那里它与ARNT(AHR核转位蛋白)形成异二聚体，然后与AHR响应基因的DRE（二噁英响应元件）相互作用以调节它们的转录。AHR最著名地是结合环境毒素和诱导为它们的消除所需的代谢机制，例如细胞色素P 450酶（例如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1）(Reyes等人, Science, 1992, 256(5060):1193-5)。生物异源物质对AHR的激活已经证明了其在许多细胞过程例如胚胎发生、肿瘤发生和炎症中的作用。
AHR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞，并且在免疫调节中起重要作用(Nguyen等人, Front Immunol, 2014, 5:551)。例如，已知经典的外源性AHR配体TCDD和3-甲基胆蒽诱导深度免疫抑制，促进致癌作用并诱导肿瘤生长(Gramatzki等人, Oncogene, 2009, 28(28):2593-605；Bui等人, Oncogene, 2009,28(41):3642-51；Esser等人, Trends Immunol, 2009, 30:447-454)。在免疫抑制的背景下，AHR激活促进调节性T细胞产生，直接和间接抑制Th1和Th17分化，并降低DC的激活和成熟(Wang等人, Clin Exp Immunol, 2014, 177(2):521-30；Mezrich等人, J Immunol,2010, 185(6): 3190-8；Wei等人, Lab Invest, 2014, 94(5):528-35；Nguyen等人,PNAS, 2010, 107(46):19961-6)。AHR激活调节先天免疫反应，并且组成型AHR表达已显示负调节对病毒感染的I型干扰素应答(Yamada等人, Nat Immunol, 2016)。另外，具有组成型活性AHR的小鼠自发地发展肿瘤(Andersson等人, PNAS, 2002, 99(15):9990-5)。
除生物异源物质外，AHR还可以结合色氨酸降解的代谢产物。色氨酸代谢产物，例如犬尿氨酸和犬尿酸，是在生理条件下激活AHR的内源性AHR配体(DiNatale等人, ToxicolSci, 2010, 115(1):89-97；Mezrich等人, J Immunol, 2010, 185(6):3190-8；Opitz等人, Nature, 2011, 478(7368):197-203)。已知其他内源性配体结合AHR，尽管它们的生理作用目前是未知的(Nguyen & Bradfield, Chem Res Toxicol, 2008, 21(1):102-116)。
犬尿氨酸和色氨酸降解的免疫抑制特性已被充分描述，并且与癌症相关的免疫抑制有关。酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2 (IDO1/IDO2)以及色氨酸-2,3-双加氧酶2 (TDO2)负责催化色氨酸代谢的第一限速步骤。IDO1/2-介导的肿瘤和肿瘤引流淋巴结中色氨酸的降解降低了抗肿瘤免疫反应，并且抑制IDO可抑制动物模型中的肿瘤形成 (Uyttenhove等人,Nat Med, 2003, 9(10):1269-74；Liu等人, Blood, 2005, 115(17): 3520-30；Muller等人, Nat Med, 11(3):312-9；Metz, Cancer Res, 2007, 67(15):7082-7)。
TDO2也在癌症中强烈表达，并且可以导致免疫抑制性犬尿氨酸的产生。在胶质瘤中，在TDO介导的色氨酸降解的下游，犬尿氨酸激活AHR可以增强肿瘤生长，这是抑制抗肿瘤免疫反应以及直接促进肿瘤细胞存活和运动的结果(Opitz等人, Nature, 2011, 478(7368):197-203)。因此，肿瘤细胞产生的AHR配体分别以自分泌和旁分泌方式作用于肿瘤细胞和淋巴细胞，以促进肿瘤生长。
本发明包括抑制AHR的通式(I)的2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺化合物。
现有技术
WO 2010/059401涉及用于扩增用于移植的CD34+细胞数量的化合物和组合物。特别地，WO 2010/059401尤其涉及能够下调AHR的活性和/或表达的杂环化合物。
WO 2012/015914涉及用于调节AHR活性的组合物和方法。特别地，WO 2012/015914尤其涉及调节AHR活性以用于治疗组合物的杂环化合物。
WO 2007/058392涉及新型杂环化合物及其药物用途。特别地，WO 2007/058392尤其涉及具有丙型肝炎病毒细胞感染抑制活性的杂环化合物。
WO 2002/022587涉及表现出针对AMPA受体和/或红藻氨酸受体的抑制活性的新化合物。特别地，WO 2002/022587尤其涉及哒嗪酮和三嗪酮化合物。
US 5,418,233涉及抑制细胞-细胞聚集和细胞-基质相互作用的杂联芳基衍生物。特别地，US 5,418,233涉及作为组胺受体拮抗剂的杂联芳基衍生物。
WO 2015/143164涉及抗微生物剂和筛选方法。特别地，WO 2015/143164尤其涉及作为抗生素的哒嗪酮化合物。
WO 2009/142732涉及取代的哒嗪酮衍生物及其作为H3拮抗剂/反向激动剂的用途。
然而，现有技术没有描述如本文所描述和定义的本发明的通式(I)的2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺化合物。
现已发现本发明化合物具有令人惊讶和有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
特别地，令人惊讶地发现本发明化合物有效抑制AHR（抑制AHR的数据在生物实验部分中给出），并因此可用于治疗或预防癌症或其他其中外源性和内源性AHR配体诱导失调的免疫反应、不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖和/或存活、癌症背景下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应、或不适当的细胞炎性反应的病况，或伴随不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖和/或存活、癌症背景下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应、或不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖和/或存活、癌症背景下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应、或不适当的细胞炎性反应由AHR介导的疾病，例如液体和实体肿瘤，和/或其转移，例如，头颈部肿瘤(包括脑肿瘤和脑转移)，胸部肿瘤(包括非小细胞和小细胞肺肿瘤)，胃肠肿瘤(包括结肠肿瘤、结直肠肿瘤和胰腺肿瘤)，肝肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤，泌尿道肿瘤(包括肾、膀胱和前列腺肿瘤)，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
发明详述
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基。
此外，本发明包括它们与其他抗癌药物如免疫治疗剂、靶向抗癌剂或化学疗法组合的用途。
定义
术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自所示基团的选择替代，条件是不超过现有环境下的指定原子的正常价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不等于零。除非另有说明，否则任选取代的基团可以被能够通过在任何可用的碳原子上用非氢取代基替代氢原子而容纳的一样多的任选取代基取代。通常，当存在时，任选的取代基的数量可以是1、2或3。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由......组成”。
如果在本文中，任何项目被称为“如本文所提及”，则意味着它可以在本文中的任何地方提及。
本文中提及的术语具有以下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基、或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（“C1-C4-烷基”），例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子（“C1-C3-烷基”），例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（“C1-C4-卤代烷基”），更特别是1、2或3个碳原子（“C1-C3-卤代烷基”），例如，氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
术语“C2-C6-羟基烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C2-C6-烷基”如上所定义，并且其中1或2个氢原子被羟基取代，例如，1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C1-C4-烷氧基”是指式(C1-C4-烷基)-O-的直链或支链的饱和一价基团，其表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
术语“C3-C6-环烷基”是指饱和的一价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子（“C3-C6-环烷基”）。所述C3-C6-环烷基是单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C2-C7-亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基，其中术语“C2-C7-烷基”如上所定义，并且其中从不同碳原子除去2个氢原子以形成二基基团。
术语“4-至6-元杂环烷基”是指总共具有4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的来自系列N和O的环杂原子，所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。
所述杂环烷基不限于此，可以是4元环，例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基或1,3-噁唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪烷基。
特别地，“4-至6-元杂环烷基”是指如上所定义的4-至6-元杂环烷基，其含有一个环氧原子和任选的一个另外的来自系列N、O的环杂原子。更特别地，“5-或6-元杂环烷基”是指总共具有5或6个环原子且含有一个环氧原子的单环饱和杂环。
术语“单环杂芳基”是指具有5或6个环原子的一价芳环（“5或6元杂芳基”），其含有至少一个环杂原子和任选的一个或两个来自系列N、O和/或S的其他环杂原子，并且其通过环碳原子或任选地通过环氮原子（如果化合价允许的话）结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
通常，除非另有说明，否则杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如：涉及与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
特别地，杂芳基是异噻唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本发明化合物任选含有一个或多个不对称中心，这取决于所需各种取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可能以(R)或(S)构型存在，这可以在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，而在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的旋转受限，也可能存在不对称性，例如，所述键为邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的异构体。本发明化合物的这些分离的、纯化的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物来获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体来获得。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异分离成它们各自的非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用为最大化对映异构体的分离而最佳选择的经或未经常规衍生化的手性色谱法（例如，使用手性相的HPLC柱）。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，等等，这些均是可常规选择的。经或未经衍生化的酶促分离也是有用的。同样可以使用光学活性原料通过手性合成来获得本发明的光学活性化合物。
为了彼此区分不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E (Pure ApplChem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体（例如(R)-或(S)-异构体）的任何比例的任何混合物。分离本发明化合物的单一立体异构体（例如，单一对映异构体或单一非对映异构体）可通过任何合适的现有技术方法实现，例如色谱法，尤其是手性色谱法。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还包括本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐，和/或共沉淀物。
本发明化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中本发明化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂、特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如，水合物、半-、（半-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂化物。
此外，本发明化合物可以以游离形式存在，例如，作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学中，或者用于例如分离或纯化本发明化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链或环中带有氮原子的例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机酸或“矿物酸”的酸加成盐，所述无机酸或“矿物酸”如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、重硫酸（bisulfuricacid）、磷酸或硝酸，或者例如，与有机酸的酸加成盐，所述有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够碱性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙、镁或锶盐，或铝或锌盐，或源自氨或具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，所述胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N, N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇，或与具有1至20个碳原子的季铵离子如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苄烷铵的盐。
本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以通过许多已知方法中的任何一种使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐，或任何比例的所述盐的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明中间体和实施例的合成，当以与相应的碱或酸形成的盐的形式提及化合物时，所述通过各自的制备和/或纯化方法获得的盐形式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，例如是指盐形式，未指定所述盐形式的化学计量。
这类似地适用于其中通过所述制备和/或纯化方法获得作为溶剂化物如水合物的具有（如果定义的话）未知化学计量组成的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其是单一多晶型物，或多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在本文中表示化合物，其本身可以是生物活性的或无活性的，但在它们在体内的停留时间内转化（例如代谢或水解）成根据本发明的化合物。
本发明进一步包括本发明化合物的所有可能的结晶和多晶型物形式，其中多晶型物以单一多晶型物形式存在或作为所有浓度的几种多晶型物的混合物存在。
根据第一方面的第二实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中Ra表示C1-C4-烷基。
根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N。
根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被氰基、-COOCH3、-CONH2、甲氧基或环丙基取代一次并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次，或
C3-C4-环烷基-甲基，其被羟基取代一次，或
5-或6-元杂环烷基，其被羟基取代一次，所述杂环烷基含有一个氧原子；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示甲基、二氟甲基、甲氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中Ra表示C1-C4-烷基。
根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被氰基、-COOCH3、-CONH2、甲氧基或环丙基取代一次，并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次，或
C3-C4-环烷基-甲基，其被羟基取代一次，或
5-或6-元杂环烷基，其被羟基取代一次，所述杂环烷基含有一个氧原子；
R2表示氯、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢；
R4表示氢或氟；
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
R6a表示氢、甲基、氟或氯；
X表示CH或N。
根据第一方面的第六实施方案，本发明涵盖通式(Ia)的化合物：
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，
其中
R2表示氯、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R7表示氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙基、异丙基、环丙基、氰基、-COOCH3或-CONH2；
R8表示氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基或甲氧基甲基，
其中R7和R8中的一个不同于氢，或
R7和R8一起形成任选被氟取代一至两次的环戊基或环己基环，或含有一个氧原子的杂环烷基环；
R9表示氢或甲基，或
R8和R9一起形成环丙基或环丁基环。
根据第一方面的第七实施方案，本发明涵盖通式(Ib)的化合物：
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，
其中
R2表示氯、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
R6a表示氢、甲基、氟或氯；
R7表示氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R8表示氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基或甲氧基甲基，
其中R7和R8中的一个不同于氢，或
R7和R8一起形成任选被氟取代一至两次的环戊基或环己基环，或含有一个氧或硫原子的杂环烷基环；
R9表示氢或甲基，或
R8和R9一起形成环丙基或环丁基环。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被氰基、-COOCH3、-CONH2、甲氧基或环丙基取代一次，并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次，或
被羟基取代一次的C3-C4-环烷基-甲基，或
被羟基取代一次的5-或6-元杂环烷基，所述杂环烷基含有一个氧原子。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被C1-C2-烷氧基或环丙基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-甲基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-甲基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
5-或6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被甲氧基或环丙基取代一次并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次，或
被羟基取代一次的C3-C4-环烷基-甲基，或
被羟基取代一次的5-或6-元杂环烷基，所述杂环烷基含有一个氧原子。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被甲氧基或环丙基取代一次并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次或被氟取代一至两次，或
被羟基取代一次的C3-C4-环烷基-甲基，或
被羟基取代一次的5-或6-元杂环烷基，所述杂环烷基含有一个氧原子。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R2表示氯、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R3表示氢、氟、氯或甲基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R3表示氢或氟。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R3表示氢。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R4表示氢或氟。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R4表示氢。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R6表示C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R6表示甲基、甲氧基、卤素或氰基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R6a表示氢、甲基、氟或氯。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R10表示C1-C4-烷基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R10表示甲基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或甲基。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
X表示CH或N。
根据第一方面的进一步实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
X表示CH。
在第一方面的特别进一步的实施方案中，本发明在“本发明第一方面的进一步实施方案”的标题下涵盖两个或更多个上述实施方案的组合。
本发明包括上述本发明的通式(I)的化合物的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
本发明包括本发明的通式(VII)的中间体化合物的任何实施方案或方面内的任何亚组合。本发明包括在下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据本发明通式(I)的化合物可以根据以下方案1制备。下面描述的方案和程序说明本发明通式(I)的化合物的合成路线，并且不意图是限制性的。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案1中举例说明的转化顺序。因此，该方案中举例说明的转化顺序不意图是限制性的。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6的互变可以在举例说明的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入，保护基团的裂解，官能团的还原或氧化，卤化，金属化，金属催化的偶联反应，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互变的官能团的转化。适当的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员公知的。具体实例在随后的段落中描述。
方案1显示了制备通式(I)的化合物的途径，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上文对于通式(I)给出的含义。表示为根据式(III)的中间体的酮基丙二酸酯在一些情况下可商购获得，或者可以根据本领域技术人员已知的程序由α-卤代-苯乙酮(II)合成。相关的α-卤代-苯乙酮通常可商购获得。在合适的溶剂中，在合适的碱存在下，这种α-卤代-苯乙酮与丙二酸酯的转化导致形成非商业的根据式(III)的酮基丙二酸酯。式(III)、(V)和(VI)中的R表示适合的烷基，如甲基、乙基、丙基或其他同系基团。合适的溶剂可以是但不应限于乙腈、DMF、DMA、DMSO或THF、或甚至是这些或其他溶剂的混合物。合适的碱可以是但不应限于碳酸钾、氢化钠、碳酸铯或六甲基二硅氮烷钾。
由中间体(III)和合适的芳基肼(IV)(在许多情况下是可商购的)形成根据式(V)的二氢哒嗪酮可以通过这些组分在合适的溶剂中在升高的温度下的反应来完成。合适的溶剂可以是但不应限于乙醇或乙酸。
方案1：制备通式(I)的化合物的途径，其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有上文对于通式(I)给出的含义，Hal表示卤素和R表示C1-C4-烷基。
根据式(V)的二氢哒嗪酮可以转化为根据式(VI)的哒嗪酮。这可以通过在升高的温度下使用合适的试剂如二氯化铜来完成。
所得的具有酯官能团的根据式(VI)的哒嗪酮可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过用例如碱金属氢氧化物水溶液碱性水解，或通过使用例如氯化氢/二噁烷或三氟乙酸酸性水解，转化为哒嗪酮羧酸(VII)。
这些酸可以通过与式(VIII)（其中R1如对于通式(I)所定义）的胺偶联来转化。用于这种从羧酸和胺合成羧酰胺的偶联剂和方法是本领域技术人员已知的。这里可提及的实例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P并添加合适的碱。羧酸向其酰胺的转化在参考书中概括地描述。
方案2：制备通式(I)的化合物的途径，其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有如上文对于通式(I)给出的含义，Hal表示卤素，R表示C1-C4-烷基和R'和R''同时表示H或C1-C4-烷基或一起形成C2-C7-亚烷基作为1,2-或1,3-二醇硼酸酯的一部分或-CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO-基团。
表示为根据式(III)的中间体的酮基丙二酸酯在一些情况下可商购获得，或者可以根据本领域技术人员已知的程序由α-卤代-苯乙酮(II)合成。相关的α-卤代-苯乙酮通常可商购获得。在合适的溶剂中，在合适的碱存在下，这种α-卤代-苯乙酮与丙二酸酯的转化导致形成非商业的根据式(III)的酮基丙二酸酯。式(III)、(IX)、(X)和(VI)中的R表示合适的烷基，如甲基、乙基、丙基或其他同系基团。合适的溶剂可以是但不应限于乙腈、DMF、DMA、DMSO或THF，或甚至是这些或其他溶剂的混合物。合适的碱可以是但不应限于碳酸钾、氢化钠、碳酸铯或六甲基二硅氮烷钾。
由中间体(III)和肼形成根据式(IX)的二氢哒嗪酮可以通过这些组分在合适的溶剂中在升高的温度下的反应来完成。合适的溶剂可以是但不应限于乙醇或乙酸。
根据式(IX)的二氢哒嗪酮可以转化为根据式(X)的哒嗪酮。这可以通过使用合适的试剂来完成。合适的试剂可以是但不应限于在升高的温度下的二氯化铜。
根据式(VI)的取代的哒嗪酮可以通过在室温或升高的温度下使用如硼酸、硼酸频哪醇酯和四氟硼酸盐的硼衍生物与合适的溶剂进行根据式(X)的哒嗪酮的Chan-Lam偶联反应制备。合适的溶剂可以是但不应限于乙腈、二氯甲烷、吡啶或DMF。合适的催化剂可以是但不应限于乙酸铜(II)。合适的碱性添加剂可以是但不应限于三甲胺、2,2-联吡啶、碳酸钠或碳酸铯。
所得的具有酯官能团的根据式(VI)的取代的哒嗪酮可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过用例如碱金属氢氧化物水溶液碱性水解，或通过使用例如氯化氢/二噁烷或三氟乙酸酸性水解，转化为哒嗪酮羧酸(VII)。
这些可以通过与式(VIII)（其中R1如对于通式(I)所定义）的胺偶联来转化。用于这种从羧酸和胺合成羧酰胺的偶联剂和方法是本领域技术人员已知的。这里可提及的实例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P并添加合适的碱。羧酸向其酰胺的转化在参考书中概括地描述。
方案2a：制备通式(X)的中间体的途径，其中X、R1、R2、R3和R4具有上述如对于通式(I)给出的含义和R表示C1-C4-烷基。
通式(IIa)的化合物可商购获得，并可与酮基丙二酸二烷基酯反应，其中R表示C1-C4-烷基。作为试剂的酮基丙二酸二乙酯可商购获得。酮基丙二酸二烷基酯可以由相应的丙二酸二烷基酯与对甲苯磺酰叠氮和双环氧乙烷（参见例如：Synth. Commun. 1994, 24,695）或溴和乙酸钾（参见例如：J. Org. Chem. 1981, 46, 2598）制备。将通式(IIa)的苯乙酮和酮基丙二酸二烷基酯在95-100℃下在无溶剂条件（neat）下加热，或在120℃回流下与溶剂如吡啶一起加热。然后，使式(IIIa)的中间体与水合肼/乙酸在回流下反应或与二盐酸肼/乙醇在回流下反应，得到中间体(X)。
方案3：制备通式(I)的化合物的其它途径，其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有上述如对于通式(I)给出的含义，R表示C1-C4-烷基，和R'和R''同时表示H或C1-C4-烷基或一起形成C2-C7-亚烷基作为1,2-或1,3-二醇硼酸酯的一部分或–CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO-基团。
6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯[CAS 89581-64-6]可商购获得。6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯与有机硼衍生物（硼酸、硼酸频哪醇酯、MIDA硼酸酯、有机三氟硼酸盐）在室温或升高的温度下在合适的钯(0)催化剂、合适的碱的存在下和在合适的溶剂中的转化导致形成式(XI)的6-芳基取代的3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。所用的有机硼衍生物可商购获得或可由有机卤化物合成。用于此类合成的方法是本领域技术人员已知的。合适的催化剂可以是但不应限于钯-膦配合物，如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或可由前体如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3•CHCl3与适量的膦原位制备的钯催化剂，或环钯配合物催化剂如例如第二代RuPhos预催化剂“氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)”(RuPhos-Pd-G2)。合适的碱可以是但不应限于磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和三乙胺。合适的溶剂可以是但不应限于二噁烷、甲苯、THF和二甲基甲酰胺，或甚至是这些或其它溶剂的混合物。
3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (XI)可以通过与式(VIII)的胺偶联转化为酰胺(XII)。用于这种从羧酸和胺合成羧酰胺的偶联剂和方法是本领域技术人员已知的。本文可提及的实例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P并添加合适的碱。羧酸向其酰胺的转化在参考书中概括地描述。
式(I)的取代的哒嗪酮可以通过在室温或升高的温度下在合适的溶剂中使用硼酸衍生物（硼酸、硼酸频哪醇酯、MIDA硼酸酯和有机三氟硼酸盐）的Chan-Lam偶联反应来制备。合适的溶剂可以是但不应限于乙腈、二氯甲烷、吡啶和DMF。合适的催化剂可以是但不应限于乙酸铜(II)。合适的碱性添加剂可以是但不应限于三甲胺、2,2-联吡啶、碳酸钠或碳酸铯。
方案4：制备通式(I)的化合物的其它途径，其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有上述对于通式(I)给出的含义，R表示C1-C4-烷基，和R'和R''同时表示H或C1-C4-烷基或一起形成C2-C7-亚烷基作为1,2-或1,3-二醇硼酸酯的一部分或–CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO-基团。
6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸[CAS 50681-26-0]可商购获得，并且可以通过与式(VIII)的胺偶联转化为式(XIII)的酰胺。用于这种从羧酸和胺合成羧酰胺的偶联剂和方法是本领域技术人员已知的。本文可提及的实例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P并添加合适的碱。
在室温或升高的温度下在合适的钯(0)催化剂、合适的碱的存在下和在合适的溶剂中，用有机硼衍生物（硼酸、硼酸频哪醇酯、MIDA硼酸酯、有机三氟硼酸盐）将6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (XIII)转化为式(XII)的6-芳基取代的3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。所用的有机硼衍生物可商购获得或可由有机卤化物合成。用于此类合成的方法是本领域技术人员已知的。合适的催化剂可以是但不应限于钯-膦配合物，如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2，或可由前体如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3•CHCl3与适量的膦原位制备的钯催化剂，或环钯配合物催化剂如例如第二代RuPhos预催化剂“氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)”(RuPhos-Pd-G2)。合适的碱可以是但不应限于磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和三乙胺。合适的溶剂可以是但不应限于二噁烷、甲苯、THF和二甲基甲酰胺，或甚至是这些或其它溶剂的混合物。
根据式(I)的取代的哒嗪酮可以通过在室温或升高的温度下使用硼酸衍生物（硼酸、硼酸频哪醇酯、MIDA硼酸酯和有机三氟硼酸盐）与合适的溶剂的根据式(XII)的6-芳基取代的3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的Chan-Lam偶联反应来制备。合适的溶剂可以是但不应限于乙腈、二氯甲烷、吡啶和DMF。合适的催化剂可以是但不应限于乙酸铜(II)。合适的碱性添加剂可以是但不应限于三甲胺、2,2-联吡啶、碳酸钠或碳酸铯。
如本领域技术人员可理解的，所述化合物可商购获得或可根据可从公共领域获得的程序制备。具体实施例在实验部分中描述。
根据第二方面，本发明涵盖制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(VII)的中间体化合物
其中
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
与通式(VIII)的化合物反应：
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基；
由此得到通式(I)的化合物：
其中 X、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
本发明涵盖制备通式(I)的本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据第三方面，本发明涵盖可用于制备上述通式(I)的化合物的中间体化合物。
特别地，本发明涵盖通式(VII)的中间体化合物：
其中
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N。
根据第四方面，本发明涵盖所述中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途。
特别地，本发明涵盖通式(VII)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N。
根据第五方面，本发明涵盖制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XII)的中间体化合物：
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基；
与通式(XIV)的化合物反应：
其中
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
R'、R''同时表示H或C1-C4-烷基或一起形成C2-C7-亚烷基作为1,2-或1,3-二醇硼酸酯的一部分或–CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO-基团；
由此得到通式(I)的化合物：
其中 X、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
本发明涵盖制备通式(I)的本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据第六方面，本发明涵盖可用于制备上述通式(I)的化合物的中间体化合物。
特别地，本发明涵盖通式(XII)的中间体化合物：
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基。
根据第七方面，本发明涵盖所述中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途。
特别地，本发明涵盖通式(XII)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中 Ra表示C1-C4-烷基。
本发明包括下文实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明包括上述本发明的通式(VII)的中间体化合物的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为如本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物的任何盐转化为游离化合物。
本发明的通式(I)的化合物显示出有价值的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现本发明化合物有效抑制AHR，因此所述化合物可用于治疗或预防人和动物的疾病，优选癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导有关的其他病症。
特别适合用本发明的AHR抑制剂治疗的病症和病况是液体和实体肿瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤和男性细胞瘤。
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、毛玻璃细胞癌和绒毛管状腺癌。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管、尿道和人乳头状肾癌。
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、球旁细胞瘤（肾素瘤）、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝利尼管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和肾母细胞瘤。
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌（具有或不具有纤维板层变体的肝细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。
本文通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症（例如癌）的状况的目的而管理或护理对象。
本发明化合物特别可用于治疗和防止、即预防肿瘤生长和转移，尤其是在有或没有肿瘤生长预处理的所有适应症和阶段的实体肿瘤中。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物的组合使用将有助于：
1. 与单独施用任一药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤的功效，
2. 提供施用较少施用量的化学治疗剂，
3. 提供在患者中耐受良好的化学治疗，并且与单一药剂化学疗法和某些其他联合疗法观察到的相比，有害药理学并发症较少，
4. 提供治疗哺乳动物、尤其是人类的更广泛的不同癌症类型，
5. 在治疗患者中提供更高的反应率，
6. 与标准化学疗法治疗相比，在治疗患者中提供更长的生存时间，
7. 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
8. 与其他癌症药剂组合产生拮抗作用的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术相结合使用。
在本发明的另一实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在辐射处理细胞之前用本发明化合物处理细胞，使得与没有用本发明化合物进行任何处理的细胞相比，细胞对DNA损伤和细胞死亡更敏感。在一个方面，用至少一种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中向细胞施用与常规放射疗法组合的一种或多种本发明化合物。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。在一个方面，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法、或其组合处理细胞，以便引起DNA损伤，目的是抑制正常细胞的功能或杀死细胞。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂（例如顺铂）、电离辐射(X射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来杀死细胞。此类方法包括但不限于激活细胞信号传导途径(在途径被激活时导致DNA损伤)，抑制细胞信号传导途径(在途径被抑制时导致DNA损伤)，并诱导细胞的生物化学变化，其中变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在辐射或其他细胞DNA损伤诱导之前，将本发明的通式(I)的化合物施用于细胞。在本发明的另一方面，将本发明的通式(I)的化合物与辐射或其他细胞DNA损伤诱导同时施用于细胞。在本发明的又一个方面，在辐射或其他细胞DNA损伤诱导开始后立即将本发明的通式(I)的化合物施用于细胞。
在另一方面，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。
本发明化合物可以作为唯一的药剂施用或与一种或多种其它药物活性成分组合施用，其中该组合不会引起不可接受的副作用。本发明还涵盖这些药物组合。例如，本发明化合物可以与以下物质组合：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新缀合物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、艾乐替尼、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anethole dithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特朱单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡巴咪嗪、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗、阿法达贝汀(darbepoetin alfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、卫康醇、右丙亚胺、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、伊屈泼帕(eltrombopag)、内皮抑素、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米、兰瑞肽、南索拉唑、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸盐、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲肽、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、尼达尼布、二胺硝吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼、奥拉单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲唑、镇痛新、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、溶链菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭-223、拉多替尼、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)、沙莫司亭、沙妥莫单抗、分泌素、司妥昔单抗、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝[99mTc]巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、vismodegib、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、新制癌菌素、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物可以进一步与靶向免疫系统的其他药剂组合，例如免疫检查点抑制剂，例如PD-1/-L1轴拮抗剂。
PD-1及其配体PD-L1和PD-L2起T细胞活化的负调节剂的作用。AHR抑制免疫细胞功能，同时增加癌细胞增殖和运动。PD-L1在许多癌症中过表达，并且PD-1的过表达通常伴随肿瘤浸润性T细胞发生。因此导致T细胞活化的减弱和免疫监视的逃避，这导致抗肿瘤免疫反应受损(Keir M E等人 (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677)。
同时靶向PD-1/-L1轴和AHR比累加方式更多地增强抗肿瘤免疫反应，导致预料不到的肿瘤生长减少。
因此，包含PD-1/-L1轴拮抗剂和AHR拮抗剂的组合物在增强免疫反应和治疗癌症方面令人惊讶地有效。
此外，本发明化合物还可以用作其中涉及AHR的各种其他病症（例如心血管和肺部疾病）的治疗剂。
因此，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防特别是心血管、炎性和纤维化病症，和肾脏病症特别是急性和慢性肾功能不全，以及急性和慢性肾衰竭。
因此，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防心血管、炎性和纤维化病症，肾脏病症特别是急性和慢性肾功能不全，以及急性和慢性肾衰竭的药物。
出于本发明的目的，术语肾功能不全包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏病症，例如糖尿病和非糖尿病性肾病、高血压性肾病、缺血性肾病、肾低灌注、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾狭窄、肾小球病、肾小球肾炎，例如，原发性肾小球肾炎；微小病变肾小球肾炎（类脂性肾病）；膜性肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；膜增生性肾小球肾炎；新月体性肾小球肾炎；系膜增生性肾小球肾炎(IgA肾炎、Berger病)；感染后肾小球肾炎；继发性肾小球肾炎：糖尿病、红斑狼疮、淀粉样变性、Goodpasture综合征、Wegener肉芽肿病、Henoch-Schönlein紫癜、显微镜下多血管炎、急性肾小球肾炎、肾盂肾炎（例如由于：尿石症、良性前列腺增生、糖尿病、畸形、滥用镇痛药、克罗恩病）、肾小球硬化症、肾小动脉硬化、肾小管间质疾病、肾病如原发性和先天性或获得性肾病、Alport综合征、肾炎、免疫性肾脏病症如肾移植排斥和免疫复合物引起的肾脏病症、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其在诊断上的特征例如在于肌酸和/或水排泄异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酸的血液浓度异常升高，肾酶如谷氨酰合成酶活性改变，尿渗透压或尿量改变，微量白蛋白尿升高，大量蛋白尿，肾小球和小动脉上的病变，肾小管扩张，高磷酸盐血和/或需要透析。本发明还包括根据本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，所述后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钙血症、低钠血症）和骨骼和碳水化合物代谢紊乱。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防多囊肾病(PCKD)和不适当的ADH分泌综合征(SIADH)。
此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防代谢综合征，高血压，顽固性高血压，急性和慢性心力衰竭，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，外周和心血管病症，心律失常，房性和室性心律失常和传导受损，如I-III度房室传导阻滞(AB阻滞I-III)，室上性快速性心律失常，心房颤动，心房扑动，心室颤动，心室扑动，室性快速性心律失常，尖端扭转性心动过速，房性和室性期前收缩，AV-交界性期前收缩，病态窦房结综合征，晕厥，AV结折返性心动过速，Wolff-Parkinson-White综合征，急性冠状动脉综合征(ACS)，自身免疫性心脏病症（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病），休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，动脉瘤，拳师犬心肌病（室性早搏(PVC)），用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症和缺血如心肌缺血，心肌梗塞，中风，心脏肥大，短暂和缺血性发作，先兆子痫，炎性心血管病症，冠状动脉和外周动脉痉挛，水肿形成如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭引起的水肿，外周循环障碍，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，心肌功能不全，内皮功能障碍，以防止再狭窄，例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术后，以及微血管和大血管损伤（血管炎），纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平升高和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度增加，也用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防哮喘病症，肺动脉高压(PAH)和肺高压(PH)的其他形式，包括与左心病、HIV、镰状细胞贫血症、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺高压，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，肺纤维化，肺气肿（例如由香烟烟雾引起的肺气肿）和囊性纤维化(CF)。
本发明中描述的化合物也是用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统病症的活性化合物。它们特别适用于改善认知损害后的感知、专注、学习或记忆，例如特别是与诸如以下的情况/疾病/综合征相关而发生的那些：轻度认知损害、年龄相关学习和记忆损害、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆（中风后痴呆）、创伤后颅脑外伤、一般专注损害、有学习和记忆问题的儿童的专注损害、阿尔茨海默病、路易体痴呆、伴有额叶退化的痴呆包括Pick综合征、帕金森病、伴有皮质基底节变性的进行性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或Korsakoff精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统病症，例如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于控制摄入食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性紊乱。
此外，根据本发明的化合物还适用于控制脑血流量，因此代表了控制偏头痛的有效药剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞（脑卒中）的后遗症如中风，脑缺血和颅脑外伤。根据本发明的化合物同样可用于控制疼痛和耳鸣的状态。
此外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，因此可用作治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性病症、慢性肠道炎症(IBD、克罗恩病、UC)、胰腺炎，腹膜炎、类风湿病症、炎性皮肤病症和炎性眼部病症的抗炎剂。
此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内脏器官如肺、心脏、肾、骨髓和特别是肝的纤维化病症，以及皮肤病学纤维组织形成和纤维化眼部病症。在本发明的上下文中，术语纤维化病症特别包括以下术语：肝纤维化，肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕（也在外科手术后）、痣、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变和结缔组织病症（例如结节病）。
根据本发明的化合物还适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术。
根据本发明的化合物还可以在美容上用于老化和角质化皮肤。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的用途。
本发明进一步提供本发明化合物用于治疗和/或预防慢性肾脏病症、急性和慢性肾功能不全、糖尿病性、炎性或高血压性肾病、纤维化病症、心功能不全、心绞痛、高血压、肺高压、缺血、血管病症、血栓栓塞性病症、动脉硬化、镰状细胞贫血症、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病和克雅氏病的用途。
本发明进一步提供使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。
本发明进一步提供治疗和/或预防慢性肾脏病症、急性和慢性肾功能不全、糖尿病性、炎性或高血压性肾病、纤维化病症、心功能不全、心绞痛、高血压、肺高压、缺血、血管病症、血栓栓塞性病症、动脉硬化、镰状细胞贫血症、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病和克雅氏病的方法。
在另一个实施方案中，本发明化合物还可用于治疗或预防女性子宫肌瘤(uterinefibroids、uterine leiomyoma或uterine myoma)。
子宫肌瘤是子宫肌层的良性肿瘤，子宫肌层是子宫的平滑肌层。子宫肌瘤在女性生活中生长缓慢，其生长依赖于女性性激素雌二醇和黄体酮[Kawaguchi K等人Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptorsand Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle andpregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991；419(4):309-15.]，因此发现从35岁开始到更年期（子宫肌瘤由于激素水平降低而缩小）的子宫肌瘤患病率最高，其中白人和美国黑人女性分别为约70％和> 80％[Baird DD等人 High cumulativeincidence of uterine leiomyoma in black and white women: Ultrasound evidenceAm J Obstet Gynecol. 2003 Jan；188(1):100-7.]。大约30％和45％的白人和美国黑人女性分别因其肌瘤而出现临床相关症状，这些症状是月经期大出血和与月经周期有关的疼痛[David M等人 Myoma-associated pain frequency and intensity: a retrospectiveevaluation of 1548 myoma patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016Apr；199:137-40]。在这方面，月经期大出血的定义是月经出血期间失血超过80 mL[Fraser IS等人 The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions forNormal and Abnormal Uterine Bleeding, Semin Reprod Med 2011；29(5): 383-390]。子宫肌瘤的粘膜下位置，例如位于子宫内膜正下方的那些似乎对子宫出血有更严重的影响，这可能导致受影响妇女的贫血[Yang JH等人 Impact of submucous myoma on theseverity of anemia. Fertil Steril. 2011 Apr；95(5):1769-72]。此外，子宫肌瘤由于其症状而严重影响受影响女性的生活质量[Downes E等人 The burden of uterinefibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010Sep；152(1):96-102]。
到目前为止，尚不清楚子宫肌瘤是如何引起月经期大出血的。与正常子宫肌层相比，子宫肌瘤中失调的基因可以提供理解潜在机制的暗示。在已发表的和内部研究中，我们发现TDO2色氨酸2,3-双加氧酶被高度上调[Tsibris JC等人 Insights from gene arrayson the development and growth regulation of uterine leiomyomata. FertilSteril. 2002 Jul；78(1):114-21.]。TDO2将底物L-色氨酸代谢为L-犬尿氨酸，其可进一步代谢为犬尿酸。L-犬尿氨酸和犬尿酸都是芳基烃受体AHR的生理配体和活化剂[Opitz CA等人 An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbonreceptor Nature. 2011 Oct 5；478(7368):197-203]。
L-犬尿氨酸控制至少两种在子宫肌瘤中失调的生理过程。通过上调IDO（吲哚胺-2,3-双加氧酶）或TDO2合成并通过AHR受体起作用的L-犬尿氨酸抑制免疫系统，从而阻止免疫细胞识别和清除肿瘤细胞[Munn DH Blocking IDO activity to enhance anti-tumorimmunity. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1；4:734-45]。此外，L-犬尿氨酸的上调导致血管的血管舒张，因此可以直接增加失血和出血[Wang Y等人 Kynurenine is anendothelium-derived relaxing factor produced during inflammation NatureMedicine 16, 279–285 (2010)]。
总之，通过激活其生理受体AHR来上调L-犬尿氨酸似乎通过局部抑制免疫系统来支持子宫肌瘤生长，并且可能通过肿瘤附近的子宫内膜血管的血管舒张来引起月经期大出血。
因此，全身或局部应用本发明的化合物抑制AHR的活化并因此阻断子宫肌瘤衍生的L-犬尿氨酸的作用为子宫肌瘤提供了新的和有效的治疗选择。
本发明化合物可用于抑制、阻断、降低或减少外源和/或内源配体对AHR的激活，以减少肿瘤生长和调节失调的免疫反应，从而例如：在癌症和癌症免疫疗法的背景下阻断免疫抑制并增加免疫细胞活化和浸润。该方法包括向有此需要的哺乳动物包括人施用一定量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；这对于治疗这种病症是有效的。
本发明还提供治疗多种其他病症的方法，所述病症中涉及AHR，例如但不限于炎症，感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、脂肪过多、代谢病症、肝脂肪变性和子宫肌瘤。
这些病症已经在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如，为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症如液体和实体肿瘤的状况而对对象进行管理或护理。
根据另一方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们作为AHR抑制剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤的用途。
根据另一方面，本发明涵盖如上所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤的用途。
根据另一方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤的方法中的用途。
根据另一方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤的药物组合物特别是药物的用途。
根据另一方面，本发明涵盖使用有效量的如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤的方法。
根据另一方面，本发明涵盖药物组合物，特别是药物，其包含如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，和一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用以合适的剂型制备这种药物组合物的常规程序。
本发明还涵盖药物组合物，特别是药物，其包含通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起的至少一种根据本发明的化合物，以及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口服、肠胃外、肺部、鼻部、舌下、舌、含服、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳道途径或作为植入物或支架施用。
对于这些施用途径，根据本发明的化合物可以以合适的施用形式施用。
对于口服施用，可以将根据本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改良方式递送本发明化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如，具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒、小丸、粉末、乳液、混悬液、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外施用可以避开吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如，肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而起效。适于肠胃外施用的施用形式尤其是溶液、混悬液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射或输注用制剂。
适用于其他施用途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、雾化器]，滴鼻剂，鼻用溶液，鼻喷雾剂；用于舌、舌下或含服施用的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂，眼药膏，眼部浴液，眼部插入物，滴耳剂，耳喷雾剂，耳粉，耳洗液，耳塞；阴道胶囊，水性混悬液(洗液，振荡混合物(mixturae agitandae))，亲脂性混悬液，乳液，软膏，乳膏，透皮治疗系统(例如贴剂)，乳状物，糊剂，泡沫，粉剂，植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入所述的施用形式中。这可以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括
•填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(如，例如，Avicel®)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(如，例如，Di-Cafos®))，
•软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
•栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
•溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
•表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(如，例如，Lanette®)、脱水山梨醇脂肪酸酯(如，例如，Span®)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如，例如，Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(如，例如，Cremophoe®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(如，例如，Pluronic®)，
•缓冲剂，酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
•等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
•吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)，
•增粘剂，凝胶形成剂，增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(如，例如，Carbopol®)；藻酸盐、明胶)，
•崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠(如，例如，Explotab®)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(如，例如，AcDiSol®))，
•流动调节剂，润滑剂，助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高度分散的二氧化硅(如，例如，Aerosil®))，
•包衣材料(例如糖，虫胶)和用于快速溶解或以改进方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(如，例如，Kollidon®)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如，例如，Eudragit®))，
•胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
•合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(如，例如，Eudragit®)、聚乙烯吡咯烷酮(如，例如，Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇和它们的共聚物和嵌段共聚物)，
•增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酰酯(triacetylcitrate)、邻苯二甲酸二丁酯)，
•渗透促进剂，
•稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
•防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
•着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
•调味剂，甜味剂，风味-和/或气味-掩蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起的至少一种根据本发明的化合物，以及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涵盖包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分的药物组合，特别是药物，其特别用于治疗和/或预防癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导一般名称病症有关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤。
如本领域技术人员已知使用本发明中的术语“组合”，所述组合可以是固定组合、非固定组合或成套部件。
如本领域技术人员已知使用本发明中的“固定组合”，并将其定义为组合，其中，例如，第一活性成分如一种或多种本发明的通式(I)的化合物和其他活性成分一起以一个单位剂量或一个单一实体存在。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分以混合物形式存在以用于同时施用，例如在制剂中同时施用。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中而不是混合物。
如本领域技术人员已知使用本发明中的非固定组合或“成套部件”，并且定义为其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个单元中的组合。非固定组合或成套部件的一个实例是其中第一活性成分和其他活性成分分开存在的组合。非固定组合或成套部件的组分可以分开、顺序、同时、共同或按时间顺序交错施用。
基于已知评价可用于治疗癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导相关的其他病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上面鉴定的病况的治疗，并通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗每种所需适应症的有效剂量。在这些病况之一的治疗中施用的活性成分的量可以根据诸如所用的具体化合物和剂量单位、施用方式、治疗时段、受治疗患者的年龄和性别和受治疗病况的性质和程度的注意事项而广泛变化。
待施用的活性成分的总量通常范围为每天约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重，优选每天约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围是每天一至三次给药至每四周一次给药。另外，“休药期”是可能的，其中患者在某段时间内未服用药物，有利于药理作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有约0.5 mg至约1500 mg活性成分，并且可以每天施用一次或多次或每天少于一次。通过注射（包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射）以及使用输注技术施用的平均每日剂量优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每天一至四次施用0.1至200 mg。透皮浓度优选是维持每日剂量0.01至200 mg/kg所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体初始和持续剂量方案将根据由主治诊断医师确定的病况的性质和严重程度，所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物的排泄速度、药物组合等而变化。本领域技术人员使用常规治疗试验可以确定所需的治疗方式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数。
实验部分
NMR峰形式以它们出现在光谱中的形式说明，未考虑可能的更高阶效应。根据出现在光谱中的信号形式说明多重性，不考虑更高阶的NMR光谱效应。NMR信号的多重性：s=单峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，quin=五重峰，br=宽信号，m=多重峰。NMR信号：以[ppm]表示的位移。多重性的组合可以是例如 dd=来自二重峰的二重峰。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在一些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。
表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在正文文本中解释。其他缩写具有其本身对本领域技术人员惯用的含义。
表1：缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
CDCl3 氘代氯仿
DAD 二极管阵列检测器
DEA 二乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DMSO 二甲基亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESIpos 正离子电喷雾离子化
Expl. 实施例
HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
KA 犬尿酸
LCMS 液相色谱质谱联用
LPS 脂多糖
mL 毫升
min. 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
PBMC 外周血单核细胞
PyBOB (苯并三唑-1-基)氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
RP-HPLC 反相高压液相色谱
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
TNFα 肿瘤坏死因子α
µM 微摩尔
UPLC 超高效色谱。
本申请中描述的本发明的各个方面由以下实施例说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分-一般部分
在实验部分中未描述合成的所有试剂可商购获得，或者是已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以有几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充的硅胶筒，例如Biotage SNAP筒KP-Sil®或KP-NH®以及Biotage自动纯化系统(SP4®或IsoleraFour®)和洗脱液（如梯度的己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇）来纯化。在一些情况下，化合物可以通过制备型HPLC，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，以及合适的预填充反相柱和洗脱液如梯度的水和乙腈（可能含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水）来纯化。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的那些本发明化合物，例如在足够碱性的本发明化合物的情况下的三氟乙酸盐或甲酸盐，或者，例如在足够酸性的本发明化合物的情况下的铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中以盐的形式使用。应理解，如本文分离和描述的本发明化合物的特定形式（例如盐、游离碱等）不一定是其中所述化合物可用于生物测定以量化特定的生物活性的唯一形式。
实验部分-中间体
中间体1
1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
向冷却至-78℃的1.5 g 4-溴-1-甲基-1H-吡唑在30 mL 四氢呋喃(30 mL)中的溶液中加入1.7mL正丁基锂(2M，于THF中)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加2.1g偶氮二甲酸二叔丁酯在10mL四氢呋喃中的溶液。1小时后，将反应混合物温热至-20℃并用冰淬灭。温热至环境温度后，过滤混合物并用四氢呋喃冲洗。将得到的固体溶于二氯甲烷和水的混合物中，并将混合物进行相分离。真空蒸发后，对残余物进行柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯2：1），得到800mg 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯。
中间体2
4-肼基-1-甲基-1H-吡唑三氟乙酸盐 (1:1)
将800mg中间体1在15mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物蒸发至干，得到750mg（粗）产物，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
中间体3
[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
在室温下，将49.6g 2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮在300mL丙酮中的溶液滴加到10g丙二酸二甲酯在120mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯10：1）纯化残余物，得到10.3g [2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯。
中间体4
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将818mg中间体3和700mg中间体2在20mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后真空除去溶剂。通过柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯3：2）纯化残余物，得到500mg 6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体5
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将450mg中间体4和371mg氯化铜(II)在20mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱法（二氯甲烷/甲醇20：1）纯化残余物，得到380mg 6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体6
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将380mg中间体5在30mL乙腈中的混合物用147mg氢氧化锂处理，溶于2mL水中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将pH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到310mg 6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
中间体7
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰氯
将110mg草酰氯缓慢加入到180mg中间体6在10mL二氯甲烷和0.1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，得到260mg粗制6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰氯，其不经进一步纯化直接用于下一步。
中间体8
[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将2-氯-1-(4-氯苯基)乙酮 (25 g, 107.1 mmol)溶解在丙酮(500mL)中。然后，在室温下加入丙二酸二甲酯(31.1g，235.4mmol)和碳酸钾(22.2g，160.6mmol)。在室温下将其搅拌过夜。将反应混合物在真空下减小至其体积的一半。然后，将残余物倒入水中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化粗产物，得到12.21g(36％)标题产物。
中间体9
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯 (1360 mg, 4.78 mmol)和乙酸钠(1037mg，12.65mmol)溶解在乙酸(40 mL)中。然后，分批加入4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(780mg，4.22mmol)。将其在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌20小时。冷却反应混合物并在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。加入乙酸乙酯和水以溶解残余物。加入浓缩的碳酸氢钠水溶液，分离各相，水层用乙酸乙酯萃取（四次，80mL）。将合并的有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化残余物，得到530mg(36％)标题产物。
中间体10
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯(600mg，1.730mmol)溶于乙腈(40mL)中。加入二氯化铜(698mg，5.191mmol)。将其在90℃下搅拌4小时。将其冷却并在旋转蒸发仪上浓缩。加入水，抽滤剩余的固体，用水洗涤五次，并在50℃下真空干燥，得到741mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体11
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(600mg，1.74mmol)溶于乙腈(60mL)中。在室温下加入氢氧化锂(125mg，5.221mmol)在水(1.90mL)中的溶液。将其在40℃下搅拌10小时。加入水，用2N HCl将pH调节至4。抽滤出沉淀，用水洗涤三次并在50℃下真空干燥，得到520mg(90％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体12
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(16.30g，57.25mmol)溶于乙酸(203mL)中。在室温下加入肼的THF溶液(80mL，1.0M，80mmol)。将其在75℃下搅拌5.5小时并在室温下搅拌过夜。然后，将其在75℃下搅拌。2.5小时后，加入肼的THF溶液(24mL，1.0M，24mmol)，并在75℃下继续搅拌1.5小时。冷却反应混合物并加入水(1L)。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到12.14g(80％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体13
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯(4.97g，18.64mmol)溶于乙腈(350mL)中。加入二氯化铜(6.26g，46.59mmol)并将其在70℃下搅拌5.5小时。然后，加入另外的二氯化铜(0.626g，4.66mmol)并在70℃下继续搅拌1小时。冷却反应混合物并在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半。加入水(300mL)并将反应混合物搅拌10分钟。抽滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到4.793g(97％)标题化合物。
中间体14
{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(9.894g，74.89mmol)和碳酸钾(7.763g，56.17mmol)加入到丙酮(140mL)中。在冷却(0-5℃)下，滴加2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(10g，37.4mmol)的丙酮(60mL)溶液。将其在0-5℃下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发性化合物。加入水和乙酸乙酯，分离各层，水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化粗产物，得到8.03g(67％)标题产物。
中间体15
3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(5.68g，17.55mmol)溶于乙酸(64mL)中。在室温下加入肼的THF溶液(35mL，1.0M，35mmol)。将其在75℃下搅拌3.5小时。然后，加入肼的THF溶液(3.5mL，1.0M，3.5mmol)并在75℃下继续搅拌1小时。冷却反应混合物并加入水(0.6L)。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到4.06g(76％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体16
3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (4.06 g, 13.52mmol)溶于乙腈 (180 mL)中。加入二氯化铜(4.55g，33.81mmol)并将其在90℃下搅拌2.5小时。冷却反应混合物并在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半。加入水(350mL)并将反应混合物搅拌10分钟。抽滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到3.67g(91％)标题化合物。
中间体17
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(0.5 g，1.68 mmol)溶于DMF(26.6 mL)。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(698mg，3.53mmol)、2,2'-联吡啶(655mg，4.19mmol)、碳酸氢铯(390mg，2.01mmol)和无水二乙酸铜(380.7mg，2.10mmol)。将其在室温下搅拌21小时。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(349mg，1.68mmol)并在室温下继续搅拌过夜。加入水(5mL)并用2N HCl(3.5mL)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到594mg(63％)标题化合物。
中间体18
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(590mg，1.56mmol)溶于乙腈(54mL)中。在室温下加入氢氧化锂(112mg，4.70mmol)的水(1.7mL)溶液。将其在室温下搅拌3小时。加入水(100mL)并用2N HCl将pH调节至6。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到345mg(45％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体19
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
步骤1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.5 g, 1.89 mmol)溶于DMF(15mL)中。加入1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (1406 mg, 5.67 mmol)、2,2'-联吡啶(737.7mg，4.72mmol)、碳酸氢钠(318mg，3.78mmol)和无水二乙酸铜(429mg，3.79mmol)。将其在室温下搅拌96小时。加入水，用2NHCl将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到370mg(36％)甲基酯，其不经进一步纯化用于后续步骤。
步骤2：将酯(293mg，0.76mmol)溶于乙腈(16.7mL)中。在室温下加入氢氧化锂(55mg，2.28mmol)的水(0.65mL)溶液。将其在室温下搅拌过夜。加入水，用2N HCl将pH调节至6。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到93mg(33％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.64 min；MS (ESIpos): m/z=371.3 [M+H]+。
中间体20
{2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯
将4.1g丙二酸二甲酯和3.2g碳酸钾加入到4.4g 2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮在110 mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。蒸发丙酮，剩余的水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法（己烷/乙酸乙酯，梯度为至多30％乙酸乙酯）纯化残余物，得到4.9g {2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.22 min；MS (ESIpos): m/z=335 [M+H]+。
中间体21
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将954mg {2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯、1111mg 4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐和1053mg乙酸钠在27mL AcOH中的混合物在室温下搅拌14小时并在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于水和乙酸乙酯中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法（己烷/乙酸乙酯，梯度为至多80％乙酸乙酯）纯化残余物，得到559mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体22
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将686 mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯和698mg氯化铜(II)在23mL乙腈中的混合物在50℃下搅拌2小时，并在90℃下搅拌3小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，滤出沉淀，得到528mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体23
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将528mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯和1.7mL 2N氢氧化钠水溶液在7mL四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌14小时。然后用1M盐酸将pH值调节至3，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到458mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
中间体24
{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将2.5 g 2-溴-1-[4-(二氟甲基)苯基]乙酮 (CAS 1227004-73-0)、4.6 mL 丙二酸二甲酯和2.1 g碳酸钾在70mL丙酮中的混合物在室温下搅拌14小时。在完全转化(TLC)后，将反应混合物倒入水中，减压蒸发丙酮。所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水和盐水洗涤，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法（己烷/乙酸乙酯梯度至40％乙酸乙酯）纯化残余物，得到1.45g {2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯。
中间体25
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将75 mg {2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯、44 mg 4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐和53mg乙酸钠在2.5mL AcOH中的混合物在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌24小时。再加入88mg 4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐，并将反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于水和乙酸乙酯中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)纯化残余物，得到24 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体26
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将495 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯和551mg氯化铜(II)在15mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，滤出沉淀，得到451mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体27
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将451 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯和6mL 1N氢氧化钠水溶液在19mL四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌48小时。然后用1M盐酸将pH值调节至3，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到190mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
中间体28
{2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将5 g 2-溴-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙酮、4.5mL丙二酸二甲酯和4.1g碳酸钾在140mL丙酮中的混合物在室温下搅拌14小时。在完全转化(TLC)后，将反应混合物倒入水中，减压蒸发丙酮。所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水和盐水洗涤，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法（二氯甲烷/甲醇梯度至20％甲醇）纯化残余物，得到1.1g {2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯。
中间体29
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将424 mg {2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯、549mg 4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐和520mg乙酸钠在13mL AcOH中的混合物在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于水和乙酸乙酯中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法（二氯甲烷/甲醇梯度至8％甲醇）纯化残余物，得到240mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体30
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将240 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯和266mg氯化铜(II)在9mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，滤出沉淀并干燥，得到184mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体31
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将133 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯和0.46mL 2N氢氧化钠水溶液在2mL四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌14小时。然后用1M盐酸将pH值调节至3，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到103mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
中间体32
5-溴-2-(二氟甲基)吡啶
向2000mL的4颈圆底烧瓶中放入5-溴吡啶-2-甲醛(30g，161.29mmol，1.00当量)在二氯甲烷(800mL)中的溶液。然后在0℃搅拌下滴加DAST（二乙基氨基三氟化硫）(40g，1.08mol，6.69当量)。将所得溶液在室温下搅拌12小时。然后通过加入水淬灭反应。用碳酸钠(2mol/L)将溶液的pH值调节至8。用3×500mL二氯甲烷萃取所得溶液，合并有机层。用1×300mLH2O洗涤所得混合物。将得到的混合物用1x300mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。这样得到18g(54％)的5-溴-2-(二氟甲基)吡啶，为黄色油状物。
中间体33
1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙酮
向500mL的4颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(18g，86.54mmol，1.00当量)的二噁烷(180mL)溶液、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(35g，96.91mmol，1.12当量)、四(三苯基膦)钯(3g，2.60mmol，0.03当量)。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。用水浴冷却反应混合物。然后通过加入250mL(2N)HCl淬灭反应。用碳酸钠(2mol/L)将溶液的pH值调节至8。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。用1×200mL H2O洗涤所得混合物。将得到的混合物用1x200mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。这样得到10g(68％)1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙-1-酮，为黄色油状物。
中间体34
{2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}(羟基)丙二酸二乙酯
向100mL圆底烧瓶中放入1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙-1-酮(10g，58.43mmol，1.00当量)和2-氧代丙二酸1,3-二乙酯(15g，86.13mmol，1.47当量)。将所得溶液在130℃下搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩。这样得到24g（粗制）2-[2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯，为红色油状物，其不经进一步纯化使用。
中间体35
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中放入2-[2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯(24g，69.51mmol，1.00当量)在乙醇(200mL)和肼(15mL)中的溶液。将所得溶液在80℃下搅拌12小时。然后通过加入水淬灭反应。用3×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。用1×100mL水洗涤所得混合物。将得到的混合物用1x100mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)施加到硅胶柱上。这样得到2.8g(14％)的6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯，为黄色固体。
中间体36
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(1.88g，6.60mmol)和乙酸钠(3.25g，39.62mmol)溶于乙酸(50 mL)中。然后，分批加入3-肼基吡啶盐酸盐(1：1)(0.961g，6.60mmol)。将其在室温下搅拌24小时。加入另外的3-肼基吡啶盐酸盐(1：1)(0.961g，6.60mmol)，并在室温下继续搅拌24小时。然后，再次加入3-肼基吡啶盐酸盐(1：1)(0.961g，6.60mmol)并将其在室温下搅拌24小时。最后，将其在80℃下搅拌7小时。冷却反应混合物并在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。加入乙酸乙酯和水以溶解残余物。加入浓缩的碳酸氢钠水溶液，分离各相，水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并浓缩。通过RP-HPLC (柱：YMC-Triart C18 5μm 100x50mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸(99%))/乙腈, 梯度)纯化残余物，得到398mg(18％)标题产物。
中间体37
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
步骤1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0g，2.909mmol)溶于乙腈(60mL)中。加入二氯化铜(1.173g，8.727mmol)。将其在90℃下搅拌4小时。将其冷却并在旋转蒸发仪上浓缩。加入水，抽滤剩余的固体，用水洗涤五次，并在50℃下真空干燥24小时，得到1.262g 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(1.00 g，2.93 mmol)溶于乙腈(100 mL)中。在室温下加入氢氧化锂(210mg，8.778mmol)的水(3.2mL)溶液。将其在40℃下搅拌10小时。加入水，用0.5N HCl将pH调节至6-7。抽滤出沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到910mg(95％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体38
2-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-羟基丙二酸二乙酯
将4-氯苯乙酮(30g，194.8mmol)和酮基丙二酸二乙酯(45mL，292.2mmol)的混合物在130℃下加热48小时。通过TLC监测反应，并在完成后，将反应混合物冷却并用戊烷研磨，得到2-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-羟基丙二酸二乙酯 (50 g, 79%, LC-MS 98%)，为淡黄色液体。
中间体39
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将2-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-羟基丙二酸二乙酯(50g，152.43mmol)和肼二盐酸盐(19.2 g, 182.9 mmol)在乙醇(500mL)中的混合物在回流下加热16小时。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物冷却并减压浓缩。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)中并用乙酸乙酯(3×600mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法（硅胶，洗脱液EtOAc/己烷30:70）纯化粗产物，得到6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯(21g，42％，LC-MS 95％)，为淡黄色固体。
中间体40
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(682.3mg，2.578mmol)溶于DMF(27mL)中。加入3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (1150mg, 5.156 mmol)、2,2’-联吡啶(1007mg，6.445mmol)、碳酸钠(328mg，3.093mmol)和无水二乙酸铜(585mg，3.222mmol)。将其在40℃下搅拌5小时。冷却反应混合物，加入水并用2N HCl将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤，并在50℃下真空干燥。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化粗物质，得到174mg(13％)标题化合物。
中间体41
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(170 mg，0.473 mmol)溶于THF(8mL)中。在室温下加入氢氧化锂(34mg，1.418mmol)的水(0.40mL)溶液。将其在室温下搅拌24小时。加入水，用2N HCl将pH调节至6。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到157mg(96％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体42
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (2 g, 6.71 mmol)溶于DMF (90 mL)中。加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (2.75g, 13.41 mmol)、2,2'-联吡啶(2.62g，16.77mmol)、碳酸钠(0.85g，8.02mmol)和无水二乙酸铜(1.52g，8.37mmol)。将其在60℃下搅拌3小时。将反应混合物用冰浴冷却，加入水(240mL)，并用2N HCl(20mL)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤，并在50℃下真空干燥，得到1.8g(72％)标题化合物。
中间体43
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (1.80g, 4.80 mmol)溶于THF(28mL)中。在室温下加入氢氧化锂(345mg，23.95mmol)的水(5mL)溶液。将其在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)并用2N HCl(4.5mL)将pH调节至6。向反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)和氯仿(50mL)。将有机层分离并弃去。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到1036mg(60％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体44
羟基{2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸二乙酯
将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮 (20 g, 98.03 mmol)和酮基丙二酸二乙酯(23mL，147.02mmol)的混合物在130℃下加热48小时，通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物冷却至0-5℃并用石油醚研磨，得到2-羟基-2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙二酸二乙酯 3 (35 g, 94%, LC-MS 98%)，为淡黄色液体。
中间体45
3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将2-羟基-2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙二酸二乙酯 (35 g, 92.5mmol)和肼二盐酸盐 (10.6 g, 101.31 mmol)在乙醇(350mL)中的混合物加热回流16小时，并通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，使用饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)将pH调节至7并萃取到乙酸乙酯(3×350mL)中。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法（硅胶，洗脱液EtOAc/己烷30:70）纯化粗产物，得到3-氧代-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (12 g, 40%, LC-MS 97%)，为灰白色固体。
中间体46
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (2 g, 6.1 mmol)溶于DMF (80 mL)中。加入吡啶-3-基硼酸(1.5g，12.2mmol)、2,2'-联吡啶(4.76g，30.46mmol)、碳酸钠(0.775g，7.3mmol)和无水二乙酸铜(2.76g，15.23mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却，然后加入6mL 2N氢氧化钠水溶液。加入水，滤出沉淀并真空干燥，得到2.5g标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60°C；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.14 min；MS (ESIpos): m/z=378.4 [M+H]+。
中间体47
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将2.9g {2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯和13.5mL肼/THF(1M)在乙酸中的混合物在70℃下搅拌4小时。加入另外10mL肼/THF(1M)，将反应混合物在70℃下搅拌4小时。加入水，滤出形成的沉淀，真空干燥，得到2.1g标题化合物。
中间体48
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将2089 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯和2487mg氯化铜(II)在215mL乙腈中的混合物在50℃下搅拌1小时。真空蒸发后，将残余物悬浮于水中，滤出沉淀，得到1420mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体49
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (700 mg, 2.5 mmol)溶于DMF (32 mL)中。加入吡啶-3-基硼酸(614mg，5mmol)、2,2'-联吡啶(1.95g，12.5mmol)、碳酸钠(318mg，3mmol)和无水二乙酸铜(1.13g，6.24mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，冷却，然后加入水。通过加入1M氢氧化钠水溶液将pH调节至9，滤出沉淀并真空干燥，得到481mg标题化合物。
中间体50
6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
用磷酸三钾(15mL的0.5M水溶液)和第二代RuPhos Pd预催化剂(CAS号[1375325-68-0]；383mg)处理500mg 6-氯-3-羟基哒嗪-4-甲酸乙酯和436mg 4-甲苯基硼酸在20mL二噁烷中的溶液，加热至100℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，滤出形成的沉淀，用1,4-二噁烷(2mL)洗涤并干燥。将所得物质溶于水中并冷冻干燥，得到标题化合物(406mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体51
6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg)溶于DMF(3mL)中。加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (89 mg)、2,2'-联吡啶(170 mg)、碳酸钠(28mg)和无水二乙酸铜(99mg)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)纯化，得到17 mg 6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.58 min；MS (ESIpos): m/z=308.5 [M+H]+。
中间体52
[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基](羟基)丙二酸二乙酯
向100mL圆底烧瓶中放入1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(10g，57.94mmol，1.00当量)和2-氧代丙二酸1,3-二乙酯(15mL)。将所得溶液在130℃下搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩。这样得到24g（粗制）2-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯，其为黑色油状物，不经进一步纯化使用。
中间体53
6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中放入2-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯(24g，69.22mmol，1.00当量)在乙醇(250mL)和肼(15mL)中的溶液。将所得溶液在80℃下搅拌12小时。然后通过加入200mL水淬灭反应。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。用1×100mL水洗涤所得混合物。将得到的混合物用1x100mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)施加到硅胶柱上。这样得到2.9g(14％)的6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯，其为粉色固体。
中间体54
6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (500 mg)溶于DMF(22mL)中。加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (691 mg)、2,2'-联吡啶(1.31 g)、碳酸钠(214mg)和无水二乙酸铜(765mg)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。冷却后，加入1M NaOH(1.7mL)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。加入1M盐酸水溶液直至产物沉淀。滤出沉淀并真空干燥，得到418mg 6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸，其不经进一步纯化使用。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.04 min；MS (ESIpos): m/z=346.3 [M+H]+。
中间体55
3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (500 mg)溶于DMF(23mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪 (739 mg)、2,2'-联吡啶(1.12 g)、碳酸钠(228mg)和无水二乙酸铜(815mg)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后加入1.8mL 2N氢氧化钠水溶液。加入水，滤出沉淀并真空干燥，得到438mg标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.90 min；MS (ESIpos): m/z=329.2 [M+H]+。
中间体56
3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
用磷酸三钾(3.00当量, 6.7 mmol, 13.3 mL的0.5M 水溶液)和第二代RuPhos Pd预催化剂(CAS号[1375325-68-0]；0.20当量, 345 mg, 444 µmol)处理6-氯-3-羟基哒嗪-4-甲酸乙酯(CAS号[61404-41-9]；450mg，2.22mmol)和[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸(CAS号[868662-36-6]；1.30当量，551mg，2.89mmol)在1,4-二噁烷(17mL)中的溶液，加热至100℃并搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，滤出形成的沉淀，用1,4-二噁烷(2mL)洗涤并干燥。将所得物质溶于水并冷冻干燥，得到标题化合物(555mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体57
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
用(2S)-2-氨基丙-1-醇 (CAS号[2749-11-3]；2.00当量，128 mg, 1.70 mmol)的DMF(6 mL)溶液、N,N-二异丙基乙胺 (4.50当量, 670 µL, 3.80 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(CAS号[68957-94-8]；1.50当量, 1.28mmol, 750 µL的50wt％ DMF溶液)处理粗制3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (486 mg, 0.852 mmol)在DMF (6 mL)中的悬浮液并在室温下搅拌一周。减压浓缩反应混合物，所得残余物用制备型反相HPLC纯化，然后冻干，得到标题化合物(150mg)。
中间体58
[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基](羟基)丙二酸二乙酯
向100mL圆底烧瓶中放入4-乙酰基苄腈(10g，68.89mmol，1.00当量)和2-氧代丙二酸1,3-二乙酯(15g，86.13mmol，1.25当量)。将所得溶液在130℃下搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩。这样得到25g(114％)2-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯，其为黑色油状物，不经进一步纯化使用。
中间体59
6-(4-氰基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中放入2-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-2-羟基丙二酸1,3-二乙酯(25g，78.29mmol，1.00当量)在乙醇(200mL)和肼(15mL)中的溶液。将所得溶液在80℃下搅拌12小时。然后通过加入200mL水淬灭反应。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。用1×100mL水洗涤所得混合物。将得到的混合物用1x100mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)施加到硅胶柱上。这样得到6g(28％)的6-(4-氰基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯，其为黄色固体。
中间体60
6-(4-氰基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氰基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯(500mg)溶于DMF(24mL)中。加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (762 mg)、2,2'-联吡啶(1.45 g)、碳酸钠(236mg)和无水二乙酸铜(843mg)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后加入1.8mL 2N氢氧化钠水溶液。加入水，滤出沉淀并真空干燥，得到632mg标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.81 min；MS (ESIpos): m/z=319.3 [M+H]+。
中间体61
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(50mg，0.189mmol)溶于DMF(3mL)中。加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶 (77.9 mg, 0.378mmol)、2,2'-联吡啶(73.8mg，0.472mmol)，碳酸氢钠(31.7mg，0.378mmol)和无水二乙酸铜(42.9mg，0.236mmol)。将其在室温下搅拌过夜。加入水，用2N HCl将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤，并在50℃下真空干燥，得到39.7mg(61％)标题化合物。
中间体62
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(275 mg，0.802mmol)溶解在乙腈 (13.6 mL)中。在室温下加入氢氧化锂(57.6mg，2.41mmol)的水(0.45mL)溶液。将其在40℃下搅拌24小时。
加入水，用0.5N HCl将pH调节至6-7。抽滤出沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到251mg(95％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体63
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
批次1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(200mg)溶解在DMF(12mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑 (490 mg)、2,2'-联吡啶(295mg)、碳酸铯(295mg)和无水二乙酸铜(172mg)。将其在室温下搅拌5小时。加入水，用2N HCl将pH调节至3。在旋转蒸发仪上真空除去挥发物。加入水，水相用氯仿萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到265mg粗产物，将其与第二批一起纯化。
批次2：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(544mg)溶于乙腈(5.4mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑 (1 g)、吡啶(333μL)、N,N-二乙基乙胺(573μL)、无水二乙酸铜(747mg)和分子筛(544mg，0.4nm，粒径：<50μm)。将其在室温下搅拌一天。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑 (320 mg)并在室温下继续搅拌另一天。加入Kieselgel并在真空下除去挥发物。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）对其进行预纯化，得到427mg产物，将其与第一批合并，并通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯7：3）纯化，得到220mg标题化合物。
中间体64
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (50 mg)溶于乙腈(1mL)和THF(1mL)中。加入氢氧化锂(7.8mg)和水(0.118mL)并将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至其体积的一半并加入水(150mL)。用2N HCl(7.5mL)将pH调节至3。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到36mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体65
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
方法1，步骤1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (220 mg)溶解在乙醇(1.85mL)中。加入氯化氢/二噁烷(1.85mL，4M，于二噁烷中)并将其在70℃下搅拌2小时。使反应混合物达到室温并浓缩至干，得到169mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
方法2，步骤1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (34 mg)溶解在乙醇(0.29mL)中。加入氯化氢/二噁烷(0.29mL，4M，于二噁烷中)并将其在70℃下搅拌2小时。使反应混合物达到室温并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到27mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯和6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸的混合物。该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将来自方法1和方法2的粗物质在乙腈(5mL)中合并。加入氢氧化锂(80mg)和水(0.6mL)并将其在室温下搅拌1小时。加入水(5mL)并用2N HCl(1.2mL)将pH调节至3。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到186mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体66
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
用磷酸三钾(6mL的0.5M水溶液)和第二代RuPhos Pd预催化剂(153mg)处理6-氯-3-羟基哒嗪-4-甲酸乙酯 (200 mg)和4-(二甲基氨基)-苯硼酸(benzolboronsäure) (212 mg)在1,4-二噁烷(8 mL)中的溶液，加热至75℃并搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用水处理，并通过加入1M HCl将pH调节至3。滤出形成的沉淀，用水洗涤。将沉淀溶于乙酸乙酯中，滤液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发乙酸乙酯。对残余物进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到59 mg 6-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸。
中间体67
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将59mg中间体6-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、34 mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、174mg HATU、0.16mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在3mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到11 mg 6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.84 min；MS (ESIpos): m/z=317.3 [M+H]+。
中间体68
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯 (200 mg)和乙酸钠(259mg)溶解在乙酸(7mL)中。然后，分批加入3-肼基-1-甲基-1H-吡唑三盐酸盐(327mg)。将其在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，用水处理并冻干。对残余物进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到119 mg 6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
中间体69
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯(119 mg)溶于乙腈(5mL)中。加入二氯化铜(138mg)。将其在90℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，溶于水中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到112mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体70
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(112 mg)溶于四氢呋喃(5mL)中。加入氢氧化钠(65mg)的水(0.8mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入水，用2N HCl将pH调节至3。抽滤出沉淀，用水洗涤三次并在冻干下干燥，得到94mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体71
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯 (200 mg)和乙酸钠(259mg)溶解在乙酸(7mL)中。然后，分批加入5-肼基-3-甲基-1H-吡唑盐酸盐(220mg)。将其在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，用水处理并冻干。对残余物进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到126 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.07 min；MS (ESIpos): m/z=347.3 [M+H]+。
中间体72
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯(126 mg)溶于乙腈(5mL)中。加入二氯化铜(146mg)。将其在90℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，用水处理，滤出形成的沉淀，用水洗涤，通过冻干进行干燥，得到132mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.08 min；MS (ESIpos): m/z=345.3 [M+H]+。
中间体73
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(132 mg)溶于四氢呋喃(6mL)中。加入氢氧化钠(76mg)的水(0.96mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入水，用2N HCl将pH调节至3。抽滤出沉淀，用水洗涤三次并在冷干下干燥，得到80mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体74
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (500 mg)提供在乙腈(5mL)中。加入粉状分子筛(500 mg，4 A，50μm)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (483 mg)、吡啶 (153 µL)、三乙胺 (263 µL)和无水二乙酸铜 (343 mg)。将其在室温下搅拌3小时。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (211.1 mg)、吡啶 (104 µL)、三乙胺 (179 µL)和无水二乙酸铜 (343 mg)。将其在室温下搅拌16小时。加入硅胶，真空除去挥发物。将其通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化，得到317mg标题化合物。
中间体75
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (423 mg)悬浮于乙腈 (11 mL)中。加入溶于水(1.31mL)中的氢氧化锂(87mg)。测定pH(pH=4)并再次加入氢氧化锂(87mg)。将其在室温下搅拌1小时。加入水(5mL)并用2N HCl(1.2mL)将pH调节至3。抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到340mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体76
羟基{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二乙酯
将1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮 (50 g, 0.266 mol)和氧代丙二酸二乙酯 (66.0 g,0.379 mol)在120℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，过滤固体，用石油醚(300mL)洗涤，得到70g(73％)标题化合物。
中间体77
3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将于乙醇(600mL)中的羟基{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二乙酯 (70g, 0.193 mol)和肼二盐酸盐(22.3 g，0.212 mol)在70℃下加热24小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯50％）纯化粗产物，得到35.0g(58％)标题化合物。
中间体78
3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (1.20 g, 3.84 mmol)悬浮于乙腈(24 mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (1.05 g, 5.00 mmol), 吡啶 (622 µL, 7.69 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (1.07 mL,7.69 mmol)和无水二乙酸铜(907mg，5.00mmol)。将其在室温下搅拌28小时。加入水，用2NHCl将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到1.915g标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体79 3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
向于乙腈(35mL)中的3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯(1.91 g, 3.88 mmol)中加入于水(4.2mL)中的氢氧化锂(278mg，11.63mmol)。将其在室温下搅拌2小时。加入水(5mL)并用盐酸(3mL，2N)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到1.3g标题化合物和原料。
将沉淀(465mg)在60℃下在氢氧化钠水溶液中搅拌。将固体物质温热过滤并用水洗涤。将残余物干燥，悬浮在水(20mL)中并用2M盐酸将pH调节至3。收集固体物质，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到195mg(11％)标题化合物。将第一滤液用2M盐酸酸化至pH4，收集沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到180mg(10％)标题化合物。
将剩余的不纯物质(720mg)在氢氧化钠水溶液中在室温下搅拌1小时。用盐酸(2mL，2M)将pH调节至3并将其在室温下搅拌0.5小时。过滤固体，用水洗涤三次，在50℃下真空干燥，得到660mg(37％)标题化合物。
中间体80
3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (1.00 g, 3.20 mmol)悬浮于乙腈(10 mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑 (1.35 g, 4.16 mmol)、吡啶 (0.52 mL, 6.41mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.893 mL, 6.41 mmol)和无水二乙酸铜 (756 mg, 4.16 mmol)。将其在室温下搅拌4天。加入1当量4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑。将其在室温下搅拌1天，在50℃下搅拌1天，在60℃下搅拌8小时并在50℃下搅拌过夜。冷却反应混合物并通过柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯75:25）纯化，得到1.44g(88％)标题化合物。
中间体81
3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
步骤1：将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (1.38 g, 3.20 mmol)悬浮在乙醇(11.3mL)中。加入氯化氢/二噁烷 (11.3 mL, 4M)并在70℃下搅拌5小时。将其在室温下搅拌过夜，然后在70℃下搅拌5小时。冷却反应混合物并浓缩至干，得到1.01g，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的中间体(1.01g)悬浮在乙腈(24mL)中。加入于水(6mL)中的氢氧化锂(192mg，8.01mmol)，并将其在室温下搅拌3小时。加入水(5mL)并用盐酸(1.2mL，2N)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到695mg(73％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体82
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
步骤1：将3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.40 g, 1.34mmol)悬浮于乙腈 (7 mL)中。加入分子筛(400 mg, 0.4 nm, 粒径：<50 µm)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (491 mg, 2.01mmol)、吡啶 (0.217 mL, 2.68 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.374 mL, 2.68 mmol)和无水二乙酸铜 (487 mg, 2.68 mmol)。将其在室温下搅拌24小时。加入1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (300 mg, 1.23 mmol)并在室温下搅拌3天。将其用水稀释并用盐酸(2N)酸化。滤出固体物质并在50℃下真空干燥，得到1.21g具有分子筛的中间体1，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的中间体(1.01g)悬浮在乙腈(30mL)中。加入于水(2mL)中的氢氧化锂(96.2mg，4.02mmol)，并将其在40℃下搅拌20小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用硅藻土过滤。用盐酸(2N)将滤液调节至pH4。过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到380mg(71％)标题化合物。
中间体83
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
步骤1：将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.20 g, 0.756 mmol)悬浮在乙腈(8mL)中。加入2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(569 mg, 2.49 mmol)、吡啶 (0.122 mL, 1.51 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.211 mL, 1.51mmol)和无水二乙酸铜(275mg，1.51mmol)。将其在室温下搅拌5小时，在50℃下搅拌120小时。将反应混合物用缓冲溶液(15mL，pH 7)稀释，搅拌，过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到446mg粗物质，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的中间体(446mg)悬浮在乙腈(13mL)中。加入于水(2.5mL)中的氢氧化锂(146mg，6.11mmol)，并将其在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，用盐酸(2N)将pH调节至3，过滤沉淀，用水洗涤三次并在50℃下真空干燥，得到335mg，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.73 min；MS (ESIpos): m/z=351.2 [M+H]+。
中间体84
6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.10 g, 0.378 mmol)悬浮在乙腈(2mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(127 mg, 0.567 mmol)、吡啶 (0.061 mL, 0.756 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.105 mL,0.756 mmol)和无水二乙酸铜(137mg，0.756mmol)。将其在室温下搅拌5小时并在50℃下搅拌23小时。将在类似条件下合成（但在50℃下搅拌24小时）的第二批与该批次合并，然后倒入pH7的缓冲溶液中。将其搅拌一小段时间，过滤沉淀，用水洗涤两次并在50℃下真空干燥，得到460mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体85
6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (272mg, 0.754 mmol)溶于乙腈(6.8mL)中。加入于水(1.36mL)中的氢氧化锂(54.2mg，2.262mmol)，并将其在50℃下搅拌24小时。冷却反应混合物，用水(15mL)稀释，用盐酸(2N)将pH调节至3，过滤沉淀，用水洗涤两次，在50℃下真空干燥，得到225mg(86％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.78 min；MS (ESIpos): m/z=347.2 [M+H]+。
中间体86
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.20 g, 0.756 mmol)悬浮在乙腈(6mL)中。加入2-(5-氯-3-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (277mg, 1.133 mmol)、吡啶 (0.122 mL, 1.511 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.211 mL, 1.511mmol)和无水二乙酸铜(275mg，1.511mmol)。将其在50℃下搅拌24小时。冷却反应混合物并加入pH7缓冲溶液(10mL)。将其搅拌一小段时间，过滤沉淀，用水洗涤两次并在50℃下真空干燥，得到520mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。通过HPLC纯化70mg该批次，得到25mg标题化合物。
中间体87
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (288 mg,0.755 mmol)溶于乙腈(8.3mL)中。加入于水(1.60mL)中的氢氧化锂(54.3mg，2.266mmol)，并将其在50℃下搅拌4小时。冷却反应混合物，用水(15mL)稀释，用盐酸(2N)将pH调节至3，过滤沉淀，用水洗涤两次，在45℃下真空干燥，得到300mg，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.75 min；MS (ESIpos): m/z=367.2 [M+H]+。
中间体88
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.10 g, 0.378 mmol)悬浮在乙腈(1mL)中。加入分子筛(100 mg, 0.4 nm, 粒径：<50 µm)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (138 mg, 0.567 mmol)、吡啶 (0.061mL, 0.756 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.105 mL, 0.756 mmol)和无水二乙酸铜(137mg，0.756mmol)。将其在室温下搅拌48小时，加入1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (100 mg, 0.410 mmol)，并在室温下搅拌72小时。将其用水稀释并稍微酸化。过滤沉淀并在50℃下真空干燥，得到315mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体89
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (646 mg, 1.697 mmol)悬浮在乙腈(35mL)中。加入于水 (2 mL)中的氢氧化锂(122mg，5.09mmol)，并将其在40℃下搅拌20小时。冷却反应混合物，用水(30mL)稀释，并用硅藻土过滤。用盐酸(2N)将滤液调节至pH4，过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到360mg，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体90
1-(1,2-噁唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
在-78℃下向乙醚(30mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，21.6mL，54mmol)。加入4-溴-1,2-噁唑(4.00g，27.0mmol)并将混合物搅拌30分钟。逐滴加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(9.33g，40.6mmol)在乙醚(30mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物加入水(200mL)中并用二氯甲烷（两次200mL）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法（硅胶，庚烷/乙酸乙酯4：1至11：9）纯化粗残余物，得到1.99g(16％)标题产物。
中间体91
4-肼基-1,2-噁唑盐酸盐
将盐酸(4M，于1,4-二噁烷中，10.0mL，40.0mmol)加入到1-(1,2-噁唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯 (2.64 g, 8.82 mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中，将混合物在50℃加热5小时。将混合物真空浓缩，得到863mg(76％)标题化合物。
中间体92
6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯 (494 mg, 1.74 mmol)、4-肼基-1,2-噁唑盐酸盐(588mg，3.47mmol)和乙酸钠(641mg，7.81mmol)在乙酸(11.8mL)中的混合物在室温下搅拌96小时。浓缩反应混合物并加入水(200mL)中。过滤收集固体，真空干燥，得到567mg(98％)标题化合物。
中间体93
6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
向6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (586mg, 1.76 mmol)在乙腈(10.5mL)中的溶液中加入氯化铜(II)(1.18g，8.78mmol)，并将混合物在50℃加热2小时。将混合物冷却至室温并静置16小时。将混合物在50℃下加热16小时。浓缩混合物并加入水中。过滤收集固体并干燥，得到563mg(97％)标题化合物。
中间体94
6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
向6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (383 mg,1.16 mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入盐酸(2M，于水中，10.0mL，20.0mmol)，并将混合物在100℃下加热48小时。将混合物冷却至室温，过滤收集固体，真空干燥，得到246mg(67％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体95
3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (475 mg, 1.52mmol)悬浮于乙腈 (10 mL)中。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (480 mg, 2.28 mmol)、吡啶 (0.245 mL, 3.03 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (0.423mL, 3.03 mmol)和无水二乙酸铜(358mg，1.97mmol)。将其在室温下搅拌24小时。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (100 mg, 0.474 mmol)，并在室温下搅拌24小时。加入缓冲溶液pH 7(50mL)并搅拌一小段时间。过滤沉淀，用水洗涤两次，并在45℃下真空干燥，得到630mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体96
3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (625 mg, 1.58 mmol)悬浮在THF(19mL)中。加入于水(2.3ml)中的氢氧化锂(113mg，4.73mmol)，并在室温下搅拌24小时。加入水(100mL)并用盐酸(0.5N)将pH调节至4。将其搅拌一小段时间，过滤沉淀，用水洗涤三次，并在45℃下真空干燥，得到585mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.59 min；MS (ESIpos): m/z=369.1 [M+H]+。
中间体97
{2-[4-(氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将2-溴-1-[4-(氟甲基)苯基]乙酮 (5.5 g, 23.80 mmol)溶解在丙酮(120mL)中。加入丙二酸二甲酯(6.94g，52.50mmol)和碳酸钾(5.0g，36.18mmol)。将其在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上在真空下减少一半的体积。然后将其倒入含有一些盐水的水(550mL)中。分离各层，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用水和浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。加入在类似条件(0.5g原料溴代酮)下制备的第二批，并在70℃高真空下除去挥发物。通过快速色谱法（己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物，得到5.59g(76％)标题产物。
中间体98
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将{2-[4-(氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯 (2.50 g, 8.86 mmol)溶解在乙酸(31.4mL)中。在室温下加入肼的THF溶液(14mL，1.0M，14mmol)。然后，将其在85℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，加入肼的THF溶液(2.1mL，1.0M，2.1mmol)。将其在75℃下搅拌3小时并在室温下搅拌120小时。加入水(150mL)并将其搅拌一会儿。抽滤出沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到1.781g(76％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体99
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (1.00 g, 3.78mmol)溶于乙腈 (20 mL)中。加入二氯化铜 (1.60 g, 11.90 mmol)并将其在90℃下搅拌1小时。冷却反应混合物并倒入水(150mL)中。将其搅拌10分钟。抽滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到1.02g标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体100
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.940 g, 3.58 mmol)悬浮于乙腈(10mL)中。加入无水硫酸钠(0.950g，6.68mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (1.2 g, 5.77 mmol)、吡啶 (0.58 mL, 7.17mmol)、N,N-二乙基乙胺 (1 mL, 7.17 mmol)和无水二乙酸铜(1.3 g, 7.17 mmol)。将其在室温下搅拌2天。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (0.522 g, 2.51 mmol)和无水二乙酸铜(651mg，3.58mmol)并在室温下搅拌4天。用二氯甲烷稀释，加入硅胶。在真空下除去挥发物。通过快速色谱法（硅胶，二氯甲烷/乙醇95：5）纯化残余物，得到1.05g(85％)标题化合物。
中间体101
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (1.05 g, 3.07 mmol)悬浮在THF(50.5mL)中。加入于水(2.5mL)中的氢氧化锂(221mg，9.20mmol)并在室温下搅拌1小时。用盐酸(4mL，2N)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到352mg(35％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体102
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (0.725 g, 2.77 mmol)悬浮于乙腈(7.4mL)中。加入无水硫酸钠(0.725 g, 5.10 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (851 mg, 4.15 mmol)、吡啶 (448 µL, 5.53 mmol)、N,N-二乙基乙胺 (771 µL, 5.53 mmol)和无水二乙酸铜(1.004g，5.53mmol)。将其在室温下搅拌过夜。用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤沉淀，用水(1mL)洗涤三次，并在50℃下真空干燥过夜。将固体用二氯甲烷/甲醇1：1研磨，过滤并在50℃下真空干燥，得到942mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体103
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (915mg, 2.70 mmol)悬浮在乙腈(24mL)中。加入于水 (2.91 mL)中的氢氧化锂(194mg，8.09mmol)。加入额外量的水(3mL)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，搅拌30分钟，然后用盐酸(4mL，2N)将pH调节至3。过滤沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到728mg(78％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.53 min；MS (ESIpos): m/z=326.4 [M+H]+。
中间体104
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (245 mg, 0.75mmol)溶于无水DMF (10 mL)。依次加入3-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐1：1(174.5 mg，0.97 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.59 mL，3.36mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，0.71g，50％在DMF中，1.12mmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.1vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到52.8mg(16％)的标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.22 min；MS (ESIpos): m/z=454.3 [M+H]+。
中间体105
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (250 mg, 0.9 mmol)溶于DMF(12 mL)。加入(5-氯吡啶-3-基)硼酸 (282 mg, 1.79 mmol)、2,2'-联吡啶 (700.5 mg,4.48 mmol)、碳酸钠 (0.114 g, 1.076 mmol)和无水二乙酸铜 (407 mg, 2.24 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却，然后加入2.7mL 2N氢氧化钠水溶液。将其搅拌过夜，加入水，滤出沉淀并真空干燥，得到402mg标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.25 min；MS (ESIpos): m/z=364.0 [M+H]+。
中间体106
6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (250 mg, 0.9 mmol)溶于DMF(12 mL)。加入5-甲基吡啶-3-硼酸 (245.7 mg, 1.79 mmol)、2,2'-联吡啶 (700.5 mg,4.48 mmol)、碳酸钠 (0.114 g, 1.076 mmol)和无水二乙酸铜 (407 mg, 2.24 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却，然后加入2.7mL 2N氢氧化钠水溶液。将其搅拌过夜，加入水，滤出沉淀并真空干燥，得到317mg标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.12 min；MS (ESIpos): m/z=342.2 [M+H]+。
中间体107
{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将4.5 g丙二酸二甲酯和3.6 g碳酸钾加入到4.8 g 2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-酮的120 mL丙酮溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。蒸发丙酮，剩余的水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法（己烷/乙酸乙酯，梯度为至多40％乙酸乙酯）纯化残余物，得到4.3g {2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯。
中间体108
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯 (1 g, 3.16 mmol)、4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐 (1.23 g, 6.32 mmol)和乙酸钠 (1.17 g, 14.23 mmol)在30mL乙酸中的混合物在45℃下搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。再加入4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(1g，3.16mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌2小时。然后将反应混合物溶于水中，滤出沉淀并真空干燥，得到1.05g(88％)标题化合物。
中间体109
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (1.05 g, 2.77 mmol)和氯化铜(II)(1.12g，8.3mmol)在37.5mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物溶于水中，滤出沉淀，得到1.08g（定量）标题化合物。
中间体110
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (3.8 g, 10.1 mmol)溶于THF (50 mL)。在室温下加入2M氢氧化钠溶液(12.6mL，25.2mmol)，将混合物搅拌过夜，用水稀释并用1M HCl处理。将pH调节至3并抽滤出沉淀，用水洗涤三次并在真空下干燥，得到276mg(50％)标题化合物。
中间体111
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (2.0 g, 7.2 mmol)溶于THF(37 mL)。在室温下加入2M氢氧化钠溶液(9mL，18mmol)，将混合物搅拌过夜，用水稀释并用2M HCl处理。将pH调节至3并抽滤出沉淀，用水洗涤三次并在真空下干燥，得到1.79g(99％)标题化合物。
中间体112
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (1425 mg, 5.68 mmol)溶于无水DMF(30mL)。连续加入(3R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐1:1 (1191 mg, 8.53 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (4.46 mL, 25.6 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，5.43g，50％在DMF中，8.53mmol)。将其在室温搅拌过夜，然后加入水和饱和氯化铵溶液。滤出新形成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到626mg(33％)标题化合物。
中间体113
3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
合成以与中间体111类似的方式从3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯进行。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.07 min；MS (ESIpos): m/z=301.2 [M+H]+。
中间体114
N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
合成以与中间体112类似的方式从3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸进行。
中间体115
{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(5.45g，41.3mmol)和碳酸钾(4.3g，31mmol)加入到4-(二甲基氨基)苯甲酰甲基溴 (5.0 g, 20.6 mmol)在145mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到4.66g(77％)标题化合物。
中间体116
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯 (500 mg, 1.7 mmol)、4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐 (336 mg, 2.2 mmol)和乙酸钠 (629 mg, 7.6 mmol)在14mLAcOH中的混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌1小时。再加入4-肼基-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(258mg，1.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌5小时。然后将反应混合物溶于水中，用乙酸乙酯萃取混合物三次。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(MN617 WA滤纸)并真空浓缩，得到516mg(85％)标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.05 min；MS (ESIpos): m/z=356.5 [M+H]+。
中间体117
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (516 mg, 1.45 mmol)和碘(737mg，2.9mmol)在11mL乙酸中的混合物在室温下搅拌48小时。加入另外的碘(368.5mg，1.45mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物溶于饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯中。分离各相，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，过滤(MN 617 WA滤纸)并真空浓缩，得到936mg（纯度55％）标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.7 min；MS (ESIpos): m/z=354.4 [M+H]+。
中间体118
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (936 mg, 1.45 mmol, 55%)溶于THF (5 mL)。在室温下加入2M氢氧化钠溶液(1.5mL，3.0mmol)，将混合物搅拌过夜，用水稀释并用1M HCl处理。将pH调节至3，然后加入乙酸乙酯。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(MN 617WA滤纸)并真空浓缩，得到99mg(20％)标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.11 min；MS (ESIpos): m/z=340.3 [M+H]+。
中间体119
3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (207 mg, 0.63mmol)溶于乙腈 (6 mL)，然后加入分子筛(4Å，粉末，0.176g)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-噻唑 (200 mg, 0.95 mmol)、三乙胺 (0.18 mL, 1.26 mmol)、吡啶(0.10 mL, 1.26 mmol)和无水二乙酸铜(229.5mg，1.26mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，通过硅藻土过滤，浓缩并通过柱色谱法（己烷/乙酸乙酯，梯度为至多50％乙酸乙酯）纯化，得到95mg(36％)标题化合物。
中间体120
3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯(90 mg, 0.22 mmol)溶于THF (2 mL)。在室温下加入2M氢氧化钠溶液(0.33mL，0.66mmol)，将混合物搅拌过夜，用水稀释并用1M HCl处理。将pH调节至3并滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到74mg(88％)标题化合物。
中间体121
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯 (709 mg, 2.24 mmol)、肼/THF(1M，4.5 mL，4.5mmol)和乙酸钠(828mg，10.1mmol)在21mL AcOH中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌6小时。再加入肼/THF(1M，6.7mL，6.7mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后将反应混合物溶于水中，滤出沉淀并真空干燥，得到334mg(50％)标题化合物。
中间体122
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
将6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (1.3 g, 4.4mmol)和氯化铜(II)(1.77g，13.2mmol)在60mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物溶于水中，滤出沉淀，得到1.13g(87％)标题化合物。
中间体123
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯 (550 mg, 1.86mmol)溶于DMF (12 mL)，然后加入吡啶-3-基硼酸(456mg，3.7mmol)、2,2'-联吡啶(1.45g，9.3mmol)、碳酸钠(236mg，2.23mmol)和无水二乙酸铜(843.1mg，4.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌48小时。然后加入2M氢氧化钠溶液(1.86, 3.7mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水。滤出形成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到610mg(91％)标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.07 min；MS (ESIpos): m/z=360.2 [M+H]+。
中间体124
羟基{2-氧代-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}丙二酸二乙酯
向100mL圆底烧瓶中放入1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮 (10 g, 52.87 mmol)和2-氧代丙二酸1,3-二乙酯(15.65g，89.9mmol)。将所得溶液在130℃下搅拌24小时，然后加入更多的2-氧代丙二酸1,3-二乙酯(13.81g，79.30mmol)并在130℃下再加热13小时。将所得混合物冷却至室温并倒入戊烷中。滤出沉淀，用戊烷和水洗涤，得到22.6g（粗制）羟基{2-氧代-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}丙二酸二乙酯，其不经进一步纯化使用。
中间体125
3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
向羟基{2-氧代-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}丙二酸二乙酯 (22.6 g, 62.2mmol)的乙醇(255mL)溶液中加入肼盐酸盐(7.2g，68.5mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌24小时。然后通过加入水淬灭反应。滤出所得沉淀并真空干燥，得到13.26g(68％)3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯。
中间体126
2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (5 g, 15.96mmol)溶于乙腈 (141 mL)，然后加入(5-氟吡啶-3-基)硼酸(3.37g，23.94mmol)、三乙胺(4.45mL，31.9mmol)、吡啶(2.58mL，31.9mmol)和无水二乙酸铜(7.25 g, 39.9 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后加入水。通过加入1M盐酸水溶液将溶液调节至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5.6g(86％)标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.15 min；MS (ESIpos): m/z=409.2 [M+H]+。
中间体127
2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯 (5.6 g, 13.7 mmol)溶于四氢呋喃 (100 mL)，然后加入20.5 mL (41.1 mmol) 2N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中并用1M盐酸水溶液将pH调节至pH3。滤出沉淀并真空干燥，得到3.19g(70％)标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.00 min；MS (ESIpos): m/z=381.6 [M+H]+。
中间体128
羟基{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}丙二酸二乙酯
将1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(3.8g，20.1mmol)和酮基丙二酸二乙酯(7.0g，40.2mmol)混合并在130℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物溶于乙酸乙酯和水中。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(MN 617 WA滤纸)并浓缩。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化粗产物，得到4.64g(64％)标题化合物。
中间体129
3-氧代-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将羟基{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}丙二酸二乙酯 (4.6 g, 12.66mmol)和肼二盐酸盐(1.79，17.1 mmol)溶于乙醇(52mL)中并在回流下搅拌9小时。加入水后，形成沉淀并滤出，用水洗涤并真空干燥，得到3.19g(81％)标题化合物。
中间体130
3-氧代-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
将3.0 g含有未知量的3-氧代-6-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯的粗混合物溶于四氢呋喃(50mL)，然后加入9.2mL(18.4mmol)2N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中并用1M盐酸水溶液将pH调节至pH3。滤出沉淀并真空干燥，得到1.05g含有标题化合物的粗混合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=1.04 min；MS (ESIpos): m/z=286.1 [M+H]+。
中间体131
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将1.051 g含有未知量的3-氧代-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸的粗混合物和312 mg (4.15 mmol)丙氨醇溶于16mL DMF中，并用HATU(2.1g，5.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.07g，8.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16.9mg，0.14mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，并溶于水和乙酸乙酯中。分离各相，有机相用盐水洗涤，过滤(MN 617 WA滤纸)并浓缩。通过快速色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度）纯化粗产物，得到383mg标题化合物。
LC-MS (仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol% 甲酸 (99%) 洗脱液B: 乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD扫描：210-400 nm；ELSD): Rt=0.93 min；MS (ESIpos): m/z=343.5 [M+H]+。
实验部分–实施例S
下面的实施例描述了本发明的实施方案，而不是将本发明仅限于这些实施例。
实施例 1
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体6、33.2mg 2-氨基-3-甲基丁-1-醇、184mg HATU和125mg乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌2小时。然后通过水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行RP-HPLC ((柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：乙腈/水 (0.1 vol% 甲酸)-梯度))，得到25.3 mg N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 2
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(Chiralpak IB 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：己烷/乙醇，梯度为20-50%乙醇，流速40 mL/min)上对24 mg N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 1)进行HPLC-分离，得到6 mg N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=3.65 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷/乙醇50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 3
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 2分离24 mg 实施例 1，另外得到6 mg N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=6.15 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷/乙醇50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 4
N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体7、40.7mg 2-氨基丁-1-醇和85μL三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液在冰水浴下搅拌10分钟。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（乙酸乙酯/石油醚1：2），得到34 mg N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 5
N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：己烷(0.1 % 二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速40 mL/min)上对33 mg N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 4)进行HPLC-分离，得到8 mg N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=4.68 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷(0.1 %二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 6
N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 5分离 33 mg 实施例 4，另外得到8 mg N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=6.25 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷(0.1 %二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 7
N-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体7、34.3mg 2-氨基丙-1-醇和85μL三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液在冰水浴下搅拌10分钟。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（乙酸乙酯/石油醚1：2），得到40.8 mg N-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 8
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
A：将80mg中间体6、38mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、147mg HATU和0.135mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（二氯甲烷/甲醇，梯度为至多3％甲醇），得到20 mg N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
B: 在手性柱(Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：己烷(0.1 % 二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速40 mL/min)上对39 mg N-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 7)进行HPLC-分离，得到9 mg N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=5.28 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷(0.1 %二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 9
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例 8程序B分离39 mg 实施例 7，另外得到13 mg N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=7.07 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：己烷(0.1 %二乙胺)/(乙醇/甲醇 50:50)，梯度为20-50% (乙醇/甲醇 50:50)，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 10
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体6、83.2mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、184mg HATU和0.17mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（二氯甲烷/甲醇，梯度为至多2％甲醇），得到65 mg 6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 11
(-)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(Chiralpak IA 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：甲醇 (0.1 % 二乙胺)/乙醇 50:50，流速30 mL/min)上对63 mg 6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 10)进行HPLC-分离，得到29mg (-)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=2.69 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：甲醇 (0.1 %二乙胺)/乙醇 50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=-6.7°+/-0.62°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 12
(+)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 11分离63 mg 实施例 10，另外得到29 mg (+)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=3.11 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：甲醇 (0.1 %二乙胺)/乙醇 50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=5.6°+/-0.47°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 13
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体6、71.6mg 3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、184mg HATU和0.17mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（二氯甲烷/甲醇，梯度为至多2％甲醇），得到55 mg N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 14
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(Chiralpak IA 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：甲醇 (0.1 % 二乙胺)/乙醇 50:50，流速30 mL/min)上对53 mg N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 13)进行HPLC-分离，得到24 mgN-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=3.92 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：甲醇 (0.1 %二乙胺)/乙醇 50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 15
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 14分离53 mg 实施例 13，另外得到24 mg N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=4.78 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：甲醇 (0.1 %二乙胺)/乙醇 50:50，流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254 nm。
实施例 16
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体11、49.9mg (2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、138mg HATU和0.13mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行RP-HPLC ((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：乙腈/水 (0.1 vol% 甲酸)-梯度))，得到45 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 17
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体11、29.1mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、110mg HATU和0.1mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行RP-HPLC ((柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：乙腈/水 (0.1 vol% 甲酸)-梯度))，得到50 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 18
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将130mg中间体11、101mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、224mg HATU和0.21mL乙基二异丙胺在10mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行快速色谱法（二氯甲烷/甲醇，梯度为至多2％甲醇），得到160 mg 6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 19
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
在手性柱(Chiralpak IA 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：CO2/2-丙醇 77:23，流速100 mL/min, p=150巴, T=40℃)上对158 mg 6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 18)进行HPLC-分离，得到50 mg (-)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=2.76 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：CO2/2-丙醇77:23，流速4 mL/min, p=100巴, T=37.5℃；DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=-5.2°+/-0.35°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 20
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例 19分离158 mg 实施例 18，另外得到55 mg (+)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=3.75 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：CO2/2-丙醇77:23，流速4 mL/min, p=100巴, T=37.5℃；DAD扫描：254 nm
旋光度:
[α]D 20=6.9°+/-0.23°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 21
6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将110mg中间体11、59.1mg 3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、152mg HATU和0.14mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。对残余物进行RP-HPLC ((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：乙腈/水 (0.1 vol% 甲酸)-梯度))，得到65 mg 6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 22
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
在手性柱(Chiralpak IA 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：CO2/2-丙醇 71:29，流速100 mL/min, p=150巴, T=40℃)上对63 mg 6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 21)进行HPLC-分离，得到15mg (-)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=2.50 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：CO2/2-丙醇71:29，流速4 mL/min, p=100巴, T=37.5℃；DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=-6.6°+/-0.41°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 23
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例 22分离63 mg 实施例 21，另外得到20 mg (+)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=4.12 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：CO2/2-丙醇71:29，流速4 mL/min, p=100巴, T=37.5℃；DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=8.4°+/-0.32°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 24
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将110mg中间体11、55.9mg 1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、152mg HATU和0.14mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后通过水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC ((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：乙腈/水 (0.1 vol% 甲酸)-梯度))，得到40 mg 6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 25
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
在手性柱(Chiralpak AD-H 5 µm 250x30 mm, 洗脱液：乙腈 (0.1vol% 二乙胺)/乙醇90:10，流速50 mL/min)上对38 mg 6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 24)进行HPLC-分离，得到18 mg(-)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=3.83 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak AD-H 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：乙腈(0.1vol% 二乙胺)/乙醇 90:10，流速1.4 mL/min, DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=-5.2°+/-0.44°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 26
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例 25分离38 mg 实施例 24，另外得到15 mg (+)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=4.88 min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak AD-H 3 µm 100x4.6 mm；洗脱液：乙腈(0.1vol% 二乙胺)/乙醇 90:10，流速1.4 mL/min, DAD扫描：254 nm
旋光度: [α]D 20=6.2°+/-0.31°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 27
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2S)-3-氨基丙-1,2-二醇 (27.5 mg, 0.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132 µL,50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到21.5mg (35%)标题化合物。
实施例 28
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2R)-3-氨基丙-1,2-二醇 (27.5 mg, 0.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132 µL,50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到17.5mg (29%)标题化合物。
实施例 29
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (31.8 mg,0.30 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132µL, 50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到33 mg (52%)标题化合物。
实施例 30
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (31.8 mg,0.30 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132µL, 50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到26 mg (41%)标题化合物。
实施例 31
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2R)-2-氨基丙-1,3-二醇 (27.5 mg, 0.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132 µL,50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到29mg (48%)标题化合物。
实施例 32
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.15 mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (27 mg, 0.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.118 mL, 0.68 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 132 µL,50%，于DMF中, 227 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到20mg (33%)标题化合物。
实施例 33
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100mg, 0.30 mmol)溶于无水DMF (2.3 mL)。连续加入(2RS)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1) (100 mg, 0.61 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (342 µL, 1.97 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 265 µL, 50%，于DMF中, 454 µmol)。将其在室温下搅拌48小时。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到35 mg (26%)标题化合物。
实施例 34
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm, 流动相：等度的(82:18)二氧化碳/2-丙醇, 100 mL/min, 温度 40℃, BPR: 150巴, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (27.7 mg)，得到14 mg (51%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.54 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100x4.6 mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇, 等度: 82:18, 流速：4 mL/min, 温度: 37.5℃, BPR: 100巴, UV: 254 nm.
[α]D 20=-34.5°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 35
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm, 流动相：等度的(82:18)二氧化碳/2-丙醇, 100 mL/min, 温度40℃, BPR: 150巴, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (27.7 mg)，得到14 mg (51%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=3.61 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100x4.6 mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇, 等度: 82:18, 流速：4 mL/min, 温度: 37.5℃, BPR: 100巴, UV: 254 nm.
[α]D 20=+40.1°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 36
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(50 mg, 0.137 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1) (35.5 mg, 0.215 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.108 mL, 0.62mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL, 50%，于DMF中, 207 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。
真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化，得到10.9 mg (17%)标题化合物。
实施例 37
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(50 mg, 0.137 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇(35.5 mg, 0.262 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.108 mL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL, 50%，于DMF中, 207 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水(32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化，得到12.7 mg (19%)标题化合物。
实施例 38
(-)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(50 mg, 0.137 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基丙-1-醇 (21 mg,0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.108 mL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121µL, 50%，于DMF中, 207 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化，得到12.5 mg (21%)标题化合物。
实施例 39
(+)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(45 mg, 0.124 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (18.6 mg,0.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.097 mL, 0.56 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 108µL, 50%，于DMF中, 185 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化，得到10 mg (19%)标题化合物。
实施例 40
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50mg, 0.135 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇 (35mg, 0.27 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.106 mL, 0.61 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,118 µL, 50%，于DMF中, 202 µmol)。将其在室温下搅拌1小时。通过RP-HPLC (柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化粗反应混合物，得到23 mg (35%)标题化合物。
实施例 41
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (45mg, 0.121 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1) (40 mg, 0.24 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.137 mL, 0.79 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 106 µL, 50%，于DMF中, 182 µmol)。将其在室温下搅拌1小时。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化粗反应混合物，得到22 mg (38%)标题化合物。
实施例 42
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (47mg, 0.127 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (19 mg, 0.25mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (99.3 µL, 0.57 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 111 µL,50%，于DMF中, 190 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度,DAD: 210-400 nm)纯化，得到15.5 mg (29%)标题化合物。
实施例 43
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、126,6 mg顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐(1：1)、344.9 mg HATU、0.32 mL乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3.1mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到127 mg标题化合物。
实施例 44
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IE 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 280 nm)上对127 mg 6-(4-氯苯基)-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 43)进行HPLC-分离，得到48 mg标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.46 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 45
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 44分离127 mg 6-(4-氯苯基)-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 43)，另外得到46 mg标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.02 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 46
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、63 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(1：1)、150 mg HATU、0.14 mL乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到42 mg N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 47
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、65.3 mg (2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1)、150 mgHATU, 0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到56 mg 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 48
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、44 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、105 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigdeC18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到43 mg标题化合物。
实施例 49
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将128 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (46%)、50 mg (1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、135 mg HATU、0.13 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到3 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 50
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (61%)、38.5 mg (1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、105 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到16 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 51
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将65 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、56 mg (反式)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、149.5 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1.2 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到56 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 52
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将47 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、37.4 mg (反式)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、103 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到41 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 53
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、65.3 mg (S)-(+)-2-氨基-1-丙醇、150 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到53 mg N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 54
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将55 mg 中间体6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、50.5 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、120 mg HATU、0.11mL 乙基二异丙胺和1.5 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵,Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150mL/min；UV-检测：254 nm)，得到39 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 55
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将153 mg 中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、112,3 mg 顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、306 mg HATU、0.28 mL 乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到120 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 56
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IE 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 280 nm)上对115 mg 外消旋-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 55)进行HPLC-分离，得到42 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.76 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 57
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IE 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 280 nm)上对115 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 55)进行HPLC-分离，得到42 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.19 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 58
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将47 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、20.4 mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、103 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。再加入50 mg HATU、0.05mL 乙基二异丙胺、1 mg 4-二甲基氨基吡啶和10 mg (2S)-2-氨基丙-1-醇，然后在50℃下搅拌3小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到41 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 59
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、51 mg 1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸盐 (1:1)、150 mg HATU、0.14 mL乙基二异丙胺和1.2 mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到56mg N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 60
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将47 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、38 mg 顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、103 mg HATU、0.1 mL乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到38 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 61
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇
将95 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、56 mg (3S,4R)-3-氨基氧杂环己烷-4-醇盐酸盐 (1:1)、133.3 mg HATU、0.12 mL 乙基二异丙胺和1.6 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到30 mg1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇。
实施例 62
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将47 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、24 mg 1-氨基-2-甲基丙-2-醇、103 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到27 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 63
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将122 mg 中间体2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、89.6 mg 反式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、244 mg HATU、0.22mL 乙基二异丙胺和3 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到41 mgN-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 64
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IE 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 280 nm)上对39 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例 63)进行HPLC-分离得到16 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.91 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 65
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
根据实施例 64分离38 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 63)，另外得到15 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.33 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 280 nm)。
实施例 66
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将55 mg 中间体6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、23.8 mg (S)-(+)-2-氨基-1-丙醇、120 mg HATU、0.11 mL 乙基二异丙胺和1.5 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 90%/B 10% → A 50%/B 50%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到22 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 67
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(50 mg, 0.137 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (24.5mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.108 mL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,121 µL, 50%，于DMF中, 207 µmol)。在室温下搅拌5.5小时后，连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (12.5 mg, 0.14 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (72 µL, 0.41 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 80 µL, 50%，于DMF中, 137 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水(32%))/乙腈, 梯度, 两次)纯化，得到8 mg (13%)标题化合物。
实施例 68
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (32.1 mg, 0.43 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL, 50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到31mg (38%)标题化合物。
实施例 69
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2R)-2-氨基丙-1-醇 (32.1 mg, 0.43 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL, 50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到29mg (35%)标题化合物。
实施例 70
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入2-氨基丙-1,3-二醇 (38.9 mg, 0.43 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL, 50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到39 mg (46%)标题化合物。
实施例 71
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (38.1 mg, 0.43 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL, 50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到27mg (32%)标题化合物。
实施例 72
(-)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2S)-3-氨基丙-1,2-二醇 (38.9 mg, 0.43mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL,50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到34mg (40%)标题化合物。
实施例 73
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2R)-3-氨基丙-1,2-二醇 (38.9 mg, 0.43mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL,50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到26mg (30%)标题化合物。
实施例 74
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (44.9 mg, 0.43mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL,50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到40mg (30%)标题化合物。
实施例 75
(-)-6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg, 0.21mmol)溶于无水DMF (1.6 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (44.9 mg, 0.43mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.167 mL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 187 µL,50%，于DMF中, 320 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到40mg (30%)标题化合物。
实施例 76
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg, 0.31mmol)溶于无水DMF (2.3 mL)中。连续加入(2RS)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1) (101 mg, 0.61 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.345 mL, 1.98 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 267 µL, 50%，于DMF中, 458 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到33 mg (25%)标题化合物。
实施例 77
6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg, 0.31mmol)溶于无水DMF (2.3 mL)中。连续加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐 (1:1) (84mg, 0.61 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.345 mL, 1.98 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,267 µL, 50%，于DMF中, 458 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到37.5 mg (30%)标题化合物。
实施例 78
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg, 0.31mmol)溶于无水DMF (2.3 mL)。连续加入(2RS)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇 (78.8 mg,0.61 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.239 mL, 1.37 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 267µL, 50%，于DMF中, 458 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到23 mg (23%)标题化合物。
实施例 79
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg, 0.31mmol)溶于无水DMF (2.3 mL)。连续加入(2RS)-3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇盐酸盐 (1:1)(90 mg, 0.61 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.345 mL, 1.98 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P, 267 µL, 50%，于DMF中, 458 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到28.3 mg (22%)标题化合物。
实施例 80
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (18 mg, 0.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL, 50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到31 mg (51%)标题化合物。
实施例 81
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基丙-1-醇 (18 mg, 0.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL, 50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到27 mg (46%)标题化合物。
实施例 82
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (22 mg, 0.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL, 50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到35mg (58%)标题化合物。
实施例 83
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇 (25 mg, 0.25mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL,50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到33mg (53%)标题化合物。
实施例 84
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入2-氨基丙-1,3-二醇 (22 mg, 0.25 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL, 50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到45 mg (74%)标题化合物。
实施例 85
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (26 mg, 0.25mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL,50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物以得到40mg (64%)标题化合物。
实施例 86
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (26 mg, 0.25mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.113 mL, 0.65 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL,50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌1小时。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物以得到41mg (65%)标题化合物。
实施例 87
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30mm, 流动相：等度(1:1)的甲醇/乙醇,40 mL/min, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (23.7 mg)，得到9.4 mg (40%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=3.34 min
仪器：Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度：1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20=-11.8°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 88
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30mm, 流动相：甲醇/乙醇, 等度: 1:1,40 mL/min, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (23.7 mg)，得到9.4 mg (40%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=4.33 min
仪器：Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度: 1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 254nm.
[α]D 20=+11.0°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 89
(-)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30mm, 流动相：甲醇/乙醇, 等度: 1:1,40 mL/min, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (19.3 mg)，得到7.3 mg (38%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.23 min
仪器：Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度: 1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 254nm.
[α]D 20=-13.2°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 90
(+)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30mm, 流动相：甲醇/乙醇, 等度: 1:1,40 mL/min, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (19.3 mg)，得到7.5 mg (39%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=3.70 min
仪器：Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度: 1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 254nm.
[α]D 20=+12.7°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 91
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Cellulose SC 5µ 250x30mm, 流动相：甲醇/乙醇, 等度: 1:1,30 mL/min, UV: 280 nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (32 mg)，得到14 mg (47%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=1.75 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Cellulose SC 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度: 1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 280nm.
[α]D 20=+29.2°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 92
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Cellulose SC 5µ 250x30mm, 流动相：甲醇/乙醇, 等度: 1:1,30 mL/min, UV: 280 nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (32 mg)，得到13 mg (41%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.75 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Cellulose SC 3µ 100x4.6 mm；洗脱液：(A: 甲醇+0.1vol% 二乙胺 (99%))/B:乙醇, 等度: 1:1, 流速：1.4 mL/min, 温度: 25℃, UV: 280nm.
[α]D 20=-26.7°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 93
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.15mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3-氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1) (36 mg,0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (167 µL, 0.96 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 134 µL, 50%，于DMF中, 229 µmol)。将其在室温下搅拌1小时。通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)和RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化粗反应混合物，得到3 mg (5%)标题化合物。
实施例 94
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (150 mg,0.42 mmol)溶于无水DMF (3.0 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐 (1:1)(114 mg, 0.83 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (470 µL, 2.70 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P, 364 µL, 50%，于DMF中, 624 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水(32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到油状物，向其中加入叔丁基甲基醚。将混合物超声处理10分钟，得到白色固体。真空除去溶剂，在50℃下真空干燥固体过夜，得到84 mg (46%)标题化合物。
实施例 95
(-)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm, 流动相：等度(80:20)的二氧化碳/2-丙醇, 80 mL/min, 温度 40℃, BPR: 150巴, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (29mg)，得到12.3 mg (42%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=2.54 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100x4.6 mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇, 等度: 80:20, 流速：4 mL/min, 温度: 37.5℃, BPR: 100巴, UV: 254 nm.
[α]D 20=-8.5°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 96
(+)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC (柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm, 流动相：等度(80:20)的二氧化碳/2-丙醇, 80 mL/min, 温度 40℃, BPR: 150巴, UV: 254 nm)分离6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (29mg)，得到11.5 mg (40%)标题化合物。
手性HPLC: Rt=3.40 min
仪器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100x4.6 mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇, 等度: 80:20, 流速：4 mL/min, 温度: 37.5℃, BPR: 100巴, UV: 254 nm.
[α]D 20=+14.4°(c=1.00, 甲醇)。
实施例 97
6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟基乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg, 0.29mmol)溶于无水DMF (2.2 mL)。连续加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐 (1:1) (80mg, 0.58 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (328 µL, 1.88 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,254 µL, 50%，于DMF中, 434 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol%甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到43.8 mg (35%)标题化合物。
实施例 98
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.145mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2R)-3-氨基丙-1,2-二醇 (26.4 mg, 0.29mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (164 µL, 0.94 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL,50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸(99%))/乙腈, 梯度)纯化以获得19.2 mg (32%)标题化合物。
实施例 99
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.145mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2S)-3-氨基丙-1,2-二醇 (26.4 mg, 0.29mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (164 µL, 0.94 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 127 µL,50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸(99%))/乙腈, 梯度)纯化以得到9.2 mg (15%)标题化合物。
实施例 100
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg, 0.145mmol)溶于无水DMF (1.1 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1)(47.9 mg, 0.29 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (164 µL, 0.94 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P, 127 µL, 50%，于DMF中, 217 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化以得到27.9 mg (42%)标题化合物。
实施例 101
N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.277 mmol)溶于无水DMF (2.1 mL)。连续加入(2RS)-3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇盐酸盐(1:1) (81.7 mg, 0.55 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (314 µL, 1.80 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 243 µL, 50%，于DMF中, 415 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到90.1 mg (72%)标题化合物。
实施例 102
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1) (38mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (157 µL, 0.90 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到22.2 mg (36%)标题化合物。
实施例 103
N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(1S,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1) (38mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (157 µL, 0.90 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到36.5 mg (59%)标题化合物。
实施例 104
N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(1R,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1) (38mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (157 µL, 0.90 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到19 mg (31%)标题化合物。
实施例 105
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1) (38mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (157 µL, 0.90 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到19 mg (31%)标题化合物。
实施例 106
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)(44.2 mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (157 µL, 0.90 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P, 122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。
将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到30.1 mg(47%)标题化合物。
实施例 107
N-[(3RS,4RS)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.277 mmol)溶于无水DMF (2.1 mL)。连续加入(3RS,4RS)-4-氨基四氢呋喃-3-醇盐酸盐(1:1) (77.3 mg, 0.55 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (314 µL, 1.80 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 243 µL, 50%，于DMF中, 415 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到70.2 mg (57%)标题化合物。
实施例 108
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.277 mmol)溶于无水DMF (2.1 mL)。连续加入(2RS)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇 (71.5mg, 0.55 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (314 µL, 1.80 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,243 µL, 50%，于DMF中, 415 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到57.3 mg (44%)标题化合物。
实施例 109
N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.277 mmol)溶于无水DMF (2.1 mL)。连续加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐 (1:1)(76.2 mg, 0.55 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (314 µL, 1.80 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P, 243 µL, 50%，于DMF中, 415 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到52.5 mg (43%)标题化合物。
实施例 110
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.277 mmol)溶于无水DMF (2.1 mL)。连续加入(2RS)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇 (71.5mg, 0.55 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (217 µL, 1.25 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,243 µL, 50%，于DMF中, 415 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到64.4 mg (49%)标题化合物。
实施例 111
N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇 (29.1mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (109 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到26 mg (42%)标题化合物。
实施例 112
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(1:1) (45.8 mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108.5 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121.2 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以获得17 mg (26%)标题化合物。
实施例 113
N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(2R)-3-氨基丙-1,2-二醇 (25.2 mg,0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108.5 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P,121.2 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到24.5 mg (41%)标题化合物。
实施例 114
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.05 mL)。连续加入(2S)-3-氨基丙-1,2-二醇 (25.2 mg,0.28 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (109 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 122 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到17.3 mg (29%)标题化合物。
实施例 115
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (21 mg, 0.24mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL,50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度，和柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到25 mg (42%)标题化合物。
实施例 116
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入2-氨基丙-1,3-二醇 (21 mg, 0.24 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C185μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化以得到33 mg (55%)标题化合物。
实施例 117
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇 (30 mg,0.24 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL, 50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到32 mg (49%)标题化合物。
实施例 118
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2R)-2-氨基丙-1-醇 (18 mg, 0.24mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL,50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度，和柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到22 mg (38%)标题化合物。
实施例 119
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (50 mg,0.138 mmol)溶于无水DMF (1.5 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (18 mg, 0.24mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (108 µL, 0.62 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 121 µL,50%，于DMF中, 208 µmol)。将其在室温下搅拌过夜。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度，和柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到25 mg (43%)标题化合物。
实施例 120
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (60 mg, 0.183mmol)溶于无水DMF (1.4 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (27.4 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (143 µL, 0.82 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 160 µL, 50%，于DMF中, 274 µmol)。将其在55℃下搅拌24小时。反应混合物通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度，和柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm, 流动相：(水+0.1 vol% 甲酸 (99%))/乙腈, 梯度)纯化，得到5.3 mg (8%)标题化合物。
实施例 121
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、177mg 3-氨基-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐 (1:1)、348 mg HATU、0.32 mL 乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到98 mg标题化合物。
实施例 122
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲醇；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离92 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 121)，得到36mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.74 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 123
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲醇；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离92 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 121)，得到37.5 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.27 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 124
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、66 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、165 mg HATU、0.11 mL 乙基二异丙胺和1.5mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到12 mg 6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 125
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、69 mg(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、165 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到31 mg6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 126
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、60 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、151 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到17 mg N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 127
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将65 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、60 mg (2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1)、144 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到37 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 128
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、56 mg (2S)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、165 mg HATU、0.11 mL 乙基二异丙胺和1.5 mg4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到14 mg6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 129
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、60 mg (1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、165 mg HATU、0.11 mL 乙基二异丙胺和1.5mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到18 mg 6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 130
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、62 mg(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到31 mg6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 131
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、51 mg (2S)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、151 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到24 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
手性HPLC: Rt=1.74 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Amylose SA 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲醇+0.1 Vol-% 二乙胺 (99%)，洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 ml/min；温度：25℃；DAD 254 nm.
[α]D 20=-8.4 (c=1.00, DMSO)。
实施例 132
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、109 mg (1S,2S)-2-氨基-环戊醇、302 mg HATU、0.28 mL 乙基二异丙胺和2 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在40℃下搅拌3小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到75 mgN-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 133
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、69 mg顺式-2-氨基-1-环己醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到39 mg6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 134
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将52 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、46.6 mg (2R)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1)、105 mg HATU、0.07 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在40℃下搅拌3小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到24 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 135
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、154 mg 3-氨基-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐 (1:1)、302 mg HATU、0.3 mL乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到63 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 136
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 135)，得到23 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.57 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 137
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 135)，得到20 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=3.29 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 138
6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、63 mg(1S,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌90分钟。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到35 mg6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 139
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将65 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、60 mg (1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、144 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到13 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 140
N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、149 mg 反式-6-氨基-2,2-二氟环己-1-醇盐酸盐 (1:1)、302 mg HATU、0.3 mL 乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到66 mg N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 141
N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A:乙醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 140)，得到21 mg N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.48 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A:乙醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 142
N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A:乙醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 140)，得到23 mg N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=1.78 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A:乙醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 143
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、172mg (反式)-6-氨基-2,2-二氟环己-1-醇盐酸盐 (1:1)、348 mg HATU、0.3 mL 乙基二异丙胺和4 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到66 mg 外消旋-6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 144
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：YMC Cellulose SC 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲醇；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 143)，得到20 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.74 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Cellulose SC 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 145
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：YMC Cellulose SC 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲醇；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离58 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 143)，得到19 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.29 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Cellulose SC 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 146
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将50 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、34 mg 3-氨基-1,1,1-三氟-2-丙醇、101 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在1 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到8 mg 外消旋-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 147
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、54 mg (1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、151 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到19 mg N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 148
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸, 63mg 反式-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到26 mg6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 149
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、68 mg 2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐 (1:1)、151 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到46 mg 3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 150
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将85 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、69 mg (2S)-2-氨基环丙基乙-1-醇盐酸盐 (1:1)、190 mg HATU、0.17 mL 乙基二异丙胺和1.5 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到43 mg N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 151
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将65 mg 中间体6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、28 mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、144 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到14 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 152
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将17 mg 中间体6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、28mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、43 mg HATU、0.03 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在0.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到14 mg N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 153
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、30 mg (S)-(+)-2-氨基-1-丙醇、151 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100%B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到54 mg N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 154
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、124 mg 反式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、330 mg HATU、0.23 mL 乙基二异丙胺和2.6 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后加入水并对沉淀进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到55 mg 6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 155
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离49 mg6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 154)，得到14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=2.36 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=-21.2°(c=1.00, DMSO)。
实施例 156
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离49 mg6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 154)，得到11 mg 6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.72 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=27.2°(c=1.00, DMSO)。
实施例 157
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将200 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、148 mg 顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、403 mg HATU、0.37 mL 乙基二异丙胺和3 mg 4-二甲基氨基吡啶在4 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到89 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 158
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak ID 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离89mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 157)，得到18 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.73 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 159
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak ID 5µ 250x30mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离89mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 157)，得到18 mg N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.58 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度:90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 160
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、113 mg 反式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、302 mg HATU、0.2 mL 乙基二异丙胺和2.5 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A:0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到56 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 161
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离49 mgN-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 160)，得到20 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=2.37 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=-30.1°(c=1.00, MeOH)。
实施例 162
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离49 mgN-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 160)，得到20 mg N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.94 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 叔丁基甲基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=30.5°(c=1.00, MeOH)。
实施例 163
6-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、32.5 mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、164 mg HATU、0.15 mL 乙基二异丙胺和1.5 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在40℃搅拌4小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到43 mg 6-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 164
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将80 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、66 mg (1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐 (1:1)、185 mg HATU、0.17 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到12 mg 3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 165
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、60 mg (1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、166 mg HATU、0.15 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254nm)，得到54 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 166
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
在氩气下用2,2'-联吡啶 (CAS号[366-18-7]；2.5当量, 55 mg, 349 µmol)、碳酸氢钠(2.0当量, 30 mg, 279 µmol)和乙酸铜 (1.3当量, 32 mg, 175 µmol)处理N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (48 mg, 140µmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (CAS号[329214-79-1]；2.0当量, 57 mg, 279 µmol)在DMF (5 mL)中的溶液并在室温下搅拌三天。将反应混合物用水 (2 mL)稀释，用2 M盐酸水溶液调节至pH 3并进行制备型反相HPLC，然后冻干以得到标题化合物(7 mg)。
实施例 167
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将65 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、54 mg (1R,2S)-2-氨基环戊醇-盐酸盐 (1:1)、150 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到12 mg 3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 168
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、130mg 反式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、348 mg HATU、0.24 mL 乙基二异丙胺和2.8mg 4-二甲基氨基吡啶在3.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后加入水并对沉淀进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到68 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 169
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离61 mg外消旋-6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 168)，得到19 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=2.36 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=-29.4°(c=1.00, MeOH)。
实施例 170
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IB 5µ 250x30mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺(99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离49 mg外消旋-6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 168)，得到20 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=2.72 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 甲基叔丁基醚+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm).
[α]D 20=30.2°(c=1.00, MeOH)。
实施例 171
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、64 mg顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后加入水并对沉淀进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到31 mg6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 172
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离25 mg 外消旋-6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 171)，得到5 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=2.46 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 173
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离25 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例 171)，得到5 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=3.63 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3µ100x4,6mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:乙醇；等度: 90%A+10%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 174
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将65 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、54 mg (1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐 (1:1)、150 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到14 mg 3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 175
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、73 mg(3S,4R)-3-氨基氧杂环己烷-4-醇盐酸盐 (1:1)、174 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后加入水并对沉淀进行RP-HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到43 mg 1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇。
实施例 176
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-戊糖醇
将75 mg 中间体3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、64 mg (3S,4R)-3-氨基氧杂环己烷-4-醇盐酸盐 (1:1)、151 mg HATU、0.1 mL 乙基二异丙胺和2 mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (HPLC (仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1 vol % 甲酸 (99%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400 nm)，得到26mg 1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-戊糖醇。
实施例 177
3-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将65 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、30 mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、150 mg HATU、0.14 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时并在50℃下搅拌1小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到4 mg 3-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 178
3-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将80 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、43 mg 1-氨基-2-甲基丙-2-醇、185 mg HATU、0.17 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在2 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时并在50℃下搅拌1小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到28 mg 3-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 179
6-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150 mg 中间体6-(4-氰基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、71mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、358 mg HATU、0.33 mL 乙基二异丙胺和3 mg 4-二甲基氨基吡啶在6 mL DMF中的溶液在40℃下搅拌4小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到15 mg 6-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 180
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将85 mg 中间体6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、37 mg (2S)-2-氨基丙-1-醇、188 mg HATU、0.17 mL 乙基二异丙胺和1.5 mg4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到40 mg6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 181
3-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
将125 mg 中间体3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酸、106 mg 顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐、289 mg HATU、0.19 mL 乙基二异丙胺和3 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时并在50℃下搅拌1小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B:乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到17mg 3-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺。
实施例 182
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将125 mg 中间体6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、101 mg 顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇盐酸盐 (1:1)、276 mg HATU、0.25 mL 乙基二异丙胺和2 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A：水+0.2 vol%氨水 (32%)，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到86 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 183
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Amylose SA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；等度: 50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离81 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 182)，得到35 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.33 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 184
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario4000, 柱：Amylose SA 5µ 250x30mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B:甲醇+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；等度: 50%A+50%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC-分离81 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 182)，得到35 mg 6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2。
手性HPLC: Rt=1.74 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm；洗脱液A: 乙腈+0.1 vol-% 二乙胺 (99%)；洗脱液B: 甲醇；等度: 50%A+50%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm)。
实施例 185
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将130 mg 中间体6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、153mg 3-氨基-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐、301 mg HATU、0.21 mL 乙基二异丙胺和3.6 mg 4-二甲基氨基吡啶在3 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1vol%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到20 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 186
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体1
在手性柱(仪器：Sepiatec: Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5µm 250x30mm；洗脱液A:CO2，洗脱液B: 异丙醇；等度: 30%B；流速100.0 mL/min；温度：40℃；BPR: 150巴；MWD @254nm)上HPLC-分离17 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 185)，得到4 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,对映异构体1。
手性HPLC: Rt=1.62 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 5µm100x4.6mm；洗脱液A: CO2；洗脱液B:乙醇；等度: 80%A+20%B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR: 100巴；MWD @ 254 nm)。
实施例 187
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺, 对映异构体2
在手性柱(仪器：Sepiatec: Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5µm 250x30mm；洗脱液A:CO2，洗脱液B: 异丙醇；等度: 30%B；流速100.0 mL/min；温度：40℃；BPR: 150巴；MWD @254nm)上HPLC-分离17 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (实施例 185)，得到4 mg 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,对映异构体2。
手性HPLC: Rt=3.68 min (仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 5µm100x4.6mm；洗脱液A: CO2；洗脱液B:乙醇；等度: 80%A+20%B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR: 100巴；MWD @ 254 nm)。
实施例 188
N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.28 mmol)溶于无水DMF (2.0 mL)。连续加入1-(氨基甲基)环丙醇 (48.2 mg, 0.55mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (217 µL, 1.25 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 243 µL,50%，于DMF中, 416 µmol)。将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到67 mg (51%)标题化合物。
实施例 189
N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (100 mg,0.28 mmol)溶于无水DMF (2.0 mL)。连续加入1-(氨基甲基)环丁醇 (59.0 mg, 0.55mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (217 µL, 1.25 mmol)和丙烷膦酸酐 (T3P, 243 µL,50%，于DMF中, 416 µmol)。将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到81 mg (66%)标题化合物。
实施例 190
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (75 mg)溶于无水DMF (2 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (36 mg)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.186mL)和丙烷膦酸酐 (T3P, 207 µL, 50%，于DMF中)。将其在室温下搅拌1小时。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2 vol%氨水(32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到46 mg标题化合物。
实施例 191
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 (14 mg)溶于DMF (0.6 mL)。加入吡啶-3-基硼酸 (11 mg)、2,2'-联吡啶 (35 mg)、碳酸钠 (5.6 mg)和无水二乙酸铜 (20 mg)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，冷却并进行RP-HPLC (仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到5 mg 6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 192
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将94 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、43 mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、216 mg HATU、0.20 mL 乙基二异丙胺和2 mg 4-二甲基氨基吡啶在4 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A70%/B 30% → A 30%/B 70%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到62 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 193
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75 mg 中间体6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸、34 mg (2S)-2-氨基-1-丙醇、172 mg HATU、0.16 mL 乙基二异丙胺和1 mg 4-二甲基氨基吡啶在4 mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应混合物并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC 梯度泵, Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm，洗脱液A: 0.1%甲酸/水，洗脱液B: 乙腈；梯度：A85%/B 15% → A 45%/B 55%；流速：150 mL/min；UV-检测：254 nm)，得到44 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
实施例 194
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸 (70 mg)溶于无水DMF (2 mL)。连续加入(2S)-2-氨基丙-1-醇 (31.5 mg)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.164 mL)和丙烷膦酸酐 (T3P, 184 µL, 50%，于DMF中)。将其在室温下搅拌2小时。真空浓缩粗反应混合物并通过RP-HPLC (柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm, 流动相：(水+0.2vol%氨水 (32%))/乙腈, 梯度)纯化，得到47 mg标题化合物。
使用实施例 107或127描述的程序从下表所述的原料制备以下实施例。通过手性HPLC使用所述柱和溶剂条件从其外消旋体分离对映异构体。
表2：实施例195 – 345
使用如中间体119中描述的程序从下表所述的原料制备以下实施例。通过手性HPLC使用所述柱和溶剂条件从其外消旋体分离对映异构体。
附图简述
图1描述了TPP-3911抗体轻链(抗-PD-L1-mIgG1Kappa_RG7446嵌合体|轻链| pTT5-抗-PD-L1-huVH-muIgG1-CH1-CH3-kappa-嵌合体)的序列表
图2描述了TPP-3911抗体重链(抗-PD-L1-mIgG1Kappa_RG7446嵌合体|重链| pTT5-抗-PD-L1-huVH-muIgG1-CH1-CH3-kappa-嵌合体)的序列表。
实验部分-生物测定
在选定的生物测定中测试实施例一次或多次。当测试多于一次时，数据报告为平均值或中值，其中
• 平均值，也称为算术平均值，表示获得的值之和除以测试次数，以及
• 中值表示按升序或降序排列时的值的群组的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中值是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中值是两个中间值的算术平均值。
一次或多次合成实施例。当合成多于一次时，来自生物测定的数据代表使用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明化合物的体外活性可在以下测定中证明：
人细胞系中的反式激活测定（体外测定1和2）
在内源性表达AHR的U87成胶质细胞瘤细胞(ATCC)中进行反式激活测定。此外，用在其启动子中携带AHR结合位点(DRE)的AHR诱导型萤火虫荧光素酶报告基因构建体和具有组成型激活启动子的海肾荧光素酶(renilla)报告基因构建体稳定转染细胞。犬尿酸是一种内源性AHR活化配体，用于在测试化合物的拮抗特性之前预先刺激测试细胞。
体外测定1：人细胞系中的拮抗作用
使在补充有150uM犬尿酸的培养基（无色氨酸RPMI，1％FCS，2mM谷氨酰胺）中的细胞在不存在（阴性对照）或存在浓度增加的测试化合物（典型稀释度：72 pmol/L、0.25 nmol/L、0.89 nmol/L；3.1 nmol/L、11 nmol/L、38 nmol/L、130 nmol/L、470 nmol/L、1.6 μmol/L、5.7 μmol/L和20 μmol/L，一式两份）的情况下生长20小时。作为阳性抑制对照，在5μM星形孢菌素存在下孵育补充有150uM犬尿酸的细胞。通过阳性和阴性对照进行标准化。
通过DualGlo荧光素酶测定系统(Promega，＃2920)测定萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶(Renilla)活性。海肾荧光素酶(Renilla)活性用于评估化合物的毒性作用。
体外测定2：人细胞系中的激动作用
使培养基（不含色氨酸的RPMI，1％FCS，2mM谷氨酰胺）中的细胞在不存在（阴性对照）或存在浓度增加的测试化合物（典型稀释度：72 pmol/L、0.25 nmol/L、0.89 nmol/L；3.1nmol/L、11 nmol/L、38 nmol/L、130 nmol/L、470 nmol/L、1.6 μmol/L、5.7 μmol/L和20 μmol/L，一式两份）的情况下生长20小时。作为阳性激活对照，使细胞与300uM犬尿酸一起孵育。通过阳性和阴性对照进行标准化。
通过SteadyGlo荧光素酶测定系统(Promega，＃2520)测定萤火虫荧光素酶活性。
体外测定3：AHR调节的人细胞系中的CYP1A1表达
为了评估本申请中描述的物质的AHR抑制活性，量化了其以剂量依赖性方式拮抗配体诱导的AHR基因调节的能力。为此目的，定量PCR分析用于测定在存在和不存在AHR抑制剂的情况下用200uM KA刺激后人单核细胞U937细胞系中AHR调节的基因CYP1A1的表达。将U937细胞以2x105个细胞/孔的浓度播种在96孔微量滴定板中的100ul生长培养基(RPMI 1640,20%FCS)中。在存在或不存在物质的情况下用200uM KA（阳性对照）诱导CYP1A1表达6小时。通常将人U937细胞与八种不同浓度的物质(1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1uM和3uM)一起孵育，并在同一微量滴定板上一式两份进行分析。刺激后，用核酸裂解液（＃4305895，Applied Biosystems）裂解细胞，使用6100核酸Preparation Station(AppliedBiosystems)分离RNA，并使用SuperScript VILO cDNA合成试剂盒(# 11754-250,Invitrogen)逆转录成cDNA。未刺激的细胞用作阴性对照。使用人CYP1A1(Hs01054797_g1)和人HPRT(Hs02800695_m1)的Taqman探针分析CYP1A1或HPRT的表达倍数。在TaqmanSDS7900HT上进行定量。
表3: 体外测定1-3中的实施例的IC50值
体外测定4：拯救人原代单核细胞的TNFα产生
测定了物质增强免疫细胞活性的能力。测试物质逆转KA诱导的抑制LPS刺激的人单核细胞产生TNFα的能力。使用Miltenyi珠通过从供体PBMC中进行阴性选择来纯化人单核细胞，并以2x105个细胞/孔接种在完全生长培养基(RPMI 1640, 10% FCS)中。将单核细胞与10ng/mL LPS (O127:B8, #L4516, Sigma)和200uM KA (#3375, Sigma)一起孵育，并以1uM、0.3uM和0.1uM的浓度添加物质并培养18小时。单独的LPS用作阳性对照。通过MesoScale Discovery免疫测定法测量上清液中的TNFα产生，并且将物质拯救TNFα产生的能力计算为LPS刺激和KA诱导的抑制的百分比，并用参考AHR拮抗剂化合物GNF-351标准化为供体特异性应答(Smith等人, J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1):318-27)。表4显示相对于用GNF-351拯救的最高百分比的TNFα拯救的最高百分比（主要在0.3和0.1uM观察到），和用测试化合物观察到最高拯救的浓度。
表4：人单核细胞：体外测定4中所选实施例的功效
体内测定：包含实施例化合物和PD-1/-L1轴拮抗剂的组合物的功效
动物从德国的Charles River Sulzfeld订购，并在7周龄时分配到该研究中。动物养殖、饲养和健康条件遵照动物福利指南。B16F10-OVA细胞是B16F10小鼠黑素瘤细胞，其被病毒转导以表达卵清蛋白。用含有10% FCS+2,5µg/ml杀稻瘟素的RPMI 1640培养B16F10-OVA细胞，并在接种前分裂至少3次。在接种前在1次传代时去除抗生素杀稻瘟素。雌性C57/BL6N小鼠在侧腹皮下接种50％培养基/50％基质胶中的100000个B16F10OVA肿瘤细胞。5天后，将动物随机化并开始治疗性处理。将AhR拮抗剂溶于乙醇/Solutol/水(10/40/50)中并以30mg/kg, QD, p.o.给予。抗PD-L1抗体(TPP-3911)以10 mg/kg, q3d, i.p.给药。同种型对照mIgG1以10 mg/kg q3d (TPP-3267), i.p.给予。
抗PDL1抗体是阿特珠单抗可变结构域与鼠IgG1 CH1、2和3结构域的嵌合体TPP-3911。同种型抗体是小鼠IgG1（克隆MOPC-21，BioXCell BE0083）。
使用测定长度(a)和宽度(b)的卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积根据以下公式计算：
基于肿瘤体积计算功效，将各治疗组的肿瘤体积除以对照组的肿瘤体积(T/C)。
体内测定：包含实施例化合物和CTLA4轴拮抗剂的组合物的功效
动物从德国Charles River Sulzfeld订购，并在8周龄时分配到该研究中。动物养殖、饲养和健康条件遵照动物福利指南。B16F10-OVA细胞是B16F10小鼠黑素瘤细胞，其被病毒转导以表达卵清蛋白。用含有10% FCS+2,5µg/ml杀稻瘟素的RPMI 1640培养B16F10-OVA细胞，并在接种前分裂至少3次。在接种前在1次传代时去除抗生素杀稻瘟素。雌性C57/BL6J小鼠在侧腹皮下接种50％培养基/50％基质胶中的10000个B16F10-OVA肿瘤细胞。7天后，将动物随机化并在第8天开始治疗性处理。将AhR拮抗剂溶解于乙醇/Solutol/水(10/40/50)中，以30 mg/kg, QD, p.o.给予。抗CTLA4抗体以1 mg/kg, q3d, i.p.给药。抗CTLA4抗体是小鼠特异性的，具有叙利亚仓鼠IgG1同种型（克隆：9H10（抗小鼠CTLA4），Fa. BioXCellBE0131）。同种型抗体是叙利亚仓鼠IgG1(TPP-9833)。
使用测定长度(a)和宽度(b)的卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积根据以下公式计算：
基于肿瘤体积计算功效，将各治疗组的肿瘤体积除以对照组的肿瘤体积(T/C)。
克隆MOPC-21和9H10（抗小鼠CTLA4）可以例如通过公司Bio X Cell, 10Technology Dr., Suit 2B, West Lebanon, NH 03784-1671 USA(目录号分别为：BE0083(invivoMab quality)、BP0083 (in vivo Plus quality)、BE0131)购买。
序列表
<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft
德国癌症研究中心(DKFZ)
<120> 用于治疗癌症的2-杂芳基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
<130> BHC 16 3 071 FC
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 214
<212> PRT
<213> 人源化鼠抗体
<220>
<223> TPP-3911抗体的轻链
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 2
<211> 442
<212> PRT
<213> 人源化鼠抗体
<220>
<223> TPP-3911抗体的重链
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
180 185 190
Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
Claims (18)
1.通式(I)的化合物：
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，
其中
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基取代一次，并任选被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-C1-C3-烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
4-至6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢、氟、氯或甲基；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中Ra表示C1-C4-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C6-羟基烷基，其中所述C2-C6-羟基烷基任选被氰基、-COOR10、-CONR11R12、C1-C2-烷氧基或环丙基取代一次，并且任选被卤素取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基-甲基，其被羟基取代一次并且任选被C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
(C3-C6-环烷基)2-甲基，其被羟基取代一次并且任选被 C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
5-或6-元杂环烷基，其被羟基取代一次并且任选被 C1-C3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次；
R2表示氯、氰基、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示单环杂芳基，其任选被R6彼此独立地取代一至三次；
R6表示甲基、二氟甲基、甲氧基、卤素或氰基；
X表示CH或N；
R10表示C1-C4-烷基；
R11和R12相同或不同并且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中Ra表示C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，其中：
R1表示C2-C5-羟基烷基，其中所述C2-C5-羟基烷基任选被氰基、-COOCH3、-CONH2、甲氧基或环丙基取代一次，并且任选被氟取代一至三次，或
C4-C6-环烷基，其被羟基取代一次并且任选被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次，或
C3-C4-环烷基-甲基，其被羟基取代一次，或
5-或6-元杂环烷基，其被羟基取代一次，所述杂环烷基含有一个氧原子；
R2表示氯、二甲基氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢；
R4表示氢或氟；
R5表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
R6a表示氢、甲基、氟或氯；
X表示CH或N。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及它们的混合物，所述化合物选自：
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-氟-3-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-羟基环戊基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2,3-二羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(反式)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-顺式-戊糖醇；
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇；
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-顺式-戊糖醇；
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-戊糖醇；
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
6-(4-氰基苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-6-氧代-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(顺式)-4-甲基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(3R,4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(3S,4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(+)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体2
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(+)-N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
(+)-N-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体2
N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-噻吩基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-氰基-2-羟基乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(+)-N-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
(-)-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体2
(-)-N-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(-)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-氟-2-羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(5-甲基-3-噻吩基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(+)-6-(4-氯苯基)-N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体1
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(-)-N-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-氰基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-D-丝氨酸甲酯
(-)-N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 对映异构体2
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-氟-2-羟基丙基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-{[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-D-丝氨酸甲酯
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(-)-6-(4-氯苯基)-N-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-顺式-4-羟基四氢噻吩-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(-)-N-顺式-4-羟基四氢噻吩-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-氟-2-羟基丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体1
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体2
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体3
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体4
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体1
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体2
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体1
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体1
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体2
3-(4-氯苯基)-6-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-6H-1,4'-联哒嗪-5-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺异构体2
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(顺式)-2-羟基-2-甲基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(顺式)-2-羟基-2-甲基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，异构体1
N-[(顺式)-2-羟基-2-甲基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，异构体2
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S,3S)-3-羟基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；异构体1
6-(4-氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；异构体2
2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S)-1-氰基-2-羟基乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-戊糖醇
2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
5.制备根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(VII)的中间体化合物：
其中X、R2、R3、R4和R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义，
与通式(VIII)的化合物反应的步骤：
其中R1如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义，
从而得到通式(I)的化合物：
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
6.制备根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(XII)的中间体化合物：
其中X、R1、R2、R3和R4如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义，
与通式(XIV)的化合物反应的步骤：
其中R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义，并且R'和R''同时表示H或C1-C4-烷基或一起形成C2-C7-亚烷基作为1,2-或1,3-二醇硼酸酯的一部分或-CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO-基团；
从而得到通式(I)的化合物：
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.药物组合，其包含：
· 一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物，和
· 一种或多种药物活性抗癌化合物，或
· 一种或多种药物活性免疫检查点抑制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合，其特征在于所述药物活性免疫检查点抑制剂是抗体。
11.根据权利要求9和10所述的药物组合，其特征在于所述药物活性免疫检查点抑制剂是抗体TPP-3911。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物的用途。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述疾病是癌症或具有失调的免疫反应的病况或与异常AHR信号传导有关的其他病症，例如液体和实体肿瘤。
15.通式(VII)的化合物：
其中X、R2、R3、R4和R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
16.通式(VII)的化合物用于制备根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物的用途，
其中X、R2、R3、R4和R5如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
17.通式(XII)的化合物：
其中X、R1、R2、R3和R4如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
18.通式(XII)的化合物用于制备根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物的用途，
其中X、R1、R2、R3和R4如根据权利要求1-3中任一项所述的对于通式(I)的化合物所定义。
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