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CN110498750B - 一种(r)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种(r)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种(R)‑4‑羟基‑1‑甲氧基丁‑2‑基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。本发明公开的合成方法包括：(A)将化合物1与N‑甲基吗啉和氯甲酸异丁酯反应得到化合物2；(B)将化合物2与氧化银和碘甲烷反应得到化合物3；(C)将化合物3加入到盐酸与乙醇的混合液中加热至回流反应得到化合物4；(D)将化合物4与湿钯碳反应得到化合物5；(E)将化合物5与甲基叔丁基醚和BOC酸酐反应得到化合物6；(F)将化合物6与硼氢化钠和甲醇反应得到化合物7，即得(R)‑4‑羟基‑1‑甲氧基丁‑2‑基氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的合成方法反应温和、方法简单，各步产物收率高。

Description

一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
氨基酸类化合物与医药工业上应用生物催化的清洁生产工艺，可以取代一些污染严重的化学合成工艺，现已有氨基酸及重要药物中间体等20余种产品，对促进生物催化相关产业发展起到了重要作用。
一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该化学合成方法反应条件温和、合成方法简单，各步反应收率高。
本发明提供了一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成方法化合物1为原料，经六步反应合成了化合物7，合成路线如下：
Figure BDA0002187810690000011
所述合成方法包括以下步骤：
(A)将化合物1溶于四氢呋喃中，控制温度为-10～0℃，依次加入N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯反应0.5～1h，然后加入含有硼氢化钠的甲醇溶液，控制温度为-40～-20℃，反应1～2h，得到化合物2；
(B)将化合物2和氧化银溶于乙腈中，随后加入碘甲烷，控制温度为70～90℃反应12～20h，化合物3；
(C)将化合物3加入到盐酸与乙醇的混合液中，得到反应液，将所述反应液室温下搅拌1～2h后加热至回流反应1～2h，得到化合物4；
(D)将化合物4溶于乙醇中，加入湿钯碳，控制温度为45～55℃，反应2～3h，得到化合物5；
(E)将化合物5溶于水中，随后加入甲基叔丁基醚，调节PH至9～10，控制温度为0～10℃，滴加BOC酸酐，升温至室温反应12～16h，反应得到化合物6；
(F)将化合物6溶于四氢呋喃中，随后加入硼氢化钠，控制温度为45～55℃，滴加甲醇，反应3～6h，反应得到化合物7，即得(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
与现有技术相比，本发明以(R)-2-(苄氧基羰基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(化合物1)为原料，经六步反应合成了(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物7)，反应条件温和，合成方法简单，合成过程中各步骤产品收率高，为(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物7)提供了一种高效的合成方法。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
(A)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)的合成：
在5L的四口烧瓶中，80g(R)-2-(苄氧基羰基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(化合物1)溶于800mL的四氢呋喃中，降温至-5℃，加入26.1gN-甲基吗啉，随后滴加34g氯甲酸异丁酯。滴毕，-5℃搅拌30min。过滤，滤饼用200mL的四氢呋喃淋洗。滤液转移到5L的反应瓶中，降温至-30℃，加入17.9g硼氢化钠，随后加入500mL甲醇，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加500mL水，用乙酸调节PH＝6-7，加入1L水，乙酸乙酯萃取3次(3×800mL)，稀盐酸洗有机相，随后用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，过柱，得65g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)，产率为89.5％。
(B)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)的合成：
在1L的四口烧瓶中64.8g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)和96.8g氧化银溶于390mL的乙腈中，随后加入195mL碘甲烷，80℃搅拌20h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液旋干，过柱，得50g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)，产率为73.8％。
(C)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物4)的合成：
在0.5L的反应瓶中加入(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物3)溶于0.3L盐酸与乙醇的混合液中，10℃下搅拌1h，加热回流1h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，得到(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物4)，直接进行下一步。产率按照100％。
(D)(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物5)的合成：
在1L的四口瓶中加入(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物4)溶于0.3L乙醇中，加入5g10％的湿钯碳，升温至50℃，加氢。反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用乙醇淋洗，浓缩至干，得到(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物5)，直接进行下一步。产率按照100％。
(E)(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物6)的合成：
在1L的四口瓶中加入上一步(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物5)溶于0.2L水中，加入0.1L的甲基叔丁基醚，用碳酸钾调节PH＝10。降温至10℃以下，滴加40gBOC酸酐。滴毕，升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取3次(3×200mL)，无水硫酸钠干燥有机，浓缩至干，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物6)，直接进行下一步。产率按照100％。
(F)(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在1L的反应瓶中加入上一步(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物6)溶于0.4L四氢呋喃中，滴加11.6g硼氢化钠，升温至50℃，缓慢滴加200mL甲醇，50℃下反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩至干，剩余物加入到500mL水中，用稀盐酸调节PH＝8-9，乙酸乙酯萃取3次(3×300mL)，有机相用饱和氯化钠淋洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，过柱，得到17.8g(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物7)，产率为52.5％。
对本发明实施例1合成的(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例2
(A)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)的合成：
在5L的四口烧瓶中，80g(R)-2-(苄氧基羰基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(化合物1)溶于800mL的四氢呋喃中，降温至-10℃，加入26.1gN-甲基吗啉，随后滴加34g氯甲酸异丁酯。滴毕，-10℃搅拌30min。过滤，滤饼用200mL的四氢呋喃淋洗。滤液转移到5L的反应瓶中，降温至-30℃，加入17.9g硼氢化钠，随后加入500mL甲醇，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加500mL水，用乙酸调节PH＝6-7，加入1L水，乙酸乙酯萃取3次(3×800mL)，稀盐酸洗有机相，随后用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，过柱，得65g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)，产率为92.3％。
(B)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)的合成：
在1L的四口烧瓶中64.8g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)和96.8g氧化银溶于390mL的乙腈中，随后加入195mL碘甲烷，70℃搅拌20h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液旋干，过柱，得50g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)，产率为71.7％。
(C)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物4)的合成：
在0.5L的反应瓶中加入(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物3)溶于0.3L盐酸与乙醇的混合液中，10℃下搅拌1h，加热回流1h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，得到(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯，直接进行下一步。产率按照100％。
(D)(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯的合成：
在1L的四口瓶中加入上一步(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.3L乙醇中，加入5g10％的湿钯碳，升温至50℃，加氢。反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用乙醇淋洗，浓缩至干，得到(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯，直接进行下一步。产率按照100％。
(E)(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯的合成：
在1L的四口瓶中加入上一步(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.2L水中，加入0.1L的甲基叔丁基醚，用碳酸钾调节PH＝10。降温至10℃以下，滴加40gBOC酸酐。滴毕，升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取3次(3×200mL)，无水硫酸钠干燥有机，浓缩至干，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯，直接进行下一步。产率按照100％。
(F)(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在1L的反应瓶中加入上一步(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.4L四氢呋喃中，滴加11.6g硼氢化钠，升温至40℃，缓慢滴加200mL甲醇，40℃下反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩至干，剩余物加入到500mL水中，用稀盐酸调节PH＝8-9，乙酸乙酯萃取3次(3×300mL)，有机相用饱和氯化钠淋洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，过柱，得到17.4g(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，产率为52.5％。
实施例3
(A)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)的合成：
在5L的四口烧瓶中，80g(R)-2-(苄氧基羰基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(化合物1)溶于800mL的四氢呋喃中，降温至-15℃，加入26.1gN-甲基吗啉，随后滴加34g氯甲酸异丁酯。滴毕，-15℃搅拌30min。过滤，滤饼用200mL的四氢呋喃淋洗。滤液转移到5L的反应瓶中，降温至-30℃，加入17.9g硼氢化钠，随后加入500mL甲醇，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加500mL水，用乙酸调节PH＝6-7，加入1L水，乙酸乙酯萃取3次(3×800mL)，稀盐酸洗有机相，随后用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，过柱，得62.9g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)，产率为86.7％。
(B)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)的合成：
在1L的四口烧瓶中64.8g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-羟基丁酸叔丁酯(化合物2)和96.8g氧化银溶于390mL的乙腈中，随后加入195mL碘甲烷，90℃搅拌20h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液旋干，过柱，得50g(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(化合物3)，产率为69.5％。
(C)(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯的合成：
在0.5L的反应瓶中加入(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯(化合物3)溶于0.3L盐酸与乙醇的混合液中，10℃下搅拌1h，加热回流1h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，得到(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯，产率为100％。
(D)(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯的合成：
在1L的四口瓶中加入上一步(R)-3-(苄氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.3L乙醇中，加入5g10％的湿钯碳，升温至50℃，加氢。反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用乙醇淋洗，浓缩至干，得到(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯，直接进行下一步。产率按照100％。
(E)(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯的合成：
在1L的四口瓶中加入上一步(R)-3-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.2L水中，加入0.1L的甲基叔丁基醚，用碳酸钾调节PH＝10。降温至10℃以下，滴加40gBOC酸酐。滴毕，升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取3次(3×200mL)，无水硫酸钠干燥有机，浓缩至干，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯，直接进行下一步。产率按照100％。
(F)(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在1L的反应瓶中加入上一步(R)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸乙酯溶于0.4L四氢呋喃中，滴加11.6g硼氢化钠，升温至60℃，缓慢滴加200mL甲醇，60℃下反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩至干，剩余物加入到500mL水中，用稀盐酸调节PH＝8-9，乙酸乙酯萃取3次(3×300mL)，有机相用饱和氯化钠淋洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，过柱，得到17.1g(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，产率为52.5％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.一种(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，以化合物1为原料，经六步反应合成了化合物7，合成路线如下式所示：
Figure FDA0003221507320000011
所述合成方法包括以下步骤：
(A)将化合物1溶于四氢呋喃中，控制温度为-15～0℃，依次加入N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯反应0.5～1h，然后加入含有硼氢化钠的甲醇溶液，控制温度为-40～-20℃，反应1～2h，得到化合物2；所述化合物1、N-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)；
(B)将化合物2和氧化银溶于乙腈中，随后加入碘甲烷，控制温度为70～90℃反应12～20h，化合物3；所述化合物2、氧化银和碘甲烷的摩尔比为1：(1.8～2.1)：(13～16)；
(C)将化合物3加入到盐酸与乙醇的混合液中，得到反应液，将所述反应液室温下搅拌1～2h后加热至回流反应1～2h，得到化合物4；所述盐酸与乙醇的混合液中盐酸与乙醇的体积比为1：1；所述反应液中化合物3的浓度为0.77M；
(D)将化合物4溶于乙醇中，加入湿钯碳，控制温度为45～55℃，反应2～3h，得到化合物5；所述化合物4与湿钯碳的摩尔比为1：(0.3～0.4)；
(E)将化合物5溶于水中，随后加入甲基叔丁基醚，调节PH至9～10，控制温度为0～10℃，滴加BOC酸酐，升温至室温反应12～16h，反应得到化合物6；所述化合物5与BOC酸酐的摩尔比为1：(1.3～1.5)；
(F)将化合物6溶于四氢呋喃中，随后加入硼氢化钠，控制温度为40～60℃，滴加甲醇，反应3～6h，反应得到化合物7，即得(R)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯；所述化合物6和硼氢化钠的摩尔比为1：(1.8～2.1)。
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