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CN110577472B - 一种(1r,3s)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种(1r,3s)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(1R,3S)‑3‑氨基‑1‑环戊醇盐酸盐的制备方法。通过手性诱导的方法来合成目标化合物，具体的来说是以廉价的手性羟基酸为原料，与羟胺反应生成手性的N‑酰基羟胺A。N‑酰基羟胺A再与环戊二烯发生不对称Diels‑Alder反应得到氮杂双环加成物，产物经过简单的重结晶纯化操作就可方便地得到单一的光学异构体B。化合物B通过催化氢化反应，开环得到化合物C，其中所用的催化剂为Pd/C。化合物C再通过水解反应后成盐，得到目标产物(1R,3S)‑3‑氨基‑1‑环戊醇盐酸盐（化合物D）。

Description

一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域。
背景技术
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。Bictegravir（式1）是Gilead 公司开发的治疗HIV的药物，由Bictegravir与其它几种药物组成的复方药物Biktarvy，2018年被批准在美国上市。
Figure 340890DEST_PATH_IMAGE001
式1. Bictegravir的结构.
(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐是合成Bictegravir的重要中间体，文献WO2015195656A2、CN106470975A、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000，p1917-1920报道了它的合成方法，其合成方法可归结为如下三种方法：手性源合成，酶拆分和化学拆分方法。
手性源合成是以（-）Vince Lactam为原料，经过氢化、氨基保护、格氏反应、Baeyer-Villiger氧化和水解后得到产物(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇，再成盐得到盐酸盐。
Figure 41124DEST_PATH_IMAGE002
手性源合成的另一策略是以(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇为原料，经过钯催化的烯丙基取代反应、氢化及脱保护反应得到目标产物。
Figure 536827DEST_PATH_IMAGE003
酶拆分的方法是将顺式-N-Boc-3-氨基-1-戊醇的外消旋体中的（1S, 3R）-异构体在酶催化作用下选择性地与戊二酸酐发生酯化反应，再通过与碱成盐的方法将其与未发生反应的（1R,3S）-异构体分离开来，分离后得到的（1S,3R）-异构体的戊二酸酯水解后即得到（1S,3R）-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐。
Figure 862766DEST_PATH_IMAGE004
化学拆分法是将顺式-N-Boc-3-氨基-1-戊醇的外消旋体与手性酸在加热条件下反应脱去Boc保护基后成盐，利用两种盐的异构体的溶解性差异，在适当的溶剂中通过重结晶分离开来，就可得到需要的（1S,3R）-异构体。
Figure 9583DEST_PATH_IMAGE005
发明内容
制备(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的现有方法中，手性源合成线路短、操作方便、产品的光学纯度高，但是原料（-）Vince Lactam和(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇不易获得，而且价格昂贵，通过这两个原料得到的产品价格高，没有市场竞争力；另外，由于原料不易获得，很难保证产品的批量化和持续供应。化学拆分法和酶拆分法，虽然能够避开手性源合成方法中原料不易获得的优点，但是理论拆分收率为50%，实际酶拆分收率约45%，而化学拆分的收率仅30%左右，原子经济性差，产生的三废多，原料成本也较高，还有下降的空间。
因此，本发明提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法。通过手性诱导的方法来合成目标化合物，具体的来说是以廉价的手性羟基酸为原料，与羟胺反应生成手性的N-酰基羟胺A，具体制备方法参照Eur. J. Inorg. Chem.，2006, 1466–1474等文献。N-酰基羟胺A再与环戊二烯发生不对称Diels-Alder反应得到氮杂双环加成物，产物经过简单的重结晶纯化操作就可方便地得到单一的光学异构体B。化合物B通过催化氢化反应，开环得到化合物C，其中所用的催化剂为Pd/C。化合物C再通过水解反应，得到目标产物(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐（化合物D）。
Figure 864406DEST_PATH_IMAGE006
化合物C水解制备化合物D，有两种方法，可以在酸性环境也可以在碱性环境下水解。在化合物C中，加入无水氯化氢甲醇溶液，加热至50℃左右反应，原料消失后，经过后处理去掉残余的氯化氢和甲醇，残余物通过洗涤，过滤、烘干后得化合物D。
化合物C也可以在碱性环境下水解。在化合物C中，加入甲醇钠，甲醇，搅拌后溶清，加热至35℃左右反应，原料消失后，淬灭反应，然后加入二碳酸二叔丁酯反应。反应完全后，经过后处理得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇，然后通过溶剂溶解后，通入氯化氢气体，制备得到化合物D。经过试验，化合物C也在另外的碱性环境中水解，在化合物C中，加入四氢呋喃，氢氧化锂溶液，加热至50℃反应，反应完后，再加入二碳酸二叔丁酯反应。反应完全后，经过后处理得到 (1S,3R)-3-羟基环戊基-1-氨基甲酸叔丁酯，然后通过溶剂溶解后，通入氯化氢气体，制备得到化合物D。
具体实施例
实施例1
(R)-N,2-二羟基-2-苯基乙酰胺（化合物A1，R1=Ph）的合成
参考文献Eur. J. Inorg. Chem.，2006, 1466–1474的方法合成。
实施例2
(R)-N,2-二羟基丙酰胺（化合物A2，R1=CH3）的合成
参考文献J. Am. Chem. Soc., 1917, 39(4), p659-668的方法合成。
实施例3
(R)-1-((1R,4S)-3-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]戊-5-烯-2-基l)-2-羟基-2-苯乙酮（化合物B1，R1=Ph）的合成
向反应瓶中加入16.7g A1 和60mL甲醇，搅拌溶解完全，冷却到-10℃左右，加入新蒸的环戊二烯，再滴加高碘酸钠的水溶液。反应完全后，过滤，收集滤液，向滤液中加入饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，减压浓缩蒸去甲醇，水相中加入乙酸乙酯萃取二次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品19.8g, 收率为85.7%。产物的dr=3.5/1, 重结晶后可得到单一构型的产品。
实施例4
(R)-1-((1R,4S)-3-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]戊-5-烯-2-基l)-2-羟基-2-苯乙酮（化合物B1，R1=Ph）的合成
向反应瓶中加入5g A1, 50mL 四氢呋喃，适量氯化亚铜和吡啶，再加入新蒸环戊二烯，搅拌均匀。向反应瓶中持续通入氧气或空气，直至反应完全为止。向反应并中加入5%的乙二胺四乙酸钠溶液，充分搅拌后静置，过滤，滤液浓缩蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品4.2g, 收率52.8%，dr=1.5/1。
实施例 5
(R)-1-((1R,4S)-3-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]戊-5-烯-2-基)-2-羟基-1-丙酮（化合物B2，R1=CH3）的合成
向反应瓶中加入10.5g A2 和30毫升甲醇，搅拌溶解完全，冷却到0℃，加入新蒸的环戊二烯，再滴加高碘酸钠的水溶液。反应完全后，过滤，收集滤液，向滤液中加入饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，减压浓缩蒸去甲醇，水相中加入乙酸乙酯萃取二次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品13.7g, 收率为81.1%。产物的dr=4/1, 重结晶后可得到单一构型的产品。
实施例6
(R)-1-((1R,4S)-3-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]戊-5-烯-2-基)-2-羟基-1-丙酮（化合物B2，R1=CH3）的合成
参考文献Tetrahedron Lett., 1995, 36(41), p. 7535 – 7538的方法合成。向反应瓶中加入15.5g A2 和 100毫升甲醇和新蒸的环戊二烯，氮气保护下降温到-78℃。滴加四乙基高碘酸铵的甲醇溶液，滴加完毕后升温到-10℃反应，反应完成后升温到25℃，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，减压浓缩蒸去甲醇，水相用乙酯乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品21.3g, 收率85.7%，产物的dr=8/1。
实施例 7
(R)-2-羟基-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-2-苯乙酰胺（化合物C1，R1=Ph）的合成
向氢化釜中加2.0g B1, 50mL 甲醇，0.2g 10% Pd/C, 关闭釜盖，用氮气转换釜内空气，再用氢气转换釜内氮气，充氢气到0.5MPa, 加热到80℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气转换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得产品，重结晶后得白色固体1.16g, 收率58%。产品结构经核磁氢谱、碳谱、质谱检测正确，检测结果如下：
1H-NMR(CD3OD, 400MHz): δppm 7.28-7.44(m,5H), 4.97(s, 1H), 4.25-4.29(m, 2H), 2.10-2.13(m, 1H), 2.01-2.08(m, 1H), 1.68-1.86(m, 3H), 1.50-1.62(m,1H)；
13C-NMR(CD3OD, 100MHz): δppm 173.01， 140.40，127.97， 127.68， 126.58，49.03， 41.15， 33.31，30.58；
HRMS: 理论值：236.1281(M+1); 检测值：236.1279(M+1)。
实施例8
(R)-2-羟基-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-2-苯乙酰胺（化合物C1，R1=Ph）的合成
向氢化釜中加2.6g B1, 50mL 甲醇，0.4g 10% Pd/C, 关闭釜盖，用氮气转换釜内空气，再用氢气转换釜内氮气，充氢气到3.0MPa, 加热到25℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气置换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得产品，重结晶后得白色固体1.87g, 收率70.8%。
实施例9
(R)-2-羟基-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)丙酰胺（化合物C2，R1=CH3）的合成
向氢化釜中加1.74g B2, 50mL 甲醇，0.4g 10% Pd/C, 关闭釜盖，用氮气转换釜内空气，再用氢气转换釜内氮气，充氢气到2.0MPa, 0℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气转换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得产品，重结晶后得白色固体1.32g,收率74.1%。
实施例10
(R)-2-羟基-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)丙酰胺（化合物C2，R1=CH3）的合成
向氢化釜中加2.07g B2, 50mL 甲醇，0.05g 10% Pd/C, 关闭釜盖，用氮气转换釜内空气，再用氢气转换釜内氮气，充氢气到3.0MPa, 加热到55℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气转换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得产品，重结晶后得白色固体1.58g, 收率74.9%。
实施例11
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐（化合物D）的合成
实施例1：向反应瓶中加入1.2g C1, 10mL 无水氯化氢甲醇溶液，加热至50℃反应，原料消失后，减压浓缩除去残余的氯化氢和甲醇，残余物用甲基叔丁基醚浆洗，过滤、烘干后得白色固体D 0.43g, 收率61.4%。核磁氢谱检测结果表明，产品结构正确。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δppm 4.13-4.19(m,1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.55(brs, 3H), 1.68-1.82(m, 4H), 1.46-1.55(m, 2H)。
实施例12
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐（化合物D）的合成
向反应瓶中加入1.5g C2, 20mL 无水氯化氢甲醇溶液，25℃反应至原料消失，减压浓缩除去残余的氯化氢和甲醇，残余物用甲基叔丁基醚浆洗，过滤、烘干后得白色固体D0.82g, 收率68.9%。
实施例13
(1S,3R)-3-羟基环戊基-1-氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入1.2g C1, 甲醇钠，10mL甲醇，搅拌后溶清，加热至35℃反应，原料消失后，加入冰水淬灭反应，然后加入二碳酸二叔丁酯反应。反应完全后，蒸馏除去甲醇，水相用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经过干燥、过滤、浓缩后得产品，放置后固化，重量0.77g,收率75.0%。核磁氢谱检测结果表明，产品结构正确。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δppm 5.15(brs,1H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.0(brs,1H), 2.67(brs, 1H),1.94-2.06(m, 2H), 1.70-1.77(m, 3H), 1.57-1.60(m, 1H), 1.41(s, 9H)。
实施例14
(1S,3R)-3-羟基环戊基-1-氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2.7g C2, 四氢呋喃，搅拌溶解完全后，再加入2M氢氧化锂溶液，将混和液加热至50℃反应，水解反应完全后，再加入二碳酸二叔丁酯反应。加入甲基叔丁基醚萃取，萃取液经过干燥、过滤、浓缩后得产品，重量2.33g, 收率73.7%。
实施例15
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐（化合物D）的合成
向反应瓶中加入4.2g (1S,3R)-3-羟基环戊基-1-氨基甲酸叔丁酯, 30毫升甲基叔丁基醚，搅拌溶解完全，降温至0℃，通入氯化氢气体至反应完成全，过滤，收集滤饼，烘干后得白色固体2.16g, 收率75.0%。

Claims (4)

1.一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐(化合物D)的制备方法，其特征在于，化合物C通过酸性环境水解或碱性环境水解而得到，
Figure FDA0004171069050000011
其中，R1为苯基或甲基，
手性羟基酸为原料，与羟胺反应生成手性的N-酰基羟胺A，N-酰基羟胺A再与环戊二烯发生不对称Diels-Alder反应得到氮杂双环加成物，产物经过重结晶纯化操作得到单一的光学异构体B，化合物B通过催化氢化反应，开环得到化合物C，
其中，所述的碱性环境为甲醇钠、甲醇、二碳酸二叔丁酯，再通入氯化氢气体成盐；
或，所述的碱性环境为氢氧化锂、四氢呋喃、二碳酸二叔丁酯，再通入氯化氢气体成盐。
2.如权利要求1所述的方法，化合物C通过酸性环境水解，制备得到化合物D的方法，其中所述的酸性环境为无水氯化氢的甲醇溶液。
3.如权利要求2所述的方法，所用催化剂的Pd/C。
4.通式化合物C，
Figure FDA0004171069050000012
其中R1为苯基。
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