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CN110540521A - 八氢戊搭烯类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 - Google Patents

八氢戊搭烯类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 Download PDF

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CN110540521A CN201810521853.8A CN201810521853A CN110540521A CN 110540521 A CN110540521 A CN 110540521A CN 201810521853 A CN201810521853 A CN 201810521853A CN 110540521 A CN110540521 A CN 110540521A
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Beijing Nuocheng Jianhua Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种新的调控或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)活性的八氢戊搭烯类化合物，其制备方法及其在医药学上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或其可药用的盐治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的方法以及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明还涉及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

八氢戊搭烯类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的调控或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的含有八氢戊搭烯类化合物或其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、所述化合物或其可药用的盐的制备方法以及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防IDO介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途和其使用方法。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种含血红素的单体蛋白，广泛分布于除肝脏以外的组织中，催化色氨酸氧化降解成犬尿氨酸，是犬尿氨酸代谢途径的限速酶。色氨酸是T细胞增殖的必需氨基酸，同时也是合成神经递质的前体物质。如果细胞微环境中的色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸的水平增高，会导致T细胞停滞于G1中期，从而对T细胞的增殖、分化和活性产生影响。
IDO在正常细胞内呈低水平表达，但在很多肿瘤组织中过度表达，导致肿瘤局部色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成，进而介导肿瘤局部的T细胞免疫耐受，在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥了重要作用。如果IDO的活性受到抑制，肿瘤细胞周围的色氨酸代谢得到有效的阻止，可促进T细胞的生长，从而增强机体免疫系统对抗肿瘤的功能。因此，IDO抑制剂的研发已成为肿瘤免疫治疗药物研究的前沿热点。临床前研究显示IDO的选择性抑制剂INCB-024360单次给药能有效地把空白小鼠血浆IDO的活性抑制在IDO缺陷小鼠的水平，重复给药阻碍了CT26肿瘤的扩大(Koblish et.al，Mol.Cancer Ther.2010,9,489-98)。
IDO抑制剂还可以与其它抗肿瘤小分子药物及免疫检查点抑制剂，比如CTLA-4、PD-1和PD-L1等抗体进行联合治疗，以加强药物的抗肿瘤疗效。小分子IDO抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合免疫治疗处于临床试验中，比如indoximod/ipilimumab、epacadostat/pembrolizumab、epacadostat/nivolumab、indoximod/MEDI-4736等的联合治疗临床试验。初步临床结果显示IDO小分子抑制剂和PD-1联合用药，具有附加效应，在多种肿瘤治疗上取得良好的疾病控制率，且比PD-1/CTLA-4副作用小，展现出广阔的肿瘤免疫治疗前景(AACR，2017；ASCO，2017)。
除了癌症，IDO还与其他很多疾病相关，比如免疫抑制、慢性感染、病毒感染、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿关节炎)、神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)等。因此，IDO抑制剂具有巨大的治疗价值。
目前小分子IDO抑制剂药物还处于临床试验阶段，除了Incyte的INCB-024360(epacadostat)，还有NewLink Genetics的indoximod和百时美施贵宝的BMS-986205等。
由于IDO抑制剂在单独和联合免疫治疗多种肿瘤以及其它疾病中所展示的前景，其开发吸引了众多生物制药公司的关注，现已公开了一系列的IDO抑制剂的专利申请，其中包括WO2006122150A1、WO2011056652A1、WO2013069765A1、WO2014186035A1、WO2015002918A1、WO2016073738A2、WO2016073770A1、WO2016181348A1、WO2016161960A1、WO2017079669A1等等，但仍需开发新的化合物，其具有更好成药性和在免疫治疗中更高的应答率。经过不断努力，本发明设计了具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抑制IDO活性的效果和作用。
发明内容
本发明提供作为IDO抑制剂的一种通式(I)所示的化合物：
或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环D为任选取代的苯环或5-6元杂芳环；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或4-7元杂环基；或者，R1和R2与连接的碳原子共同形成一任选含有选自O、N和S的杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地选自H或C1-4烷基；
A为N或CR5；
B为N或CR6；
L为键、-O-或-CR7R8-；
C为任选取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、OH，或任选取代的C1-4烷基或-O-C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基。
本发明的一个实施方案涉及上述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环D为任选取代的苯环或6元杂芳环；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；
R3和R4各自独立地选自H或CH3；
A为N或CH；
B为N或CH；
L为键或-O-；
C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，所述化合物为通式(II)所示的化合物：
其中：
环D为任选取代的苯环或吡啶环；
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基；
A为N或CH；
C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的5-10元杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中环D为任选被卤素、氰基、-SF5、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-O-卤代C1-4烷基取代的苯环或吡啶环。
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物，其中C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的喹啉基或吡啶基，特别是氟代喹啉基。
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物，其中R1为C1-4烷基、R2为H，特别是R1为甲基、R2为H。
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物，其为以下通式(IIIa)-(IIIc)的化合物：
本发明的另一个实施方案涉及上述任一实施方案所述的化合物，其为以下通式(IV)的化合物：
本发明的另一个实施方案涉及上述通式(IV)所示的化合物，其中R1为甲基。
本发明的一个实施方案涉及上述通式(I)所示的化合物，其中所述化合物选自：
或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式。
本发明化合物对Hela细胞中IDO的活性具有显著抑制效应，优选其IC50小于200nM，更优选IC50小于50nM。
因此本发明化合物可用于治疗或者预防IDO介导的相关性疾病，包括但不限于癌症、免疫抑制、慢性感染、病毒感染、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿关节炎)、神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)等。本发明化合物用于治疗或者预防IDO相关性肿瘤，包括但不限于前列腺癌、结肠癌、直肠癌、膜腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤及基底癌)、间皮内膜癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌及非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌，胶质母细胞瘤、间皮瘤、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤等。因此，再一方面，本发明提供一种治疗或者预防IDO介导的疾病(例如所述肿瘤)的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明所述化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物、或包含所述化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为药物或者用于医药用途的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物，其用于治疗或者预防IDO介导的疾病，例如癌症、免疫抑制、慢性感染、病毒感染、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿关节炎)、神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)等。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物、或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防IDO介导的疾病，例如肿瘤和免疫抑制。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物和至少一种额外的药物，其中所述至少一种额外的药物为化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂(比如免疫检查点抑制剂)、神经相关疾病调节剂或抗感染剂。
根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。
本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
具体实施方式
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围，例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是任选取代的。
“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至8个、3至7个或3至6个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的双或三环，如十氢萘基。所述环烷基可以是任选取代的。
“杂环基或杂环”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状基团，其包括3至20个环原子，例如可以是3至14个、3至12个、3至10个、3至8个、3至6个或5至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，更优选3至10个环原子，更优选4至7个环原子，最优选5或6个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环己烷基和氮杂环丁烷基。多环杂环基包括稠合、桥接或螺多环杂环基，如八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷等等。所述杂环基或杂环可以是任选取代的。
“芳基或芳环”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括:
所述芳基或芳环可以是任选取代的。
“杂芳基或杂芳环”指包含5至14个环原子的杂芳族体系，其中1至4个环原子选自包括氧、硫和氮的杂原子。杂芳基优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包括:
所述杂芳基或杂芳环可以是任选取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“任选”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该表述包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该表述包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“任选取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。所述取代基包括但不限于卤素、氰基、硝基、氧代、-SF5、C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)N(R′)OR″、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-N(R′)C(O)OR″、-N(R′)C(O)R″、-N(R′″)C(O)NR′R″、-N(R′)S(O)2R″、-S(O)mR′(m为1或2)、-S(O)2NR′R″等，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-N(R′)C(O)OR″、-N(R′)C(O)R″、-N(R′″)C(O)NR′R″、-N(R′)S(O)2R″、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″等取代基所取代。R′、R″和R′″各自独立地选自H、任选含有选自N、O和S的杂原子的C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基等取代基所取代；在同一个氮原子上的R′和R″任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环。
“异构体”指具有相同分子式但其原子结合的形式或顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括光学异构体、几何异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅限于化合物的命名或化学结构式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
“同位素”包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
“前药”是指本发明的化合物可以以前药的形式给予。前药是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键。这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
“可药用的盐”或者“药学上可接受的盐”是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
“药物组合物”指含有一种或多种本文所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式以及其他组分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
因此，在本申请中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所述化合物”时，包括所有所述化合物形式，例如其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物。
在本文中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
在本文中，术语“治疗有效量”是指包括可有效抑制IDO的功能和/或治疗或防止所述疾病的本发明化合物的量。
合成方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献(可从SciFinder上查询)常规合成或购买。
本发明通式(I)所述的八氢戊搭烯类化合物可按照方法A所述路线合成：先把中间体酸A2变成酰氯或用酰胺缩合剂活化，再与(杂)芳胺A1偶联得到目标产物酰胺化合物A3。
方法A：
非手性的中间体酸A2按常规方法合成；手性中间体酸A2可按照方法B所述路线合成：B1中的一个酮用乙二醇保护，另一个酮在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应生成烃烯基三氟甲磺酸酯B2；B2与硼酸酯或硼酸C-B(OR)2通过Suzuki偶联反应得到B3，其经氢化还原和脱保护生成B4；B4进行Wittig反应生成一烯(反应中酯水解为酸，否则加碱促进酯水解)，接着氢化还原得到酸B5；B5先与酰氯(比如特戊酰氯)在碱催化下生成一酸酐，然后被手性助剂((R)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮的锂盐)取代生成B6；B6用强碱脱氢，再与碘甲烷反应得到B7，最后在碱催化下水解得到酸A2。
方法B：
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerASCEND-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDC13)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6120)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Poroshell120EC-C18，50×3.0mm，2.7μm色谱柱)或Waters Arc高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc.)、北京偶合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气气氛或氮气气氛下进行。
氩气气氛或氮气气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测使用安捷伦的液质联用仪(1260/6120)。反应进程的监测也可采用薄层色谱法(TLC)，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节，或者采用其它的溶剂体系。纯化化合物还采用Waters的质谱导向自动制备系统(质谱检测器：SQD2)，根据化合物的极性用适当的乙腈/水(含0.1％三氟乙酸或甲酸)或乙腈/水(含0.05％氨水)梯度于20mL/min的流速洗脱反相高压柱(XBridge-C18，19×150mm，5μm)。
实施例1
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺
第一步
(3aR,6aS)-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5(3H)-酮
向(3as,6as)-四氢戊搭烯-2,5(1H,3H)-二酮1a(100g，725mmol)、乙二醇(40.4g，652mmol)和甲苯(1.6L)的混合物中加入对甲苯磺酸(12.4g，72.4mmol)，将反应混合物加热至100℃，搅拌10小时。冷却至室温，减压除去溶剂。残余物加入水，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到目标产物(3aR,6aS)-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5(3H)-酮1b(53g，黄色油状物)，产率：40％。
MS m/z(ESI):183[M+1]
第二步
(3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基三氟甲磺酸酯
将化合物(3aR,6aS)-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5(3H)-酮1b(52g，287mmol)溶于四氢呋喃(480mL)，冷却至-50℃，加入二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，176.5mL，344.3mmol)，搅拌1小时。加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(123g，344.3mmol)，反应液升到室温，搅拌5小时。用饱和氯化铵溶液(350mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到目标产物(3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基三氟甲磺酸酯1c(72g，棕色油状物)，产率：80％。
MS m/z(ESI):315[M+1]
第三步
2-甲基-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)吡啶
将反应混合物(3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基三氟甲磺酸酯1c(9.55g，30.4mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(5g，36.5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.24g，1.52mmol)、碳酸钠(6.44g，60.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(10mL)氮气保护下加热至110℃，搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标产物2-甲基-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)吡啶1d(6g，黄色油状物)，产率：77％。
MS m/z(ESI):258[M+1]
第四步
4-((3aR,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)-2-甲基吡啶
反应混合物2-甲基-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)吡啶1d(6g，23.3mmol)、钯碳(10％，1.0g)和甲醇(200mL)在氢气气氛下室温搅拌过夜。过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到目标产物4-((3aR,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)-2-甲基吡啶1e(5g，淡黄色油状物)，产率：83％。
MS m/z(ESI):260[M+1]
第五步
(3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮
将化合物4-((3aR,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)-2-甲基吡啶1e(5g，19.3mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，20mL)和甲醇(20mL)，室温搅拌12小时。减压浓缩，得到目标产物(3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮1f(4g，黄色固体)，产率：96％。
MS m/z(ESI):216[M+1]
第六步
2-((3aR,6aS,E)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸
将2-(二乙氧基磷基)乙酸乙酯(6.25g，27.9mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(60％，1.5g，37.2mmol)，0℃下搅拌2小时。加入(3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮1f(4g，18.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，升至室温，搅拌11.5小时。调节溶液pH至弱酸性，减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷甲醇(10/1)的混合溶剂，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标产物2-((3aR,6aS,E)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸1g(1.5g，淡黄色油状物)，产率：31％。
MS m/z(ESI):258[M+1]
第七步
2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸
反应混合物2-((3aR,6aS,E)-5-(2-甲基吡啶-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸1g(1.5g，5.83mmol)、钯碳(10％，0.3g)和甲醇(30mL)在氢气气氛下室温搅拌8小时。过滤，减压浓缩，得到目标产物2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸1h(1.2g，淡绿色油状物)，产率：79％。
MS m/z(ESI):260[M+1]
第八步
(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮
将2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸1h(1.2g，4.63mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入草酰氯(2.94g，23.1mmol)，升至室温，搅拌1小时。减压条件下除去溶剂，得到酰氯中间体。将(R)-4-苯甲基恶唑烷-2-酮(0.985g，5.56mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，2.8mL，6.95mmol)，滴加完后在同样的温度下搅拌1小时。然后加入上述酰氯的四氢呋喃(20mL)溶液，-78℃下继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×5)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化，得到目标产物(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮1i(1.4g，淡黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI):419[M+1]
第九步
(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮
将(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮1i(0.5g，1.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至-70℃，缓慢滴加二(三甲基硅基)胺基钠的四氢呋喃溶液(2M，0.9mL，1.8mmol)，滴加完后在同样的温度下搅拌1.5小时。加入碘甲烷(170mg，1.2mmol)，-70℃下继续搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，升至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮1j(0.35g，无色油状物)，产率：68％。
MS m/z(ESI):433[M+1]
第十步
(2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸
将(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮1j(0.35g，0.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，冷却至0℃，加入双氧水溶液(30％，2mL)和氢氧化锂(78mg，3.24mmol)，回流10小时。用稀盐酸(2M)调节pH至6，减压除去溶剂。残余物加入二氯甲烷/甲醇＝5/1的混合溶剂(20mL)，过滤。滤液减压脱溶，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物(2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸1k(100mg，无色油状物)，产率：45％。
MS m/z(ESI):274[M+1]
第十一步
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺
将(2R)-2-((3aR,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸1k(40mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(67mg，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，室温搅拌1小时。减压浓缩，得到活性酯中间体。将4-氯苯胺(21mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氢化钠(60％，12mg，0.29mmol)，室温下搅拌0.5小时。加入上述活性酯中间体的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，室温搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(2-甲基吡啶-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺1(7mg，白色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI):383[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.23–7.16(m,2H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),3.05(tt,J＝12.2,6.2Hz,1H),2.64–2.43(m,2H),2.38(s,3H),2.21–2.06(m,5H),1.96–1.91(m,1H),1.35–1.25(m,2H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),1.07–0.92(m,2H)。
实施例2
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺
第一步
6-氟-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉
将反应混合物(3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基三氟甲磺酸酯1c(66g，210mmol)、(6-氟喹啉-4-基)硼酸(47g，250mmol)、碳酸钠(56g，525mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8.5g，10.5mmol)、二氧六环(1.2L)和水(250mL)加热至90℃，氮气保护下反应6小时。冷却至室温，加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机相合并后用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物6-氟-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉2a(47.3g，棕黄色油状物)，产率：73％。
MS m/z(ESI):312[M+1]
第二步
6-氟-4-((3aR,5s,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉
反应混合物6-氟-4-((3aR,6aS)-3,3a,4,6a-四氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉2a(47.3g，152mmol)、钯碳(10％，5g)和甲醇(250mL)在氢气氛围下室温搅拌4小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物6-氟-4-((3aR,5s,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉2b(31g，黄色油状物)，产率：66％。
MS m/z(ESI):314[M+1]
第三步
(3aR,5s,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮
将化合物6-氟-4-((3aR,5s,6aS)-六氢-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁戊环]-5-基)喹啉2b(31g，99mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中，加入盐酸(6M，10mL)，室温搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液(130mL)调节溶液pH＝8，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相合并后减压浓缩，得到目标产物(3aR,5s,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮2c(22.0g，粗品)，产率：83％。
MS m/z(ESI):270[M+1]
第四步
2-((3aR,5R,6aS,E)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸乙酯
将2-(二乙氧基磷基)乙酸乙酯(22g，98.1mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中，冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(60％，2.9g，122.7mmol)，氮气保护下反应0.5小时。然后将此反应液缓慢加入(3aR,5s,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮2c(22g，81.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，室温反应6小时。加水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相合并后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物2-((3aR,5R,6aS,E)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸乙酯2d(17g，黄色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI):340[M+1]
第五步
2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸乙酯
反应混合物2-((3aR,5R,6aS,E)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢戊搭烯-2(1H)-亚基)乙酸乙酯2d(17g，50.15mmol)、钯碳(10％，1g)和甲醇(200mL)在氢气氛围下室温反应4小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸乙酯2e(16.7g，黄色油状物)，产率：98％。
MS m/z(ESI):342[M+1]
第六步
2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸
将2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸乙酯2e(15.3g，45mmol)溶于乙醇(200mL)和水(50mL)，加入氢氧化钠(3.6g，90mmol)，加热至70℃，反应4小时。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(2M)调节反应液pH为4，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后减压浓缩，得到目标产物2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸2f(12.1g，黄色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI):314[M+1]
第七步
(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮
将化合物2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酸2f(400mg，1.27mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入三乙胺(259mg，2.55mmol)并在氮气气氛下冷却到-78℃，然后逐滴加入特戊酰氯(190mg，1.59mmol)。在0℃下搅拌一小时后，得到一个混悬液待用。
将(R)-4-苯甲基恶唑烷-2-酮(292mg，1.65mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却到-78℃，然后在氮气气氛下逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(2.4M，0.69mL，1.5mmol)。在-78℃下搅拌15分钟后，逐渐升温到0℃并搅拌15分钟。然后将生成的淡黄色溶液再次冷却到-78℃待用。
将上述混悬液冷却到-78℃，然后加入已经冷却到-78℃的淡黄色溶液。反应混合物逐渐升温至室温并继续搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮2g(510mg，类白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI):473[M+1]
第八步
(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮
将化合物(4R)-4-苯甲基-3-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)乙酰基)恶唑烷-2-酮2g(510mg，1.08mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，冷却到-50℃，然后加入二(三甲基硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，1.1mL，2.2mmol)。搅拌30分钟后，在此温度下加入碘甲烷(460mg，3.24mmol)并继续搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭后，逐渐升温到室温，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮2h(450mg，类白色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI):487[M+1]
第九步
(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸
将化合物(4R)-4-苯甲基-3-((2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰)恶唑烷-2-酮2h(450mg，0.92mmol)和四氢呋喃(15mL)混合，冷却到0℃，然后依次加入35％过氧化氢溶液(0.5mL)和氢氧化锂水溶液(1N，1mL，1mmol)。逐渐升温到室温后，继续搅拌1小时。重新冷却到0℃，缓慢加入甲酸(0.5mL)，然后在减压条件下除去溶剂。残余物用反相高效液相色谱纯化，得到目标产物(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸2i(250mg，淡黄色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI):328[M+1]
第十步
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺
将化合物(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸2i(50mg，0.15mmol)和4-氯苯胺(57mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.54mmol)。室温搅拌3小时后，减压条件下除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物(R)-N-(4-氯苯基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺2(18mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI):437[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝5.5Hz,1H),8.29–8.19(m,2H),7.96(d,J＝5.5Hz,1H),7.90(ddd,J＝9.3,8.0,2.7Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),7.37–7.26(m,2H),4.16–4.03(m,1H),2.82(dt,J＝15.8,7.8Hz,2H),2.48(td,J＝17.3,8.5Hz,2H),2.40(dt,J＝15.7,6.8Hz,1H),2.31(dt,J＝13.6,7.4Hz,2H),2.12(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),1.73–1.59(m,2H),1.32–1.14(m,5H)。
实施例3
(R)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)-N-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)丙酰胺
将化合物(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸2i(60mg，0.18mmol)和4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺3a(118mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.54mmol)。室温搅拌5小时后，减压条件下除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物(R)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)-N-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)丙酰胺3(12mg，白色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI):529[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(dt,J＝10.0,3.7Hz,2H),7.95(d,J＝5.5Hz,1H),7.89(ddd,J＝9.3,8.0,2.7Hz,1H),7.84–7.72(m,4H),4.14–4.02(m,1H),2.82(dt,J＝15.8,7.9Hz,2H),2.55–2.40(m,3H),2.37–2.25(m,2H),2.12(dd,J＝12.1,5.9Hz,1H),1.65(qd,J＝11.9,8.4Hz,2H),1.31–1.15(m,5H)。
实施例4
(R)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酰胺
将化合物(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸2i(100mg，0.31mmol)和6-甲氧基吡啶-3-胺4a(114mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(178mg，0.93mmol)。室温搅拌3小时后，减压条件下除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物(R)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酰胺4(57mg，白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI):434[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.99(s,1H),8.57(s,1H),8.44–8.31(m,2H),8.23(s,1H),8.05(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),4.22(d,J＝24.9Hz,4H),2.85(s,2H),2.64–2.42(m,3H),2.31(s,2H),2.09(s,1H),1.74(s,2H),1.43–1.16(m,5H)。
实施例5
(R)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺
将化合物(2R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酸2i(100mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，然后加入草酰氯(0.5mL)。搅拌3小时后，在减压条件下除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(2mL)得到一溶液。将该溶液逐滴加入5-氯吡啶-2-胺5a(119mg，0.93mmol)和三乙胺(189mg，1.86mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物(R)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)八氢戊搭烯-2-基)丙酰胺盐酸盐5(10mg，黄色固体)，产率：6.8％。
MS m/z(ESI):438[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.39–8.35(m,3H),8.27–8.17(m,2H),8.09–8.01(m,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),4.27–4.12(m,1H),2.86(s,2H),2.64(dd,J＝14.6,7.5Hz,1H),2.57–2.46(m,2H),2.35(ddd,J＝24.5,12.0,6.2Hz,2H),2.21–2.08(m,1H),1.82–1.66(m,2H),1.37–1.26(m,5H)。
以下实施例(实施例7-12)均参照实施例5的操作方法合成，但在操作中用不同的芳香胺代替5-氯吡啶-2-胺5a，表征数据如下表所示：
实施例6
N-(4-氯苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酰胺
第一步
(3aS,6aS)-5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
将(3aR,6aS)-5-羰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6a(5g，22.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，降温至-45℃，加入二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，17mL，34mmol)，搅拌1小时。分批次加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(12.7g，35.6mmol)，反应液升到室温，搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到目标产物(3aS,6aS)-5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6b(20g，棕色油状物)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):358[M+1]
第二步
(3aS,6aR)-5-(6-氟喹啉-4-基)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
将化合物(3aS,6aS)-5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6b(粗品，20g，22.2mmol)、6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉(4.9g，22.2mmol)、碳酸钠(4.8g，44.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(726mg，0.89mmol)、1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)氮气保护下加热至100℃，反应3小时。加水(200mL)稀释，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到目标产物(3aS,6aR)-5-(6-氟喹啉-4-基)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6c(7g，黄色油状物)，产率：89％。
MS m/z(ESI):355[M+1]
第三步
(3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
反应混合物(3aS,6aR)-5-(6-氟喹啉-4-基)-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6c(7g，19.8mmol)、钯碳(10％，1g)和甲醇(100mL)在氢气气氛下室温搅拌4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到目标产物(3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6d(6g，黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI):357[M+1]
第四步
6-氟-4-((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)喹啉
将化合物(3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯6d(6g，16.8mmol)溶于甲醇(80mL)和浓盐酸(10mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到目标产物6-氟-4-((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)喹啉6e(8g，黄色油状物，盐酸盐)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):257[M+1]
第五步
2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸叔丁酯
反应混合物6-氟-4-((3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)喹啉6e(61％含量，470mg，0.98mmol)、2-溴丙酸叔丁酯(308mg，1.47mmol)、碳酸钾(271mg，1.96mmol)和乙腈(10mL)在室温下搅拌2小时。加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到目标产物2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸叔丁酯6f(780mg，黄色油状物)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):385[M+1]
第六步
2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸
将化合物2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸叔丁酯6f(粗品，780mg，0.98mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和浓盐酸(3mL)，加热至40℃，搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，得到目标产物2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸6g(470mg，黄色油状物)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):329[M+1]
第七步
N-(4-氯苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酰胺
将化合物2-((3aR,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酸6g(粗品，470mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入4-氯苯胺(161mg，1.27mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(447mg，1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(253mg，1.96mmol)，室温搅拌1小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到的产物进一步用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物N-(4-氯苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氟喹啉-4-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙酰胺6(17mg，白色固体)，产率：4％。
MS m/z(ESI):438[M+1]
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.47–8.17(m,3H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),4.56–3.34(m,8H),2.60(brs,2H),2.08(brs,2H),1.75(brs,3H)。
IDO细胞内活性抑制测试
通过Ehrlich方法评估本发明的化合物对IFN-γ诱导的Hela细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的影响。
实验原理概述如下：在没有任何诱导条件下，Hela细胞中IDO表达低，但是一定浓度的IFN-γ能够诱导Hela细胞表达IDO，使其催化色氨酸生成N-甲酰基犬尿氨酸，其可被三氯乙酸水解生成犬尿氨酸，然后和Ehrlich试剂发生显色反应，从而检测到IDO的活性，在490nm处吸光度(OD490)与IDO活性成正比。
将化合物用DMSO(Sigma，货号为D5879)溶解并稀释至5mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为2.29μM，每个浓度点再用不含FBS的DMEM培养基(ThermoFisher，货号为11995073)稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。Hela细胞(ATCC，货号为CCL-2)在含有10％FBS(GBICO，货号为10099-141)和100U/mL青链霉素混合液(ThermoFisher，货号为15140122)的DMEM完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，用0.25％胰酶(含EDTA)(ThermoFisher，货号为25200056)消化吹散后种植于96孔板(Corning，货号为3599)，每孔30000细胞(80μL DMEM培养基)，然后把96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜(18-20小时)。
过夜后每孔加入10μL DMEM稀释后的化合物，以及10μL 500ng/mL的INF-γ，轻轻混匀。该96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养，24小时后取出于室温2000×g离心5分钟，然后将上清液转移至反应板(Sigma，货号为CLS3695)，加二十分之一的三氯乙酸(Sigma，货号为T9159)，混合均匀后在60℃孵育。30分钟后，将反应板取出于室温2000×g离心5分钟，将上清液转移至干净反应板，加入等体积的Ehrlich试剂，混匀后室温孵育，15分钟后检测各孔的OD490。
该实验不加IFN-γ，用DMEM培养基替代组的OD490作为OD490100％抑制；加IFN-γ，并且DMSO终浓度为0.2％组的OD490作为OD4900％抑制。化合物对Hela细胞中IDO活性抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(OD490化合物-OD490100％抑制)/(OD4900％抑制-OD490100％抑制)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.,UK)软件通过以下公式拟合得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为S型曲线的底部平台值，Top为S型曲线的顶部平台值，X为待测化合物浓度的对数值，slope factor为曲线斜率系数。
部分代表性实施例化合物的活性数据如下：
化合物编号 IC<sub>50</sub> 化合物编号 IC<sub>50</sub>
1 A 2 A
3 A 4 A
5 A 6 A
7 A 8 A
9 B 10 B
11 A 12 A
A<50nM；50nM≤B<200nM
本发明的实施例化合物分别对细胞内IDO的活性具有显著抑制效应，优选IC50小于200nM，更优选IC50小于50nM。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物：
或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环D为任选取代的苯环或5-6元杂芳环；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或4-7元杂环基；或者，R1和R2与连接的碳原子共同形成一任选含有选自O、N和S的杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地选自H或C1-4烷基；
A为N或CR5；
B为N或CR6；
L为键、-O-或-CR7R8-；
C为任选取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、OH，或任选取代的C1-4烷基或-O-C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环D为任选取代的苯环或6元杂芳环；
R1和R2各自独立地选自H或任选取代的C1-4烷基；
R3和R4各自独立地选自H或CH3；
A为N或CH；
B为N或CH；
L为键或-O-；
C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其为以下通式(II)的化合物：
其中：
环D为任选取代的苯环或吡啶环；
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基；
A为N或CH；
C为任选被卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代的5-10元杂芳基。
4.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中环D为任选被卤素、氰基、-SF5、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-O-卤代C1-4烷基取代的苯环或吡啶环。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其为以下通式(IIIa)-(IIIc)的化合物：
其中：
环D、R1、A和C的定义如权利要求1-4中所述。
6.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其为以下通式(IV)的化合物：
其中：
环D和R1的定义如权利要求1-4中所述。
7.前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，所述化合物选自：
8.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式和药学上可接受的载体和赋形剂。
9.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式和至少一种额外的药物，其中所述至少一种额外的药物为化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂、神经相关疾病调节剂或抗感染剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述至少一种额外的药物为免疫检查点抑制剂。
11.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式或根据权利要求8-10任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防IDO介导的相关性疾病，特别是肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤选自前列腺癌、结肠癌、直肠癌、膜腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、皮肤癌、间皮内膜癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肉瘤、绒膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
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