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CN110448526A - 一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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CN110448526A CN201910824102.8A CN201910824102A CN110448526A CN 110448526 A CN110448526 A CN 110448526A CN 201910824102 A CN201910824102 A CN 201910824102A CN 110448526 A CN110448526 A CN 110448526A
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sodium
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杜幸
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黄赛朋
杨华
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Abstract

本发明公开了一种羟丙基壳聚糖‑海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，本发明的双网络水凝胶低毒，无味，可被降解，制备方法简单，实施条件温和，具有良好的生物相容性、机械性能和温敏响应性能，利用其温敏成胶特性，将其在室温或着低温下注入泪小点，体温下形成凝胶状态，阻塞泪道，以达到治疗干眼病的目的。该泪道栓材料能有效降低成本，且适用范围广，操作简单，创伤小。而且通过改变氯化钡的浓度，可做到对凝胶孔径、机械强度等的可控化操作，以达到更大程度地适应实际应用的目的。

Description

一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其 制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种眼用可注射温敏凝胶制剂，具体涉及一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
干眼症是泪液和眼表的一种多因素疾病，临床表现为为眼疲劳、干涩感、异物感、以及疼痛感、烧灼感、眼痒、眼胀感、眼红、畏光、流泪、视物模糊等。该病症属于当今社会的一种多发病症，通常与年龄、性别、居住环境、过度使用电子设备、各种炎症、眼科手术等因素密切相关。
针对干眼症的治疗手段常有人工泪液代替、手术移植及泪道栓塞植入等。人工泪液在临床应用种存在的主要问题是：不能稳定维持眼表所需泪液生理量，制剂所含抗菌剂和防腐剂会加重眼表损害、频繁使用可降低患者的治疗顺应性等。手术移植具有不可逆转性，风险高，而且目前的技术相对不太成熟，成功率低。泪道栓塞因为其操作简单、创伤小、可逆、并发症少、疗效好等优点，被广泛应用。其采用微尺寸泪道栓对泪点栓塞后，可以增加自然泪液对眼表提供较长久的滋润；同时，增加的自然泪液能刺激泪液分泌和促进杯状细胞存活，从而增加泪膜的稳定性；通过栓塞泪道还可以减少药物流失，减少用药次数。
泪道栓包括可降解泪道栓和不可降解泪道栓。可降解泪道栓如VisiPlugTM(美国)、Soft Plug Collagen PlugTM(美国)及UltraPlugTM(美国)等用于治疗轻、中度干眼，不可降解泪道栓如Herrik plugTM(美国)、OdysseyTM(美国)、Smart PlugTM(美国)和Form FitTM(美国)用于治疗重度干眼。但是目前泪道栓主要依赖进口，费用昂贵，且仍存在栓子移位或脱落的问题，达不到完全阻塞泪道的目的。因此，研制具有我国自主知识产权、能适应不同人群泪道结构、泪道栓塞效果良好、成本适中的泪道栓产品，成为急需要解决的一大难题。
为解决这一难题，使用可注射温敏响应水凝胶，通过注射进入人体，填充泪道，在体温下由溶胶转变为凝胶，从而堵塞泪道。且温敏性的凝胶材料具有优良的生物相容性与可生物降解性，价廉易得，倍受研究者的青睐。因此，采用可注射温敏凝胶作为泪道栓产品，具有重要意义和开发价值。但可注射温敏凝胶易存在机械强度差、温敏相变不可控的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用，以克服现有技术存在的缺陷，本发明凝胶材料有效地改善了可注射温敏凝胶机械强度差、温敏相变不可控的问题，而且将其应用到干眼病的治疗上，能有效地解决目前临床上遇到的一些实际问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)。
进一步地，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％。
进一步地，所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠。
进一步地，所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中，然后调节溶液pH值至6.0～7.0，配制成羟丙基壳聚糖溶液；将甘油磷酸钠溶于去离子水中配制成甘油磷酸钠水溶液；将海藻酸盐加入去离子水中，配制成海藻酸盐水溶液；将氯化钡溶于去离子水中配制成氯化钡水溶液；
2)将羟丙基壳聚糖水溶液和甘油磷酸钠水溶液充分混合均匀，然后向所得到的混合液中加入海藻酸盐溶液，搅拌使其充分混匀，制得混合液A；
3)将氯化钡溶液逐滴加入混合液A中搅拌均匀，即得到混合液B；
4)将混合液B移入模具中，于35～39℃下进行凝胶化处理，即制得羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶。
进一步地，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％；所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠；所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。
进一步地，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为80～120mg/mL；甘油磷酸钠水溶液的浓度为350～450mg/mL；海藻酸盐水溶液的浓度为25～35mg/mL；氯化钡水溶液的浓度为20～70mg/mL。
进一步地，羟丙基壳聚糖溶液、甘油磷酸钠溶液、海藻酸盐溶液和氯化钡溶液的加入体积比为1:(0.8～1.2):(2～3):(0.3～0.8)。
进一步地，步骤1)中采用0.1～1mol/L的NaOH溶液对羟丙基壳聚糖溶液的pH值进行调节。
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶在制备用于治疗干眼症的泪道栓上的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶采用双网络的凝胶结构，以最常用的温敏凝胶体系——壳聚糖-甘油磷酸钠体系作为第一网络，以海藻酸钠和钡离子交联作为第二网络，用于增强凝胶机械强度，得到的凝胶既保持了凝胶的温敏特性，使其能在较短时间内凝胶，同时也具有较高的机械强度，使其可以更好地应用于干眼病的治疗，而且该双网络凝胶低毒，无味，可被降解，制备方法简单，实施条件温和，具有良好的生物相容性和机械性能，也赋予它更广泛的应用。
本发明采用双网络凝胶制备的方法，但未用自由基聚合等繁琐的方法，只采用共混的方式，制备方法简单，且制备条件温和，制备的双网络温敏凝胶相比单网络温敏凝胶具有更好的力学性能，通过改变氯化钡的浓度，可做到对凝胶孔径、机械强度等的可控化操作，且通过对制备水凝胶模具的调节，可以制得所需任意形状的水凝胶，即水凝胶外观尺寸的可控化，将其可注射温敏双网络凝胶注入泪小管，利用羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏水凝胶在体温下成胶特性，从而堵塞泪道，减少泪液排泄，保持眼表泪液量，而达到治疗干眼症的目的，同时利用所述的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏水凝胶的可降解特性，将其作为半永久泪道塞，用于治疗轻、中度干眼症，相比同类产品具有操作简单、创伤小、适用范围广、价格低廉等优点。
附图说明
图1为本发明的凝胶样品制备的实验流程图；
图2为羟丙基壳聚糖-β-甘油磷酸钠/海藻酸钡(HPCS-GP/Ba-Alg)水凝胶凝胶化机理图；
图3为溶胶态的聚合物形态照片；
图4为凝聚态的聚合物形态照片；
图5为本发明中提到的羟丙基壳聚糖(HPCS)、甘油磷酸钠(GP)、海藻酸钠(SA)、HPCS-GP/Ba-Alg凝胶的傅里叶红外光谱图；
图6氯化钡浓度对凝胶化时间的影响结果图；
图7氯化钡浓度对凝胶弹性模量的影响结果图；
图8不同氯化钡浓度的凝胶样品横截面的微观结构(×500)；其中(a)为20mg/mL；(b)为40mg/mL；(c)为60mg/mL；
图9不同氯化钡浓度的凝胶样品的降解曲线图；
图10泪道栓体外模型图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细描述：
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)；所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％；所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠；所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法如下，配制单组分溶液：配制HPCS(羟丙基壳聚糖)溶液，将一定量的HPCS粉末溶于去离子水中，搅拌均匀，用0.1～1mol/L的NaOH溶液调节pH值，使pH为6-7，待用。配制甘油磷酸钠溶液，将2g GP(甘油磷酸钠)粉末溶于去离子水中，待用。配制海藻酸钠溶液，称取SA(海藻酸钠)粉末加入去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制氯化钡溶液，将BaCl2溶于去离子水中，待用，其中，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为80～120mg/mL；甘油磷酸钠水溶液的浓度为350～450mg/mL；海藻酸钠水溶液的浓度为25～35mg/mL；氯化钡水溶液的浓度为20～70mg/mL。
凝胶制备过程如图1，将HPCS溶液和GP溶液混合均匀，然后加入SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入BaCl2溶液，混合均匀后一部分移入试管中，其中，羟丙基壳聚糖溶液、甘油磷酸钠溶液、海藻酸钠溶液和氯化钡溶液的加入体积比为1:(0.8～1.2):(2～3):(0.3～0.8)，将试管放入35～39℃恒温水浴使其发生凝胶化，并采用试管倒置法测定凝胶样品的凝胶化时间，具体方法如下：将装有溶胶样品的试管竖直放入恒温水浴中，每隔10s，将试管倾斜，观察试管中溶胶样品的液面是否会随试管倾斜而改变，若不改变，则记录此时的时间即为该凝胶样品的凝胶化时间；另一部分溶胶移入模具中，放入35～39℃恒温水浴使其发生凝胶化，所用模具为长和宽均为1cm，且浇注高度为1cm左右。
实施例1
准确称取1g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<6.5，用1mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为6.5。调完pH值后，若加入溶剂不够10mL，加入蒸馏水补够10mL，搅拌均匀，待用。配制400mg/mLβ-GP溶液，准确称取2gβ-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制30mg/mL的SA溶液，称取0.6g SA粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制60mg/mL BaCl2溶液，称取0.3g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 100mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:1的HPCS溶液和β-GP溶液混合均匀，然后加入2.5mL 30mg/mL的SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.5mL 60mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后一部分移入模具，将模具放置在37℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能测定，一部分移入试管，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
实施例2
准确称取0.8g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<6，用0.1mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为6，待用。配制350mg/mLα-GP溶液，准确称取1.75gα-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制25mg/mL的Ca-Alg(海藻酸钙)溶液，称取0.5g Ca-Alg粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制20mg/mL BaCl2溶液，称取0.1g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 80mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:1.2的HPCS溶液和α-GP溶液混合均匀，然后加入3mL 25mg/mL的Ca-Alg溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.8mL 20mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后移入模具，将模具放置在35℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能的测定，一部分移入试管中，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
实施例3
准确称取1.2g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<7，用0.5mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为7，待用。配制450mg/mLα,β-GP溶液，准确称取2.25gα,β-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制35mg/mL的SA溶液，称取0.7g SA粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制30mg/mL BaCl2溶液，称取0.15g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 120mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:0.8的HPCS溶液和α,β-GP溶液混合均匀，然后加入2mL 35mg/mL的SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.3mL 30mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后移入模具，将模具放置在39℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能测定，一部分移入试管，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
实施例4
准确称取1g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<6.5，用1mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为6.5，待用。配制400mg/mLβ-GP溶液，准确称取2gβ-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制30mg/mL的SA溶液，称取0.6g SA粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制40mg/mL BaCl2溶液，称取0.2g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 100mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:1的HPCS溶液和β-GP溶液混合均匀，然后加入2.5mL 30mg/mL的SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.5mL 40mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后移入模具，将模具放置在37℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能的测定，一部分移入试管中，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
实施例5
准确称取1g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<6.5，用1mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为6.5，待用。配制400mg/mLβ-GP溶液，准确称取2gβ-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制30mg/mL的SA溶液，称取0.6g SA粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制50mg/mL BaCl2溶液，称取0.25g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 100mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:1的HPCS溶液和β-GP溶液混合均匀，然后加入2.5mL 30mg/mL的SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.5mL 50mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后移入模具，将模具放置在37℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能的测定，一部分移入试管中，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
实施例6
准确称取1g HPCS粉末溶于10mL去离子水中，搅拌均匀，测定溶液pH值，若pH<6.5，用1mol/L NaOH溶液调节pH值，使pH为6.5，待用。配制400mg/mLα-GP溶液，准确称取2gα-GP粉末溶于5mL去离子水中，待用。配制30mg/mL的SA溶液，称取0.6g SA粉末加入20mL去离子水中，常温下用磁力搅拌器充分搅拌3h，待用。配制70mg/mL BaCl2溶液，称取0.35g溶于5mL去离子水中，待用。
凝胶制备过程，取1mL 100mg/mL的HPCS溶液，将体积比1:1的HPCS溶液和α-GP溶液混合均匀，然后加入2.5mL 30mg/mL的SA溶液使用机械搅拌器搅拌，最后在搅拌状态下加入0.5mL 70mg/mL BaCl2溶液，混合均匀后移入模具，将模具放置在37℃恒温水浴中，使其发生凝胶化，以便进行后续凝胶性能的测定，一部分移入试管中，采用试管倒置法测定凝胶化时间。
凝胶机理图如图2，HPCS-GP温敏凝胶体系为第一网络，在室温下水分子会通过氢键作用吸附在HPCS链上，形成一层水化膜，也有少量GP分子通过氢键作用吸附在HPCS链上。升温至35-39℃时，水分子与HPCS链、HPCS链与GP分子之间的氢键不稳定，易断裂。GP分子中带有负电荷的磷酸基团与HPCS分子上带正电的季氨基基团间存在静电相互作用，使得HPCS长链上附着较多的GP分子。而且GP分子中的另一端由于电子的诱导效应(磷酸基团相邻的C原子带正电荷，C原子相连的O原子带有负电荷，与O原子相连的H原子带有正电荷。)使得附着在HPCS链上GP分子上带负电荷的O原子与另一分子GP带正电的H原子之间形成更加稳定的氢键。Ba-Alg为第二网络，1个Ba2+与Na-Alg分子链段中2个古罗糖醛酸(G单元)G片段通过4个配位键形成配合物，即蛋格结构。Ba-Alg结构穿插在第一网络中，增加了凝胶的刚性，使得凝胶结构更致密。
将实施例1的HPCS-GP/Ba-Alg混合水溶液移入西林瓶中，结果从图3中可以看出，室温下为具有流动性的混合溶液，在37℃下发生凝胶化后得到失去流动性的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络凝胶(图4)。
将单组分粉末样品(HPCS、GP、SA)及实施例1所制得HPCS-GP/Ba-Alg凝胶样品真空干燥后，在干净玛瑙研钵中研碎成细粉并用五氧化二磷干燥3天，备用。采用KBr压片法，用傅里叶红外光谱仪测定红外吸收光谱(图5)。如图5所示，HPCS中在3438cm-1处的宽峰为-OH和-NH伸缩振动的重叠峰，1632cm-1处的特征峰对应为N-H的弯曲振动峰，1524cm-1处的特征峰对应为C-N的伸缩振动峰，1069cm-1处的特征峰对应为糖类物质C-O特征伸缩振动吸收峰，1379cm-1处的特征峰对应为-CH3的弯曲振动峰，这证明了引入了羟丙基结构。GP中在3229cm-1附近是-OH的伸缩振动峰，由于-OH形成分子间氢键，故峰形较宽。962cm-1和1057cm-1处分别对应为磷酸根基团的对称、不对称伸缩振动吸收峰。SA中在3431cm-1处的吸收峰为-OH的伸缩振动峰，1410cm-1和1612cm-1处分别对应为-COOH的对称、不对称伸缩振动吸收峰。HPCS-GP/Ba-Alg凝胶在1632cm-1处对应N-H的吸收峰消失，且-PO4的特征吸收峰减弱，证明羟丙基中质子化的氨基与GP中-PO4之间发生了静电相互作用。而且-COOH与Ba2+结合，使得-COOH的特征吸收峰发生移动，在1626cm-1和1422cm-1处出现-COOH的不对称和对称特征吸收峰，这就证明HPCS-GP/Ba-Alg复合凝胶的生成。
由图6可知，氯化钡溶液浓度越大，凝胶化时间越长，当氯化钡浓度为50～70mg/mL时，该凝胶样品的凝胶化时间较为适宜，有利于注射，且能快速发生凝胶相变。
将实施例1～6的凝胶样品在37℃下恒温放置24h，将其取出，使用万能材料试验机在一定的速率下将凝胶样品压缩至形变70％，从而得到凝胶样品的弹性模量。探究不同氯化钡浓度对弹性模量的影响，如图7所示，弹性模量随着氯化钡浓度的增加呈现先增加后减小的趋势，当CBaCl2＝60mg/mL时，该凝胶的弹性模量达到最大值。进而可通过改变氯化钡溶液的浓度，对凝胶的力学性能进行有效调控。
将实施例2中的HPCS-GP/Ba-Alg(20mg/mL)凝胶样品、实施例4中的HPCS-GP/Ba-Alg(40mg/mL)凝胶样品和实施例1中的HPCS-GP/Ba-Alg(60mg/mL)凝胶样品进行冷冻干燥，取干燥后的凝胶样品的横截面，喷金后通过扫描电子显微镜来观察这3种凝胶样品的微观形貌(图8扫描电镜图(×500))。图8中可观察到这3种凝胶都呈现三维网状多孔结构，但是3种凝胶的孔径大小不一，呈现一种规律化的趋势，氯化钡溶液浓度越大，孔径越小。而凝胶孔径的大小与凝胶的力学性能、交联程度等直接相关，孔径越小，代表凝胶越致密，力学性能越好。因此HPCS-GP/Ba-Alg(60mg/mL)凝胶样品最致密，力学性能最好。也可通过增大或减小氯化钡溶液的浓度，而实现对凝胶孔径的可控化操作。
将实施例2中的HPCS-GP/Ba-Alg(20mg/mL)凝胶样品、实施例4中的HPCS-GP/Ba-Alg(40mg/mL)凝胶样品和实施例1中的HPCS-GP/Ba-Alg(60mg/mL)凝胶样品的初始重量记为W0。将凝胶置于37℃、10mL模拟泪液中，每隔24h测定凝胶重量，记为Wt。测定凝胶重量前，用滤纸吸去凝胶表面的水分。以重量变化率(Wt-W0)/W0表征凝胶的降解率，每个配方平行测定三组样品。降解曲线图如图9所示，可明显观察到随着氯化钡浓度越大，凝胶降解越慢。因为HPCS-GP/Ba-Alg凝胶分子之间的相互作用力增强，交联程度随即增大，且凝胶结构更加致密，凝胶的降解速率下降，表明氯化钡对HPCS-GP/Ba-Alg凝胶的降解性能具有调节作用。
按照如图10安装装置，在铁架台固定的塑料瓶中加入一定量模拟泪液，模拟泪液以一定的速率滴下，且使用1mL注射器将实施例1中的溶胶液体注入浸入37℃水浴的细管中，静置10min，发现右侧装置未接收到液体。这个装置为泪道栓体外模型，细管就如人体内的曲折的泪道，其中流淌着泪液，为了治疗干眼症，在泪小点处注入溶胶液体，在体温37℃条件下，迅速凝胶，堵塞泪道，减少泪液排泄，从而保持眼表的湿润环境。

Claims (10)

1.一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)。
2.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％。
3.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。
5.一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中，然后调节溶液pH值至6.0～7.0，配制成羟丙基壳聚糖溶液；将甘油磷酸钠溶于去离子水中配制成甘油磷酸钠水溶液；将海藻酸盐加入去离子水中，配制成海藻酸盐水溶液；将氯化钡溶于去离子水中配制成氯化钡水溶液；
2)将羟丙基壳聚糖水溶液和甘油磷酸钠水溶液充分混合均匀，然后向所得到的混合液中加入海藻酸盐溶液，搅拌使其充分混匀，制得混合液A；
3)将氯化钡溶液逐滴加入混合液A中搅拌均匀，即得到混合液B；
4)将混合液B移入模具中，于35～39℃下进行凝胶化处理，即制得羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶。
6.根据权利要求5所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％；所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠；所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。
7.根据权利要求5所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为80～120mg/mL；甘油磷酸钠水溶液的浓度为350～450mg/mL；海藻酸盐水溶液的浓度为25～35mg/mL；氯化钡水溶液的浓度为20～70mg/mL。
8.根据权利要求7所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，羟丙基壳聚糖溶液、甘油磷酸钠溶液、海藻酸盐溶液和氯化钡溶液的加入体积比为1:(0.8～1.2):(2～3):(0.3～0.8)。
9.根据权利要求5所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1)中采用0.1～1mol/L的NaOH溶液对羟丙基壳聚糖溶液的pH值进行调节。
10.一种权利要求1所述的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶在制备用于治疗干眼症的泪道栓上的应用。
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