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CN110590591B - 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法 - Google Patents

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法 Download PDF

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CN110590591B CN201910914146.XA CN201910914146A CN110590591B CN 110590591 B CN110590591 B CN 110590591B CN 201910914146 A CN201910914146 A CN 201910914146A CN 110590591 B CN110590591 B CN 110590591B
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Abstract

本发明公开一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：步骤一、制备2‑羟基‑3‑氯丙基乙酸酯；步骤二、以5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N‑双‑(2,3‑二羟丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺和2‑羟基‑3‑氯丙基乙酸酯为原料，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得所述杂质5‑[N‑(2‑羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]‑2,4,6‑三碘‑N,N'‑双(2,3‑二羟基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺。本发明杂质在碘克沙醇与碘海醇制备过程中极易产生，分离困难，对纯度有较大影响，目前现有技术中无该杂质相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。

Description

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法。
背景技术
5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺是造影剂碘克沙醇，碘海醇的关键中间体。在反应过程中，随着5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺的不断水解，会生成该杂质，该杂质极性与碘克沙醇极性非常接近，从开始反应到最后成品，均很难去除，严重影响了产品的质量，所以针对该杂质的研究必不可少，但目前现有技术中还没有该杂质相关制备方法。
该杂质具体信息如下：
名称：5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺
分子式：C21H28I3N3O10
分子量：863.18
结构式：
Figure BDA0002215584480000011
发明内容
本发明的目的是提供一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、制备2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；
步骤二、以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和2-羟基-3-氯丙基乙酸酯为原料，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至10-13，控制温度在0-40℃，0.5-4h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应5-24h，反应结束后调节pH至2-8，过滤，浓缩，XAD-18、XAD-1600N、LX-16或LX-18大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11-13，控制温度在15-30℃，1-3h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应10-18h，反应结束后调节pH至4-7，过滤，浓缩，XAD-1600N或LX-16大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11.5-12，控制温度在20℃，2h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应16h，反应结束后调节pH至6，过滤，浓缩，XAD-1600N大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，步骤二溶剂包括水、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺或甲醇，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂或甲醇钠调节pH，反应结束后用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸调节pH。
进一步地，步骤二溶剂包括乙二醇单甲醚或二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用氢氧化钠或甲醇钠调节pH，反应结束后用磷酸或醋酸调节pH。
进一步地，步骤二溶剂包括二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用甲醇钠调节pH，反应结束后用醋酸调节pH。
进一步地，步骤一以环氧氯丙烷和醋酸为原料，在催化剂无水三氯化铁的作用下反应，反应完成后经后处理得2-羟基-3-氯丙基乙酸酯。
进一步地，步骤一先在低温下反应；后升温反应。
进一步地，步骤一后处理包括蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩或者包括沉淀、蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩。
本发明的有益效果：
1、本发明杂质在碘克沙醇与碘海醇制备过程中极易产生，分离困难，对纯度有较大影响，目前现有技术中无该杂质相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。
2、本发明通过控制各工艺条件达到降低副产物生成的效果，再经大孔树脂纯化，制备出高纯度的成品杂质，并且转化率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、以环氧氯丙烷和醋酸为原料，在催化剂无水三氯化铁的作用下先低温反应，后升温反应；反应完成后经蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩或者经沉淀、蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩得2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；
步骤二、将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，溶剂包括水、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺(DMA)或甲醇，优选乙二醇单甲醚或DMA，更优选DMA；用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂或甲醇钠，优选氢氧化钠或甲醇钠，更优选甲醇钠，调节pH至10-13，优选11-13，更优选11.5-12(调节pH较为关键，pH低了，化合物三不会溶解在溶剂中，pH高了，会促使化合物四的破坏，影响反应转化率)；控制温度在0-40℃，优选15-30℃，更优选20℃，0.5-4h内，优选1-3h，更优选2h，滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；保温反应5-24h，优选10-18h，更优选16h；反应结束后用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸，优选磷酸或醋酸，更优选醋酸，调节pH至2-8，优选4-7，更优选6(终止反应pH较为关键，太酸会使反应体系粘稠，成凝胶状，太碱原料会变得不稳定，且接下来过柱会导致树脂吸附量变小)，过滤，浓缩，XAD-18、XAD-1600N、LX-16或LX-18大孔树脂，优选XAD-1600N或LX-16大孔树脂，更优选XAD-1600N大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
合成工艺如下所示：
Figure BDA0002215584480000051
实施例1
向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。
在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 2.15mol DMA，用甲醇钠将pH调至11.5-12，并控温至20℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间2h；滴加结束后，在此温度下反应16h；反应结束后，用醋酸将pH调至6，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺243g，纯度70％。
将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化XAD-1600N大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺63g，纯度≥97％，重量收率为63％。
本实施例制备的杂质成品质谱图如图1所示。
实施例2
向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。
在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml2.53mol乙二醇单甲醚，用氢氧化钠将pH调至12.5-13，并控温至30℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g0.28mol，滴加时间3h；滴加结束后，在此温度下反应18h；反应结束后，用磷酸将pH调至7，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺246g，纯度62％。
将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化LX-16大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺52g，纯度≥95％，重量收率为52％。
实施例3
向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。
在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 2.07mol NMP，用三乙胺将pH调至10-10.5，并控温至0℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间0.5h；滴加结束后，在此温度下反应5h；反应结束后，用盐酸将pH调至2，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺247g，纯度53％。
将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化XAD-18大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺43g，纯度≥95％，重量收率为43％。
实施例4
向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。
在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 11.1mol水，用氢氧化锂将pH调至12.5-13，并控温至40℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间4h；滴加结束后，在此温度下反应24h；反应结束后，用硫酸将pH调至8，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺251g，纯度36％。
将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化LX-18大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺28g，纯度≥90％，重量收率为28％。

Claims (6)

1.一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、制备2-羟基-3-氯丙基乙酸酯：以环氧氯丙烷和醋酸为原料，在催化剂无水三氯化铁的作用下先在10-15℃的低温下反应，后升温至50-55℃反应，反应完成后经后处理得2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；
步骤二、以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和2-羟基-3-氯丙基乙酸酯为原料，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺，具体操作如下：
将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至10-13，控制温度在0-40℃，0.5-4h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应5-24h，反应结束后调节pH至2-8，过滤，浓缩，XAD-18、XAD-1600N、LX-16或LX-18大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
其中，步骤二溶剂选自水、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺或甲醇，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂或甲醇钠调节pH，反应结束后用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸调节pH。
2.根据权利要求1所述的碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11-13，控制温度在15-30℃，1-3h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应10-18h，反应结束后调节pH至4-7，过滤，浓缩，XAD-1600N或LX-16大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11.5-12，控制温度在20℃，2h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应16h，反应结束后调节pH至6，过滤，浓缩，XAD-1600N大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤二溶剂选自乙二醇单甲醚或二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用氢氧化钠或甲醇钠调节pH，反应结束后用磷酸或醋酸调节pH。
5.根据权利要求1所述的碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤二溶剂为二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用甲醇钠调节pH，反应结束后用醋酸调节pH。
6.根据权利要求1所述的碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤一后处理包括蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩或者包括沉淀、蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩。
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