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CN110582506A - 新抗菌产品 - Google Patents

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CN110582506A
CN110582506A CN201880028526.7A CN201880028526A CN110582506A CN 110582506 A CN110582506 A CN 110582506A CN 201880028526 A CN201880028526 A CN 201880028526A CN 110582506 A CN110582506 A CN 110582506A
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CN
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compound
group
amino acid
alkyl
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CN201880028526.7A
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I·辛格
E·泰勒
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University of Lincoln
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University of Lincoln
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Abstract

本发明提供如本文限定的式IA、IB和IC的新型抗菌化合物。任选地，该抗菌化合物可以与能够与细菌细胞膜上的一个或多个结构结合的递送剂结合。本发明还提供了这些化合物在治疗或预防细菌感染中的用途，及其合成方法。

Description

新抗菌产品
技术领域
本发明涉及一系列具有抗菌活性的新化合物，以及制备所述化合物的方法。该化合物已被开发为天然存在的缩酚酸肽抗菌泰斯巴汀(Teixobactin)的易于获得的合成类似物。该新型化合物显示出有效的抗菌活性，并且可用于治疗和预防细菌感染。该新型化合物还可以与递送剂共价键合，所述递送剂能够结合细菌细胞的某些组分，用于锚定抗菌化合物并增加其有效性。
背景技术
由于长期使用抗菌药物，我们目前面临全球多药耐药细菌的大流行。抗菌过度活性和不良处方实践使得暴露于次优浓度的抗菌剂，促进了细菌中环境抗性机制的演变。
因此，持续需要开发用于对抗不需要的细菌生长的新化合物和策略，特别是在对现有药物具有抗性的细菌中。
泰斯巴汀是最近发现的缩酚酸肽抗生素，其通过新的作用机制起作用(Ling L.L等人，Nature,2015,517,455-459)。泰斯巴汀通过与必需细胞壁组分的前体结合来抑制细菌细胞壁合成。因此，很可能以比在细胞内的蛋白质靶作用的抗菌剂显著慢的速率来诱导抗性。
泰斯巴汀的不寻常结构包括D-氨基酸残基和L-别-持久双杀霉素(L-allo-enduracididine)残基。泰斯巴汀的工业规模的制造是困难且昂贵的，这部分由于L-别-持久双杀霉素残基的存在。
已经在文献中描述了泰斯巴汀的各种类似物，包括Wu C.等人，RSCAdv.,2017,7,1923-1926；Yang H.等人，ACS Chem.Biol.2016,11,1823-1826；AbdelMonaim S.A.H.,ACSOmega 2016,1,1262-1265；ParmarA.等人，Chem.Commun.2017,53,2016-2019；ParmarA.等人，Chem.Commun.2016,52,6060-6063；JadY.E.等人，Org.Lett.,2015,17(24),pp 6182–6185；以及Yang H.Chem.Commun.,2017,DOI:10.1039/C7CC00783C先进的在线出版物。
本发明人现已发现一系列新的泰斯巴汀类似物，其易于获得且显示出有效的抗微生物活性，并已开发出用于其合成的稳健方法。
本说明书中对明显先前出版的文献的列举或论述不一定应视为承认所述文献的公开内容是现有技术的一部分或是公知一般常识。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了式IA、IB或IC化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或包合物，其中：
R1表示H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基或苯甲酰基；
AA1、AA2和AA5至AA7各自独立地表示氨基酸(包括蛋白原氨基酸或非蛋白原氨基酸)；
AA3和AA4各自独立地表示氨基酸(包括蛋白原氨基酸或非蛋白氨基酸)、二氨基丙酸、二氨基丁酸或鸟氨酸；
R8表示氢或C1-4烷基；
R9a、R9b和R9c代表氨基酸侧链(包括蛋白原氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链)、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2；
R10a表示式-L1-L2-L3-X1的片段、疏水性蛋白原氨基酸侧链、疏水性非蛋白原氨基酸侧链、极性不带电荷氨基酸侧链、带负电荷氨基酸侧链、氢，或R10a与相邻的氮原子连接形成脯氨酸环；
R11a代表氨基酸侧链(包括蛋白原氨基酸或非蛋白原氨基酸的侧链)；
Z是-O-或-NH-；
L1表示直链或支链的C1-12亚烷基连接基；
L2选自-O-、-N(Xa)-、-[N(Xa)2]+-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)N(Xa)-、-OC(O)N(Xa)-、-NHC(O)O-、或-NHC(O)N(Xa)-；
Xa表示氢或-L3-X1；
L3表示直接键或直链或支链C1-12亚烷基连接基；
每个X1独立地选自-C(O)-C1-12烷基、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、式Q的片段，和任选被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基；
其中式Q的片段是：
其中Q1代表CH或N，Q2代表O、S或NH；
每个X2独立地表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2、或3-至12-元杂环基；
或-L2-L3-X1一起表示式Q的片段：
R10b代表氨基酸侧链、-C1-6烷基-NH2基团、-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团或式-L1-L2-L3-X1的片段(其中L1、L2、L3和X1如上限定)；
R11b表示-C(O)NH2；
R3表示-CH2-SH，R2表示-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或选自苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸的侧链；
R2和R3连接形成连接基团；
其中连接基团是-C1-6亚烷基-Q-C1-6亚烷基基团，其中Q代表选自-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-S-、-S-S-和-C(O)-的官能团；R’代表H或C1-4烷基；和
所述连接基团中的C1-6亚烷基是直链亚烷基，它们可以相同或不同，并且任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SC1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-C(O)OC1-4烷基和C1-4烷基的取代基取代，其在后基团(即C1-4烷基)任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-C(O)OC1-4烷基和苯基的取代基取代；
R10C表示氨基酸侧链或L-别-持久双杀霉素基；
R11c表示氨基酸侧链；
其中，对于式IC化合物，AA1至AA7中的至少一个被式-NH-CH(Rc)-C(O)-的氨基酸代替和/或R9c和R11c中的至少一个任选地表示Rc，其中Rc表示如上限定的式-L1-L2-L3-X1的片段；
任选地，其中式IA、IB或IC的化合物与递送剂共价结合，所述递送剂能够与细菌细胞膜上的一个或多个结构共价结合或包含能够以其他方式结合细菌细胞膜上的一个或多个结构的亲水部分。
这些化合物、盐、溶剂化物和包合物在下文中称为“本发明化合物”。
“药学上可接受的盐”是指适用于药物的酸加成盐或碱加成盐。这种盐可以通过常规途径形成，例如通过本发明的化合物的游离酸或游离碱形式与适当酸或碱的一种或多种当量，任选地在其中盐不溶的溶剂或介质中反应形成，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)移除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过将盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子交换来制备，例如使用适合的离子交换树脂。
药学上可接受的加成盐的实例包括衍生自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的那些；衍生自有机酸如酒石酸、三氟乙酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸的那些；以及衍生自金属如钠、镁或优选地钾和钙的那些。特别优选的盐包括衍生自乙酸、三氟乙酸、盐酸和酒石酸的盐。
“溶剂化物”是指固体形式，其中相关化合物(例如式IA、IB或IC的化合物)与一种或多种溶剂分子缔合。术语溶剂化物包括水合物和药学上可接受的溶剂的其他溶剂化物。用于形成溶剂化物的优选溶剂是DMSO。
“包合物”是指固体形式，其中相关化合物(例如式IA、IB或IC的化合物)形成在晶格结构内含有客体分子(例如药学上可接受的溶剂)的晶格。
“氨基酸”和“残基”(例如D-苯丙氨酸“残基”)是指多肽链中存在的氨基酸的脱水部分，并由下式表示
其中S.C.表示氨基酸侧链。为避免疑义，除非另有说明，否则术语“氨基酸”包括非蛋白原氨基酸。
“氨基酸侧链”或“氨基酸的侧链”是指与α氨基酸中的羧基和氨基的α位连接的基团，包括非蛋白原α-氨基酸，并且特别是蛋白原氨基酸。技术人员将理解，最常见的天然氨基酸以其惯用名称已知，并且将意识到这些氨基酸中存在侧链基团。
“蛋白质原”氨基酸是可以在生物体的遗传密码中天然编码或天然发现的22个氨基酸。“非蛋白原”氨基酸是不是在任何生物体的遗传密码中天然编码或发现的氨基酸。该组非蛋白原氨基酸通常被认为包括所有这样的有机化合物，其中胺(-NH2)和羧酸(-COOH)官能团通过单个额外的碳原子连接，以及侧链和氢与该单个额外的碳原子结合，但不包括硒代半胱氨酸、吡咯赖氨酸和在翻译过程中掺入蛋白质的20种标准氨基酸。非蛋白原氨基酸包括在生物合成中作为中间体的那些氨基酸、在蛋白质中翻译后形成的氨基酸、以及具有生理作用的氨基酸(例如细菌细胞壁、神经递质和毒素的组分)。对疏水性非蛋白原氨基酸侧链的提及是指疏水性侧链(特别是那些在不存在极性基团时主要由烷基和/或芳基形成的侧链)，其能够与氨基酸主链结合。对极性非蛋白原氨基酸侧链的提及是指极性侧链(特别是包含羟基或酰胺官能团的那些(例如其中一个或多个所述基团通过直链、支链、环状或部分环状C1-8亚烷基结合至氨基酸))，其能够与氨基酸主链结合。
各种结构特征例如L2和Q代表连接基团，其在分子的两个独立部分之间形成桥。在每种情况下，这种连接基团包括-OC(O)-。对于L2，这种连接基团中的左手连字符表示与L1的连接点，并且这种连接基团中的右手连字符表示与L3的连接点。对于Q，这种连接基团中的左手连字符表示与R2上的碳原子结合的亚烷基连接基的连接点，并且这种连接基团中的右手连字符表示与R3上的碳原子结合的亚烷基连接基的连接点。
递送剂可以是如下文限定的式II至X的递送剂片段，并且可以在分子上的任何位置与式IA、IB或IC的化合物共价结合。因此，为了避免疑问，递送剂可以包括在上文列出的所有取代基的定义中，并且还可以附加到分子的任何其他区域，例如氨基酸残基AA1。到AA7的任何一个。递送剂的最佳连接点可由技术人员确定。
递送剂的优选连接点是肽序列的N-末端。因此，在一个实施方案中，R1也可以是递送剂。对于式IA(和IAA)的化合物，递送剂的其他优选连接点包括由R9a、R10a和R11a表示的基团。对于式IB化合物，递送剂的其他优选连接点包括由R9b、R10b和R11b表示的基团。对于式IC化合物，递送剂的其它优选连接点包括由R9c、R10c和R11c表示的基团。
除非另有说明，否则本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少三个)的碳原子时，可以是支链和/或环状的。此外，当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，此类烷基和烷氧基基团还可以是部分环状/无环的。这种烷基和烷氧基也可以是饱和的，或者当有足够数量(即最少两个)碳原子时，是不饱和的。除非另有说明，烷基和烷氧基也可以被一个或多个卤素，尤其是氟原子取代。
除非另有说明，否则本文中定义的亚烷基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少两个)的碳原子时，是支链的。这种亚烷基链也可以是饱和的，或者当存在足够数量(即最少两个)的碳原子时，是不饱和的。除非另有说明，亚烷基也可以被一个或多个卤原子取代。
当在本文中使用时，术语“芳基”包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。当被取代时，芳基优选被一至三个取代基取代。
本文所用的术语“酰基”是指具有与碳连接的羰基的烷基，所述碳形成与分子其余部分连接的点。
当本文未明确定义手性中心的立体化学时(即通过使用楔形/散列键)，应理解立体中心可以以R-或S-构型或两种构型的混合物存在。
技术人员将认识到，本文对本发明的特定方面的所有提及包括对构成本发明的该方面的所有实施方案和一个或多个实施方案的组合的提及。因此，在不脱离本发明的教导的情况下，本发明的特定方面的所有实施方案可以与本发明的该方面的一个或多个其他实施方案组合以形成另外的实施方案。
在本发明的一个实施方案中，Z代表-O-。例如，本发明的化合物可以是式IAA的化合物：
在本发明的一个实施方案中，特别是当本发明的化合物是式IA(或IAA)的化合物时，R10a代表式-L1-L2-L3-X1的片段。
L1优选代表C1-6，或更优选C1-4直链或支链亚烷基连接基(例如亚甲基或正亚丁基)。
L2优选地选自-O-、-NH-、-N(X1)-、-[N(X1)2]+-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-和-NHC(O)NH-。更优选地L2选自-NH-、-N(X1)-，并且特别地-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-和-NHC(O)O-。
L3优选代表直接键或直链或支链C1-6亚烷基连接基。更优选地，L3表示直接键或直链C1-6亚烷基连接基。
在一个实施方案中，每个X1独立地选自-C(O)-C1-12烷基、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、式Q的片段和被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基。在本发明特别优选的实施方案中，X1代表式Q的片段，或被一个或多个(例如2个)X2取代基取代的C1-12烷基。在本发明的另一个优选实施方案中，X1代表式Q的片段，或被至少两个X2取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基。已发现其中存在多个X2基团的化合物在抑制或杀死细菌方面特别有效。
在其中X1可代表式Q的片段的实施方案(特别是其中X1代表式Q的片段，或被一个或多个(例如2个)X2取代基取代的C1-12烷基的那些)中，Q1优选代表N。
在一个实施方案中，每个X2独立地表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2、或3-至6-元含有一个或两个选自O和N的杂原子的芳族、饱和或部分饱和的杂环。优选地，所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基和噁唑基，其中最优选的是吡啶。更优选地，每个X2独立地表示-NH2或-OH。
在优选的实施方案中，R10a是侧基，其含有至少两个末端胍基、脲、硫脲、氨基和/或羟基(例如至少两个X2基团)。例如，R10a可代表-L1-N(X1)2、-L1-[N(X1)3]+A-(其中A-是以适当化学计量的合适的阴离子，例如卤离子、硫酸根、碳酸根、磷酸根、乙酸根等)，或-L1-L2-L3-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被两个X2基团取代。在特别优选的实施方案中，R10a是侧基，其含有至少三个末端胍基、脲、硫脲、氨基和/或羟基(例如至少三个X2基团)。在另一个优选的实施方案中，R10a代表-C1-4亚烷基-N(X1)2或-C1-4亚烷基-L2-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被两个X2基团取代(任选地，其中L2表示-NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)O)。在上述实施方案中，X1优选代表任选被一个或多个X2取代基取代的C1-4烷基。同样在这些实施方案中(还包括其中X1代表任选被一个或多个X2取代基取代的C1-4烷基的那些)，X2优选代表4-至6-元杂环基(例如吡啶、哌啶、吡咯或吡咯烷)或更优选地，表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2或-NHC(＝NH)NH2。
在另一个优选的实施方案中，R10a是侧基，其含有环状硫脲、环状脲或环状胍。例如，R10a可以表示-L1-L2-L3-X1，其中X1(或-L2-L3-X1)表示式Q的片段。在这样的实施方案中，Q1优选代表N。
可由R10a表示的特别优选的基团包括以下所示的那些：
(其中m代表1至6)。
可以由R10a表示的其它优选基团包括-L1-N(X1)2和-L1-[N(X1)3]+A-，其中-N(X1)2表示：
-[N(X1)3]+代表：
其中波浪线代表与L1的连接点。
R10a可代表疏水氨基酸侧链、疏水性非蛋白原氨基酸侧链、极性不带电荷氨基酸侧链、带负电荷氨基酸侧链、氢或C-R10a可相邻的氮原子连接形成脯氨酸环(即，使式IA(或IB或IC)化合物中的-N(H)-C(R10a)-片段被修饰以代表)。可在R10a的上下文中提及的合适的氨基酸侧链包括蛋白原氨基酸疏水侧链(例如丙氨酸(即甲基)、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)、非蛋白原氨基酸疏水侧链(如C2-12烷基(如乙基、正丙基、环丙基、丙烯基、正丁基、叔丁基、环丁基、丁烯基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、或辛基)、C1-12烷硫基甲基、苯基、萘基、联苯基、甲苯基或甲苯甲基)、极性不带电荷侧链(如丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的那些)、带负电荷侧链(如天冬氨酸和谷氨酸的那些)和其他(如半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸和脯氨酸)。已发现其中R10a基团为氢或优选疏水侧链(包括蛋白原性或非蛋白原性疏水氨基酸侧链)的式IA、IB和IC化合物在抑制或杀死细菌方面令人惊讶地有效。因此，在优选的实施方案中，R10a是疏水侧链。最优选地，R10a是L-构型的疏水侧链。可以提及的具体疏水性侧链包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、环己基、苯基、羟基苯基、苄基、吲哚基甲基和CH3SCH2CH2-)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基、苯甲酰基或递送剂(例如式II至X的片段，如下文限定)。优选地，R1不代表式II至X的递送剂片段，即R1代表H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基或苯甲酰基。
在另一个实施方案中，R1代表如下文限定的式II至X的递送剂片段，或优选H、C1-4烷基、C1-4酰基、苄基或苯甲酰基。
在进一步的实施方案中，R1代表如下文限定的式II至X的递送剂片段，或最优选H、甲基或乙酰基。
在一个具体实施方案中，AA1、AA2和AA5至AA7各自独立地代表蛋白原氨基酸，并且AA3和AA4各自独立地代表蛋白原氨基酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸或鸟氨酸。
提出本发明化合物作为泰斯巴汀的类似物。因此，优选的是由AA1至AA7表示的氨基酸的序列在结构上与泰斯巴汀中的相应氨基酸序列相似。因此，在本发明的实施方案中：
AA1可代表L-或D-苯丙氨酸残基；
AA2可以代表L-或D-异亮氨酸残基；
AA3可代表L-或D-丝氨酸残基；
AA4可代表L-或D-谷氨酰胺残基；
AA5可代表L-、L-别-、-D-或D-别－异亮氨酸残基；
AA6可代表L-或D-异亮氨酸残基；和/或
AA7可代表L-或D-丝氨酸残基。
令人惊讶地发现，在由AA1、AA3和AA4(以及R9a、R9b和R9c)表示的位置处，结构变化可以更大程度地耐受。因此，在一个优选实施方案中，AA2表示L-异亮氨酸残基，AA5表示D-别-异亮氨酸或D-异亮氨酸残，AA6代表L-异亮氨酸残基，和AA7表示L-丝氨酸残基，而AA1、AA3和AA4可如本文所述变化。
虽然AA1、AA3和AA4优选分别代表D-苯丙氨酸残基、L-丝氨酸残基和D-谷氨酰胺残基，即与泰斯巴汀的结构一致，但其他氨基酸或类似结构可在这三个位置。例如，AA3和AA4可各自独立地代表任何疏水性氨基酸(包括蛋白原氨基酸(如丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸)或非蛋白原氨基酸(如正缬氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、联苯甘氨酸、联苯基丙氨酸、萘基甘氨酸或萘基丙氨酸))，任何极性不带电荷氨基酸(包括蛋白原氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺)或非蛋白原氨基酸(例如具有包含通过直链、支链、环状或部分环状C1-8亚烷基与氨基酸结合的羟基或酰胺官能团的侧链的氨基酸))，任何带正电荷氨基酸，二氨基丙酸，二氨基丁酸或鸟氨酸。AA1可以表示如上关于AA3和AA4所述的任何疏水性氨基酸。在一个具体实施方案中，AA3和AA4可以在这些位置中的任一个或两个上代表L-精氨酸或优选L-丙氨酸。还优选的是，在递送剂与本发明化合物共价结合的实施方案中，它在AA1、AA3或AA4(或R11a、R11b或R11c，如下所述)处与氨基酸结合。
在最优选的实施方案中：
AA1表示D-苯丙氨酸残基；
AA2表示L-异亮氨酸残基；
AA3代表L-丝氨酸残基；
AA4代表D-谷氨酰胺残基；
AA5表示D-别-异亮氨酸或D-异亮氨酸残基；
AA6表示L-异亮氨酸残基；和
AA7代表L-丝氨酸残基。
在一个实施方案中，R8优选代表氢或甲基，以形成丝氨酸或苏氨酸残基的一部分。R8处的基团可以以R-或S-构型存在，但是当R8是甲基时，优选它以S-构型存在(例如，以形成D-苏氨酸残基的一部分)。
在一个实施方案中，R9a、R9b和R9c表示蛋白原氨基酸侧链、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2。
在另一个实施方案中，R9a、R9b和R9c优选代表疏水蛋白原或非蛋白原氨基酸侧链(例如丙氨酸(即甲基)、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、正缬氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、联苯基甘氨酸、联苯基丙氨酸、萘基甘氨酸或萘基丙氨酸的侧链)，带正电荷氨基酸的侧链(如组氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链)，极性不带电荷蛋白原或非蛋白原氨基酸的侧链(如丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链，或通过直链、支链、环状或部分环状C1-8亚烷基与分子其余部分结合的羟基或酰胺官能团)或-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2。最优选地，R9a、R9b和R9c代表疏水氨基酸侧链。R9a、R9b和R9c处的基团可以以D-或L-构型存在，但优选它以L-构型存在。因此，例如，当R9a、R9b或R9c代表甲基(即丙氨酸的侧链)时，与R9a、R9b或R9c结合的手性碳优选为以S-构型结合(因此对应于在泰斯巴汀的该位置存在的L-丙氨酸)。
在一个实施方案中，R11a代表蛋白原氨基酸侧链。
在另一个实施方案中，R11a或R11c代表疏水蛋白原性或非蛋白原氨基酸侧链(例如丙氨酸(即甲基)、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、正缬氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、联苯基甘氨酸、联苯基丙氨酸、萘基甘氨酸或萘基丙氨酸的侧链)。R11a或R11c处的基团可以以D-或L-构型存在，但优选它以L-构型存在。因此，例如，当R11a或R11c表示丁基(例如异亮氨酸的侧链)时，与R11a或R11c结合的手性碳优选为以S-构型结合(因此对应于存在于泰斯巴汀的该位置的L-异亮氨酸)。在递送剂与本发明化合物共价结合的实施方案中，还优选该递送剂与R11a或R11c或由R11b表示的-C(O)NH2基团处的氨基酸侧链结合(或如上文所述的AA3或AA4处)。
式IB化合物基于泰斯巴汀，但主要涉及大分子的环状部分的修饰和可能的开环。已发现式IB化合物作为抗菌剂特别有效。
在本发明的化合物为式IB化合物的实施方案中，R10b可以代表精氨酸、赖氨酸、组氨酸或别-持久双杀霉素的侧链，-C1-6烷基-NH2基团，-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团，或上文关于R10a限定的任何优选基团。本文提及持久双杀霉素的侧链是指片段2-亚氨基-4-咪唑烷基甲基。R10b的最优选结构是精氨酸的侧链(即-C3烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团)。
因此，在其中化合物是式IB化合物的本发明实施方案中，R10b可以代表精氨酸、赖氨酸和组氨酸或持久双杀霉素的侧链，-C1-6烷基-NH2基团，-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团，或式-L1-L2-L3-X1的片段，其中每个X1独立地选自-C(O)-C1-12烷基、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、式Q的片段和被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基。在特别优选的实施方案中，X1代表式Q的片段，或被一个或多个(例如2个)X2取代基取代的C1-12烷基。在本发明的另一个优选实施方案中，X1代表式Q的片段，或被至少两个X2取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基(任选地其中每个X2独立地代表-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2)。
在其中化合物是式IB化合物的本发明进一步的实施方案中，优选的实施方案，R10b可以代表赖氨酸的侧链，或优选精氨酸的侧链，或含有至少两个末端胍基、脲、硫脲、氨基和/或羟基(例如至少两个X2基团)的侧基。例如，R10b可以表示-L1-N(X1)2或-L1-L2-L3-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被两个X2基团取代。在另一个优选的实施方案中，R10b代表-C1-4亚烷基-N(X1)2或-C1-4亚烷基-L2-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被两个X2基团取代(任选地，其中L2表示-NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)O)。在上述实施方案中，X1优选代表任选被一个或多个X2取代基取代的C1-4烷基。同样在这些实施方案中(还包括其中X1代表任选被一个或多个X2取代基取代的C1-4烷基的那些)，X2优选代表4-至6-元杂环基(例如吡啶、哌啶、吡咯或吡咯烷)或更优选地，表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2或-NHC(＝NH)NH2。
在R2和R3未连接的实施方案中，R2可以优选代表选自苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸或赖氨酸的氨基酸的侧链；更优选苏氨酸或半胱氨酸的侧链；最优选半胱氨酸的侧链。在这样的实施方案中，R2和R3均表示-CH2-SH。
由Q表示的优选基团包括-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-S-S-。
在其中R2和R3连接的实施方案中，优选地所述连接基团中的亚烷基是直链C1-4亚烷基，它们可以相同或不同，并且任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SC1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-COOH、-C(O)-NH2、-COOC1-4烷基和C1-4烷基的取代基取代，后者基团(即C1-4烷基)任选被一个或多个选自由-OH、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-COOH、-C(O)-NH2、-COOC1-4烷基和苯基组成的清单的取代基取代。
在进一步的实施方案中，所述连接基团中的亚烷基任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SMe、-OMe、-OEt、-NH2、-COOH、-C(O)-NH2、-COOMe、COOEt和C1-4烷基的取代基取代，后者基团(即C1-4烷基)任选被一个或多个选自由-OH、-SH、-SMe、-NH2、-COOH、-C(O)-NH2和-COOMe、-COOEt组成的清单的取代基取代。
在进一步的实施方案中，连接基团中(即当R2和R3连接时形成的连接基团)的亚烷基任选被C1-4烷基取代。
在一个具体实施方案中，连接基团中的亚烷基是C1-4亚烷基，其任选被一个或多个甲基取代。
在进一步的实施方案中，提供了式IB的化合物，其中连接基团是-CH2-Q-CH2-。
在特定实施方案中，Q代表-S-S-。
在进一步的实施方案中，提供了本发明的化合物，其中当R2和R3连接时，连接基团选自：
其中每个结构底部的波浪线表示在R2处与碳原子的连接点，并且结构顶部的波浪线表示在R3处与碳原子的连接点。
在另一个实施方案中，提供了本发明的化合物，其中包含通过R2和R3的连接形成的连接基团的环状结构是14至18元环，例如14至16元环，优选14元环。
“[数字]-元环”(例如16元环)是指含有指定数目的环构成原子的环状结构，即其中所述数字代表形成所述环的骨架原子数的环。
在其中化合物是式IB化合物的本发明实施方案中，
AA1可代表L-或D-苯丙氨酸残基；
AA2可以代表L-或D-异亮氨酸残基；
AA3可代表L-或D-丝氨酸残基；
AA4可代表L-或D-谷氨酰胺残基；
AA5可代表L-、L-别-、-D-或D-别－异亮氨酸残基；
AA6可代表L-或D-异亮氨酸残基；和/或
AA7可代表L-或D-丝氨酸残基。
在优选的实施方案中，提供了式IB的化合物，其中：
AA1表示D-苯丙氨酸残基；
AA2表示L-异亮氨酸残基；
AA3代表L-丝氨酸残基；
AA4代表D-谷氨酰胺残基；
AA5表示D-别-异亮氨酸残基；
AA6表示L-异亮氨酸残基；和
AA7代表L-丝氨酸残基。
在式IA、IB和IC化合物的更进一步优选的实施方案中，AA2表示L-异亮氨酸残基，AA5表示D-别-异亮氨酸或D-异亮氨酸残基，AA6代表L-异亮氨酸残基，AA7表示L-丝氨酸残基，AA1表示疏水性氨基酸，AA3和AA4各自独立地表示疏水性氨基酸、极性不带电荷氨基酸、带正电荷氨基酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸或鸟氨酸(任选地，其中AA3代表L-丝氨酸残基和/或AA4代表D-谷氨酰胺残基)，和：
(i)R10a表示式-L1-L2-L3-X1的片段，其中每个X1独立地选自-C(O)-C1-12烷基、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、式Q的片段和被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基；和R10b表示精氨酸、赖氨酸、组氨酸或别-持久双杀霉素的侧链，-C1-6烷基-NH2基团，-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团，或式R10a的片段；
(ii)R10a代表式-L1-L2-L3-X1的片段，其中每个X1代表式Q的片段，或被一个或多个(例如2个)X2取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基，任选地其中每个X2独立地表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2；R10b代表精氨酸或赖氨酸的侧链、-C1-3烷基-NH2基团、-C2-4烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团或式R10a的片段；或者
(iii)R10a代表如下所示的结构之一：
其中m代表1至6，R10b代表精氨酸的侧链或上述任何一种结构。
在这些和其它实施方案中，优选的是Z代表-O-并且最优选的是R1、R8、R9a、R9b和R9c各自代表甲基，并且R11a和R11c代表异亮氨酸的侧链。
优选的式IC化合物是以下的化合物，其中：
R1表示H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基或苯甲酰基；
AA1至AA7各自独立地表示氨基酸或-NH-CH(Rc)-C(O)-基团；
R8表示氢或C1-4烷基；
R9c表示Rc或氨基酸侧链；
R10C表示氨基酸侧链(例如精氨酸或赖氨酸的侧链)或L-别-持久双杀霉素基团；
R11c表示Rc或氨基酸侧链；和
Rc表示如上限定的式-L1-L2-L3-X1的片段；
条件是AA1至AA7、R9c和R11c中的至少一个含有由Rc表示的基团。优选地，AA1至AA7、R9c和R11c中的仅一个含有由Rc表示的基团。
已经发现，可以在泰斯巴汀的AA3和AA4基团处进行结构变化，而不会显著降低所得化合物的抗菌功效。因此，必需的Rc取代基可以位于的优选位置是R9c和R11c，特别是AA3和AA4。
可以被提及的式IC的特定化合物包含以下的化合物，其中：
(i)Rc是式-L1-L2-L3-X1的片段，其含有式Q的片段或至少两个末端胍基、脲、硫脲、氨基和/或羟基(例如至少两个X2)基团)；
(ii)Rc是式-L1-L2-L3-X1的片段，其中X1代表式Q的片段，或被至少两个X2取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；或者(iii)Rc是式-L1-L2-L3-X1的片段，其中X1表示被至少两个选自下组的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基：-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2和-NHC(＝NH)NH2。
在上述实施方案(i)至(iii)中，特别优选的化合物是以下的化合物，其中：
L1表示直链或支链C1-4亚烷基连接基；
L2选自-O-、-N(Xa)-、-[N(Xa)2]+-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)N(Xa)-、-OC(O)N(Xa)-、-NHC(O)O-或-NHC(O)N(Xa)-；
Xa表示氢或-L3-X1；和
L3表示直接键。
最优选的是式IA、IB或IC的化合物不与递送剂共价结合。然而，根据替代性实施方案，本发明化合物与作为式II的片段的递送剂共价结合：
其中D代表与所示X2基团连接的树枝状聚合物片段，X2代表-NH2、硼酸或硼酸衍生物；n为2或更大(例如2至20)；并且其中波浪线表示与式IA、IB或IC化合物的连接点。
“递送剂”是指促进抗菌剂与细菌细胞的一部分(优选在细菌细胞壁区域)结合的任何物质，并且因此其能够将抗菌剂锚定在生物靶标(例如对细胞活性很重要的酶)的附近。
除非另有说明，否则诸如“结合(binding)”、“结合(bound)”等术语是指分子或化学结构之间的相互作用，其用于将那些分子或化学结构保持彼此非常接近。在本发明的上下文中，除非另有说明，术语“结合”特别是指由于永久偶极子之间的相互作用而发生的结合，或者更优选地，由于所涉及的分子结构之间的氢键合而发生的结合。
短语“能够结合一种或多种结构的亲水部分”包括比在油或其他疏水性溶剂(例如烃)中更易溶于水或其他极性溶剂(例如质子溶剂如醇)的分子片段。该短语具体包括能够通过一个或多个氢键和/或静电相互作用(即离子键)结合细菌细胞膜中的一种或多种结构的任何结构。
递送剂
可提及的具体递送剂包括能够通过与所述结构形成一个或多个共价键、通过与所述结构形成一个或多个氢键、或通过递送剂和细菌细胞膜上的带相反电荷的区域之间的静电相互作用(即离子键合的形式)而能够结合细菌细胞膜上的一个或多个结构的那些。在特定实施方案中，递送剂能够通过一个或多个这样的共价键、多个氢键和/或多个这样的静电相互作用与细菌细胞膜结合。例如，递送剂部分可能够与所述结构形成1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个单独的共价键或氢键，从而大大增强递送剂锚定在细胞壁上的程度。优选能够形成至少4个、至少6个或至少8个这种键(特别是氢键键合连接)的递送剂。
可以形成递送剂与细菌细胞膜上的一种或多种结构之间的共价键，例如，其中递送剂包含硼酸组分或其药学上可接受的盐。当存在这样的硼酸或硼酸衍生物时，可以在递送剂的硼原子与细菌细胞表面上的糖类内的1,2-和1,3-二醇基团之间发生共价键合。
递送剂与细菌细胞膜上的一个或多个结构之间的氢键可以通过递送剂与细菌细胞表面上的糖的相互作用形成，特别是与细胞膜的脂多糖或磷脂中的其他结构如磷酸根基团或硫酸根基团的相互作用。能够参与氢键的官能团是本领域技术人员公知的。在这方面可提及的具体官能团包括伯胺、脒(包括胍)和酰胺(包括脲)，以及其药学上可接受的盐。应提及的其他特定官能团包括伯胺、脒、胍、酰胺和脲(及其药学上可接受的盐)。
在递送剂通过一种或多种静电相互作用(任选地与一种或多种氢键相互作用组合)结合细菌细胞壁的实施方案中，递送剂可携带多个带正电荷的区域。这种带正电荷的区域能够与存在于细胞膜的磷脂和脂多糖中的带负电荷的磷酸根基团相互作用。由于递送剂分子以盐的形式提供，递送剂上的带正电荷的区域可以存在，或者递送剂可以在生理条件下作为两性离子存在。因此，由于游离碱形式的递送剂与酸反应形成酸加成盐，可存在正电荷。可提及的具体递送剂包括含有多个(例如至少4个、至少6个或至少8个带电荷区域)的这种带电荷区域的那些。
因此，可提及的具体递送剂包括含有一种或多种选自硼酸、硼酸衍生物、伯胺、胍和其药学上可接受的酸加成盐的官能团的那些。例如，递送剂可包含一种或多种选自硼酸、硼酸衍生物、伯胺、胍和其药学上可接受的酸加成盐的官能团，并且当递送剂是式II化合物时，X2可以代表硼酸基团、硼酸衍生物、伯胺、胍或任何这类基团的药学上可接受的酸加成盐。
当递送剂包含一个或多个伯胺基团时，优选递送剂作为酸加成盐提供(因此含有一个或多个-NH3 +基团)。在这方面可提及的具体递送剂包括不与抗菌剂共价结合的递送剂，并且其包含多肽或多肽衍生物，或其药学上可接受的盐。
在本发明的其他实施方案中，递送剂包含多个所述官能团，特别是当官能团旨在通过静电或氢键相互作用与细胞膜相互作用时。例如，递送剂可包含2、3、4、5、6、7、8、9个或更多个所述官能团。据信包含较大量此类官能团的递送剂能够更强地结合细菌细胞壁中的结构，从而改善式IA、IB或IC化合物的抗菌性质。
在本发明的一个具体实施方案中，官能团独立地选自硼酸、硼酸衍生物、伯胺、脒、胍、酰胺、脲及其酸加成盐。
在某些实施方案中，递送剂包含树枝状聚合物样结构。例如，式IA、IB或IC的化合物含有式II的递送剂，其在表示为D的位置包含树枝状聚合物片段。术语“树枝状聚合物”是本领域熟知的，并且是指含有支化树状构造的结构。优选地，这种树枝状聚合物结构通常是非环状的(例如它们不含任何具有多于6个成员的环状结构(即树枝状聚合物中可能存在的最大环结构是6元环，例如苯基))或树枝状聚合物结构可以完全是无环的。优选的递送剂是含有树枝状聚合物片段(即含有多个树状分支的片段)的有机分子(或其盐)，并且该树枝状聚合物片段的每个分支可以与相关的官能团连接。因此，单一递送剂可含有多个能够按照所述通过共价键、氢键和/或静电相互作用与细菌细胞膜结合的官能团。
可提及的具体递送剂包括含有树枝状聚合物片段的那些。例如，可提及的递送剂包括式III的那些：
或其药学上可接受的盐，其中D1代表连接有上面所示NH2基团的树枝状聚合物片段；n1为2或更大(例如2至20)，并且其中波浪线表示与式IA、IB或IC的化合物的连接点。
可提及的其他递送剂包括式IV和V的那些：
或其药学上可接受的盐，其中D2和D3各自代表与括号中所示的基团连接的树枝状聚合物片段；Y代表O、NH或S；每个n1为2或更大(例如2至20)，其中波浪线表示与式IA、IB或IC化合物的连接点。
可提及的其他递送剂包括式VI至VIII的那些：
其中D4至D6的每一个代表与括号中所示的基团连接的树枝状聚合物片段；Y代表O、NH或S；每个n1为2或更大(例如2至20)；m、p、q和r各自独立地表示1至8(例如1至6)；R4表示C1-6烷基，并且其中波浪线表示与式IA、IB或IC的化合物的连接点。
树枝状聚合物片段D1至D6可以是基于聚甘油的结构或可以是基于树枝状的结构。D1至D6(优选D4至D6)可代表的具体树枝状大分子片段包括式A至E的那些：
对于式A至E的每个树枝状聚合物，所示结构左侧的单个波浪线对应于与式IA、IB或IC化合物的连接点。其余波浪线表示递送剂的多个含胺、X或硼酸的部分(即式II至VIII中的括号部分)的连接点。
在式III至V的片段中，D1至D3可代表的特定树枝状聚合物片段包括如上限定的式A至E的那些，其中树枝状聚合物片段与递送剂的多个含胺部分(即，式III至V中的括号部分)通过直接键或优选地另外的连接基团连接。在这方面可以提及的其他连接基团包括酯键(即-C(O)-O-)、酰胺键(即-C(O)-NH-)、磺酰胺键(即-S(O)2-NH-)、醚键(即-O-)、胺键(即-N(Rx)-，其中Rx代表氢或C1-6烷基)、C1-12(例如C1-6)亚烷基键、或组合的多个这种键。在含有多个这样的另外的连接基团的式III至V的化合物中，所述另外的连接基团可以相同或不同。
特别优选的递送剂包括：
(i)式VI的片段，其中D4代表式A至E(特别是式C)中任一个的树枝状聚合物片段；
(ii)式VII的片段，其中D5代表式A至E(特别是式A或B)中任一个的树枝状聚合物片段；
(iii)式VIII的片段，其中D6代表式A至E(特别是式D或E)中任一个的树枝状聚合物片段。
其他树枝状聚合物结构将是技术人员已知的。例如，本领域技术人员已知的各种树枝状聚合物包括J.Mater.Chem.B,2012,2,2153-2167中描述的那些。该文献中的公开内容表明，这种树枝状聚合物化合物可具有低毒性。
可提及的其他递送剂包括式IXa、IXb和X的那些：
其中L2代表脂族连接基(例如C1-6烷基链)；D7和D8独立地表示直接键或所示的含硼基团所连接的树枝状聚合物片段；n2为1或更大(例如2至20)；和任选地其中D7和D8通过连接基团连接到式IXa和X化合物的硼酸部分，或式IXb化合物的硼酸部分；其中波浪线表示与式IA、IB或IC化合物的连接点。
在含有式IXa、IXb或X的递送剂片段的式IA、IB或IC化合物的实施方案中，由D7和D8表示的树枝状聚合物片段可以是基于聚甘油的结构或基于树枝状的结构，如上文关于树枝状聚合物片段D1至D6所定义。类似地，D7和D8可代表的特定树枝状聚合物片段包括如上限定的式A至E的那些。
在含有式IXa、IXb或X的递送剂片段的式IA、IB或IC化合物中，可存在于递送剂中的连接基团可包含一个或多个选自包含C1-10烷基、-NH-、-O-、-C(O)-O-和-C(O)-NH-的清单的基团(其中酰胺和酯连接基可各自以两种可能的取向中的任一种连接)。例如，连接基团可以是-(CH2)2-NH-(CH2)8-C(O)-NH-基团。
可提及的具体递送剂包括含有树枝状聚合物片段的那些。即，可提及的特定递送剂包括式III、IXa、IXb和X的片段，或其药学上可接受的盐(例如式IV、V、IXa、IXb和X的片段或其药学上可接受的盐，或最优选式VI、VII、VIII、IXa、IXb和X的片段或其药学上可接受的盐)。
递送剂还可包含多肽或多肽衍生物，或其药学上可接受的盐。优选的(但不是必需的)是当递送剂是多肽或多肽衍生物或其药学上可接受的盐时，则该多肽含有至少两个选自精氨酸和赖氨酸的残基。氨基酸残基可以以它们的天然存在的立体化学构型(例如L-构型)或替代的立体化学构型提供。优选的是氨基酸残基以其天然存在的立体化学构型提供。
在递送剂是多肽、多肽衍生物或其药学上可接受的盐(例如多肽或其药学上可接受的盐)的实施方案中，优选该多肽含有至多20个(例如不超过15个)氨基酸残基。可提及的特定多肽包括非环状多肽(例如含有至多20个氨基酸残基的非环状多肽)。例如，特别感兴趣的多肽包括含有至少四个、至少六个或至少八个精氨酸或赖氨酸残基的多肽。在所有情况下，其形成可在递送试剂中使用的多肽的氨基酸可以是D或L形式。
其他特别感兴趣的多肽和多肽衍生物包括含有至多20个(例如5-15个)氨基酸残基的序列的化合物。多肽衍生物包括在肽链的一端或两端含有非肽部分的多肽化合物。替代地或另外地，多肽衍生物包括多肽化合物，其中一种或多种氨基酸任选以化学修饰的形式提供。此类修饰的实例包括用酰胺及其衍生物(例如酰胺、脲、硫代酰胺或硫脲)替换所述氨基酸的侧链(例如赖氨酸或精氨酸的侧链)上的一个或多个-NH2基团。
在进一步的实施方案中，多肽衍生物可以由选自精氨酸和赖氨酸的1-6个氨基酸组成，任选地与合适的接头一起将多肽衍生物与式IA、IB或IC的抗细菌化合物结合。已经发现，当组合提供两种试剂时，含有较高正电荷的多肽和多肽衍生物在增强现有抗菌剂的抗菌潜力(即降低最小抑制浓度)方面具有增强的效力。因此，在优选的实施方案中，多肽或多肽衍生物是带有至少3个单位的正电荷的含多肽化合物。特别优选的实施方案包括其中多肽或多肽衍生物是带有至少5个(例如至少6个)单位的正电荷的含多肽化合物的那些。
正电荷可以名义上通过计数多肽中存在的赖氨酸和精氨酸氨基酸的数量来确定(每个这样的氨基酸提供一个单位的正电荷)。在这方面，还可提及具有带正电荷侧链的其他氨基酸。
可提及的多肽递送剂的实例是：
在进一步的实施方案中，提供了本发明的化合物，其中R1代表如上文限定的式II至X的递送剂。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物选自：
制备
本发明化合物可根据本领域技术人员已知的技术制备，例如如下所述。
因此，根据本发明的第二方面，提供了制备式IA、IB或IC化合物的方法，其包括：
(i)对于其中R10b代表-C1-6-烷基-NHC(＝NH)NH2基团(例如精氨酸侧链)的式IB的化合物，式XI化合物在酸(如三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸)存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)存在下)去保护，
其中AA1至AA7、R1至R3、R9b和R11b如上文限定(并且AA1至AA7任选地被保护)；
在特别优选的实施方案中，式XI化合物的去保护在三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的存在下进行；
任选地，在固体载体上进行式XI化合物的去保护和/或与从固体载体上切割氨基酸序列结合；
(ii)式IA、IB或IC化合物的去保护，其中一个或多个羟基用醚保护基团(如叔丁基、苄基、烯丙基或甲氧基甲基醚，优选叔丁基醚)保护，其中去保护可以在酸(例如三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸)存在下进行，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)的存在下)；
(iii)式IA、IB或IC化合物的去保护，其中一个或多个伯酰胺基团用基于三苯甲基的基团(例如二甲氧基三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或未取代的三苯甲基)保护，所述去保护可以在酸(如三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸)存在下进行，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)的存在下)；
在特别优选的实施方案中，步骤(ii)和(iii)的去保护在三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的存在下进行；
任选地，步骤(ii)和(iii)的去保护在固体载体上进行和/或与从固体载体上切割氨基酸序列结合；
(iv)对于其中R2和R3连接且Q代表-S-S-的式IB化合物，使用合适的氧化剂，例如氧气、过氧化氢或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM、DMF、水、DMSO或其混合物)的存在下)对式XII化合物氧化，
其中AA1至AA7如上文限定且任选被保护，R1、R9b、R10b和R11b如上文限定，Z1和Z2各自独立地表示直链C1-6亚烷基，任选地如上文关于形成连接基团的一部分的直链C1-6亚烷基所定义的被取代；
任选地，式XII化合物的氧化在固体载体上进行；
(v)对于式IA、IB或IC的化合物，式XIIIA、XIIIB或XIIIC的化合物在包括以下步骤的过程中反应，
其中AA2至AA7如上限定且任选被保护；和Z、R2、R3、R8、R9a、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c、R11a、R11b和R11c如上限定：
a)使用合适的肽偶联剂；(例如，脲鎓偶联剂(例如HATU和TBTU)；苯并三唑偶联剂(例如HOBt或HOAt)，碳二亚胺偶联剂(例如EDCI、DIC或DCC)或(亚氨基)氰基乙酸酯偶联剂(例如乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(Oxyma))或其组合)，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)和合适的碱(例如三甲胺、三异丙基乙胺或吡啶)的存在下，在室温至50℃的温度下)使式XIIIA、XIIIB或XIIIC化合物与式XIV化合物反应
其中R1如上限定，RAA1是所需AA1氨基酸的侧链(任选以保护形式)，PG1代表任选的合适保护基团(如氨基甲酸酯保护基团，包括Boc、CBz或优选Fmoc)，；然后
b)如果存在，除去保护基PG1，其可以在适当的酸性或碱性条件下进行(例如在哌啶存在下)；
(vi)对于式IA或IC化合物，使式(XVA)或式(XVC)化合物与合适的肽偶联剂(例如，脲鎓偶联剂(例如HATU和TBTU)；苯并三唑偶联剂(例如HOBt或HOAt)，碳二亚胺偶联剂(例如EDCI；DIC或DCC)或(亚氨基)氰基乙酸酯偶联剂(例如乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(Oxyma))或其组合)在上述条件下反应，
其中AA1至AA7如上文限定且任选被保护，并且Z、R1、R8、R9a、R9c、R10a、R10c、R11a和R11c如上文限定，或者
(vii)对于其中R11b代表-C(O)NH2的式IB化合物，在酸(如三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸)存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)的存在下)从式XVI化合物中切割固相树脂，
其中AA1至AA7如上限定且任选被保护；R1；R2；R3；R9b和R10b如上所述；表示合适的固相树脂(例如Rink酰胺树脂(例如Rink酰胺树脂))；在特别优选的实施方案中，从式XVI化合物除去固相树脂是在三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的存在下进行的；
(viii)对于式IA或IB的化合物，其中R10a或R10b(如果合适)代表-L1-L2-L3-X1，其中L2代表-NHC(O)-NHC(O)O-或-NHC(O)NH-，在本领域技术人员已知的合适条件下，例如上述关于步骤(v)的条件或在合适的碱(例如DIPEA、三甲胺、三异丙基乙胺或吡啶)存在下使式XVIIA或XVIIB化合物与式XVIII的化合物反应，
其中Z、R1、AA1至AA7、R2、R3、R8、R9a、R9b、R11a、R11b和L1如上文限定，
其中X3表示直接键、-O-或-NH-，如果需要，L3和X1如上文限定(或其中X1为受保护形式)，并且LG1表示氢或合适的离去基团，例如N-羟基琥珀酰亚胺基团。
步骤(i)至(viii)中描述的方法在下文中称为“本发明的方法”。
“在固体载体上进行”是指用与固相树脂(例如聚苯乙烯或聚乙二醇树脂(例如树脂))共价键合的肽序列进行相关的过程。与固相树脂的连接点可以在肽序列的N-末端或优选在C-末端或其前体。肽序列通常通过酰胺键或酯键与树脂结合，其中羰基部分或胺部分适当时衍生自C-末端或N-末端氨基酸残基。
本领域技术人员将能够确定用于本发明方法的合适的固相树脂和用于给定方法的树脂与肽序列的最合适的连接点。合适的树脂包括市售的树脂Rink酰胺树脂和2-氯三苯甲基树脂，它们两者可以分别通过酰胺或酯键连接到肽序列的C-末端。
可以在酸性条件下实现从Rink酰胺树脂和2-氯三苯甲基树脂上切割肽序列。从Rink酰胺树脂切割在肽序列的C-末端产生伯酰胺基团，并且从2-氯三苯甲基树脂切割导致羧酸基团在C-末端恢复。
对于其中R2和R3连接且R11b代表-C(O)NH2的式IB化合物，大环部分通常通过两个氨基酸侧链的连接形成，这允许固相树脂连接在成环氨基酸残基之一的C-末端，因此使得在从固相树脂切割之前进行大环化。使用Rink酰胺树脂合成这些化合物还允许在与许多常用保护基的去保护相同的酸性条件下进行切割。总之，这些因素允许泰斯巴汀类似物的高效合成，其显示出有效的抗菌活性。在大环上存在伯酰胺基团(由Rink酰胺树脂的切割产生)在生物效力方面似乎是良好耐受的，即使在泰斯巴汀中不存在这样的基团的情况下。
在本发明方法的其他实施方案中，步骤(i)、(ii)、(iii)的去保护的任何两个或更多个可以同时进行，并且这些去保护中的任何一个或多个也可以与步骤(vii)的切割同时进行。例如，式(XIX)化合物的固体载体的全局去保护和切割，
其中AA1、AA2、AA5、AA6、R1、R2、R3、R9b、PG2、PG3和如上限定。
可同时除去的保护基团包括可在酸性条件下除去的醇和伯酰胺保护基团(例如醚保护基团(例如叔丁基)和三苯甲基酰胺保护基团)。这些基团也可以与用于保护胍基(尤其在式XIX中明确地绘制)的2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃(Pbf)基团同时除去，并且从Rink酰胺或2-氯三苯甲基树脂切割肽序列，或者其前体。
关于合成方法，“同时进行”是指在一组反应条件下实现相关的两个或更多个转化。
可用于合成式IA、IB或IC化合物的其他特定转化步骤包括：
(a)肽偶联，其可以例如通过合适的肽偶联剂促进，例如如上文步骤(v)中所述的任何偶联剂和条件；
(b)酯形成，其可例如通过合适的羧酸活化剂(例如碳二亚胺如DIC、DCC和EDCI和/或DMAP)促进，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)的存在下)；
(c)大环形成，包括：
1.酯形成，例如式XX化合物的制备，
其中R9b、R10b、Z1和Z2如上文限定(并且R10b任选为受保护的氨基酸侧链)；
R11c表示H或固相树脂(例如，Rink酰胺或2-氯三苯甲基树脂)；
X2表示H、合适的保护基团(例如氨基甲酸酯保护基团，包括Boc、CBz或优选Fmoc)或由如上文限定的一个或多个氨基酸残基AA7至AA1组成的基团，其任选地是被保护的，其中一个或多个氨基酸的N-末端与合适的保护基团(如氨基甲酸酯保护基团，包括Boc、CBz或优选Fmoc)结合；
其是通过在合适的羧酸活化剂(例如碳二亚胺如DIC、DCC和EDCI和/或DMAP)存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM或DMF)的存在下)使式XXI的化合物反应，
其中R9b、R10b、R11c、X2、Z1和Z2如上文对式XX化合物所限定；
2.酰胺形成，例如式XXII化合物的制备；
其中R9b、R10b、R11c、X2、Z1和Z2如关于式XX化合物所限定；
其是通过例如，在上文步骤(v)a)所述的条件下使式XXIII的化合物反应，
其中R9b、R10b、R11c、X2、Z1和Z2如关于式XX化合物所限定；
3.二硫化物的形成，例如化合物XXIV的制备；
其中R9b、R10b、R11c、X2、Z1和Z2如关于式XX化合物所限定；
其是通过用合适的氧化剂，例如氧气、过氧化氢或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如二噁烷、THF、MeCN、乙醚、EtOAc、DCM、DMF、水、DMSO或其混合物)的存在下)氧化式XXV的化合物
其中R9b、R10b、R11c、X2、Z1和Z2如对式XX化合物所定义；
(d)用合适的保护基团，例如氨基甲酸酯保护基团(例如Boc、CBz、Fmoc或Alloc基团)、醚保护基团(例如叔丁基醚)或三苯甲基酰胺保护基团保护反应性官能团，例如羟基、伯胺或仲胺、胍、羧酸和伯酰胺或仲酰胺；合适的保护基团及其并入方法的细节可参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,2006,Wiley,2006；
(e)被保护的羟基、伯胺或仲胺、羧酸、胍和伯酰胺或仲酰胺的去保护；用于去除(即去保护)保护基团的合适方法可参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene Protective Groups inOrganic Synthesis,第4版,2006,Wiley,2006；
(f)从固相树脂(如Rink酰胺树脂和2-氯三苯甲基树脂)例如在合适的酸的存在下切割肽化合物；
(g)制备式II至X的递送剂片段，其可以根据Tschiche等人J.Mater.Chem.B,2014,2,2153-2167and WO 2016/034894中描述的方法制备；
(h)将式II至X的递送剂片段结合入式IA、IB或IC的化合物中。
本发明化合物可以通过与上面列出的方法类似的方法以及本领域技术人员已知的方法制备。式IA、IB或IC的化合物可以使用涉及固体(例如固相肽合成SPPS)或适当时溶液相有机合成的方法，使用本领域技术人员已知的条件制备。
本领域技术人员将理解，为了以替代的并且在某些情况下更方便的方式获得式IA、IB或IC(等)的化合物，上文提到的各个方法步骤可以不同的顺序进行，和/或可以在整个路线中的不同阶段进行各个反应(即，可以将取代基加入到与上文结合特定反应提到的那些的不同中间体和/或在与上文结合特定反应提到的那些的不同中间体上进行化学转化)。这可能会取消或必要时需要保护基团。
所涉及的化学类型将决定保护基团的需求和类型、以及用于完成合成的顺序以及每个步骤是否应当在溶液或固相中进行。Isidro-Llobet等人Chem.Rev.2009,109,2455–2504提供了氨基酸的合适保护基团的最近综述。
有利地，应在合成路线的末尾(优选作为最终步骤)进行保护基团的去除和固相树脂的切割，以使合成方法的效率最大化。
用途和药物制剂
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性。因此它们被指定为药物。
因此，根据本发明的第三方面，提供了药物组合物，其包含本发明化合物与药学上可接受的佐剂稀释剂或载体组合。此类制剂在下文中称为“本发明的制剂”。
根据本发明的第四方面，提供了本发明的化合物或本发明的制剂用于医药中。
本发明的化合物或制剂在医学中的用途包括它们作为药物的用途(用于人和兽医用途)。本发明的组合物也可用于其他工业领域。例如，该组合物可用作植物保护产品(即在农业中)，在化妆品(例如乳膏、牙膏、洗剂和软膏)中，以及卫生和灭菌程序中(例如在科学实验室中)。
在这方面，本发明的第五、第六、第七和第八方面分别提供：
(a)如前文限定的本发明的化合物或制剂，其用于治疗或预防受试者的细菌感染；
(b)如前文限定的本发明的化合物或制剂在制备用于治疗或预防受试者中的细菌感染的药物中的用途；
(c)治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的如上限定的本发明化合物或制剂；
(d)本发明的化合物或制剂杀死细菌的用途(例如离体用途)。
当在本文中使用时，术语“细菌”(及其衍生词例如“细菌感染”)包括对以下类别和特定类型的生物体(或由于生物体的感染)的提及：
革兰氏阳性球菌，如
葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staph.saprophyticus)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、头状葡萄球菌头状亚种(Staph.capitis capitis)、头状葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph.cohniicohnii)、科氏葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.urealyticus)、马胃葡萄球菌(Staph.equorum)、鸡葡萄球菌(Staph.gallinarum)、溶血性葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)、人葡萄球菌新霉素败血症亚种(Staph.h.novobiosepticus)、猪葡萄球菌(Staph.hyicus)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferischleiferi)、施氏葡萄球菌凝聚亚种(Staph.s.coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus))和
链球菌(例如
β-溶血性化脓链球菌(诸如无乳链球菌(Strept.agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳链球菌停乳亚种(Strept.dysgalactiaedysgalactiae)、停乳链球菌似马亚种(Strept.dysgalactiaeequisimilis)、马链球菌马亚种(Strept.equiequi)、马链球菌兽瘟亚种(Strept.equizooepidemicus)、海豚链球菌(Strept.iniae)、豕链球菌(Strept.porcinus)和酿脓链球菌(Strept.pyogenes))，
微需氧化脓性链球菌(“米勒”链球菌，诸如咽颊炎链球菌(Strept.anginosus)、星座链球菌星座亚种(Strept.constellatusconstellatus)、星座链球菌咽炎亚种(Strept.constellatuspharyngidis)和中间链球菌(Strept.intermedius))，
以下三个群的口腔链球菌：“轻型链球菌”群(α-溶血性“草绿色”链球菌，诸如轻型链球菌(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、格氏链球菌(Strept.gordonii)和副血链球菌(Strept.parasanguinis))，“唾液链球菌”群(非溶血性，诸如唾液链球菌(Strept.salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis))和“变异链球菌”群(牙齿表面链球菌，诸如仓鼠链球菌(Strept.criceti)、变异链球菌(Strept.mutans)、鼠链球菌(Strept.ratti)和表兄链球菌(Strept.sobrinus))，
少酸链球菌(Strept.acidominimus)，牛链球菌(Strept.bovis)，粪链球菌(Strept.faecalis)，马肠链球菌(Strept.equinus)，肺炎链球菌(Strept.pneumoniae)和猪链球菌(Strept.suis)，
或替代地分类为A、B、C、D、E、G、L、P、U或V族链球菌的链球菌)；
革兰氏阴性球菌，诸如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏菌(Neisseria cinerea)、长奈瑟氏球菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟氏菌(Neisseria flavescens)、乳糖奈瑟氏球菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟氏球菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟氏菌(Neisseriasicca)、微黄奈瑟氏球菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟氏菌(Neisseriaweaveri)；
芽孢杆菌科，诸如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)和蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)；
肠杆菌科，如
大肠杆菌，
肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、聚团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))，
柠檬酸杆菌属(诸如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob.freundii)和Citrob.divernis)，
哈夫尼菌属(例如蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei))，
欧文氏菌属(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus))，
摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)，
沙门氏菌属(肠沙门氏菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi))，
志贺氏菌属(例如痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Shigella boydii)和索氏志贺氏菌(Shigellasonnei))，
克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebs.ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.granulomatis)(肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacteriumgranulomatis))和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))，
变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Pr.mirabilis)、雷特格氏变形杆菌(Pr.rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris))，
普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii))，
沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))，和
耶尔森氏菌属(例如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis))；
肠球菌(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、铅黄肠球菌(Enterococcuscasseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcusdispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、类鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius))；
螺杆菌属(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae))；
不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌(A.baumanii)、乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens))；
假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.pertucinogena)、类产碱假单胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.putida)和施氏假单胞菌(Ps.stutzeri))；
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)；
消化球菌属(例如黑色消化球菌(Peptococcusniger))；
消化链球菌属；
梭状芽孢杆菌属(例如产气荚膜梭菌(C.perfringens)、艰难梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌(C.botulinum)、破伤风梭菌(C.tetani)、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌(C.baratii)、双酶梭菌(C.bifermentans)、拜氏梭菌(C.beijerinckii)、丁酸梭菌(C.butyricum)、尸毒梭菌(C.cadaveris)、肉梭菌(C.carnis)、隐藏梭菌(C.celatum)、梭状梭菌(C.clostridioforme)、匙形梭菌(C.cochlearium)、耳蜗形梭菌(C.cocleatum)、谲诈梭菌(C.fallax)、戈氏梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌(C.glycolicum)、溶血梭菌(C.haemolyticum)、矛形梭菌(C.hastiforme)、溶组织梭菌(C.histolyticum)、吲哚梭菌(C.indolis)、无害梭菌(C.innocuum)、不规则梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌(C.leptum)、泥渣梭菌(C.limosum)、恶名梭菌(C.malenominatum)、诺氏梭菌(C.novyi)、乳清酸梭菌(C.oroticum)、副腐化梭菌(C.paraputrificum)、毛状梭菌(C.piliforme)、腐化梭菌(C.putrefaciens)、多枝梭菌(C.ramosum)、败毒梭菌(C.septicum)、索氏梭菌(C.sordellii)、楔形梭菌(C.sphenoides)、产芽孢梭菌(C.sporogenes)、近端梭菌(C.subterminale)、共生梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌(C.tertium))；
支原体(例如肺炎支原体(M.pneumoniae)、人支原体(M.hominis)、生殖道支原体(M.genitalium)和解脲支原体(M.urealyticum))；
分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacterium alvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)、波希米亚分枝杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、布兰德分枝杆菌(Mycobacterium branderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、楚布分枝杆菌(Mycobacterium chubuense)、汇合分枝杆菌(Mycobacterium confluentis)、出众分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库克氏分枝杆菌(Mycobacterium cookii)、浅黄分枝杆菌(Mycobacterium flavescens)、嘎地分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、古地分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、黑森分枝杆菌(Mycobacterium hassiacum)、胞内分枝杆菌(Myeobacteriumintracellulare)、中庸分枝杆菌(Mycobacterium interjectum)、海德堡分枝杆菌(Mycobacterium heidelbergense)、慢生黄分枝杆菌(Mycobacterium lentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacteriummalmoense)、微小分枝杆菌(Mycobacterium microgenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产粘液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)、不产色分枝杆菌(Mycobacterium nonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝杆菌(Myeobacteriumszulgai)、土地分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、抗热分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistibile)、三重分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)、托斯卡纳分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、沃氏分枝杆菌(Mycobacterium wolinskyi)和蟾蜍分枝杆菌(Mycobacterium xenopi))；
嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))；
放线杆菌属(例如伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、马驹放线杆菌(Actinobacillusequuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、李氏放线杆菌(Actinobacilluslignieresii)、猪放线杆菌(Actinobacillussuis)和脲放线杆菌(Actinobacillusureae))；
放线菌属(例如衣氏放线菌(Actinomyces israelii))；
布鲁氏菌属(例如流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、狗布鲁氏菌(Brucellacanis)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)和猪布鲁氏菌(Brucella suis))；
弯曲杆菌属(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus))；
单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；
弧菌属(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibrio carchariae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗氏弧菌(Vibrio furnissii)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、麦氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、最小弧菌(Vibrio mimicus)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus))；
猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrixrhusiopathiae)；
棒杆菌科(例如白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium)和解脲棒杆菌(Corynebacterium urealyticum))；
螺旋体科，诸如包柔氏螺旋体属(例如回归热包柔氏螺旋体(Borreliarecurrentis)、伯氏包柔氏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏包柔氏螺旋体(Borreliaafzelii)、安德森包柔氏螺旋体(Borrelia andersonii)、比赛蒂包柔氏螺旋体(Borreliabissettii)、嘎氏包柔氏螺旋体(Borrelia garinii)、日本包柔氏螺旋体(Borreliajaponica)、卢西塔尼亚包柔氏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦尼基包柔氏螺旋体(Borrelia tanukii)、土德包柔氏螺旋体(Borrelia turdi)、瓦莱西亚包柔氏螺旋体(Borrelia valaisiana)、高加索包柔氏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝鼠包柔氏螺旋体(Borrelia crocidurae)、达氏包柔氏螺旋体(Borrelia duttonii)、格氏包柔氏螺旋体(Borrelia graingeri)、赫姆斯氏包柔氏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙包柔氏螺旋体(Borrelia hispanica)、拉氏包柔氏螺旋体(Borrelia latyschewii)、马氏包柔氏螺旋体(Borrelia mazzottii)、扁虱包柔氏螺旋体(Borrelia parkeri)、波斯包柔氏螺旋体(Borrelia persica)、特里蜱包柔氏螺旋体(Borrelia turicatae)和委内瑞拉包柔氏螺旋体(Borrelia venezuelensis))和密螺旋体属(苍白密螺旋体苍白亚种(Treponemapallidum ssp.pallidum)、苍白密螺旋体地方亚种(Treponema pallidumssp.endemicum)、苍白密螺旋体纤细亚种(Treponema pallidum ssp.pertenue)和斑点病密螺旋体(Treponema carateum))；
巴斯德菌属(例如产气巴斯德菌(Pasteurella aerogenes)、贝氏巴斯德菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德菌(Pasteurella canis)、达可马巴斯德菌(Pasteurella dagmatis)、鸡巴斯德菌(Pasteurella gallinarum)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德菌多杀亚种(Pasteurellamultocidamultocida)、多杀巴斯德菌鸡杀亚种(Pasteurella multocidagallicida)、多杀巴斯德菌败血亚种(Pasteurella multocidaseptica)、侵肺巴斯德菌(Pasteurellapneumotropica)和口巴斯德菌(Pasteurella stomatis))；
博德特氏菌属(例如支气管败血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣茨博德特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏博德特氏菌(Bordetella holmesii)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)和创口博德特氏菌(Bordetella trematum))；
诺卡氏菌科，诸如诺卡氏菌属(例如星形诺卡氏菌(Noeardiaasteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))；
立克次氏体(例如立氏立克次氏体(Rickettsii)或伯氏考克斯氏体(Coxiellaburnetii))；
军团菌属(例如茴芹军团菌(Legionella anisa)、伯明瀚军团菌(Legionellabirminghamensis)、博氏军团菌(Legionella bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionellacincinnatiensis)、杜氏军团菌(Legionella dumoffii)、费勒氏军团菌(Legionellafeeleii)、戈氏军团菌(Legionella gormanii)、哈开里军团菌(Legionella hackeliae)、以色列军团菌(Legionella israelensis)、约旦军团菌(Legionella jordanis)、兰斯格军团菌(Legionella lansigensis)、长滩军团菌(Legionella longbeachae)、马氏军团菌(Legionella maceachernii)、麦氏军团菌(Legionella micdadei)、橡树岭军团菌(Legionella oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、圣海伦军团菌(Legionella sainthelensi)、图克逊军团菌(Legionella tucsonensis)和沃兹沃思氏军团菌(Legionella wadsworthii))；
卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)；
嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；
洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)；
土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)；
加德纳氏菌属(例如阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)和动弯加德纳氏菌(Gardnerallamobiluncus))；
念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)；
黄杆菌科，诸如二氧化碳嗜纤维菌属(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagacanimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagacynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagagingivalis)、颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagahaemolytica)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagaochracea)和生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagasputigena))；
巴尔通氏体属(杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(Bartonella clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)和文森氏巴尔通氏体阿茹朋亚种(Bartonella vinsoniiarupensis))；
钩端螺旋体属(例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、稻田氏钩端螺旋体(Leptospira inadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、克氏钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、圣他罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))；
螺菌属(例如减少螺菌(Spirillum minus))；
拟杆菌属(例如粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroidescapillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroidesforsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、隐蔽拟杆菌(Bacteroides tectum)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌(Bacteroidesureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))；
普雷沃氏菌属(例如二路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)、颊普雷沃氏菌(Prevotellabuccae)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、齿普雷沃氏菌(Prevotelladentalis)(齿光岗菌(Mitsuokelladentalis))、栖牙普雷沃氏菌(Prevotelladenticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotelladisiens)、抑制普雷沃氏菌(Prevotellaenoeca)、解肝素普雷沃氏菌(Prevotellaheparinolytica)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotellaloescheii)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotellamelaninogenica)、变黑普雷沃氏菌(Prevotellanigrescens)、口腔普雷沃氏菌(Prevotellaoralis)、口普雷沃氏菌(Prevotellaoris)、龈炎普雷沃氏菌(Prevotellaoulorum)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotellatannerae)、真口普雷沃氏菌(Prevotellaveroralis)和动胶普雷沃氏菌(Prevotellazoogleoformans))；
卟啉单胞菌属(例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonascangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonascanoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonascansulci)、卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonascatoniae)、牙周卟啉单胞菌(Porphyromonascircumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonascrevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonasendodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、犬牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivicanis)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonaslevii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonasmacacae))；
梭杆菌属(例如微生子梭杆菌(F.gonidiaformans)、死亡梭杆菌(F.mortiferum)、舟形梭杆菌(F.naviforme)、坏疽梭杆菌(F.necrogenes)、坏死梭杆菌坏死亚种(F.necrophorumnecrophorum)、坏死梭杆菌肠形亚种(F.necrophorumfunduliforme)、具核梭杆菌具核亚种(F.nucleatumnucleatum)、具核梭杆菌梭形亚种(F.nucleatumfusiforme)、具核亚种多态亚种(F.nucleatumpolymorphum)、具核梭杆菌文氏亚种(F.nucleatumvincentii)、牙周梭杆菌(F.periodonticum)、拉氏梭杆菌(F.russii)、溃疡梭杆菌(F.ulcerans)和变形梭杆菌(F.varium))；
衣原体(例如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis))；
嗜衣原体(例如流产嗜衣原体(Chlamydophila abortus)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)(肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae))和鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)(鹦鹉热衣原体))；
明串珠菌属(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoccitreum)、乳脂明串珠菌(Leuconostoccremoris)、葡聚糖明串珠菌(Leueonostocdextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leueonostocmesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leueonostocpseudomesenteroides))；
孪生球菌属(例如伯氏孪生球菌(Gemellabergeri)、溶血孪生球菌(Gemellahaemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemellamorbillorum)和血孪生球菌(Gemellasanguinis))；和
脲原体属(例如微小脲原体(Ureaplasma parvum)和解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum))。
因此，本发明化合物可用于杀死任何上述细菌生物。
在这方面可能提到的特定细菌包括：
芽孢杆菌，如炭疽芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌和蜡状芽孢杆菌；
葡萄球菌，如金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感(即MSSA)或耐甲氧西林(即MRSA))和表皮葡萄球菌；
不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌(A.baumanii)、乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens))；
肠杆菌科细菌，如大肠杆菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯菌)和变形杆菌属(例如奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌和普通变形杆菌)；或
假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.pertucinogena)、类产碱假单胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.putida)和施氏假单胞菌(Ps.stutzeri))。
关于本发明的第五至第八方面可提及的特定细菌感染包括以下感染：
芽孢杆菌，如炭疽芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌和蜡状芽孢杆菌；
葡萄球菌，如金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感(即MSSA)或耐甲氧西林(即MRSA))和表皮葡萄球菌；
不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌(A.baumanii)、乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens))；
肠杆菌科细菌，如大肠杆菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯菌)和变形杆菌属(例如奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌和普通变形杆菌)；或
假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.pertucinogena)、类产碱假单胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.putida)和施氏假单胞菌(Ps.stutzeri))。
本发明的化合物是特别有利的，因为当它们与递送剂共价结合时，它们能够抑制革兰氏阴性细菌的生长、存活和繁殖，这是现有的抗菌剂很少能够有效地起作用的。因此，在本文公开的所有方法的特定实施方案中，细菌是革兰氏阴性细菌。
在这方面，本发明化合物和制剂可用于治疗的特定病症包括结核病(例如肺结核，非肺结核(诸如淋巴腺结核、泌尿生殖器结核、骨骼和关节结核、结核性脑膜炎)和粟粒性结核)，炭疽，脓肿，寻常痤疮，放线菌病，杆菌性痢疾，细菌性结膜炎，细菌性角膜炎，肉毒中毒，布路里溃疡，骨骼和关节感染，支气管炎(急性或慢性)，布鲁氏菌病，烧伤创面，猫抓热，蜂窝组织炎，软性下疳，胆管炎，胆囊炎，皮白喉，囊性纤维化，膀胱炎，弥漫性泛细支气管炎，白喉，龋齿，上呼吸道疾病，积脓，心内膜炎，子宫内膜炎，肠热，肠炎，附睾炎，会厌炎，丹毒(erysipclas)，类丹毒，红癣，眼部感染，疖，加德纳菌性阴道炎，胃肠感染(胃肠炎)，生殖器感染，龈炎，淋病，腹股沟肉芽肿，哈佛希尔热，烧伤感染，牙科手术后的感染，口区感染，与假体相关联的感染，腹内脓肿，军团病，麻风病，钩端螺旋体病，李斯特菌病，肝脓肿，莱姆病，性病性淋巴肉芽肿，乳腺炎，乳突炎，脑膜炎和神经系统感染，足分支菌病，诺卡氏菌病(例如足分支菌病)，非特异性尿道炎，眼炎(例如新生儿眼炎)，骨髓炎，耳炎(例如外耳炎和中耳炎)，睪丸炎，胰腺炎，甲沟炎，盆腔腹膜炎，腹膜炎，腹膜炎伴发阑尾炎，咽炎，蜂窝织炎，品他病，鼠疫，胸膜积液，肺炎，术后伤口感染，术后气性坏疽，前列腺炎，假膜性结肠炎，鹦鹉热，肺气肿，肾盂肾炎，脓皮病(例如脓疱病)，Q热，鼠咬热，网状细胞增多，里特氏病，沙门氏菌病，输卵管炎，脓毒性关节炎，脓毒性感染，败血病，窦炎，皮肤感染(例如皮肤肉芽肿)，梅毒，全身感染，扁桃体炎，中毒性休克综合征，沙眼，土拉菌病，伤寒，斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒、鼠斑疹伤寒、丛林斑疹伤寒和斑疹热)，尿道炎，伤口感染，雅司病，曲霉病，念珠菌病(例如口咽念珠菌病，阴道念珠菌病或龟头炎)，隐球菌病，黄癣，组织胞浆菌病，擦烂，毛霉菌病，癣(例如体癣、头癣、股癣、脚癣和甲癣)，甲真菌病，花斑糠疹，癣菌病和孢子丝菌病。
在这方面可提及的其他病症包括感染有MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、产酸克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌。
本发明的化合物和制剂通常以药物制剂的形式、以药学上可接受的剂型口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、通过吸入或通过任何其它肠胃外途径给药，所述药物制剂包含作为游离碱或无毒有机或无机酸加成盐的活性成分。根据待治疗的病症和患者以及给药途径，化合物和制剂可以以不同的剂量给药。
本发明化合物和制剂在人类治疗中的合适日剂量范围为约1至约2000mg/m2。
本发明化合物和制剂的最有效的给药方式和给药方案取决于若干因素，包括所治疗的具体病症、所述病症在所治疗患者中的程度和定位、以及患者的健康状况和他们对所给予化合物的反应。因此，应调整本发明化合物和制剂的剂量以适合个体患者。确定个体患者的适当剂量的方法是本领域技术人员已知的。
另外，本发明的组合物可具有以下优点：与现有技术中已知的组合物相比，它们可以更有效、毒性更小、活性范围更宽、产生的副作用更少或具有其他有用的药理学性质。特别地，本发明的组合物可具有以下优点：它们比现有技术中已知的组合物毒性低，这是由于递送剂可能对(宿主生物的)细胞膜的有害作用减少。
据本发明人所知，本发明的某些化合物和制剂在医学中的用途是新颖的。在本发明的某些实施方案中，治疗或预防方法的受试者是哺乳动物，特别是人。
通过以下实施例说明本发明，其中：
图1示出化合物25-34(在图中分别用数字1至10表示)针对19种不同的革兰氏阳性病原体的MIC分布。将泰斯巴汀类似物达托霉素(标记为D)用作比较药物。注意，随着泰斯巴汀类似物的总净电荷增加，MIC分布增加。括号中的数字表示肽的总净电荷；
图2示出化合物26在A549肺上皮细胞系和人原代皮肤成纤维细胞(hDFs)中的细胞毒性评价。显示了用化合物26(62.5μg/ml，24小时)或诺考达唑(10μg/ml，毒性对照)处理的细胞的代表性图像。
图3显示了代表性裂隙灯荧光图像，其显示在施用以下之后角膜伤口闭合的时间依赖性变化：(A)PBS(2只眼睛)或(B)0.3％化合物26(4只眼睛)。图像是在第1、3、5和10天拍摄的。受伤的角膜被荧光染色以观察上皮缺损并通过裂隙灯活组织显微镜成像；
图4显示了感染金黄色葡萄球菌ATCC29213菌株的小鼠的裂隙灯检查。用以下处理小鼠：(A)载体；(B)化合物26；或(C)莫西沙星；和
图5显示(a)小鼠角膜厚度(CT)在感染和单独使用载体、化合物26(图中表示为“肽2”)或莫西沙星处理前后的变化；(b)用相同物质处理48小时后感染角膜中的细菌生物负载。值表示来自个体角膜的菌落计数，条形表示平均CFU/组织±平均值的标准误差。
现在将参考以下非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例
MIC测试
对于MIC测试，将所有肽溶解于DMSO(根据L.L.Ling等人Nature2015,517,455–459的方法)。将细菌在Mueller Hinton肉汤(oxoid)上生长。所有温育均在37℃下进行。使用Mueller Hinton进行稀释。将100μl高压灭菌的Mueller Hinton肉汤加入到96孔板上的孔2-12中。将200μl肽以512μg/ml的浓度添加到孔1中。取出孔中的100μl肽并移液到孔2中。然后通过移液将混合物混合，然后吸收100μl并移液到孔3中。这个过程重复到孔11。一旦将肽加入孔11中，就吸收100μl然后丢弃，确保孔12不存在肽。然后用100μl稀释至OD600nm为0.1的细菌接种每个孔。这重复三次。然后将96孔板温育24小时。确定MIC是没有可见生长的最低浓度。结果列于实施例中。
材料
Fmoc-D-Ile-OH、Fmoc-D-Thr(Trt)-OH、Fmoc-ε-Ahx-OH和oxyma pure购自MerckMillipore。所有L氨基酸，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、Fmoc-D-Gln(Trt)-OH、Boc-D-N-甲基苯基-OH、Fmoc-D-Thr-OH、Boc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OA11)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Bis-Boc-吡唑甲脒、二异丙基碳二亚胺和三异丙基硅烷购自Fluorochem。
氨基酸的保护基团是Glu用tBu，Pro、Tyr、Lys、Trp用Boc，Arg用Pbf，和Gln用Trt，除非另有规定。二异丙基乙胺，以额外干燥、重蒸、99.5％纯度提供，购自Sigma Aldrich。二甲基甲酰胺(DMF)肽合成级和三氟乙酸(TFA)购自Rathburn chemicals。
石油醚、二乙醚、i-PrOH、MeOH(HPLC级)和乙腈(HPLC级)购自Fisher Scientific。具有Milli-Q级标准的水从ELGA Purelab Flex系统内部获得。从Fluorochem获得2-氯三苯甲基氯树脂(制造商的加载量：1.20mmol/g)。Rink Amide Chemmatrix树脂(制造商的加载量＝0.49mmol/g)从Biotage获得。所有化学品均未经进一步纯化而使用
肽合成的一般程序
使用标准Fmoc固相肽合成(SPPS)方案在以下树脂上进行肽合成：2-氯三苯甲基氯树脂，加载量＝1.20mmol/g，或Rink Amide Chemmatrix树脂，加载量＝0.49mmol/g，使用Biotage Initiator+Alstra全自动微波肽合成仪。所有氨基酸偶联均使用DMF中的5当量氨基酸与5当量DIC/Oxyma作为偶联混合物、通过在70℃下照射5分钟进行。使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去保护。
使用TFA/TIS/H2O＝95：2.5：2.5(3mL/100mg树脂)进行肽切割1小时。通过加入约5倍体积的用于切割的TFA并在0℃下以7000rpm离心，使用冷Et2O(-20℃)沉淀肽。
所有肽/缀合物在配备有Phenomenex Gemini NX C18(150x 4.6mm)柱的Thermo Scientific Dionex Ultimate 3000RP-HPLC上使用以下缓冲系统进行分析：A：0.1％HCOOH的milliQ水溶液。B：MeCN，使用1ml/min的流速。在注射之前将柱用100％A冲洗5分钟，并在运行结束后用95％B和5％A冲洗5分钟。
使用以下梯度分析肽：95％A持续2分钟，15分钟内5-95％B，95％B持续5分钟，95％A持续4分钟。
使用与上述相同的梯度，在Thermo Scientific Dionex Ultimate 3000RP-HPLC上，使用Phenomenex Gemini NX C18 (150x 10mm)半制备柱，以5mL/min的流速纯化肽和缀合物。
缩略语
AA 氨基酸
Boc 丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DIC N,N'-异丙基碳二亚胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Eq 当量
Fmoc 芴基甲氧基羰基
GABA γ-氨基丁酸
H 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HOSu 1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(N-羟基琥珀酰亚胺)
HPLC 高效液相色谱分析法
LC 液相色谱
MeCN 乙腈
mQ Milli q水(去离子水)
MS 质谱
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃
PG 保护基
SPPS 固相肽合成
TFA 三氟乙酸
TIS 三异丙基硅烷
UV 紫外线
实施例1-化合物1、2和3的合成
化合物1、2和3的合成：a.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、DIC/Oxyma微波偶联，然后是20％哌啶的DMF溶液。b.TFA：TIS：H2O＝95：2.5：2.5,1h。c.DMSO：mQ＝1：3(肽浓度1mM)，在空气中12h。
步骤a和b.将市售的Rink酰胺Chemmatrix树脂(制造商的加载量＝0.49mmol/g)在DMF中溶胀并通过自动标准SPPS，使用上文描述的一般程序合成化合物1。
步骤c.然后将粗制化合物1溶于DMSO：mQ水＝1：3，同时保持肽浓度为1mM，并在室温下在空气中搅拌12小时，得到化合物2(～60％)和3(～40％)。使用上文描述的方案，使用半制备RP-HPLC纯化化合物2和3。
实施例2-化合物4的合成
化合物4的合成：a.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、HATU/DIPEA，然后是DMF中的20％哌啶。b.[Pd(PPh3)4]0(0.2eq.)+24eq.PhSiH3的DCM溶液，2x 1h。c.24x30s TFA:TIS:DCM＝2:5:93。d.2.5eq.DIC/12eq.DMAP的DMF溶液，过夜。e.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、DIC/Oxyma微波偶联，然后是20％哌啶的DMF溶液。f.TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5,1h.
步骤a.将市售的Rink酰胺Chemmatrix树脂(制造商的加载量＝0.49mmol/g)在DMF中溶胀并通过自动标准SPPS，将残留物Fmoc-Glu(OA11)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-D-Thr(Trt)-OH使用上文描述的通用方案连续偶联。
步骤b.使用0.2eq.[Pd(PPh3)]0和24eq.PhSiH3在干燥DCM中在氩气下，持续1小时，去除Glu的Allyl保护基。重复该过程两次，用DCM和DMF彻底洗涤树脂，以除去粘在树脂上的任何Pd。
步骤c.将树脂在DCM中溶胀。然后使用2％TFA+5％TIS的DCM溶液的24x30s猛冲除去Thr的Trt保护基团。
步骤d.使用在DMF中的2.5eq.DIC+12eq.DMAP，通过将树脂摇动过夜，进行酯化。
步骤e.使用上文描述的方案偶联随后的氨基酸。
步骤f.使用上文描述的方案进行切割、沉淀和HPLC纯化(HPLC纯化后总回收率为10％)。
实施例3-化合物5的合成
化合物5的合成：a.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、HATU/DIPEA，然后是DMF中的20％哌啶。b.[Pd(PPh3)4]0(0.4eq.)+48eq.PhSiH3的DCM溶液，2x 1h。c.2eq.HATU/8eq.DIPEA，过夜。d.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、DIC/Oxyma微波偶联，然后是20％哌啶的DMF溶液。e.TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5,1h。
步骤a.将市售的Rink酰胺Chemmatrix树脂(制造商的加载量＝0.49mmol/g)在DMF中溶胀并通过自动标准SPPS，将残留物Fmoc-Glu(OA11)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH使用上文描述的通用方案连续偶联。
步骤b.使用0.4eq.[Pd(PPh3)]0和48eq.PhSiH3在干燥DCM中在氩气下，持续1小时，去除Glu的Allyl保护基和Lys的Alloc保护基。重复该过程两次，用DCM和DMF彻底洗涤树脂，以除去粘在树脂上的任何Pd。
步骤c.使用在DMF中的2eq.的HATU与8eq.的DIPEA，通过将树脂摇动过夜，进行酰胺键的形成。
步骤d.使用上文描述的一般方案偶联随后的氨基酸。
步骤e.使用上文描述的一般方案进行切割、沉淀和HPLC纯化(纯化后总回收率为50％)。
参考例4：参考化合物6的合成
化合物6的合成：a.4eq.Fmoc-Ala-OH/8eq.DIPEA的DCM溶液，3h。b.在DMF中的20％哌啶，然后是3eq.AllocHN-D-Thr-OH、3eq.HATU/6eq.DIPEA。c.10eq.Fmoc-Ile-OH,10eq.DIC，DMF中的5mol％DMAP，2h，然后用DMF中的10％Ac2 O/DIPEA封端。d.4eq.Fmoc-Arg(Pbf)-OH,4eq.HATU/8eq.DIPEA的DMF溶液，1小时，然后是DMF中的20％哌啶。e.10eq.Trt-Cl，15％Et3N的DCM溶液，1h。f.[Pd(PPh3)4]0(0.2eq.)+24eq.PhSiH3的DCM溶液，2x 1h。g.Fmoc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)、HATU/DIPEA，然后是DMF中的20％哌啶。h.TFA:TIS:DCM＝2:5:93,2h。i.1eq.HATU/10eq.DIPEA的DMF溶液，1小时，用HPLC监测。j.TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5,1h。
步骤a.将市售的2-氯三苯甲基氯树脂(制造商的加载量＝1.2mmol/g)在DCM中在反应器中溶胀。向该树脂中加入4eq.Fmoc-Ala-OH/8eq.DIPEA的DCM溶液并使反应器振荡3小时。通过哌啶-二苯并富烯加合物的UV吸收测定的加载量计算为0.68mmol/g。
步骤b.按照上文所述的一般程序，使用20％哌啶的DMF溶液除去fmoc保护基团。然后通过加入DMF中的3eq.HATU和6eq.DIPEA并在室温下振荡3小时将AllocHN-D-Thr-OH偶联到树脂上。
步骤c.使用DCM中10eq.的Fmoc-Ile-OH、10eq.DIC和5mol％DMAP并振荡反应2小时进行酯化。然后使用DMF中的10％Ac2 O/DIPEA封闭未反应的醇并摇动30分钟。
步骤d.使用DMF中的4eq.的AA、4eq.HATU和8eq.DIPEA并且振荡1小时将Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联，然后如上文一般方案中所述使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去保护。
步骤e.使用DCM中的10eq.Trt-Cl和15％Et3N并且振荡1小时，保护Arg的N末端。通过茚三酮颜色测试验证了保护作用。
步骤f.使用0.2eq.[Pd(PPh3)]0和24eq.PhSiH3在干燥DCM中在氩气下，持续1小时，去除D-Thr的Alloc保护基。重复该过程两次，用DCM和DMF彻底洗涤树脂，以除去粘在树脂上的任何Pd。
步骤g.使用4eq.AA、4eq.HATU和8eq.DIPEA偶联所有氨基酸。使用上文描述的一般方案进行去保护循环。通过茚三酮颜色测试检查每个偶联和去保护循环。
步骤h.使用TFA：TIS：DCM＝2：5：93并且振荡2小时，从树脂上切下肽而不切断氨基酸侧链的保护基团。
步骤i.蒸发溶剂，并将肽再溶解于加入了1eq.HATU和10eq.DIPEA的DMF中，并将反应搅拌1小时以进行环化。在HPLC上监测反应，直至所有原料都已消耗。
步骤j.然后通过搅拌1小时使用TFA：TIS：H2O＝95：2.5：2.5将侧链保护基团切割。使用冷Et2O(-20℃)沉淀肽，并以7000rpm离心，得到粗白色固体(44％总收率，70％纯度)。HPLC纯化得到化合物，也为白色固体(50％回收率，10％总收率)。
实施例5-化合物1至5和参考化合物6的质谱数据
化合物1至5和参考化合物6的LC-MS数据在Agilent 1100系列仪器上收集，该仪器具有连接至ESMSD型VL质量检测器的Phenomenex Kinetex C18柱(150×4.6mm，5μm，35℃)，使用以下溶剂系统的1.5ml/min的流速：(A)：在H2O中的0.1％HCOOH和(B)MeCN。将柱用100％A冲洗2分钟，然后使用0至100％B在6分钟内的梯度，接着用100％B冲洗2分钟。结果显示在表1中。
表1-化合物1至5和参考化合物6的质谱数据
实施例6-化合物1至4和参考化合物6对金黄色葡萄球菌的活性
各种化合物对金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度如表2所示。
表2-MIC值
化合物编号 针对金黄色葡萄球菌的MIC(μg/ml)
1 32
2 8
3 4
4 32
6 64
实施例7-化合物7至20的合成
位置10的氨基酸(L-别-持久双杀霉素氨基酸)被替换为另一种氨基酸的泰斯巴汀衍生物的一般合成在实施例4中详述，并在A.Parmar等人，Chem.Commun.2016,52,6060–6063中描述。
通过类似于该方法的方法制备化合物7至20(包括参考化合物13)。化合物7至12形成一系列泰斯巴汀的丙氨酸衍生物。
化合物7至20(包括参考化合物13)的结构分别如下：
实施例8-化合物7至20的质谱数据
LC-MS数据在Agilent 1100系列仪器上收集，该仪器具有连接至ESMSD型VL质量检测器的Phenomenex Kinetex C18柱(150×4.6mm，5μm，35℃)，使用以下溶剂系统的1.5ml/min的流速：(A)：在H2O中的0.1％HCOOH和(B)MeCN。将柱用100％A冲洗2分钟，然后使用0至100％B在6分钟内的梯度，接着用100％B冲洗2分钟。结果显示在表3中。
表3-化合物7至20的质谱数据
*参考化合物
实施例9-化合物7至20对MRSA和耻垢分枝杆菌的活性
各种化合物对MRSA的最小抑制浓度示于表4A中。
表4A-MIC值
小写字母表示D氨基酸。MIC：最小抑制浓度。NT：未经测试。*MRSA ATCC 33591。*参考化合物
我们通过合成14种类似物对Arg10-泰斯巴汀类似物进行了丙氨酸扫描。研究显示，用丙氨酸替换残基D-NMe-Phe1、L-Ile2、D-allo-Ile5、L-Ile6和L-Ser7(化合物7、8、11和12以及参考化合物13)导致抗菌活性的显著损失。然而，分别用L-Ala和D-Ala取代L-Ser3和D-Gln4(化合物9和10)导致与Arg10-泰斯巴汀类似物(参考化合物6)相当的MIC值。与目前的理解相反，我们进一步观察到，用非极性残基例如Ile和Leu取代Arg10残基导致产生异常高的生物活性的类似物，与泰斯巴汀针对MRSA的生物活性相同。重要的是，Leu10-泰斯巴汀(化合物19)和Ile10-泰斯巴汀(化合物18)都是由市售的更简单的结构单元而不是合成的具有挑战性的内尿嘧啶组成。因此，似乎具有阳离子侧链的氨基酸如内尿嘧啶、精氨酸或赖氨酸的存在对生物活性不是必需的。NMR研究还揭示，突变体S3A、Q4A和R10A(化合物9、10和14)朝向N末端更加非结构化，但由于近邻环而朝向C末端高度结构化。令人惊讶的是，Gly10-泰斯巴汀(化合物16)显示出与Arg10-泰斯巴汀(参考化合物6)相同的活性，证明如果剩余残基的构型完整，则可以容忍在10位完全除去手性中心。
将化合物14、17、18和19以及作为对照的Arg10-泰斯巴汀和万古霉素/达托霉素针对革兰氏阳性菌的大组(表4B)进行测试，以提供这些分子的生物活性的更全面的概况。
表4B-泰斯巴汀类似物14、17、18和19，Arg10-泰斯巴汀和达托霉素对照针对革兰氏阳性菌大组的MIC和MBC(μg/mL)。
菌株信息：MRSA 1：MRSA ATCC700699，MRSA 2：MRSA DR 42412(痰)，MRSA 3：MRSADM21455(眼睛)。MRSA 2和MRSA 3是临床分离株。金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌(VRE 1：VRE ATCC 700802，VRE 2：VRE ATCC 29212)。耻垢分枝杆菌ATCC 607。培养基：Mueller Hinton肉汤。
实施例10-化合物21(二氨基10-泰斯巴汀)的合成
使用以下步骤合成二氨基连接基，用于二氨基10-泰斯巴汀。
二氨基NHS连接基的合成
将1,3-二氨基丙-2-醇(200mg，2.22mmol)溶解在20ml甲醇中，滴加三乙胺(20ml)。然后将Boc酸酐(3当量)加入，并在50℃下加热20分钟和在室温下1小时。通过TLC(9：1)DCM：甲醇监测。完成后，加入饱和NaHCO3溶液(40ml)并用乙酸乙酯萃取。将溶剂真空蒸发，不经纯化用于下一步骤。
将(2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(800mg，2.76mmol)溶于30ml乙腈中。加入N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)(1.4g，5.52mmol)并滴加三甲胺(1.1ml，8.28mmol)，将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂并在二氧化硅上用DCM：甲醇(9：1)纯化，得到(2-((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯，76％收率。通过质谱法表征该化合物。
二氨基10-泰斯巴汀的合成
二氨基泰斯巴汀化合物(化合物21)的合成方案。
使用在A.Parmar等人Chem.Commun.2016,52,6060–6063中描述的方案合成Lys10-泰斯巴汀。将Lys10-泰斯巴汀(5mg，0.0041mmol)溶解在100μL的DMSO中，并加入75μL的Dipea。将(2-(((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(2.65mg，0.00615mmol)溶于50μl中并加入到Lys10-泰斯巴汀溶液中。将其搅拌10分钟，然后用100μl乙酸终止反应，并通过HPLC监测。然后将其通过反相纯化并冷冻干燥，得到BOC保护的化合物。
向Boc-二氨基10-泰斯巴汀中加入纯甲酸，并使其通过HPLC监测搅拌1小时。然后加入水并冷冻干燥，得到泰斯巴汀二氨基化合物(化合物21)。通过质谱法表征该化合物。精确质量1331.78，发现质量[M+H+]1332.5。
实施例11-化合物22至24的合成
环状硫脲的一般合成。
合成和活化环状硫脲的一般方案。
在剧烈搅拌下向3.80克(100毫摩尔)硫脲和7.5毫升37％甲醛水溶液(93.4毫摩尔)的混合物加入100毫摩尔甘氨酸/γ-氨基丁酸/6-氨基己酸，并继续搅拌20分钟直到它溶解。然后将反应在室温下静置。一天后，滤出沉淀物并从2-丙醇-水(1：1)的混合物中重结晶。收率：50-75％
硫脲的活化。
向溶于500μL的DMF中的1当量硫脲衍生物(10mg)，加入0.98当量HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)和0.98当量DCC并搅拌2小时直至环己基脲沉淀完成。滤出沉淀物并弃去。
表5-合成的硫脲衍生物列表
化合物编号 ‘m’的值 名称
25 1 Gly-硫脲
26 3 GABA-硫脲
27 5 Ahx-硫脲
表6-类似物22-24的质量分析
含环状硫脲的泰斯巴汀衍生物的一般合成。
合成含硫脲的泰斯巴汀(化合物22至24)的一般方案。
使用我们先前描述的方法合成Lys10-泰斯巴汀(Parmar,A.等人，Chem.Commun.52,6060–6063(2016))。将Lys10-泰斯巴汀(3mg，0.0025mmol)溶解于100μL的DMSO中，并加入50μL的DIPEA。将60μL如上所述制备的活化硫脲加入溶液中。将其搅拌15分钟，然后逐滴加入乙腈直至溶液澄清。在RP-HPLC上分析反应混合物，然后进行RP-HPLC纯化并冷冻干燥，得到含硫脲的泰斯巴汀衍生物(化合物22-24)。
实施例12-化合物21至24对金黄色葡萄球菌、MRSA和耻垢分枝杆菌的活性
表7-MIC：最小抑制浓度。*MRSA ATCC 33591
表8-MIC：最小抑制浓度。
实施例13
位置10的氨基酸(L-别-持久双杀霉素氨基酸)被替换为另一种氨基酸的泰斯巴汀衍生物的一般合成在实施例4中详述，并在A.Parmar等人，Chem.Commun.2016,52,6060–6063中描述。
化合物25至53是泰斯巴汀的变体，其中10位的氨基酸被亮氨酸、异亮氨酸、环己基甘氨酸、正缬氨酸、苯丙氨酸或丙氨酸取代，并且第3、4和9位的零至三个氨基酸被替换为精氨酸。通过类似于实施例4中的方法的方法制备这些化合物。实施例14中提供了化合物26的详细方法。
化合物25至53的结构分别如下：
化合物25：Arg3-Leu10-泰斯巴汀
化合物26：D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀
化合物27：Arg9-Leu10-泰斯巴汀
化合物28：Arg3-D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀
化合物29：Arg3-Arg9-Leu10-泰斯巴汀
化合物30：D-Arg4-Arg9-Leu10-泰斯巴汀
化合物31：Arg3-D-Arg4-Arg9-Leu10-泰斯巴汀
化合物32：Arg3-Ile10-泰斯巴汀
化合物33：D-Arg4-Ile10-泰斯巴汀
化合物34：Arg9-Ile10-泰斯巴汀
化合物35：Arg3-D-Arg4-Ile10-泰斯巴汀
化合物36：Chg10-泰斯巴汀
化合物37：Arg3-Chg10-泰斯巴汀
化合物38：D-Arg4-Chg10-泰斯巴汀
化合物39：Arg9-Chg10-泰斯巴汀
化合物40：Arg3-D-Arg4-Chg10-泰斯巴汀
化合物41：Arg3-Arg9-Chg10-泰斯巴汀
化合物42：D-Arg4-Arg9-Chg10-泰斯巴汀
化合物43：Arg3-D-Arg4-Arg9-Chg10-泰斯巴汀
化合物44：Nva10-泰斯巴汀
化合物45：Arg3-Nva10-泰斯巴汀
化合物46：D-Arg4-Nva10-泰斯巴汀
化合物47：Arg9-Nva10-泰斯巴汀
化合物48：Arg3-D-Arg4-Nva10-泰斯巴汀
化合物49：Arg3-Arg9-Nva10-泰斯巴汀
化合物50：D-Arg4-Arg9-Nva10-泰斯巴汀
化合物51：Arg3-D-Arg4-Arg9-Nva10-泰斯巴汀
化合物52：D-Arg4-Phe10-泰斯巴汀
化合物53：D-Arg4-Phe10-泰斯巴汀
实施例14：化合物26的合成
从2-氯三苯甲基氯树脂开始合成D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀(化合物26)：a.4eq.Fmoc-Ala-OH/8eq.DIPEA的DCM溶液，3h。b.在DMF中的20％哌啶，然后是3eq.AllocHN-D-Thr-OH,3eq.HATU/6eq.DIPEA,1.5h c.10eq.Fmoc-Ile-OH,10eq.DIC，5mol％DMAP的DCM溶液，2h，然后用10％Ac2O/DIPEA的DMF溶液、20％哌啶的DMF溶液封端。d.4eq.Fmoc-Leu-OH,4eq.HATU/8eq.DIPEA的DMF溶液，1小时，然后是DMF中的20％哌啶。e.10eq.Trt-Cl，15％Et3N的DCM溶液，1h。f.0.2eq.[Pd(PPh3)4]0+24eq.PhSiH3在无水DCM中，1x 20min,1x 45min。g.4eq.Fmoc/Boc-AA(PG)-OH(AA＝氨基酸，PG＝保护基团)，4eq.DIC/Oxyma(μwave，10min)，然后是20％哌啶的DMF溶液(3min,10min)。h.TFA:TIS:DCM＝2:5:93,1h。i.1eq.HATU/10eq.DMF中的DIPEA，30min。j.TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5,1h。
步骤a.将市售的2-氯三苯甲基氯树脂(制造商的加载量＝1.2mmol/g，170mg树脂)在DCM中在反应器中溶胀。向该树脂中加入4eq.Fmoc-Ala-OH/8eq.DIPEA的DCM溶液并使反应器振荡3小时。通过哌啶-二苯并富烯加合物的UV吸收测定的加载量计算为0.6mmol/g(170mg树脂，0.102mmol)。通过摇动1小时，用MeOH：DIPEA：DCM＝1：2：7封闭任何未反应的树脂。
步骤b.通过摇动3分钟，使用20％哌啶的DMF溶液将Fmoc保护基去保护，然后再用20％哌啶的DMF溶液沥干并再次摇动10分钟。然后通过加入DMF中3eq.的AA、3eq.HATU和6eq.DIPEA并在室温下振荡1.5小时将AllocHN-D-Thr-OH偶联到树脂上。
步骤c.使用DCM中10eq.的Fmoc-Ile-OH、10eq.DIC和5mol％DMAP并振荡反应2小时进行酯化。然后使用在DMF中的10％Ac2O/DIPEA摇动30分钟以封闭未反应的醇，并使用先前在步骤(b)中描述的方案除去Fmoc。
步骤d.使用DMF中的4eq.的AA、4eq.HATU和8eq.DIPEA并且振荡1小时将Fmoc-Leu-OH偶联，然后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去保护。
步骤e.使用DCM中的10eq.Trt-Cl和15％Et3N并且振荡1小时，保护Leu的N末端。通过茚三酮颜色测试验证了保护作用。
步骤f.使用0.2eq.[Pd(PPh3)]0和24eq.PhSiH3在干燥DCM中在氩气下，持续20分钟，去除D-Thr的Alloc保护基。再次重复该过程，将时间增加至45分钟，用DCM和DMF彻底洗涤树脂，以除去粘在树脂上的任何Pd。
步骤g.使用4eq.氨基酸、4eq.DIC/Oxyma，使用微波肽合成仪，偶联所有氨基酸。偶联时间为10分钟。如前所述进行去保护循环。
步骤h.使用TFA：TIS：DCM＝2：5：93并且振荡1小时，从树脂上切下肽而不切断氨基酸侧链的保护基团。
步骤i.蒸发溶剂，并将肽再溶解于加入了1eq.HATU和10eq.DIPEA的DMF中，并将反应搅拌30分钟以进行环化。
步骤j.然后通过搅拌1小时使用TFA：TIS：H2O＝95：2.5：2.5将侧链保护基团切割。使用冷Et2O(-20℃)沉淀肽，并以7000rpm离心，得到白色固体。通过RP-HPLC进一步纯化该固体。
HPLC纯化后化合物25至34的总产率通常在13-22％的范围。所有泰斯巴汀类似物25至34通过HRMS(ESI)以阳性模式表征(参见下表)。化合物26也通过NMR表征。通过质谱分析HPLC纯化级分的均匀性。如HPLC所示，将所有使用的泰斯巴汀类似物纯化至>95％纯度。
表9-化合物25至34的化合物编号、名称、化学式、质量计算值以及质量观察值。
实施例15-化合物25至53对MRSA的活性
化合物25至53对MRSA的最小抑制浓度示于表10中。
表10-MIC：最小抑制浓度
实施例16-体外抗菌研究：
针对MRSA ATCC 33591评估了泰斯巴汀类似物化合物25至34的抗微生物效力。包括Leu10-泰斯巴汀和天然泰斯巴汀作为活性的基准。具有两个阳离子电荷的六个类似物25至27和32至34具有类似于天然泰斯巴汀(两个阳离子电荷)的疏水-亲水平衡。这些类似物显示出与天然泰斯巴汀(MIC 0.25μg/ml)相当的效力(MIC0.125-0.25μg/ml)。化合物28至30各自具有三个阳离子电荷。有趣的是，化合物28显示出与天然泰斯巴汀相当的抗微生物活性(MIC 0.25μg/ml)。然而，化合物29和30显示出比天然的泰斯巴汀或Leu10-泰斯巴汀降低4倍的抗菌活性(MIC1μg/ml)。具有四个阳离子电荷的化合物31也显示出降低的抗菌活性(MIC1μg/ml)。
进一步评估化合物25至34针对一组抗生素抗性和抗生素敏感的革兰氏阳性病原体和对照抗生素达托霉素(图1)。MIC结果表明，合成的类似物对所测试的各种菌株有效，但它们的MIC分布显著不同。有趣的是，随着肽的总净电荷增加，观察到更宽的MIC值分布。
值得注意的是，葡萄球菌的MIC值没有改变，而具有四个阳离子电荷(化合物31，MIC 2-8μg/ml)观察到肠球菌的显著增加。已经报道了泰斯巴汀类似物的类似趋势，其中正电荷的增加使得针对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的MIC增加。在本文中，例如，Lys3-D-Lys4-Lys10-泰斯巴汀(四个阳离子电荷)针对金黄色葡萄球菌ATCC 29213具有报道的MIC为8μg/ml；然而，我们观察到针对相同细菌菌株，Arg3-D-Arg4-Arg9-Leu10-泰斯巴汀(化合物31，四个阳离子电荷)的MIC为1μg/ml(8倍提高)。
在上述情况下包含3个精氨酸可能扰乱了泰斯巴汀的两亲特性，导致活性降低。具有两个阳离子电荷的六种类似物25至27和32至34显示出与Leu10-泰斯巴汀相当的抗菌效力。重要的是，这些类似物的疏水-亲水平衡类似于天然的泰斯巴汀(两个阳离子电荷)。具有三个阳离子电荷的类似物28至30也显示出与Leu10-泰斯巴汀相当的抗菌效力。所有合成的类似物显示出对广谱细菌的良好效力。九种类似物25至30和32至34显示出类似药物的特征，例如高抗菌效力，具有疏水性和亲水性的最佳平衡。已经进一步确定了针对金黄色葡萄球菌/MRSA菌株的泰斯巴汀类似物的最小杀菌浓度(MBC)(表11)。化合物26显示出高效的杀菌性质，因为针对测试菌株其MBC值没有增加超过MIC的4倍。发现化合物26对铜绿假单胞菌(革兰氏阴性细菌)无活性。鉴于窄的MIC分布值和杀菌性质，注意力集中在化合物26上并进一步研究其生物学性质。
表11-化合物25到34对一系列细菌的MIC值(μg/ml)。粪肠球菌，VRE 1001-1002，1004，1008是临床分离株。MRSA 42412，MRSA 21455和MRSA 1003是临床分离株。
实施例17-抗性研究和细菌的时间依赖性杀灭：化合物26
评估了D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀(化合物26)在金黄色葡萄球菌ATCC 29213和MRSAATCC 33591中的单步抗性。无法获得对泰斯巴汀类似物26(5x，10x，20xMIC)具有抗性的金黄色葡萄球菌ATCC 29213或MRSA ATCC 33591的突变体。发现计算的对化合物26的抗性频率<10-10，这与泰斯巴汀相当。在针对抗性细菌的药物样分子的开发中，针对26的初步研究中缺乏抗性是有希望的。研究了针对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀26的时间杀灭动力学研究，以确定化学修饰是否保留了杀菌性质。细菌接种到0.5μg/ml或1μg/ml化合物26的暴露导致在8小时细菌活力≥2log10的降低，这与泰斯巴汀类似物和泰斯巴汀以前的报告相当。
实施例18-体外细胞毒性研究：
在体内研究之前评估化合物26对哺乳动物细胞的细胞毒性是重要的。对化合物26在人肺上皮细胞系A549和原代皮肤成纤维细胞(hDFs)中的细胞毒性进行了测定。已经建立了这两种细胞培养模型用于评估抗微生物肽的细胞毒性。MTS试验表明，暴露于不同浓度肽的两种哺乳动物细胞类型均保持显著的代谢活性(≥80％活力，图2a、b)，即使浓度比平均MIC(0.27μg/ml)值高～900倍(250μg/ml)，表明泰斯巴汀类似物的优异细胞选择性。高含量图像表明，在上皮细胞和成纤维细胞暴露于化合物26时，没有任何细胞骨架和细胞核破坏(图2c、d)，确立了其非细胞毒性。暴露于化合物26的哺乳动物细胞的形态表现出与未处理的细胞相似。然而，细胞暴露于抗肿瘤剂(诺考达唑，用作对照)导致粘附细胞的大量损失，证实其细胞毒性。
用增加浓度的化合物26(范围从15.62μg/ml至250μg/ml)处理A549细胞(a)和hDF(b)两者24小时。通过直接溶解化合物26在细胞培养中，新鲜制备化合物26的储备溶液(500μg/ml)并使用。用二甲基亚砜(DMSO，0.1％v/v)或诺考达唑(溶于DMSO中的5μg/ml)作为对照处理细胞。在处理期间结束时，通过基于MTS的细胞活力测定来定量细胞的代谢活性。数据代表三次独立的三次重复实验的平均值±SEM，*p>0.05。用化合物26处理24小时后，固定A549细胞(c)和hDFs(d)，用罗丹明-鬼笔环肽(红色)、alexafluor 488缀合的抗α-微管蛋白(绿色)和Hoechst33342(蓝色)进行荧光染色并使用IN Cell Analyzer 2200自动显微镜成像。图2c、d显示了用化合物26(62.5μg/ml，24小时)或诺考达唑(10μg/ml，毒性对照)处理的细胞的代表性图像。
实施例19-体内毒性研究：
检测化合物26在兔角膜损伤模型中的体内毒性。将50μl的0.3％(w/v)溶液局部施用(4次/天)至圆形清创的角膜，并通过荧光素染色监测再上皮化。单独的载体作为对照。
图3显示了对照伤口和用化合物26处理的伤口的荧光素染色随时间的减少。PBS处理的伤口或用化合物26处理的伤口之间的伤口闭合没有显著差异。用化合物26处理的受损角膜的再上皮化和伤口闭合没有任何延迟，表明肽具有良好的生物相容性。
实施例20-D-Arg4-Leu10-泰斯巴汀在细菌性角膜炎模型中的体内抗菌功效：
检测化合物26在金黄色葡萄球菌角膜炎的小鼠-眼睛模型中的体内功效。金黄色葡萄球菌是细菌性角膜炎的主要病原体之一，并且由该微生物产生的毒性分泌物涉及角膜融化，导致显著的发病率和视力丧失。在用手术刀刀片刮擦角膜上皮后，将小鼠的处死角膜感染金黄色葡萄球菌ATCC 29213接种物(15μl的6×106CFU/ml)。在感染(pi)后6小时，用载体(PBS)、化合物26(在PBS中0.3％w/v)和莫西沙星(0.3％)处理感染的角膜。施加总共8个剂量，并通过裂隙灯检查、前段光学相干断层扫描(AS-OCT)和细菌生物负载的微生物计数来监测感染的进展。用PBS处理的小鼠角膜具有严重的临床表现，表现为结膜水肿、显著存在类似前囟的物质和角膜浸润(图4)。
注意在PBS处理的角膜中明显存在角膜混浊和粘液脓性分泌物，而化合物26或莫西沙星处理的角膜保持清晰且没有角膜缺陷的迹象。值得注意的是，用化合物26或fluoroquinalone抗生素处理的感染角膜具有相似的临床表现呈现，如由缺乏任何结膜水肿和角膜浸润所指示的。这些结果表明，化合物26阻止了金黄色葡萄球菌感染的进展并且活性与莫西沙星相当。
为了确定处理对组织严重性的影响，确定来自不同组的角膜厚度(图5a)。在去上皮化后接着金黄色葡萄球菌感染(6h p.i.)后，小鼠的基线角膜厚度(93.8±2.9μm)适度降低(79.0±3.4μm)。单独用载体(PBS)处理感染的角膜导致24小时(151.7±12.7μm)和48小时(186.2±17.5μm)后角膜厚度显著增加，表明感染后角膜水肿。用化合物26处理的感染角膜在处理后(p.t.)24小时和48小时分别具有92.3±12.5μm和121.7±3.2μm的平均角膜厚度。对于莫西沙星处理的角膜，24小时p.t.后平均角膜厚度为124.2±9.4μm，48小时p.t.后为140.3±10.3μm。这些结果表明，当比较PBS处理组或莫西沙星处理组时，化合物26处理导致金黄色葡萄球菌感染后角膜水肿显著降低。
图5a：注意，化合物26处理的角膜的CT值在48小时p.t.后接近基线值，这在PBS/莫西沙星处理的角膜的情况下不存在。需要注意的是，观察到在3个剂量后早期用化合物26处理的感染角膜与未处理的角膜相比角膜水肿显著减小(P，0.01双向ANOVA)，其在8个剂量后进一步减小(P，0.001)。结果表明，与标准抗生素处理相比，用化合物26处理后(由于感染引起的)严重程度显著降低。
8个剂量后收获的角膜组织的细菌计数证实了化合物26的体内功效(图5b)。所有接受PBS处理的感染角膜都含有大量细菌，从4.7×105–1.3×107CFU/组织不等。PBS处理的角膜的平均log10 CFU/组织±平均的标准误差为6.51±0.27。用化合物26处理的六个角膜中的五个具有可检测的细菌菌落。化合物26处理的角膜的平均log10 CFU/组织为3.97±0.19。用莫西沙星处理的四个感染角膜含有可检测的细菌菌落，平均log10 CFU/组织为3.7±0.24。这些结果证实，化合物26在减少细菌生物负担方面具有与已建立的抗生素类似的抗菌作用，因此证明其作为局部应用的安全治疗剂的潜力。
实施例21-Leu10-泰斯巴汀-3-(S3K-K5R)缀合物(化合物54)
通过类似于制备化合物26的方法(参见实施例14)制备化合物54(Leu10-泰斯巴汀-3-(S3K-K5R)缀合物，见上)。计算质量：2038.3507；发现质量：2039.33。
实施例22-化合物54对MRSA、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌的活性
化合物54对MRSA、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌的最小抑制浓度示于表12中。
表12-MIC：最小抑制浓度(μg/ml)
MRSA 大肠杆菌 鲍氏不动杆菌
化合物54 8 16 2

Claims (32)

1.式IA、IB或IC的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或包合物，其中：
R1表示H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基或苯甲酰基；
AA1、AA2和AA5至AA7各自独立地表示蛋白原氨基酸或非蛋白原氨基酸；
AA3和AA4各自独立地表示蛋白原氨基酸或非蛋白氨基酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸或鸟氨酸；
R8表示氢或C1-4烷基；
R9a、R9b和R9c代表蛋白原或非蛋白原氨基酸侧链、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2；
R10a表示式-L1-L2-L3-X1的片段、疏水性蛋白原氨基酸侧链、疏水性非蛋白原氨基酸侧链、极性不带电荷氨基酸侧链、带负电荷氨基酸侧链、氢，或R10a与相邻的氮原子连接形成脯氨酸环；
R11a代表蛋白原或非蛋白原氨基酸侧链；
Z是-O-或-NH-；
L1表示直链或支链的C1-12亚烷基连接基；
L2选自-O-、-N(Xa)-、-[N(Xa)2]+-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)N(Xa)-、-OC(O)N(Xa)-、-NHC(O)O-或-NHC(O)N(Xa)-；
Xa表示氢或-L3-X1；
L3表示直接键或直链或支链C1-12亚烷基连接基；
每个X1独立地选自-C(O)-C1-12烷基、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、式Q的片段和任选被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基；
其中式Q的片段是：
其中Q1代表CH或N，Q2代表O、S或NH；
每个X2独立地表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2、或3-至12-元杂环基；
或-L2-L3-X1一起表示式Q的片段：
R10b代表氨基酸侧链、-C1-6烷基-NH2基团、-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团或式-L1-L2-L3-X1的片段(其中L1、L2、L3和X1如上限定)；
R11b表示-C(O)NH2；
R3表示-CH2-SH，R2表示-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或选自苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸的侧链；或
R2和R3连接形成连接基团；
其中所述连接基团是-C1-6亚烷基-Q-C1-6亚烷基基团，其中Q代表选自-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-S-、-S-S-和-C(O)-的官能团；R'代表H或C1-4烷基；和
所述连接基团中的C1-6亚烷基是直链亚烷基，它们可以相同或不同，并且任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SC1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-C(O)OC1-4烷基和C1-4烷基的取代基取代，其在后基团(即C1-4烷基)任选被一个或多个选自-OH、-SH、-SC1-4烷基、-NH2、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-C(O)OC1-4烷基和苯基的取代基取代；
R10C表示氨基酸侧链或L-别-持久双杀霉素基；
R11c表示氨基酸侧链；
其中，对于式IC化合物，AA1至AA7中的至少一个被式-NH-CH(Rc)-C(O)-的氨基酸代替和/或R9c和R11c中的至少一个任选地表示Rc，其中Rc表示如上限定的式-L1-L2-L3-X1的片段；
任选地，其中式IA、IB或IC的化合物与递送剂共价结合，所述递送剂能够与细菌细胞膜上的一个或多个结构共价结合或包含能够以其他方式结合细菌细胞膜上的一个或多个结构的亲水部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R10a表示式-L1-L2-L3-X1的片段。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R10a是侧基，其含有至少两个末端胍基、脲、硫脲、氨基和/或羟基(例如至少两个X2基团)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L3表示直接键或直链C1-6亚烷基连接基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1代表式Q的片段，或被一个或多个X2取代基取代的C1-12烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个X2独立地表示-NH2、-OH、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(＝NH)NH2或3-至6-元含有一个或两个选自O和N的杂原子的芳族饱和或部分饱和的杂环。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10a表示-L1-L2-L3-X1，其中X1或-L2-L3-X1表示式Q的片段，优选地其中Q1表示N。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10a表示疏水性氨基酸侧链、疏水性非蛋白原氨基酸侧链、极性不带电荷氨基酸侧链、带负电荷氨基酸侧链、氢，或C-R10a与相邻的氮原子连接形成脯氨酸环。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基、苯甲酰基或递送剂，其中所述递送剂能够与细菌细胞膜上的一个或多个结构共价结合或包含能够以其他方式结合细菌细胞膜上的一个或多个结构的亲水部分。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AA1代表D-苯丙氨酸残基，AA2表示L-异亮氨酸残基，AA5表示D-别-异亮氨酸或D-异亮氨酸残基，AA6代表L-异亮氨酸残基，和AA7表示L-丝氨酸残基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8表示氢或甲基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9a、R9b和R9c表示-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、羟基、酰胺官能团(后两基团通过直链、支链、环状或部分环状C1-8亚烷基与分子的其余部分结合)，或组氨酸、赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、正缬氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、联苯基甘氨酸、联苯基丙氨酸、萘基甘氨酸、萘基丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11a和R11c代表丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、正缬氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、联苯基甘氨酸、联苯基丙氨酸、萘基甘氨酸或萘基丙氨酸的侧链。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IB。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R10b代表精氨酸、赖氨酸、组氨酸或别-持久双杀霉素的侧链，-C1-6烷基-NH2基团，或-C1-6烷基-NH-C(＝NH)-NH2基团，或其中R10b代表如权利要求3至8中任一项限定的R10a，优选地其中R10b代表精氨酸的侧链。
16.根据权利要求14或权利要求15中任一项所述的化合物，其中Q表示-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-S-S-。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中R2和R3连接，并且包含连接基团的环状结构为14至18元环。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物，其中当R2和R3连接时，连接基团选自：
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述递送剂是式II的片段，
其中D代表与所示X2基团连接的树枝状聚合物片段，X2代表-NH2、硼酸或硼酸衍生物；n为2或更大(例如2至20)；和
其中波浪线表示与式IA、IB或IC化合物的连接点；
或其中所述递送剂是多肽或多肽衍生物或其药学上可接受的盐，该多肽或多肽衍生物含有至少两个选自精氨酸和赖氨酸的残基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述递送剂包含一种或多种官能团，其独立地选自硼酸、硼酸衍生物、伯胺、脒、胍、酰胺、脲及其酸加成盐。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述递送剂是式III至VIII中任一个的片段
其中D1至D6各自代表与括号中所示的基团连接的树枝状聚合物片段；Y代表O、NH或S；每个n1为2或更大(例如2至20)；m、p、q和r各自独立地表示1至8；和R4表示C1-6烷基；或者
其中所述递送剂是式IXa、IXb或X的片段；
其中每个L2代表脂族连接基(例如C1-6烷基链)；D7和D8独立地表示的直接键或所示的含硼基团所连接的树枝状聚合物片段；n2为1或更大；和任选地其中D7和D8通过连接基团连接到式IXa、IXb和X化合物的硼酸或硼酸部分。
22.根据权利要求11所述的化合物，其中所述递送剂是式III至VIII、IXa、IXb或X中任一个的片段，并且D1至D8独立地表示式A至E中任一个的树枝状聚合物片段
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1代表H、C1-6烷基、C1-6酰基、苄基或苯甲酰基或式II至X的递送剂片段，如在权利要求9至12中任一项中限定的。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1代表H、甲基、乙酰基或式II至X的递送剂片段。
25.选自以下的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和包合物。
26.药物制剂，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合的前述权利要求中任一项限定的化合物。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26所述的药物制剂，其用于医药中。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26所述的药物制剂，其用于治疗或预防受试者中的细菌感染。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26所述的药物制剂在制备用于治疗或预防受试者中的细菌感染的药物中的用途。
30.治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26所述的药物制剂施用至有需要的受试者。
31.根据权利要求28所述使用的化合物或药物制剂、根据权利要求29所述的用途或根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者是人。
32.一种制备如权利要求1所述的式IA、IB或IC的化合物的方法，该方法包括：
(i)对于其中R10b代表-C1-6-烷基-NHC(＝NH)NH2基团(例如精氨酸侧链)的式IB的化合物，式XI化合物在酸的存在下去保护，
其中AA1至AA7如权利要求1所限定且任选被保护，R至R3、R9b和R11b如权利要求1所限定，并且R1如权利要求23所限定；
(ii)式IA、IB或IC化合物在酸的存在下去保护，其中一个或多个羟基用醚保护基保护；
(iii)式IA、IB或IC化合物在酸的存在下去保护，其中一个或多个伯酰胺基团用三苯甲基保护；
(iv)对于其中R2和R3连接且Q代表-S-S-的式IB化合物，氧化式XII化合物，
其中AA1至AA7如权利要求1中限定且任选被保护，R9b、R10b和R11b如权利要求1中限定，R1如权利要求23中限定，并且Z1和Z2各自独立地表示直链C1-6亚烷基，如权利要求1中关于形成连接基团的一部分的直链C1-6亚烷基限定的任选被取代；
(v)对于式IA、IB或IC的化合物，使式XIIIA、XIIIB或XIIIC的化合物在包括以下步骤的过程中反应，
其中AA2至AA7如权利要求1中限定且任选被保护；且Z、R2、R3、R8、R9a、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c、R11a、R11b和R11c如权利要求1中限定：
a)使式XIIIA、XIIIB或XIIIC化合物与式XIV化合物和合适的肽偶联剂反应
其中R1如权利要求23限定，RAA1是所需AA1氨基酸的侧链(任选以保护形式)，并且PG1代表任选的合适保护基；然后是
b)如果存在，去除保护基团PG1；
(vi)对于式IA或IC化合物，使式XVA或式XVC化合物与合适的肽偶联剂反应，
其中AA1至AA7如权利要求1中限定且任选被保护，Z、R8、R9a、R9c、R10a、R10c、R11a和R11c如权利要求1中限定，并且R1如权利要求23限定；
(vii)对于其中R11b代表-C(O)NH2的式IB化合物，在酸的存在下从式XVI化合物中切割固相树脂，
其中AA1至AA7如权利要求1中限定，并且任选地被保护；R2、R3、R9b和R10b如权利要求1限定，R1如权利要求23限定，并且代表合适的固相树脂；
(viii)对于式IA或IB的化合物，其中如果合适R10a或R10b代表-L1-L2-L3-X1，其中L2代表-NHC(O)-NHC(O)O-或-NHC(O)NH-，使式XVIIA或XVIIB化合物与式XVIII的化合物在本领域技术人员已知的合适条件下，例如上述关于步骤(v)的条件或在合适的碱(例如DIPEA、三甲胺、三异丙基乙胺或吡啶)存在下反应，
其中Z、R1、AA1至AA7、R2、R3、R8、R9a、R9b、R11a、R11b和L1如上文限定，
其中X3表示直接键、-O-或-NH-，如果需要，L3和X1如上文限定(或其中X1为受保护形式)，并且LG1表示氢或合适的离去基团，例如N-羟基琥珀酰亚胺基团。
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