CN110507626B

CN110507626B - 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法

Info

Publication number: CN110507626B
Application number: CN201910888437.6A
Authority: CN
Inventors: 江鸿; 赵利军; 吕传涛; 刘玉芹; 陈立叶; 郭艺
Original assignee: Shandong Xinchuang Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shandong Xinchuang Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-09-19
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2020-08-18
Anticipated expiration: 2039-09-19
Also published as: CN110507626A

Abstract

本公开提供了一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，将总药用辅料的含水量提高5.5～7.0wt.％，将盐酸伐地那非三水合物和内加药用辅料混合后进行干法制粒，将干法制粒获得的颗粒与外加药用辅料混匀、压片、包衣，获得盐酸伐地那非片；其中总药用辅料包括内加药用辅料和外加药用辅料。本公开的制备方法，在不影响制剂溶出的前提下，提高了盐酸伐地那非三水合物药物组合物的稳定性。

Description

一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法

技术领域

本公开涉及一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

盐酸伐地那非三水合物是德国拜耳制药公司开发上市的一种高选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5)，主要通过特异性抑制PDE-5酶的活性发挥治疗作用，用于治疗男性阴茎勃起功能障碍，是迄今起效最迅速的药物。该药与同类产品相比，具有起效快，药效持久、耐受性好，副作用小、安全性好等特点，而且服用方便，不受食物和酒精影响。服用伐地那非后临床报告显示15分钟35％的人起效，30分钟至1小时有效率达81％，半衰期等同于西地那非，伐地那非对PDE-5的抑制能力是西地那非的5倍。

盐酸伐地那非片(薄膜包衣片)于2003年美国FDA批准上市，于2010年被列为参比制剂(RLD)，目前已在全球60多个国家上市。于2004年，CFDA批准上市盐酸伐地那非片(规格：5mg、10mg和20mg)，商品名：艾力达，处方组成为盐酸伐地那非三水合物、微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及包衣剂(成分：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，黄色氧化铁，和红色氧化铁)。

德国拜耳制药公司申请的中国专利CN 1681481A，公开日：2005年10月12日，公开了包含盐酸伐地那非三水合物的药物，权利要求保护的是盐酸伐地那非三水合物的制备方法以及包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂。该专利为盐酸伐地那非片专利，公开了包衣片剂的组成及含量：盐酸伐地那非三水合物占重量的0.1～70％，崩解剂占重量的0.1～10％，润滑剂占重量的0.1～2％，并且任选，还包含助流剂及部分填充剂。由于片剂包衣过程中，三水合物会部分或完全脱水，活性成分以多种多晶型和假多晶型形式不均匀的存在，该专利通过制剂包衣过程引入潮湿的空气，把片子弄湿，获得均匀和可再现形式的盐酸伐地那非三水合物。但是，本公开发明人研究发现，由于包衣工艺过程中接触潮湿的空气，湿度太大，水分干燥不及时，易产生粘锅、夹片、麻片、包衣增重不均一等现象。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，提高盐酸伐地那非三水合物药物组合物的稳定性，解决片剂包衣过程由于湿度太大造成的粘锅、夹片、麻片、包衣增重不均一等现象。

为了实现上述目的，本公开的技术方案为：

一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，将总药用辅料的含水量提高5.5～7.0wt.％，将盐酸伐地那非三水合物和内加药用辅料混合后进行干法制粒，将干法制粒获得的颗粒与外加药用辅料混匀、压片、包衣，获得盐酸伐地那非片；其中总药用辅料包括内加药用辅料和外加药用辅料。

本公开经过研究发现，当将药用辅料固有含水量提高5.5～7.0wt.％时，能够提高盐酸伐地那非三水合物药物组合物的稳定性，避免盐酸伐地那非三水合物在干法制粒、压片、包衣过程中丢失结晶水。

本公开的有益效果为：

本公开以盐酸伐地那非三水合物为主要成分，采用提高药用辅料固有含水量的方式，使得制剂干法制粒、压片、包衣过程中盐酸伐地那非三水合物一直处于稳定状态，不会丢失结晶水，提高了盐酸伐地那非三水合物药物组合物的稳定性，同时有效避免了为保持盐酸伐地那非三水合物片剂包衣过程引入潮湿的空气造成的粘锅现象。

附图说明

构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。

图1为本公开实施例1～4制备的盐酸伐地那非片在pH6.8溶出介质中的溶出曲线对比图；

图2为本公开实施例1～4制备的盐酸伐地那非片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图3为本公开实施例1～4制备的盐酸伐地那非片在pH4.5溶出介质中的溶出曲线对比图；

图4为本公开实施例1～4制备的盐酸伐地那非片在水溶出介质中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

鉴于盐酸伐地那非片在包衣过程中引入潮湿的空气导致的粘锅、夹片、麻片、包衣增重不均一等现象，本公开提出了一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法。

本公开的一种典型实施方式，提供了一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，将总药用辅料的含水量提高5.5～7.0wt.％，将盐酸伐地那非三水合物和内加药用辅料混合后进行干法制粒，将干法制粒获得的颗粒与外加药用辅料混匀、压片、包衣，获得盐酸伐地那非片；其中总药用辅料包括内加药用辅料和外加药用辅料。

本公开的提出是基于CN 1681481A提出的，本公开发明人在研究过程中发现，在包衣制成片剂后，常常会产生粘锅、夹片、麻片、包衣增重不均一等现象。经过进一步研究，产生这一现象的原因是在制剂包衣过程引入潮湿的空气导致的。由于在片剂包衣过程中三水合物会部分或完全脱水，导致活性成分的药物活性降低，因而引入潮湿空气的目的是将部分或完全脱水的盐酸伐地那非重新水合成三水合物。为了解决引入潮湿空气重新水合成三水合物与易产生粘锅、夹片、麻片、包衣增重不均一等现象的矛盾，本公开发明人认为如何保证三水合物在包衣过程中的稳定性是关键，即避免三水合物的脱水。

本公开经过研究发现，当将药用辅料固有含水量提高5.5～7.0wt.％时，能够提高盐酸伐地那非三水合物药物组合物的稳定性，避免盐酸伐地那非三水合物在干法制粒、压片、包衣过程中丢失结晶水。若药用辅料固有含水量较低时，会导致部分盐酸伐地那非三水合物脱水，而若药用辅料固有含水量较高时，会破坏盐酸伐地那非三水合物的晶型，从而影响药效。

该实施方式的一种或多种实施例中，将内加药用辅料含水量提高5.5～7.0wt.％。内加药用辅料与盐酸伐地那非三水合物直接混合制成，当将内加药用辅料含水量提升时，能够更好的保证盐酸伐地那非三水合物的稳定性。

该实施方式的一种或多种实施例中，所述总药用辅料包括微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、润滑剂。

该实施方式的一种或多种实施例中，内加药用辅料包括微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅；外加药用辅料包括润滑剂。

该系列实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。

该系列实施例中，外加药用辅料包括微晶纤维素。

该系列实施例中，将微晶纤维素的含水量提高5.5～7.0wt.％。与交联聚维酮、胶态二氧化硅、润滑剂相比，向微晶纤维素中加湿，能够保证药用辅料的含水量保持稳定不变，从而进一步保证盐酸伐地那非三水合物的稳定性。

该系列实施例中，一部分微晶纤维素的含水量提高，另一部分微晶纤维素的含水量不变，含水量提高的微晶纤维素与含水量不变的微晶纤维素的质量比不低于7:3。通过实验表明，该条件下，能够保证盐酸伐地那非三水合物的稳定性。

该系列实施例中，含水量不变的微晶纤维素的一部分作为内加药用辅料，另一部分作为外加药用辅料。

该实施方式的一种或多种实施例中，提高含水量的方式为雾化加水。该方式能够保证水分在药用辅料中的均匀性。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。

本实施例中的处方组成与原研制剂(艾力达)处方一致。

实施例1

盐酸伐地那非片处方：规格20mg(以伐地那非计)，处方量为1000片，如表1所示。

表1

制备方法：

(1)取微晶纤维素，置于湿法制粒机中，雾化加水，制备符合质量要求的高含水量微晶纤维素(加湿，干燥失重6.9wt.％)，然后密封放置一天，备用；

(2)按照处方比例称取盐酸伐地那非三水合物和内加微晶纤维素(加湿)、交联聚维酮、胶态二氧化硅，进行干法制粒；

(3)将所得颗粒与处方比例的外加硬脂酸镁混匀，压片、包衣，即得盐酸伐地那非片。

实施例2

盐酸伐地那非片处方：规格20mg(以伐地那非计)，处方量为1000片，如表2所示。

表2

制备方法：

(1)取微晶纤维素，置于湿法制粒机中，雾化加水，制备符合质量要求的高含水量微晶纤维素(加湿，干燥失重5.5wt.％)，然后密封放置一天，备用；

实施例3

盐酸伐地那非片处方：规格20mg(以伐地那非计)，处方量为1000片，如表3所示。

表3

制备方法：

(2)按照处方比例称取盐酸伐地那非三水合物和内加微晶纤维素(加湿)、微晶纤维素(常规)、交联聚维酮、胶态二氧化硅，进行干法制粒；

实施例4

盐酸伐地那非片处方：规格20mg(以伐地那非计)，处方量为1000片，如表4所示。

表4

制备方法：

(3)将所得颗粒与处方比例的外加微晶纤维素(常规)、硬脂酸镁混匀，压片、包衣，即得盐酸伐地那非片。

比较例1

盐酸伐地那非片处方：规格20mg(以伐地那非计)，处方量为1000片，如表5所示。

表5

制备方法：

(1)取微晶纤维素，密封放置一天，备用；

(2)按照处方比例称取盐酸伐地那非三水合物和内加微晶纤维素(常规)、交联聚维酮、胶态二氧化硅，进行干法制粒；

比较例2

表1

制备方法：

(1)取微晶纤维素，置于湿法制粒机中，雾化加水，制备符合质量要求的高含水量微晶纤维素(加湿，干燥失重8.0wt.％)，然后密封放置一天，备用；

实验例1

水分对比：实施例1为自制理论水分含量高(6.9wt.％)的微晶纤维素制备的样品，实施例2为自制理论水分含量低(5.5wt.％)的微晶纤维素制备的样品。实施例3和实施例4为部分自制高水分微晶纤维素和部分常规微晶纤维素混合后制备的样品，其中微晶纤维素髙湿与常规比例为7:3，实施例4与实施例3不同之处为部分常规微晶纤维素外加，外加量为微晶纤维素总量的1/10。比较例1为常规微晶纤维素(3.6wt.％)制备的样品，比较例2为自制理论水分含量高(8.0wt.％)的微晶纤维素制备的样品。

取实施例1～4样品、比较例1、2样品，照水分测定法(中国药典2015年版通则0832第一法)，含水分不得小于5.5％(JX20160197进口药品注册标准)。结果见表5。

结果表明，实施例1和实施例2只用自制高水分微晶纤维素制备的样品水分符合标准要求；实施例3和实施例4混合使用高湿和常规微晶纤维素(7:3)的样品水分符合标准要求。通过调整髙湿和常规的微晶纤维素比例可能会得到水分合格的样品。比较例1只用常规微晶纤维素制备的样品，水分含量不合格；比较例2只用自制高水分微晶纤维素制备的样品，水分含量合格，但是由于物料含水量较大，造成压片过程粘冲。

表5：水分含量测定结果

样品	物料理论含水量(％)	制剂实际含水量(％)
			实施例1	6.83	6.105
实施例2	5.72	5.585
			实施例3	6.05	5.752
实施例4	6.05	5.621
			比较例1	4.20	3.767
比较例2	7.72	6.926

实验例2

溶出曲线对比：取实施例1～4样品、比较例1、2样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)进行溶出曲线测定，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行溶出定量测定。

结果表明，通过对比实施例1～4，只用自制高水分微晶纤维素制备的样品溶出比混合使用高湿和常规微晶纤维素(7:3)的样品溶出慢，外加部分常规微晶的实施例溶出最快；实施例1～4、比较例2与原研制剂(艾力达)在pH6.8溶出介质中溶出曲线的相似因子f₂均大于50，与原研制剂(艾力达)的溶出行为相似；比较例1与原研制剂(艾力达)在pH6.8溶出介质中溶出曲线的相似因子f₂小于50，与原研制剂(艾力达)的溶出行为不相似；实施例1～4、比较例1、2样品与原研制剂(艾力达)在pH1.0、pH4.5、水溶出介质中溶出曲线15min的累积溶出度均大于85％，与原研制剂(艾力达)的溶出行为相似；结果见表6、图1～图4。

表6：溶出曲线对比结果

综上所述，本公开提供了一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，采用本公开方法制备的盐酸伐地那非片，水分、溶出曲线等质量指标均符合标准号JX20160197的盐酸伐地那非进口药品注册标准，保证了产品的质量。

以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims

1.一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，其特征是，将盐酸伐地那非三水合物、含水量提高的微晶纤维素和其他内加药用辅料混合后进行干法制粒，将干法制粒获得的颗粒与外加药用辅料混匀、压片、包衣，获得盐酸伐地那非片；内加药用辅料包括交联聚维酮、胶态二氧化硅；外加药用辅料包括润滑剂和含水量不变的微晶纤维素；所述含水提高的微晶纤维素含水量为5.5-6.9 wt.%；提高微晶纤维素含水量的方式为雾化加水；所述含水量不变的微晶纤维素为常规的微晶纤维素。

2.如权利要求1所述的稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，其特征是，润滑剂为硬脂酸镁。

3.如权利要求1所述的稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法，其特征是，含水量提高的微晶纤维素与含水量不变的微晶纤维素的质量比不低于7:3。