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CN110468202A - 一种靶向TIGIT的miR-206作为肝癌诊断和治疗新型分子的用途 - Google Patents

一种靶向TIGIT的miR-206作为肝癌诊断和治疗新型分子的用途 Download PDF

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CN110468202A CN201910048094.2A CN201910048094A CN110468202A CN 110468202 A CN110468202 A CN 110468202A CN 201910048094 A CN201910048094 A CN 201910048094A CN 110468202 A CN110468202 A CN 110468202A
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刘娟喜
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Abstract

本发明涉及生物医学技术领域，提出一种靶向TIGIT的miR‑206作为肝癌诊断和治疗新型分子的用途，所述新型分子的活性成分为miR‑206。

Description

一种靶向TIGIT的miR-206作为肝癌诊断和治疗新型分子的 用途
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种一种靶向TIGIT的miR-206作为肝癌诊断和治疗新型分子的用途。
背景技术
肝细胞癌（HCC）是癌症的第五大主要原因，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。目前，HCC治疗策略包括手术切除，经导管动脉化疗栓塞，肝移植，射频等治疗方法，其中手术切除仍是提高长期生存率的最有效方法。但对于晚期肝癌患者来说，癌细胞的转移是影响肝癌患者疗效和长期生存的关键问题。然而，肝癌发生发展的确切的机制尚不清楚，仍然缺乏早期诊断和有效治疗的方法。因此， 寻找有效的用于癌变机理研究、药物靶标的设计、肿瘤的诊断及高危人群筛查的新型分子成是肝癌研究的重点内容。
MicroRNA(miRNA)是近年来发现的一类内源性非编码单链，其长约为18-25个核苷酸。通过碱基互补匹配原则，对靶mRNA进行降解或抑制翻译来调节蛋白的表达。MicroRNA的异常表达，参与肿瘤的各种生物学过程，包括肿瘤细胞增殖、凋亡和迁移、侵袭等。有研究表明，miR-206与结直肠癌的发生发展有关；miR-206也会影响肝癌细胞系的生物学功能，但抑制的靶点不同。因此，开发以miR-206为策略的原发性肝癌的预防、诊断、治疗的基础研究和抗肿瘤药物研究具有重要的意义和应用前景。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明有必要提出一种治疗肝癌的药物。
还有必要提出一种治疗肝癌的药物组合物。
还有必要提出一种诊断或治疗肝癌的试剂或试剂盒。
还有必要提出miR-206在制备治疗肝癌的药物中的应用。
还有必要提出miR-206在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用。
还有必要提出miR-206在制备诊断或治疗肝癌的试剂或试剂盒中的应用。
为了验证上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种治疗肝癌的药物，所述药物的活性成分为miR-206。
一种治疗肝癌的药物组合物，所述药物组合物是活性成分与生物载体的组合，所述活性成分为miR-206。
miR-206在制备治疗肝癌的药物中的应用。
miR-206在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用。
本发明通过各类试验验证了miR-206对肝癌组织表达的TIGIT分子具有靶向抑制作用，且具有抑制肝癌细胞增殖、迁移、侵袭的生物学功能，还具有促肝癌细胞凋亡的生物学功能。
本发明的药物组合物的施用途径不受限制，只要它能发挥期望的治疗效果或预防效果即可，包括但不限于静脉内，腹膜内，眼内，动脉内，肺内，口服，小泡内，肌肉内，气管内，皮下的，通过皮肤，通过胸膜，局部的，吸入，通过粘膜，皮肤，肠胃，关节内，心室内，直肠，阴道，颅骨内，尿道内，肝内，瘤内。在某些情况下，可以系统地给药。在某些情况下是局部地给药。
本发明的药物组合物可根据需要制备成各种剂型。包括但不限于，经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
附图说明
图1为miR-206在原发性肝癌组织及癌旁组织中的表达图。
图2、3为双荧光素酶报告系统验证miR-206靶向抑制TIGIT萤光素酶活性的序列图和统计图。
图4-7为实验验证LV-miR-206明显抑制了肝癌细胞细胞的增殖实验图。
图8-15为LV-miR-206抑制肝癌细胞细胞迁移的划痕实验图。其中，图8、10、12、14为高倍镜图片，图9、11、13、15为统计图。
图16-23为LV-miR-206明显抑制肝癌细胞的迁移的实验图。图16、18、20、22为各肝癌细胞系迁移的高倍镜图片，图17、19、21、23为分别与图16、18、20、22对应的统计图。
图24-31为LV-miR-206明显抑制肝癌细胞的侵袭的实验图。图24、26、28、30为各肝癌细胞系侵袭的高倍镜图片，图25、27、29、31为分别与图24、26、28、30对应的统计图。
图32-35为LV-miR-206明显促进肝癌细胞的凋亡的实验图。
具体实施方式
本发明提出的治疗肝癌的药物，所述药物的活性成分为miR-206。
本发明提出的治疗肝癌的药物组合物，所述药物组合物是活性成分与生物载体的组合，所述活性成分为miR-206。
进一步，所述生物载体为pFU-GW-009慢病毒。
本发明还提出miR-206在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明还提出miR-206在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用。
本发明文件提及的miR-206，即为MicroRNA-206，其核苷酸序列为：
5’-ACAUGCUUCUUUAUAUCCUCAUA-3’。
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为本领域技术人员悉知的常规方法。
下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为从常规生化试剂商店 或企业购买得到的。在本发明的具体实施例中，实验都是按照至少重复3次来 完成的，结果数据都是以平均值±标准差的方式来表示，采用SPSS 23.0统计 软件来进行统计分析的，两者之间的差异采用t检验，认为当P＜0.05时具有 统计学意义。
实施例一：采用qRT-PCR检测miR-206在肝癌组织中的表达水平
收集宁夏医科大学总医院病理科2016-2017年期间原发性肝癌病人的石蜡包埋组织31例。根据miRNA提取试剂盒（TIANGEN）说明书提取RNA。之后将提取的RNA按照ThermoScientific RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo)说明书反转录为cDNA。以U6作为内参基因，采用2-△△Ct相对定量法检测miR-206在肝癌及癌旁组织的相对表达量。
试验结果如图1所示，通过对31对原发性肝癌患者的肝癌及癌旁组织中miR-206的表达量进行统计学分析,可以得到在肝癌及癌旁组织中miR-206的表达有差异,并且其在肝癌组织中表达相对于癌旁组织下调。
实施例二：miR-206靶向抑制TIGIT萤光素酶活性实验
（1）野生型 p MIR-TIGIT-WT及突变型p MIR-TIGIT- mut载体构建与鉴定。
设计用于PCR的靶基因TIGIT野生型以及突变型引物，序列如下：
TIGIT-WT上游引物 CACTAGTCTACAGGCCTGGGTAACTGC
TIGIT-WT下游引物 CGAAGCTTGGCTGCTACCAGGACTTAC
TIGIT-mut上游引物 CACTAGTCTACAGGCCTGGGTAACTGC
TIGIT-mut下游引物 GAAGCTTGCTTTGTGTCTCTCAGAGACA
通过PCR得到目的片段。将靶基因目的片段与空的p MIR-Report载体同时进行HindⅢ和Spe I的双酶切，并通过琼脂糖凝胶电泳进行验证并回收酶切后产物。之后，将线性化的靶基因片段以及p MIR-Report萤火虫荧光素酶报告载体在T4连接酶的作用下进行连接，连接条件为4℃，16h.将连接产物转化到感受态细胞(DH5α)中，挑取单个阳性菌落，提取质粒，进行菌落、双酶切以及测序验证。
（2）双荧光素酶报告实验
将HEK-293T细胞接种于96孔板，使转染时细胞密度达到70%-80%。利用lipo3000（Invitrogen公司）将重组体质粒pmiR-REPORT-TIGIT wt/mut，PRL-TK(海肾荧光素酶报告载体)及miRNA-206的mimic/inhibitor(购自吉凯基因)共转染至293T细胞中，转染后继续培养12h， 按照双荧光素酶试剂盒说明书裂解细胞，应用荧光检测仪检测海参荧光素酶活性，计算相对荧光素酶活性=萤火虫荧光素酶活性\海肾荧光素酶活性，对实验结果进行统计分析。
试验结果如图2、3所示，图2使用TargetScan对miR-206和TIGIT的3'UTR进行序列比对。
图3的统计图验证了miR-206靶向抑制肝癌细胞系的TIGIT。
如图所示，p MIR-Report-TIGIT-3'UTR野生型/突变型载体于miR-206 mimics组共转染，p MIR-Report-TIGIT-3'UTR野生型载体的荧光相对于p MIR-Report-TIGIT-3'UTR突变型载体明显降低,利用miR-206 inhibitor得到了相反的结果，由此可知, miR-206可以靶向并抑制TIGIT蛋白表达。
实施例三：CCK-8细胞增殖实验
培养HepG2，HepG2.215，SMMC-7721，BEL-7402细胞（来源于ATCC），并将其按照分组情况（空白组，LV-NC组，LV-miR-206组）以3000/孔的细胞数接种于96孔板中，培养24h后，分别继续培养0h，24h，48h，72h后，每孔加入10μl的CCK-8试剂（购自北京全式金生物），继续培养1-4h后用酶联免疫检测仪检测450nm处的吸光度值。通过对24h，48h，72h各组相对于0h的细胞增殖率计算，从而比较miR-206对肝癌细胞增殖的影响。
试验结果如图4-7所示，图中可见，与对照组LV-NC比较，四个肝癌细胞系均体现了引入miR-206之后，48h、72h LV-miR-206实验组细胞增殖率明显降低。
实施例四：细胞划痕实验
在六孔板中培养HepG2，HepG2.215，SMMC-7721，BEL-7402细胞，使其融合度为70%-80%，保证过夜后细胞的融合度为100%，并在每个孔中进行划线。之后按照分组情况（LV-NC组，LV-miR-206组）进行慢病毒的感染。划线后分别于0h，48h在显微镜下观察细胞迁移情况并进行拍照后进行数据分析从而比miR-206对细胞迁移影响。
试验结果如图8-15所示，对转染LV-NC,LV-miR-206 48h后细胞迁移的距离进行统计学分析后可看出LV-miR-206组相对于LV-NC组迁移能力明显减弱，这显示了划痕实验验证了miR-206明显抑制了肝癌细胞细胞的迁移。
实施例五：
（1）迁移实验
实验开始前2h，给小室中加入100μl无血清培养基提前进行水化；实验前12h，给细胞换为无血清培养基进行预处理培养。用无血清培养基重悬细胞，细胞计数后调整细胞密度为2×104/100ul，取100ul的细胞悬液加入提前水化好的小室上室，在小室的下室中加入700μl的10%FBS培养基，细胞常规培养48h，用镊子将Transwell小室取出，弃去上室培养基，用无菌棉签轻轻将上室未侵袭的细胞擦去，用4%多聚甲固定20min，PBS洗两遍，0.1%结晶紫染色30-60min，在显微镜镜下采集照片，随机选取5个高倍镜视野，计数穿膜的细胞数，并进行统计分析。
试验结果如图16-23所示，结晶紫对穿孔后的细胞染色并分析,可看出LV-miR-206组相对于LV-NC组穿膜细胞数减少，由此显示了实验验证了miR-206明显抑制了肝癌细胞的迁移。
（2）侵袭实验：首先将分装冻存于-20℃的新鲜Matrigel（corning公司）在4℃解冻并按照体积比1:40与无血清培养基配制成混悬液，包被Transwell（孔径8μm）小室；用无菌镊子将Transwell小室放入24孔细胞培养板，将制备好的Matrigel混悬液按100μl/室加入24孔板，放入细胞培养箱中12h后取出，在小室的下室中加入700μl的10%FBS培养基，上室中加入制备好的细胞悬液2×105孔，细胞常规培养48h，用镊子将Transwell小室取出，弃去上室培养基，用无菌棉签轻轻将上室未侵袭的细胞擦去，用4%多聚甲固定20min，PBS洗两遍，0.1%结晶紫染色30-60min，在显微镜镜下采集照片，随机选取5个高倍镜视野，计数穿膜的细胞数，并进行统计分析。
试验结果如图24-31所示，结晶紫对穿孔后的细胞染色并分析,可看出LV-miR-206组相对于LV-NC组穿膜细胞数减少，由此显示了实验验证了miR-206明显抑制了肝癌细胞的侵袭。
实施例六：Western blot实验
LV-miR-206感染肝癌细胞系（HepG2，HepG2.215，SMMC-7721，BEL-7402细胞）48h后观察GFP的表达情况，若有表达。则按照全蛋白试剂盒（购自凯基基因）提全蛋白，-20℃分装保存。提取的蛋白进行以BCA法定量。SDS-PAGE分离，半干转至PVDF膜，0.25%脱脂奶粉封闭2h，孵育一抗4℃过夜后， PBS-T洗膜3次。每次10min，随后加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的山羊抗兔/鼠的二抗孵育1h，充分洗膜后利用ECL化学发光法进行暗室曝光。
试验结果如图32-35所示，western blot实验显示了促凋亡蛋白BAX表达量增加，抗凋亡蛋白BCL-2表达量降低，证实了miR-206促进肝癌细胞（HepG2 ，HepG2.215，SMMC-7721，BEL-7402）的凋亡。
本发明提供了一种微小分子miR-206及其在预防和治疗肝癌疾病以及抗肿瘤药物中的应用,所述miR-206的核苷酸序列如下所示：5’-ACAUGCUUCUUUAUAUCCUCAUA-3’。该miR-206在肝癌组织中表达水平相较于对应癌旁正常肝组织表达水平下调，且miR-206对基因TIGIT具有特异性靶向的抑制作用。miR-206能够有效抑制肝癌细胞增殖,迁移和侵袭能力，促进肝癌细胞凋亡的能力。因此,本发明为开发以miR-206为策略的原发性肝癌的预防、诊断、治疗的基础研究和抗肿瘤药物研究提供重要的意义和应用前景。
本发明实施例装置中的模块或单元可以根据实际需要进行合并、划分和删减。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
序列表
<110> 宁夏医科大学
<120> 一种靶向TIGIT的miR-206作为肝癌诊断和治疗新型分子的用途
<140> 2019100480942
<141> 2019-01-18
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
acaugcuucu uuauauccuc aua 23

Claims (8)

1.一种诊断或治疗肝癌的药物，其特征在于：所述药物的活性成分为miR-206。
2.一种诊断或治疗肝癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是活性成分与生物载体的组合，所述活性成分为miR-206。
3.如权利要求1所述的诊断或治疗肝癌的药物组合物，其特征在于：所述生物载体为慢病毒。
4.一种诊断或治疗肝癌的试剂或试剂盒，其特征在于：所述试剂或试剂盒是活性。
5.如权利要求4所述的诊断或治疗肝癌的试剂或试剂盒，其特征在于：所述生物载体为慢病毒。
6.miR-206在制备诊断或治疗肝癌的药物中的应用。
7.miR-206在制备诊断或治疗肝癌的药物组合物中的应用。
8.miR-206在制备诊断或治疗肝癌的试剂或试剂盒中的应用。
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