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CN110577525A - 一种维奈妥拉中间体的制备方法 - Google Patents

一种维奈妥拉中间体的制备方法 Download PDF

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Publication number
CN110577525A
CN110577525A CN201810594467.1A CN201810594467A CN110577525A CN 110577525 A CN110577525 A CN 110577525A CN 201810594467 A CN201810594467 A CN 201810594467A CN 110577525 A CN110577525 A CN 110577525A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
methyl
benzoate
organic solvent
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810594467.1A
Other languages
English (en)
Inventor
李恩民
赵国磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，主要一种维奈妥拉中间体（Ⅰ）甲基2‑(1H‑吡咯[2,3‑B]吡啶‑5‑氧基)‑4‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酸酯的制备方法：2‑氟‑4‑溴苯甲酸甲酯与1H‑吡咯并[2,3‑B]吡啶‑5‑醇对接后在催化剂作用下与哌嗪对接制备目标化合物。

Description

一种维奈妥拉中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要一种维奈妥拉中间体（Ⅰ）甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备方法。
背景技术
维奈妥拉（Venetoclax）（IV）是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡的蛋白。Venetoclax旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。2016年美国食品和药物管理局（FDA）已批准Venclexta单药治疗携带17p删除突变（del 17p）以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。
甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）是维奈妥拉重要的中间体片段，在维奈妥拉合成中具有重要的作用。
。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，以2-氟-4-溴苯甲酸甲酯为原料，经过2步对接反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本发明制备方法，包含以下两个步骤步骤：
（1）在有机溶剂中，2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（Ⅲ）和1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇在有机溶剂和缚酸剂的存在下制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）；
（2）甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）与无水哌嗪在有机溶剂、缚酸剂、钯催化剂条件下反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）。
其中步骤1所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲亚砜；
步骤1所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，其中优选氢氧化钠；
步骤1反应温度为100-120℃，其中优选120℃；
步骤2所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲苯；
步骤2所用缚酸剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，其中优选叔丁醇钾；
步骤2所用钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦混合催化剂，其中优化双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。
本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。
本发明可用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯制备
称取2-氟-4-溴苯甲酸甲酯 2.33kg,溶解于14kg甲苯中，搅拌状态下加入388.3g氢氧化钠，升温至110℃以上搅拌至氢氧化钠熔融状态，1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇 1.6kg 溶解于3.2kg 二甲亚砜中，缓慢滴加至体系中，滴加过程中体系放热明显可停止加热，加入完毕后回流反应4-6h，TLC监控2-氟-4-溴苯甲酸甲酯反应完全，降温后水洗分液，并用稀盐酸调节pH至中性，溶液不需处理直接进行下一步操作。
实施例2：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯制备
用14kg 甲苯溶解36.6g Pd(dba)2，79.2 g rac-BINAP，1.15kgg NaOBut，并向体系中加入1.1kg哌嗪，搅拌溶清，将实施例1中所得溶液滴加至体系中，滴加完毕后升温回流搅拌3-4h,HPLC监控甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯含量低于0.2%即可停止反应，待降至室温向体系中加入23.3kg蒸馏水，继续搅拌1h后，抽滤，滤液分液，用每次10kg饱和食盐水洗涤两次，有机相旋蒸，得深褐色油状液体4.08kg,加入19.2kg乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤后得到白色结晶性固体2.81kg，收率79.8%,HPLC 99.4%。

Claims (8)

1.甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（Ⅲ）和1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇在有机溶剂和缚酸剂的存在下制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）；
步骤2：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）与无水哌嗪在有机溶剂、缚酸剂、钯催化剂条件下反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，其中优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1反应温度为100-120℃，其中优选120℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲苯。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用缚酸剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，其中优选叔丁醇钾。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦混合催化剂，其中优化双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2反应温度为100-120℃，其中优选120℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370905A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 南京友杰医药科技有限公司 Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
CN105026394A (zh) * 2013-03-14 2015-11-04 艾伯维公司 用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
WO2017156398A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax

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