CN110437228B - 一种他达拉非及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：以D‑色氨酸为起始原料，在硫酸催化下与甲醇酯化反应，生成D‑色氨酸甲酯(中间体1)；然后和胡椒醛经皮克特‑施彭格勒(P‑S)反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)；接着和氯乙酰氯酰胺化反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2‑(2‑氯乙酰基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯(中间体3)，最后和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及他达拉非及其中间体的制备方法。
背景技术
他达拉非，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，为白色结晶性粉末，难溶于水。英文通用名为 Tadalafil，商品名有：Cialis(希爱力)、西力士、犀利士等。其结构式如下：
他达拉非是美国爱克斯和礼来公司共同开发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5 (PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，它通过竞争性抑制cGMP 和PDE5结合，使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到勃起功能增强的作用。
2003年，FDA批准其在美国上市，适应症为男性勃起功能障碍(ED)；我国于2005年批准其在国内上市。他达拉非的口服推荐剂量10-20mg/d，与同类药物比较，本品对PDE5的选择性更高，对视觉影响较小，起效迅速，药效持续时间长，半衰期长，是目前ED治疗药物中唯一不受酒精和高脂饮食摄入影响的药物，属于典型的重磅炸弹级药物。另外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压和良性前列腺增生的治疗。
目前他达拉非的合成方法很多，美国专利US5859006首先报道了他达拉非的合成，首先以D-色氨酸甲酯为原料，在二氯甲烷中，加入三氟乙酸为催化剂，与胡椒醛完成P-S反应，然后通过柱层析的方法分离提纯所需要的顺式四氢-β-咔啉化合物，顺式咔啉化合物与氯乙酰氯反应，三乙胺催化反应，最后与甲胺在四氢呋喃中合成他达拉非，该路线通过不对称合成构建咔啉化合物是常用的一步，但是会产生顺式与反式异构体，并且需要柱层析分离，不仅造成产物的损失，提高了成本，并且不利于工业化绿色生产。
美国专利US7550479公开了一种新工艺，以异丙醇为溶剂进行P-S反应，经CIAT过程 (结晶诱导非对称性转变)，使不需要的非对映异构体转变成所需要的顺式化合物，但其仍然不能完全使其转化，
目前国内也对其工艺方法进行了改进，如专利CN201710120730.9，CN201510502098.5， CN201310518973.X，CN201310472456.3等都对其进行了优化，但是仍然存在着原料价格高，制备工艺复杂，难以实现大规模生产，对环境污染大等缺点。
发明内容
本发明主要是针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的他达拉非及其中间体的绿色合成方法。本方法使用D-色氨酸为原料，通过使用稀盐酸经CIAT(结晶诱导非对称性转变)过程将反式咔啉化合物转化成顺式咔啉中间体，制备过程更加适用于工业化生产，对环境更友好，后处理简单，总收率和纯度更高。
一种他达拉非及其中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以D-色氨酸为起始原料，与甲醇发生酯化反应，生成D-色氨酸甲酯(中间体1)；
步骤2：中间体1和胡椒醛经皮克特-施彭格勒(P-S)反应制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)；
步骤3：中间体2和氯乙酰氯酰胺化反应制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-(2- 氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(中间体3)；
步骤4：中间体3和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。
合成过程中反应路线图如附图1所示：
具体的，所述步骤1中：采用硫酸作为催化剂进行酯化反应，所述硫酸与D-色氨酸摩尔比为1：0.03～0.08，优选0.05；代替氯化亚砜，减少废气与氯化氢气体的排放。
所述步骤2中：采用非质子溶剂和稀盐酸的混合溶剂作为反应试剂，盐酸作为催化剂和 CIAT溶剂，回流条件下进行P-S反应可直接制得顺式产物。
所述步骤2中：非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲苯，其中优选甲苯，甲苯用量为中间体1质量的1-10倍，其中优选6倍量；稀盐酸浓度为1mol/L-6mol/L，其中优选3mol/L，用量为中间体1摩尔数的1-2倍，优选1.05倍。
所述步骤3中：中间体2和氯乙酰氯酰胺化反应，以三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂。
所述步骤3中：采用水洗二氯甲烷层，降温直接析晶的后处理方法，水用量为二氯甲烷体积的0.5-3倍，优选1倍；处理温度为-10-10℃，优选-5℃。
所述步骤4中：以甲醇作为反应试剂，采用30％甲胺的甲醇溶液进行反应，反应液可以回收套用。
与现有技术相比，本发明有如下优点：步骤1中使用催化量的硫酸代替氯化亚砜，避免产生二氧化硫和氯化氢气体，降低了成本；步骤2中采取甲苯与稀盐酸的混合溶剂，经CIAT 使反式咔啉化合物转变成顺式咔啉中间体，并且反式异构体可以溶解在混合溶剂中，而所得中间体2不溶，提高了收率，简化了操作，同时采用甲苯可以在反应过程中将水不断地分出，使反应向右进行，提高了反应速率；步骤3中采取水洗直接降温析晶的后处理方法，将蒸馏二氯甲烷换成析晶过滤，二氯甲烷母液分液后可直接套用，减少了溶剂损失，降低了成本，简化了操作；步骤4采用甲胺的甲醇溶液，回流6h后降温可直接抽滤，利于操作。
该工艺操作简单，成本更低，更有利于工业化生产，对环境更加友好。
附图说明
图1他达拉非及其中间体反应路线图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
中间体1的合成
将D-色氨酸(25kg，123mol)，甲醇125L加入500L反应釜，室温搅拌，缓慢滴加硫酸(588g，6mol)，滴毕，加热至回流，保温反应2h，HPLC检测完成，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯175L打浆2h，离心，产品经双锥干燥，得类白色固体31kg，收率99.4％，纯度99.1％。
实施例2
中间体1的合成
将D-色氨酸(25kg，123mol)，甲醇125L加入500L反应釜，室温搅拌，缓慢滴加硫酸(362g，3.7mol)，滴毕，加热至回流，保温反应3h，HPLC检测完成，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯175L打浆2h，离心，产品干燥得中间体1类白色固体30.8kg，收率98.9％，纯度99％。
实施例3
中间体1的合成
将D-色氨酸(25kg，123mol)，甲醇125L加入500L反应釜，室温搅拌，缓慢滴加硫酸(960g，9.8mol)，滴毕，加热至回流，保温反应2h，HPLC检测完成，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯175L打浆2h，离心，产品干燥得中间体1类白色固体30.9kg，收率99.2％，纯度98.9％。
实施例4
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯150L，3mol/L盐酸35L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应15h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体37.4kg，收率96.2％，纯度99.6％。
实施例5
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯100L，3mol/L盐酸35L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应16h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体37.2kg，收率95.8％，纯度99.3％。
实施例6
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯204L，3mol/L盐酸35L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应18h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体36.98kg，收率95.2％，纯度99.6％。
实施例7
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，乙酸乙酯150L，3mol/L 盐酸35L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，反应25h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体35.6kg，收率91.8％，纯度95.4％。
实施例8
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，正己烷150L，3mol/L盐酸35L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，反应32h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体35.8kg，收率92.2％，纯度94％。
实施例9
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯150L，2mol/L盐酸52.5L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应25h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体35.6kg，收率91.7％，纯度96.8％。
实施例10
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯150L，6mol/L盐酸17.5L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应16h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体37.1kg，收率95.5％，纯度98.6％。
实施例11
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯150L，3mol/L盐酸33L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，回流过程中将水分出，反应21h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体37.2kg，收率95.8％，纯度98.6％。
实施例12
中间体2的合成
将中间体1(25.5kg，100mol)，胡椒醛(15.7kg，105mol)，甲苯150L，3mol/L盐酸50L，加入到500L反应釜中，加热搅拌至回流，反应18h，HPLC检测反应完毕，反应液降温到25℃-30℃，离心，产品干燥得中间体2类白色固体36.9kg，收率95％，纯度97.9％。
实施例13
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入170L水，大量固体析出，降温至-5℃搅拌0.5h-1h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体20.98kg，收率95.1％，纯度99.6％。
实施例14
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入85L水，大量固体析出，降温至-5℃搅拌0.5h-1h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体20.85kg，收率94.5％，纯度98.2％。
实施例15
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入340L水，大量固体析出，降温至-5℃搅拌0.5h-1h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体20.96kg，收率95％，纯度99.6％。
实施例16
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入170L水，大量固体析出，10℃搅拌0.5h-1h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体17.7kg，收率80.2％，纯度99.7％。
实施例17
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入170L水，大量固体析出，0℃搅拌0.5h-1h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体20.67kg，收率93.7％，纯度99.6％。
实施例18
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，加入170L水，大量固体析出，-10℃搅拌 0.5h-1h，稍粘稠，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3类白色固体21kg，收率95.2％，纯度99.1％。
实施例19
中间体3的合成
将中间体2(20kg，52mol)，二氯甲烷160L，加入到500L反应釜中，室温搅拌，加入三乙胺(13.6kg，134mol)，搅拌10min，滴加氯乙酰氯(8.2kg，73mol)的二氯甲烷溶液 10L，滴毕，室温反应1h，HPLC检测反应完毕，直接蒸干二氯甲烷，加入丙酮/水(2:1)180L 打浆，搅拌2h，离心，少量二氯甲烷洗，产品干燥得中间体3淡黄色至类白色固体18.7kg，收率93.2％，纯度98.5％。
实施例20
他达拉非的合成
将中间体3(20kg，47mol)，30％甲胺甲醇溶液(25kg，235mol)，甲醇140L加入到反应釜，加热搅拌至回流，保温反应3h，HPLC检测反应完毕，降至室温，离心，少量甲醇洗，产品干燥得白色固体17.3kg，收率95.3％，纯度99.3％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):2.93 (s,3H)，3.00(dd,1H)，3.54(dd,1H)，3.95(d,1H)，4.17(d,1H)，4.40(dd,1H)， 5.93(s,2H)，6.14(s,1H)，6.79(d,2H)，6.88(s,1H)，7.00(m,1H)，7.07(m,1H)， 7.31(d,1H)，7.55(d,1H)，11.05(s,1H)。
实施例21
他达拉非的合成
将中间体3(20kg，47mol)，30％甲胺甲醇溶液(25kg，235mol)，回收的甲醇140L 加入到反应釜，加热搅拌至回流，保温反应3h，HPLC检测反应完毕，降至室温，离心，少量甲醇洗，产品干燥得白色固体17.24kg，收率95％，纯度99.2％。
Claims (9)
1.一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以D-色氨酸为起始原料，在硫酸催化下与甲醇酯化反应，生成D-色氨酸甲酯(中间体1)；
步骤2：和胡椒醛经皮克特-施彭格勒(P-S)反应在非质子溶剂甲苯体系下制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)，甲苯可以将水带出，使反应向产物方向进行；
步骤3：和氯乙酰氯酰胺化反应水洗降温析晶制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(中间体3)，反应溶剂为二氯甲烷；
步骤4：和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。
2.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤1：在中间体1的制备中，采用硫酸作为催化剂进行酯化反应，所述硫酸与D-色氨酸摩尔比为0.03～0.08：1。
3.如权利要求2所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：硫酸与D-色氨酸摩尔比为0.05。
4.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤2：在中间体2的制备中，采用非质子溶剂甲苯作为反应试剂，盐酸作为催化剂，回流分水条件下进行P-S反应制得顺式四氢咔啉。
5.如权利要求4所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：甲苯用量为中间体1质量的1-10倍；盐酸浓度为1mol/L-6mol/L，用量为中间体1摩尔数的1-2倍。
6.如权利要求5所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：甲苯用量为中间体1质量的6倍；盐酸浓度为3mol/L，用量为中间体1摩尔数的1.05倍。
7.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤3：在中间体3的制备中，采用水洗降温直接析晶的后处理方法，水用量为二氯甲烷体积的0.5-3倍；处理温度为-10-10℃。
8.如权利要求7所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：水用量为二氯甲烷体积的1倍；处理温度为-5℃。
9.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤4：在他达拉非的制备中，以甲醇作为反应试剂，采用30％甲胺的甲醇溶液进行反应，反应液可以回收套用。
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2019
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