CN110483480A - 2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑5‑羟基‑3‑吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，包括将3‑氯‑2‑氨基吡啶溶解在有机酸或无机酸与溶剂A的混合液中，在‑5~10℃条件、重氮化试剂存在下进行重氮化，得到重氮液；将所得重氮液滴加到琥珀酸二乙酯（正丁二酸二乙酯）中反应，过程中加碱，保温等步骤。本发明采用重氮化、偶联、环合路线，反应条件温和；同时，3‑氯‑2‑氨基吡啶的重氮盐比较稳定，不容易分解、爆炸，合成安全可靠。本发明不使用金属钠或乙醇钠，降低合成过程中的安全风险。目标产物收率可以达到72%以上，高于当前常用工艺方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯其结构式如下：
氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)是杜邦开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物(世界专利WO0170671,中国专利CN1419537B，美国专利US6747047)中的第一个杀虫剂，现已在世界上100多个国家销售，几乎覆盖了全球所有主要市场，是2012年以来全球农药市场第一大杀虫剂、水稻用第三大杀虫剂，全球2016年的销售额为13.65亿美元；2011—2016年的复合年增长率高达15.1％。2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯是合成氯虫苯甲酰胺的重要中间体。
2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯与2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯为互变异构，如下：
国内多种文献以不同名称报道了该化合物合成方法，如《河北工业大学学报》2011年10月(第40卷第5期)中，郭建兰等《3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-甲酸的合成》一文提出一种合成方法，在无水乙醇中加入金属钠配置成乙醇钠的乙醇溶液，然后加入3-氯-2-肼基吡啶，在55℃左右滴加马来酸二乙酯，反应结束后用冰醋酸处理再水洗，得目标产物，收率53.3％；《安徽化工》2014年10月第40卷第5期叶俊等《2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯的合成》所述方法与郭建兰的方法相似，文中所述收率为44.6％；中国专利CN103058993A提出一种合成方法：3-氯-2-肼基吡啶、碱加入到溶剂中，冰浴下滴加马来酸单乙酯酰氯与乙腈的混合液，经再经中和、提取、浓缩、重结晶，得2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯，收率52.4％。收率都比较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成安全可靠、收率高的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)将3-氯-2-氨基吡啶溶解在有机酸或无机酸与溶剂A的混合液中，在-5～10℃条件、重氮化试剂存在下进行重氮化，得到重氮液；
(2)将步骤(1)所得重氮液滴加到琥珀酸二乙酯(正丁二酸二乙酯)中反应，过程中加碱，保温；
(3)步骤(2)保温结束后，加热升温，加碱调节pH值至8～12，在该pH值和温度15～75℃下保温0.5～6小时；
(4)步骤(3)保温结束后，降温至常温，然后加酸中和至pH值6.5～7，进一步处理得到目标产品2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯。
步骤(1)中，所述溶剂A包括但不限于乙腈、二氯乙烷、乙醇、冰醋酸、乙酸乙酯、正丁醇、二乙醚、二丁醚、丁酮、戊酮、正戊醇、异戊醇、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯中的一种或几种溶剂的混合物。
步骤(1)中，所述重氮化试剂为亚硝酸盐、亚硝酰硫酸盐、亚硝酰硫酸或亚硝酸酯。
步骤(2)反应温度为-15～30℃；步骤(2)反应pH值为3～7。
步骤(2)和步骤(3)所述碱为氨、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(3)反应温度为15～75℃；步骤(3)反应pH值控制为8～12。
本发明具有以下优点：
1、本方案采用重氮化、偶联、环合路线，反应条件温和；同时，3-氯-2-氨基吡啶的重氮盐比较稳定，不容易分解、爆炸，合成安全可靠。
2、本方案不使用金属钠或乙醇钠，降低合成过程中的安全风险。
3、采用本方案，目标产物收率可以达到72％以上，高于当前常用工艺方法。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实例1
带搅拌装置的1000ml四口瓶安装在水浴锅中，水浴锅加冰盐水。向四口瓶中加入冰醋酸100.5g(98％，1.64mol),正丁醇250g，搅拌，加入3-氯-2-氨基吡啶81.2g(98.3％，0.621mol)。另取亚硝酸钠45.6g(98.5％，0.651mol)溶于57g水中后，加入到恒压漏斗，接到上述四口瓶上。待四口瓶内温度降到-2～-5℃时，将恒压漏斗中亚硝酸钠溶液滴加到四口瓶中。控制瓶内温度在-5～10℃之间，滴加完毕，在0℃左右保温，检测3-氯-2-氨基吡啶含量＜0.5％，反应结束，约加入尿素1.8g,至淀粉-KI试纸检测不变色。
实例2
带搅拌装置的1000ml四口瓶安装在水浴锅中，水浴锅加冰盐水。向四口瓶中加入琥珀酸二乙酯109.5g(98.8％，0.621mol)。取两只恒压漏斗分别加入30％氨水和实例1的重氮液，接到四口瓶上。待四口瓶中温度降到0℃以下时，同时向四口瓶中滴加氨水和重氮液，保持四口瓶内温度-5～15℃，pH值4～6.5，滴加结束后保温在0～15℃保温，取样，HPLC检测重氮盐消失后，换为水浴加热，滴加氨水至pH值9～10.5,,在30～95℃保温2小时后降温至室温，加冰醋酸中和至pH值6.5。将四口瓶内物料转入分液漏斗，静置一小时。有机相水洗一次后负压脱溶浓缩，浓缩后降温至0～-5℃，在此温度保温结晶12小时，分离结晶物，真空干燥，得淡黄色固体124.3g，熔点131.6～132.8，HPLC检测含量97.8％，收率72.58％。
实例3
带搅拌装置的1000ml四口瓶安装在水浴锅中，水浴锅加冰盐水。向四口瓶中加入冰醋酸101.2g(98％，1.65mol),正丁醇250g，搅拌，加入3-氯-2-氨基吡啶81.3g(98.3％，0.622mol)。另取亚硝酸正丁酯正丁醇溶液82.2g(82.0％,0.654mol)加入恒压漏斗。待四口瓶内温度降到-2～-5℃时，将恒压漏斗中亚硝酸正丁酯滴加到四口瓶中。控制瓶内温度在-5～10℃之间，滴加完毕，在0℃左右保温，检测3-氯-2-氨基吡啶含量＜0.5％，反应结束，约加入尿素1.9g,至淀粉-KI试纸检测不变色。
实例4
带搅拌装置的1000ml四口瓶安装在水浴锅中，水浴锅加冰盐水。向四口瓶中加入琥珀酸二乙酯109.8g(98.8％，0.623mol)。将实例3的重氮液分数次装入恒压漏斗，另在四口瓶接上通气管，通气管瓶内插到液面以下，外接到压力5～10kPa的氨气罐上。启动四口瓶搅拌，瓶中温度降到0℃以下时，向瓶内滴加重氮液，同时向瓶内通入氨气，保持四口瓶内温度-5～15℃，pH值4～6.5，滴加结束后保温在0～15℃保温，取样，HPLC检测重氮盐消失后，换为水浴加热，继续通氨至pH值9～10.5,,在30～95℃保温2小时后降温至室温，加冰醋酸中和至pH值6.5。将四口瓶内物料在绝对压力1～5mmHg，最高温度85℃下脱溶至接近蒸干，在真空下自然冷却至常温，得灰黄色松散固体颗粒，水洗、烘干后，用少量乙醇洗涤，得类白色固体粉末129.8g，熔点132.3～133.0，HPLC检测含量98.05％，收率75.89％。
Claims (6)
1.一种2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：包括下列步骤：
（1）将3-氯-2-氨基吡啶溶解在有机酸或无机酸与溶剂A的混合液中，在-5~10℃条件、重氮化试剂存在下进行重氮化，得到重氮液；
（2）将步骤（1）所得重氮液滴加到琥珀酸二乙酯中反应，过程中加碱，保温；
（3）步骤（2）保温结束后，加热升温，加碱调节pH值至8~12，在该pH值和温度15~75℃下保温0.5~6小时；
（4）步骤（3）保温结束后，降温至常温，然后加酸中和至pH值6.5~7，进一步处理得到目标产品2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：步骤（1）中，所述溶剂A包括但不限于乙腈、二氯乙烷、乙醇、冰醋酸、乙酸乙酯、正丁醇、二乙醚、二丁醚、丁酮、戊酮、正戊醇、异戊醇、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯中的一种或几种溶剂的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：步骤（1）中，所述重氮化试剂为亚硝酸盐、亚硝酰硫酸盐、亚硝酰硫酸或亚硝酸酯。
4.根据权利要求1或2所述的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：步骤（2）反应温度为-15~30℃；步骤（2）反应pH值为3~7。
5.根据权利要求1或2所述的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：步骤（2）和步骤（3）所述碱为氨、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1或2所述的2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法，其特征是：步骤（3）反应温度为15~75℃；步骤（3）反应pH值控制为8~12。
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