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CN110511141B - 一种丙戊酰脲的合成方法 - Google Patents

一种丙戊酰脲的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丙戊酰脲的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明以商业化的原料异丙基丙二酸二酯为起始原料，采用一锅法在碱性条件下与烯丙基溴或烯丙基氯反应生成烯丙基异丙基丙二酸二甲酯后进行水解生成烯丙基异丙基丙二酸，所得烯丙基异丙基丙二酸进行热分解后进一步转化为酰氯，与尿素反应，得到丙戊酰脲；本发明合成路线只需两步或三步，整个过程中操作简单，物料易得成本低廉，收率高，适合于工业生产。

Description

一种丙戊酰脲的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及到一种丙戊酰脲的合成方法。
背景技术
丙戊酰脲在1923年首次由Riedel J.D.合成，1926年由Hoffmann-La Roche(霍夫曼·罗氏)公司以“司眠脲”作为催眠类药物上市销售；
2003年，日本盐野义制药株式会社(Shionogi﹠Co)推出解热和止痛功效的药物中还有该成分。如EVE Quick中添加了丙戊酰脲，与其他成分配合使用，使得EVE Quick成为止痛全能药，其功效有止痛生理痛、头痛、牙痛、咽喉痛、关节痛、肌肉痛、神经痛、腰痛、肩痛、拔牙后的疼痛、耳痛、骨折痛、外伤痛镇痛，畏寒、发热时解热。其需求量的不断扩大，一个适合大生产的安全环保可靠合成路线是非常必要的。
目前，已经被报道的关于丙戊酰脲的合成路线如下所示：
路线1：
Figure BDA0002195531130000011
此路线需要3步得到目标产物，第一步的产率仅为43％，产率低下；而且第一步中需要回流30多小时，消耗能源多，耗时长，致使成本增加。
路线2：
Figure BDA0002195531130000012
Figure BDA0002195531130000021
此路线虽然相较路线1提高了丙戊酰脲的产率，但也仅仅不到60％，且底物异戊酸酯化价格较贵，烯丙基溴的原子经济性差，总体成本较高。
因此，开发一种原料廉价易得且高效的合成丙戊酰脲的方法是有迫切需求的。
发明内容
本发明的目的解决技术问题是在于提供一种操作简单、路线简单、减少三废产生高产率的合成丙戊酰脲，该合成路线比较适合工艺大生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现，其反应步骤如下：
(1)异丙基丙二酸二酯和活化剂混合，然后加入烯丙基氯和碱试剂进行反应，反应完全后加入酸，即得烯丙基异丙基丙二酸；
(2)将步骤(1)中所得烯丙基异丙基丙二酸加热脱羧得到的2-异丙基-4-烯戊酸，然后在催化剂的作用下，与氯化试剂反应得到2-异丙基-4-烯戊酰氯，再与尿素反应得到丙戊酰脲；或者，不添加催化剂，将步骤(1)中所得烯丙基异丙基丙二酸加热脱羧得到的2-异丙基-4-烯戊酸与三光气直接反应得到2-异丙基-4-烯戊酰氯，再与尿素反应得到丙戊酰脲。
在本发明的一种实施方式中，所述催化剂相对烯丙基异丙基丙二酸的摩尔分数为2％-5％。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中活化剂为醇钠、正丁基锂或者氢化钠。
在本发明的一种实施方式中，所述醇钠为C1～C4烷基醇钠。
在本发明的一种实施方式中，所述异丙基丙二酸二酯的结构式如下所示：
Figure BDA0002195531130000022
其中，R为C1～C4烷基。进一步优选甲基。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中碱试剂包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中加酸后反应体系的pH为2-3。
在本发明的一种实施方式中，所述酸为盐酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应介质是非质子性有机溶剂，可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃任意一种。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应温度为0-70℃。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中异丙基丙二酸二酯与活化剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中异丙基丙二酸二酯与烯丙基氯的摩尔比为1:(1.0～1.2)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中脱羧的温度为140-180℃。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中是将烯丙基异丙基丙二酸在140-180℃条件下，直接加热15-20min，即得脱羧产物2-异丙基-4-烯戊酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中氯化试剂或者三光气与烯丙基异丙基丙二酸反应时的温度为30-50℃。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸、氯化试剂、催化剂的摩尔比1:(1.05～1.2):(0.02～0.05)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸、三光气、催化剂的摩尔比1:(1.05～1.2):(0.00～0.05)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸与尿素的摩尔比为1:1.0～1.1。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中氯化试剂包括氯化亚砜或五氯化磷。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的酰氯反应是在有机溶剂中进行的，有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二卤代乙烷等非质子性试剂中任意一种。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的缩合反应还包括加入有机碱。所述有机碱为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸、氯化试剂(或者三光气)、尿素、有机碱的当量比为1:1.03:1.05:1.05。其中当量比是指活性官能团之间的摩尔比。
在本发明的一种实施方式中，所述方法具体包括如下步骤：
(1)采用一锅法合成化合物3烯丙基异丙基丙二酸：
将异丙基丙二酸二酯(化合物1)和活化剂溶解于非质子性有机溶剂中，在20-70℃时加入烯丙基氯反应150-160min，然后加入碱试剂继续在该温度范围反应180-200min，最后加入盐酸调节pH＝2-3，分离除去无机物氯化钠后可得化合物3烯丙基异丙基丙二酸。
Figure BDA0002195531130000041
其中，R选择C1～C8烷基；
(2)合成化合物6丙戊酰脲：
将化合物3加入反应釜中加热到140-180℃，反应15-20min，可得中间产物化合物4，降温到40℃以下加入1,2-二氯乙烷、催化量的N,N-二甲基甲酰胺和适量的氯化试剂，反应120-130分钟可得中间体5；然后中间体5加入预先混合好的尿素的1,2-二氯乙烷溶液、有机碱，在80-83℃反应150-180min，可得化合物6丙戊酰脲；
或者，将化合物3加入反应釜中加热到140-180℃，反应15-20min，可得中间产物化合物4，降温到40℃以下加入1,2-二氯乙烷、适量的三光气，反应120-130分钟可得中间体5；然后中间体5加入预先混合好的尿素的1,2-二氯乙烷溶液、有机碱，在80-83℃反应150-180min，可得化合物6丙戊酰脲；
Figure BDA0002195531130000042
本发明的有益效果：
本发明方法从易得工业化原料开始，通过采用一锅法节减了生产处理过程，而且原子经济性好；同时通过局部步骤无溶剂化学反应，避免了一定量有机三废的产生；同时，本发明方法中第一步的取代产物的产率均达72.2％以上，较高可达87.6％；第二步的酰胺化过程的产率均达75％以上，较高可达85％，丙戊酰脲的总收率均达54.2％，较高可达74.5％，产率得到较大改善。
附图说明
图1为丙戊酰脲的核磁氢谱图；
图2为丙戊酰脲的合成路线图；
图3为丙戊酰脲的FTIR红外光谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
(1)制备烯丙基异丙基丙二酸：
Figure BDA0002195531130000051
将异丙基丙二酸二甲酯(100g，574mmol)和甲醇钠(40.3g,746mmol)溶剂于300mL四氢呋喃中，加热到60-66℃时反应150min后降温至40-46℃后加入烯丙基氯(52.7g,688.9mmol)反应70-80min，然后到50％后加入氢氧化钠水溶液(87g)进行40-45℃反应180-200min，室温下加入盐酸调节pH＝3-4,分相后用乙酸乙酯萃取三次水相；浓缩回收乙酸乙酯和四氢呋喃，得到烯丙基异丙基丙二酸(93.5g)，总收率为87.6％。
所得化合物2、3的结构表征数据如下：
化合物2：1HNMR(400M CDCl3)δ5.74-5.76(m,1H),5.04-5.10(d,J＝16Hz,2H),3.72(s,6H),2.65-2.66(d,J＝4Hz,2H),2.31-2.35(m,1H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)ppm.
化合物3：1HNMR(400M dMSO-d6)δ13.0(br,2H),5.65-5.75(m,1H),4.99-5.10(dd,J1＝20Hz,J2＝12Hz,2H),2.50-2.51(d,J＝4Hz,2H),2.1-2.17(m,1H),0.92-0.94(d,J＝8Hz,6H)ppm.
(2)制备丙戊酰脲：
Figure BDA0002195531130000052
将化合物3(60g,322mmol)加入反应釜中加热到140-180℃，反应15-20min，可得中间产物化合物4(44.8g,315mmol)，降温到40℃以下1,2-二氯乙烷(200mL)加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL，8.1mmol)和氯化亚砜(39.2g,330mmol)，反应120-130min可得中间体5；中间体5加入预先混合好的尿素(18.9g,315mmol)的1,2-二氯乙烷(57mL)混合液，随后加入吡啶(26.1g,330mmol)在80-83℃反应150-180min，过滤收集固体后，用水打浆固体，离心时用水洗涤固体可得丙戊酰脲46.8g，收率79％。
化合物4、6的结构表征数据如下：
化合物4：1HNMR(400M DMSO-d6)δ12.1(br,1H),5.68-5.78(m,1H),4.96-5.06(dd,J1＝8Hz,J2＝6Hz,2H),2.18-2.22(t,J＝6Hz,2H),2.07-2.11(m,1H),1.75-1.80(m,1H),0.88-0.92(dd,J1＝J2＝8Hz,6H)ppm.
化合物6：1HNMR(400M DMSO-d6)δ10.15(br,1H),7.86(br,1H),7.21(br,1H),5.63-5.74(m，1H),5.04(s,1H),4.95-5.00(m,1H),2.31-2.51(m,1H),2.20-2.27(m,2H),1.74-1.79(m,1H),0.86-0.90(ddt,J1＝8Hz,J2＝4H,6H)ppm.
实施例2
参照实施例1，将步骤(1)中的异丙基丙二酸二甲酯替换为异丙基丙二酸二乙酯(120g，593.7mmol)其他条件不变，得到烯丙基异丙基丙二酸79.8g，收率为72.2％。
参照实施例1，将步骤(2)中的加入三光气(32.62g，110mmol)替代氯化亚砜，不加入N,N-二甲基甲酰胺，其他条件不变，可得丙戊酰脲50.5g，收率85％。
实施例3
参照实施例1，将步骤(1)中的甲醇钠替换为60％氢化钠(25.3g,631mmol)，其他条件不变，得到烯丙基异丙基丙二酸94.4g，收率为85.4％。
参照实施例1，将步骤(2)加入三乙胺(33.3g,330mmol)替换吡啶，其他条件不变，可得丙戊酰脲44.5g，收率75％。
实施例4
步骤(1)参照实施例1得到烯丙基异丙基丙二酸。
参照实施例1，将步骤(2)中氯化亚砜替换为五氯化磷(68.7g,330mmol)羰基活化剂，其他条件不变，得到酰胺化产物丙戊酰脲47.5g，收率80％。
对比例1
参照实施例1，将步骤(1)中的甲醇钠替换为氢氧化钾(48.3g,861mmol),其他条件不变，得到烯丙基异丙基丙二酸33.2g，收率为30％。
对比例2
步骤(1)参照实施例得到烯丙基异丙基丙二酸。
参照实施例1，将步骤(2)中加入DMF(2.5mL,32mmol)，其他条件不变，制得的酰胺化产物丙戊酰脲41.0g，收率为65％。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.一种丙戊酰脲的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将异丙基丙二酸二酯和活化剂溶解于非质子性有机溶剂中，在20-70℃时加入烯丙基氯反应150-160min，然后加入碱试剂继续在该温度范围反应180-200min，最后加入盐酸调节pH＝2-3，分离除去无机物氯化钠后得到烯丙基异丙基丙二酸；所述活化剂为C1～C4烷基醇钠或者氢化钠；
(2)将步骤(1)中所得烯丙基异丙基丙二酸加热脱羧得到的2-异丙基-4-烯戊酸，然后在催化剂的作用下，与氯化试剂反应得到2-异丙基-4-烯戊酰氯，再将2-异丙基-4-烯戊酰氯与尿素在有机碱的作用下反应得到丙戊酰脲；所述催化剂相对烯丙基异丙基丙二酸的摩尔分数为2％-5％；所述氯化试剂包括氯化亚砜、五氯化磷；
催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；有机碱为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异丙基丙二酸二酯的结构式如下所示：
Figure FDA0003528451200000011
其中，R为C1～C4烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述R为甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中异丙基丙二酸二酯与活化剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中是将烯丙基异丙基丙二酸在140-180℃条件下，直接加热15-20min，即得脱羧产物2-异丙基-4-烯戊酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸与氯化试剂反应时的温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯化试剂与烯丙基异丙基丙二酸的摩尔比(1.05～1.2):1。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的非质子性有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中任意一种。
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