CN110483441A - 一种低杂质含量的非布司他a晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低杂质含量的非布司他A晶型的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明技术方案是：将非布司粗品加入醇类或醇类与水的混合溶剂中，过滤，滤液用活性炭脱色，再过滤；将滤液移入结晶器中，在70.0~80.0℃下搅拌10~30分钟后，以2~15℃/min降温至40.0~50.0℃，之后养晶1~3h，之后继续以2~15℃/min降温至5.0~10.0℃，在此温度下保温搅拌1~3h；然后进行过滤，干燥，得高纯度的非布司他A晶型产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种低杂质含量的非布司他A晶型的制备方法，属于原料药结晶技术领域。
背景技术
药物的纯度是保证药物临床疗效和质量安全的一个重要属性。杂质是药物制备过程中影响纯度的主要因素，杂质含量超过限度，可能会导致药物理化常数发生变化，影响药物的活性与稳定性，甚至增加药物的毒副作用。因此，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，都需要重视药物纯度的研究与保证。目前，药物纯度的优化主要围绕药物重结晶过程进行研究。结晶溶剂、结晶方式等都是影响药物纯度的主要因素。此外，科学合理的工艺设计与优化也是影响药物纯度的重要因素。
一般来说，原料药中的杂质含量只要不高于药典标准就能满足用药安全。然而，由于不同制剂厂商的工艺存在较大差别，对原料药的杂质要求也不尽相同，其中日本企业往往要求单个杂质含量要低于0.05%。因此，为了满足不同制剂厂商的需求，原料药的杂质含量应越低越好。
非布司他，分子式为C16H16N2O3S，CAS号为1330632-46-6，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。其化学结构式如下所示：
非布司他 。
非布司他具有多种晶型，但其药用晶型为晶型A。虽然文献公开了非布司他A晶型的制备方法，但其操作工艺相对繁琐，产品纯度很难得到有效调控，工业化应用存在成本、安全等多方面难题。特别是与非布司他结构相近的2-（3-甲酰胺基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸（杂质C）与2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（杂质K），其理化性质与非布司他十分接近，采用普通精制方法很难有效去除，杂质C与杂质K的化学结构式如下所示：
非布司他杂质C 非布司他杂质K 。
发明内容
专利CN103012311A采用丙酮作为精制溶剂，通过降温析晶对非布司他粗品进行纯化，需经过二次精制方才能将杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸（杂质K）的含量控制在0.10%以下，收率仅为63%，工业化应用成本高，且过程操作繁琐，过程中湿品质量指标缺少有效调控，易导致批间产品质量波动大。
发明内容
本发明的目的是提供一种低杂质含量的非布司他A晶型的制备方法，所述杂质指杂质C和杂质K。
具体地说，本发明提供了一种低杂质含量的非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：
第一步 将非布司粗品加入醇类或醇类—水的混合溶剂中，溶液固液比为0.05g/ml~0.15 g/ml，在70.0~80.0℃下搅拌溶解，连续搅拌10~30分钟后：
第二步 过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在70.0~80.0℃下搅拌10~30分钟后，以2~15℃/min降温至40.0~50.0℃，之后养晶1~3h，之后继续以2~15℃/min降温至5.0~10.0℃，在此温度下保温搅拌1~3h；然后进行过滤，干燥，得高纯度的非布司他A晶型产品。
本发明所述的低杂质含量的非布司他A晶型是指HPLC纯度不小于99.95%，并且单个杂质含量小于0.05%。
本发明技术方案，第一步所述的醇类为甲醇，乙醇，异丙醇，所述的醇类—水的混合溶剂为甲醇与水，乙醇与水，异丙醇与水的混合溶剂，其中甲醇、无水乙醇、异丙醇在混合溶剂中体积分数为70%~90%。
本发明技术方案，第二步所述的干燥条件是70~80℃温度，真空干燥，真空度0.08~0.1MPa，干燥时间一般为7~17小时。
有益效果：
本发明提供了一种适合工业化的低杂质含量的非布司他A晶型的制备方法，与现有技术相比，工艺操作简单，工艺条件温和，所用溶剂绿色环保，成本低廉，对设备要求低，工艺重现性好，易于工业化放大生产。所得产品HPLC纯度达99.95%以上，单个杂质含量小于0.05%，杂质C含量不大于0.03%，杂质K含量不大于0.01%，结晶过程的单程摩尔收率在90%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的非布司他A晶型的XRD图
图2为本发明实施例1制备非布司他A晶型的DSC图
图3为本发明实施例1制备非布司他A晶型的IR吸收曲线
图4为本发明实施例1制备非布司他A晶型的HPLC纯度图
具体实施方式
实施例用非布司他粗品，HPLC纯度为97.64%，杂质C含量为0.15%，杂质K含量为0.18%。
实施例1
将非布司他粗品10g加入100ml无水乙醇中，在75.0℃搅拌溶解20min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在75.0℃搅拌15min后，以10℃/min降温至45.0℃，养晶2h，之后继续以10℃/min降温至5.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在75.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥15h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.98%，杂质C为0.01%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.3%。
实施例2
将非布司他粗品5g加入100ml甲醇中，在70.0℃搅拌溶解10min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在70.0℃搅拌20min后，以15℃/min降温至40.0℃，养晶3h，之后继续以2℃/min降温至8.0℃，在此温度下搅拌1h，然后进行过滤，将得到的产品在80.0℃温度下，0.09MPa真空度条件下进行干燥17h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.98%，杂质C为0.01%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.1%。
实施例3
将非布司他粗品15g加入100ml异丙醇中，在80.0℃搅拌溶解30min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在80.0℃搅拌30min后，以2℃/min降温至50.0℃，养晶1h，之后继续以15℃/min降温至10.0℃，在此温度下搅拌3h，然后进行过滤，将得到的产品在70.0℃温度下，0.08MPa真空度条件下进行干燥7h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.97%，杂质C为0.02%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率92.9%。
实施例4
将非布司他粗品6g加入80ml甲醇、20ml纯化水中，在75.0℃搅拌溶解20min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在75.0℃搅拌10min后，以5℃/min降温至46.0℃，养晶1h，之后继续以5℃/min降温至5.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在73.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥12h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.98%，杂质C为0.01%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.2%。
实施例5
将非布司他粗品5g加入70ml甲醇、30ml纯化水中，在80.0℃搅拌溶解25min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在80.0℃搅拌25min后，以8℃/min降温至48.0℃，养晶2h，之后继续以5℃/min降温至10.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在75.0℃温度下，0.09MPa真空度条件下进行干燥10h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.96%，杂质C为0.03%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.5%。
实施例6
将非布司他粗品5g加入70ml无水乙醇、30ml纯化水中，在75.0℃搅拌溶解30min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在80.0℃搅拌25min后，以8℃/min降温至50.0℃，养晶2h，之后继续以8℃/min降温至5.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在80.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥9h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.97%，杂质C为0.02%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率92.3%。
实施例7
将非布司他粗品10g加入90ml异丙醇、10ml纯化水中，在74.0℃搅拌溶解15min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在74.0℃搅拌15min后，以6℃/min降温至48.0℃，养晶2h，之后继续以3℃/min降温至10.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在75.0℃温度下，0.09MPa真空度条件下进行干燥9h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.97%，杂质C为0.02%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.4%。
实施例8
将非布司他粗品8g加入70ml异丙醇、30ml纯化水中，在80.0℃搅拌溶解30min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在80.0℃搅拌25min后，以8℃/min降温至50.0℃，养晶2h，之后继续以5℃/min降温至5.0℃，在此温度下搅拌2h，然后进行过滤，将得到的产品在80.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥10h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为99.96%，杂质C为0.03%，杂质K为0.01%，结晶过程单程摩尔收率91.8%。
对比例1（不同于本发明方法，采用现有文献方法）
将非布司他粗品10g加入120ml甲醇中，65.0℃搅拌溶解30min后过滤，脱色，将滤液移入500ml结晶器中，在65.0℃搅拌30min后，以2ml/min的流加速率向结晶器中加入有20mg非布司他晶体A的120ml水，之后5℃/min降温至25.0℃，在此温度下搅拌1h，然后进行过滤，将得到的产品在80.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥10h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为98.22%，杂质C为0.15%，杂质K为0.17%，结晶过程单程摩尔收率90.0%。
对比例2（不同于本发明方法，采用现有文献方法）
将非布司他粗品10g加入50ml 95%乙醇中，80.0℃搅拌溶解30min后过滤，脱色，将滤液移入250ml结晶器中，在80.0℃搅拌25min后，置于30.0℃水浴中静置，有固体析出后以600r/min的速度搅拌25min，然后置于-12℃冷冻析晶9h，然后进行过滤，将得到的产品在80.0℃温度下，0.1MPa真空度条件下进行干燥10h。最终产品为非布司他A晶型晶体，产品纯度为98.16%，杂质C为0.15%，杂质K为0.17%，结晶过程单程摩尔收率92.5%。
本发明公开和提出的低杂质含量非布司他晶型A的结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (7)
1.一种低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将非布司粗品加入醇类或醇类与水的混合溶剂中；
第二步 将第一步所得溶液过滤，脱色；
将滤液移入结晶器中，在70.0~80.0℃下搅拌10~30分钟后，以2~15℃/min降温至40.0~50.0℃，之后养晶1~3h，之后继续以2~15℃/min降温至5.0~10.0℃，在此温度下保温搅拌1~3h；然后进行过滤，干燥，得高纯度的非布司他A晶型产品。
2.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第一步所得溶液的固液比为0.05g/ml~0.15 g/ml。
3.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第一步在70.0~80.0℃下搅拌溶解。
4.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第一步所述的醇类选自甲醇，乙醇，异丙醇。
5.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第一步所述的醇类选自乙醇。
6.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第一步所述醇类与水的混合溶剂中，醇类溶剂在混合溶剂中的体积分数为70%~90%。
7.根据权利要求1所述低杂质C含量和低杂质K含量的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，第三步中第一次降温的速率为5~10℃/min，降温至40.0~50.0℃；第二次降温的速率为6~10℃/min，降温至,7.0~8.0℃。
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