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CN110433296A - 一种19f-mr/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针及制备方法和应用 - Google Patents

一种19f-mr/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针及制备方法和应用 Download PDF

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CN110433296A
CN110433296A CN201910756349.0A CN201910756349A CN110433296A CN 110433296 A CN110433296 A CN 110433296A CN 201910756349 A CN201910756349 A CN 201910756349A CN 110433296 A CN110433296 A CN 110433296A
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杨洁
王凯
杨丽丽
李昊翔
李迎波
李晓娜
刘爽
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Harbin Medical University
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Abstract

本发明提供了一种19F‑MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针及制备方法和应用。本探针为全氟化碳载体包裹含有分子靶向治疗药物的表面活性剂和荧光染料的混合物形成的纳米颗粒；将所述混合液均匀分散于水和甘油中，超声处理，去除掉未有效包覆的组分，纯化制得可用于19F‑MR成像的载药纳米颗粒。本探针可实现在体的19F‑MR分子成像以及光学成像，实现肿瘤的分子水平精确诊断；携带的分子靶向治疗药物不仅能够起到靶向结合的作用，同时还能够实现靶向治疗；借助核内的全氟可大量携带及释放氧气的特性，改善肿瘤内乏氧微环境，达到化疗增敏的作用，从而最终实现肿瘤的诊断治疗一体化。

Description

一种19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探 针及制备方法和应用
技术领域
本发明属于医学诊断技术领域，具体涉及一种用于肺癌诊断及其治疗的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针制备方法和应用。
背景技术
根据全球癌症统计数据，肺癌是全世界男性和发达国家女性癌症死亡的主要原因。此外，2018年中国肺癌发病率和死亡率最高，2018年美国癌症相关死亡率最高。大多数肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）（87％），其余恶性肿瘤归因于小细胞肺癌。80％的肺癌起源于支气管和肺泡气道粘膜上皮层的癌前病变，然后逐渐渗透到潜在的薄壁组织中。然而计算机断层扫描（CT），磁共振（MR）或正电子发射断层扫描/ CT（PET / CT）的分辨率不足以检测出临床上这些微小的早期病变。传统的1H MRI局限性是会受到呼吸运动及空气组织化学位移伪影的影响。而19F MRI在优化后具有灵敏度高、信噪比高、对比度高以及背景噪声低等优点。
全氟化碳（Perfluorocarbon，PFC）是与普通有机化合物（例如烷烃）具有相似结构的分子，不同之处在于所有氢原子都被氟取代，适用于医疗应用。全氟化碳具有高生物相容性、安全无毒和携氧能力高等特点，可被用作血液替代品。并且它不溶于水，可制备成水乳液。特别地，全氟化碳可作为生物医用的诊断成像探针，用于血池成像、炎症成像以及细胞追踪。同时它可进行选择性、定量性的药物释放，将药物快速输送到靶细胞，作为一种药物释放载体。此外，全氟化碳（Perfluorocarbon，PFC）具有19F MRI灵敏度高的明显优势，并且它的血液和组织清除时间相对较长，为磁共振成像检测留出了足够的时间。因此，对于全氟化碳的19F MRI已经成为一种独特且无创的定量方法，在评估组织生理学和病理学方面具有广泛的应用，特别是在分子成像中，可对其肺癌微小的早期病变作出诊断。然而全氟化碳纳米探针只是一种诊断探针，对于肺癌的治疗并不明显。
AZD9291作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它的作用机制是通过Cys-797将AZD9291与EGFR T790M结合而形成的一种共价模式。 是针对非小细胞晚期肺癌的药物，能够更有效地靶向T790M肿瘤，同时保留了野生型EGFR活性，可用于临床的一线治疗。但是AZD9291常规的给药途径是经口服给药，其局限性是药物的脂溶性高，其分子与多个靶点结合，泛宿主性增大，并以此产生的药物毒性增强，其溶解性和代谢清除率变差。并且药物的局部释放率较低，使其对肿瘤的治疗疗效达不到最大化。另外AZD9291单纯给药不能够实现同时得到诊断结果并进行对症治疗的功效。
为了改善这些局限性，在最近的研究中，将诊断和治疗两个分离的过程集成于一个纳米载体，即构成了诊疗一体化纳米平台。纳米技术有很多优势，比如可多功能修饰、具有实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）、生物利用度高、稳定性高、具有靶向性、而且具有良好的缓解和控释功能，可作为药物释放载体，因此将分子成像探针与药物结合在一起，能够实时、精确诊断病情并同步进行治疗，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果，并减少毒副作用。因此，在本领域中，期望得到一种可以具有诊断和治疗双重作用的纳米分子探针。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针及制备方法和应用。
本发明的技术方案是：
一种19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于为全氟化碳载体包裹含有分子靶向小分子类治疗药物的表面活性剂和荧光染料的混合物形成的纳米颗粒。
上述方案中，
所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于所述的全氟化碳为全氟冠醚（PFCE）。
所述分子靶向小分子类治疗药物选择第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂AZD9291，能够更有效地靶向T790M肿瘤。
所述的荧光染料为波长580nm的2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（丽丝胺罗丹明B磺酰基）（铵盐）（16:0 LissRhod PE）。
19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，其特征在于分子靶向小分子类治疗药物与全氟化碳形成的载药纳米颗粒合成方法是利用物理包覆法，具体为自组装溶剂蒸发法、透析法与乳化-溶剂挥发法三种方法的结合。
上述方法方案中，
包括以下步骤：利用全氟化碳作为载体，包裹含有分子靶向小分子类治疗药物的表面活性剂和荧光染料的混合物即形成纳米颗粒；步骤（1）得到的纳米颗粒与甘油、水，混合均匀，得到19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
具体是，Ⅰ、将分子靶向小分子类治疗药物与表面活性剂、荧光染料均匀混合，其表面活性剂由于表面张力物理包覆分子靶向小分子类治疗药物；然后溶于挥发性有机溶剂中，室温下搅拌10分钟，并通过旋转蒸发仪蒸干有机溶剂，之后在37°C真空干燥箱中烘干12h，最后通过超声处理使其分散于水中，得到混合物，备用;
Ⅱ、将全氟化碳均匀分散于步骤Ⅰ得到的混合物中，并逐滴加入甘油、水，在高压匀质机中混合5min，制成含有19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的乳液；
Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的乳液在pH7.4，室温环境下采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的19F -MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述表面活性剂卵磷脂95％（PC）的用量为45-50mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述胆固醇的用量为5-6mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述荧光染料的用量为0-1mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述挥发性有机溶剂的用量为100-300ul；
步骤Ⅰ所述挥发性有机溶剂为氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂；
步骤Ⅰ所述搅拌在避光条件下进行；
步骤Ⅰ所述的超声处理的频率为20-40kHz，功率为40-90W，超声时间为5-10min。
进一步，步骤Ⅱ所述的全氟化碳与分子靶向小分子类治疗药物的摩尔数之比为（50-1000）：1；优选为（70-200）：1；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述甘油的用量为0-0.5g；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述水的用量为2-5ml；
或所述水为超纯水。
19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针在制备用于肺癌分型及诊断治疗的成像对比剂的用途。
本发明提供一种19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针为全氟化碳载体包裹含有分子靶向治疗药物（小分子类）的表面活性剂和荧光染料的混合物形成的纳米颗粒。这种19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针为核壳型结构，尺寸为纳米级，表面为正电性，浅紫色乳液状液体。
在本发明中，所述19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针中的全氟化碳可以通过实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应），被肿瘤细胞吞噬，可实现在体的19F-MR分子成像，实现肿瘤的分子水平精确诊断；同时在细胞内具有缓慢降解的作用，可作为一种药物载体。
所述分子靶向治疗药物（小分子类）为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂AZD9291。这种药物具有较强的疏水性，只能溶于DMSO等有机溶剂，而不溶于水中，使得其在体内循环时不稳定难以到达靶标部位，而运用本发明的纳米分子探针可以成功解决疏水性药物的溶解问题以及在体内循环的稳定性问题，提高药物的生物利用度以及治疗效果。
优选地，所述荧光染料为波长为580nm的2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（丽丝胺罗丹明B磺酰基）（铵盐）（16:0 LissRhod PE）。包裹在本发明所述纳米探针中的荧光染料可以实现光学成像，观察其达到动物模型的部位。本发明所述纳米探针不但具有靶向性，而且有良好的生物相容性，稳定性强，较高的载药量等优点。
优选地，所述分子靶向治疗药物（小分子类）与全氟化碳形成的载药纳米颗粒合成方法是利用物理包覆法，具体为自组装溶剂蒸发法、透析法与乳化-溶剂挥发法三种方法的结合，从而实现靶向药物与全氟化碳高效稳定结合，且两部分功能不会产生干扰。
本发明提供了如上所述19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤（1）利用全氟化碳作为载体，包裹含有分子靶向治疗药物（小分子类）的表面活性剂和荧光染料的混合物即形成纳米颗粒；
将步骤（1）得到的纳米颗粒与甘油、水，混合均匀，得到19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
本发明采用物理包裹法来制备得到19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，由于所述19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的所述特征结构使得其只有通过物理包裹法才能形成高载药量粒径均一稳定的纳米探针，如果像其他纳米探针一样，利用乳化法和旋膜超声法制备，则会使得体系不够稳定，不能成功包裹药物和荧光染料得到本发明所述19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
作为本发明的优选技术方案，所述19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法具体包括以下步骤：
Ⅰ、将分子靶向治疗药物（小分子类）与表面活性剂、荧光染料均匀混合，其表面活性剂由于表面张力物理包覆分子靶向治疗药物（小分子类）。然后溶于挥发性有机溶剂中，室温下搅拌10分钟，并通过旋转蒸发仪蒸干有机溶剂，之后在37°C真空干燥箱中烘干12h，最后通过超声处理使其分散于水中，得到混合物，备用。
Ⅱ、将全氟化碳均匀分散于步骤Ⅰ得到的混合物中，并逐滴加入甘油、水，在高压匀质机中混合5min，制成含有19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的乳液。
Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的乳液在pH7.4，室温环境下采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的19F -MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
优选地，，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述表面活性剂卵磷脂95％（PC）的用量为45-50mg，例如45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
优选地，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述胆固醇的用量为5-6mg，例如5.1mg、5.3mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg或6mg。
优选地，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述荧光染料的用量为0-1mg，例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg或1mg。
优选地，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述挥发性有机溶剂的用量为100-300ul，例如105ul、160ul、200ul、230ul、280ul或300ul。
优选地，步骤Ⅰ所述挥发性有机溶剂为氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂。
优选地，步骤Ⅰ所述搅拌在避光条件下进行。
优选地，步骤Ⅰ所述的超声处理的频率为20-40kHz，功率为40-90W，超声时间为5-10min。
步骤Ⅱ所述的全氟化碳与分子靶向治疗药物（小分子类）的摩尔数之比为（50-1000）：1，例如50:1、70:1、90:1、150:1、200:1、250:1、400:1、600:1、800:1或1000:1，优选（70-200）：1。
优选地，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述甘油的用量为0-0.5g，例如0.1g、0.2g、0.3g、0.4g或0.5g。
优选地，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向治疗药物（小分子类），所述水的用量为2-5ml，例如2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml或5ml。
优选地，所述水为超纯水。
在本发明中，步骤Ⅱ得到的乳液在pH7.4，室温环境下采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的19F -MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
本发明提供如上所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针在制备用于肺癌分型及诊断治疗的成像对比剂的用途。
本发明有益效果是：1、本发明探针可实现在体的19F-MR分子成像以及光学成像，实现肿瘤的分子水平精确诊断；携带的分子靶向治疗药物不仅能够起到靶向结合的作用，同时还能够实现靶向治疗；借助核内的全氟可大量携带及释放氧气的特性，改善肿瘤内乏氧微环境，达到化疗增敏的作用，从而最终实现肿瘤的诊断治疗一体化。2、实验表明，本发明探针的19F信号增强能力与样品浓度呈正相关，随着样本浓度提高，信号线性增强。本发明的探针具有优异的19F 磁共振成像能力。本发明的载药纳米颗粒具有较优异的靶向抗肿瘤效果。
附图说明
图1为本探针尺寸分布测试。
图2为本探针表面电位分析。
图3为本探针透射电镜照片。
图4为本探针19F-MRI phantom成像图。
图5为肺腺癌H1975荷瘤小鼠经静脉递送本探针后多核磁共振成像图。
图6为用不同纳米探针孵育H1975细胞24小时后的细胞活力测定。
图7为用不同纳米探针治疗肺腺癌H1975荷瘤小鼠移植瘤24天内的体重变化。
图8为用不同纳米探针治疗肺腺癌H1975荷瘤小鼠移植瘤24天内的相对肿瘤体积变化。
图9为用不同纳米探针治疗肺腺癌H1975荷瘤小鼠移植瘤的肿瘤组织学测定来评估抗肿瘤效率。
具体实施方式
下面结合具体实施例及图1-图9来进一步描述本发明。
实施例1
19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法
Ⅰ、将分子靶向治疗药物（小分子类）与表面活性剂、荧光染料均匀混合，其表面活性剂由于表面张力物理包覆分子靶向治疗药物（小分子类）。然后溶于挥发性有机溶剂中，室温下搅拌10分钟，并通过旋转蒸发仪蒸干有机溶剂，之后在37°C真空干燥箱中烘干12h，最后通过超声处理使其分散于水中，得到混合物，备用。
Ⅱ、将全氟化碳均匀分散于步骤Ⅰ得到的混合物中，并逐滴加入甘油、水，在高压匀质机中混合5min，制成含有19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的乳液。
Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的乳液在pH7.4，室温环境下采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的19F -MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述表面活性剂卵磷脂95％（PC）的用量为45-50mg。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述胆固醇的用量为5-6mg。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述荧光染料的用量为0-1mg。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述挥发性有机溶剂的用量为100-300ul。
步骤Ⅰ所述挥发性有机溶剂为氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂。
步骤Ⅰ所述搅拌在避光条件下进行。
步骤Ⅰ所述的超声处理的频率为20-40kHz，功率为40-90W，超声时间为5-10min。
进一步，步骤Ⅱ所述的全氟化碳与分子靶向小分子类治疗药物的摩尔数之比为（70-200）：1。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述甘油的用量为0-0.5g。
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述水的用量为2-5ml。
或所述水为超纯水。
使用透射电镜观察实施例1的纳米颗粒，发现制备的载药纳米颗粒具有大小较均一、稳定的球形结构，平均粒径约为115nm（图3），使用动态光散射测得粒径分布在110－130nm（图1），与电镜观察到的相符，测得表面电势约为+62毫伏（图2）。
实施例2
19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针（实施例1制备）在作为成像对比剂中的用途。
1、本探针的19F-MRI phantom测试将实施例1制备得到的纳米探针溶液与1.7％Agrose溶胶共混，配制成终浓度分别为7.67mmol/L，15.35 mmol/L,30.69 mmol/L,61.38mmol/L,122.76 mmol/L的phantom样本，测试其19F成像能力，结果如图4所示，从该结果中可以看出：本探针的19F信号增强能力与样品浓度呈正相关，随着样本浓度提高，信号线性增强。
2、经静脉递送本探针后的磁共振成像
首先裸鼠经异氟烷气麻, 麻醉成功后依次取3只裸鼠按照编号顺序静脉递送该探针300ul，并固定于1H/19F 双调谐体线圈中, 裸鼠身体平行于扫描床, 头先进并头端与主磁场方向一致，使皮下移植瘤尽量处于1H/19F体线圈正中同一水平线内。扫描过程中应用生命监测系统监测呼吸频率，并且维持实验动物的氧气供应及体温于37±0.5°C。采用1H/19F双调谐体线圈，采用T1W RARE序列进行解剖定位成像，成像参数TR=820ms，TE= 12ms，NA=4，RARE factor=8，matrix=256 x256; FOV=38.4x38.4 mm2; slice thickness=1.5 mm. 将19F RARE序列与1H共定位，成像参数TR=2000ms，TE= 100ms，NA=128，RARE factor=32，matrix=64 x64; FOV=38.4x38.4 mm2; slice thickness=3 mm.扫描总时间为12min。
在健康裸鼠体内静脉递送本探针后，磁共振多核融合成像图如图5所示，肿瘤内高亮处为经静脉递送本发明的探针后得到的多核成像信号。从该图中可以看出本发明的探针具有优异的19F 磁共振成像能力。
实施例3
本探针（实施例1制备）靶向治疗的疗效评价。
1.本探针（实施例1制备）的细胞水平疗效评价。
用含10%胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，以每孔20000细胞接种到96孔板，每孔体积200ul。孵育过夜后，加入不同浓度的纳米探针。24小时后加入MTT液，二甲基亚砜，置摇床上低速振荡15min。使用酶标仪OD570nm处测得各孔的吸光值。
由图6可以看出，与PFCE孵育后，所有细胞活力均大于90％，这表明PFCE不会对H1975细胞产生显着的细胞毒性。 PFCE-AZD9291在24小时具有比PFCE和生理盐水更高水平的细胞毒性。 PFCE-AZD9291对H1975细胞的体外抗肿瘤活性显示出明显的浓度依赖性。
2.本探针（实施例1制备）靶向治疗肺腺癌H1975荷瘤小鼠移植瘤的疗效评价。
将106的H1975细胞接种到5-6周大小的Balb/c雌性裸鼠右腿部位建立移植瘤。接种20天后移植瘤长至6-8mm大小时进行后续实验。将小鼠分成3组（n=5），每组的小鼠分别给予生理盐水，PFCE，PFCE-AZD9291。药物每三天以50ul/次的剂量给药。每两天用数字卡尺测量肿瘤大小，并通过公式（LxW2）/2计算体积，其中L是肿瘤的最长直径，W是最短直径。同时用电子秤称量小鼠体重。监测24天后处死小鼠，取出肿瘤进行组织学和免疫组织化学实验。用苏木精-伊红染色法（HE染色）组织切片鉴定组织病理学变化。为了评估肿瘤细胞增殖和凋亡，进行增殖细胞核抗原（Ki67）以及末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色。
通过分析肿瘤生长曲线，可以看出PFCE-AZD9291纳米颗粒治疗小鼠肿瘤后，体积增长较另外两组缓慢，这表明我们设计的负载有化疗药物的纳米颗粒具有良好的抗肿瘤效果（图7）。此外，在治疗过程中所有组的体重没有统计学上的显着差异（图8）。同时，肿瘤切片的苏木精-伊红染色法（HE染色）显示PFCE-AZD9291组的细胞坏死数量大于另外两组的细胞坏死数量，末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色显示PFCE-AZD9291组出现大量的凋亡细胞（绿色荧光），增殖细胞核抗原（Ki67）染色显示PFCE-AZD9291组增殖的细胞数量明显少于生理盐水组和PFCE组。表明本发明的载药纳米颗粒具有较优异的靶向抗肿瘤效果（图9）。

Claims (10)

1.一种19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于为全氟化碳载体包裹含有分子靶向小分子类治疗药物的表面活性剂和荧光染料的混合物形成的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于所述的全氟化碳为全氟冠醚（PFCE）。
3.根据权利要求1或2所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于，所述分子靶向小分子类治疗药物选择第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂AZD9291，能够更有效地靶向T790M肿瘤。
4.根据权利要求3所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针，其特征在于，所述的荧光染料为波长580nm的2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（丽丝胺罗丹明B磺酰基）（铵盐）（16:0 LissRhod PE）。
5.根据权利要求4所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，其特征在于分子靶向小分子类治疗药物与全氟化碳形成的载药纳米颗粒合成方法是利用物理包覆法，具体为自组装溶剂蒸发法、透析法与乳化-溶剂挥发法三种方法的结合。
6.根据权利要求5所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
利用全氟化碳作为载体，包裹含有分子靶向小分子类治疗药物的表面活性剂和荧光染料的混合物即形成纳米颗粒；
步骤（1）得到的纳米颗粒与甘油、水，混合均匀，得到19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
7.根据权利要求6所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，其特征在于是：
Ⅰ、将分子靶向小分子类治疗药物与表面活性剂、荧光染料均匀混合，其表面活性剂由于表面张力物理包覆分子靶向小分子类治疗药物；然后溶于挥发性有机溶剂中，室温下搅拌10分钟，并通过旋转蒸发仪蒸干有机溶剂，之后在37°C真空干燥箱中烘干12h，最后通过超声处理使其分散于水中，得到混合物，备用;
Ⅱ、将全氟化碳均匀分散于步骤Ⅰ得到的混合物中，并逐滴加入甘油、水，在高压匀质机中混合5min，制成含有19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的乳液；
Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的乳液在pH7.4，室温环境下采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的19F -MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针。
8.根据权利要求7所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针的制备方法，其特征在于，相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述表面活性剂卵磷脂95％（PC）的用量为45-50mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述胆固醇的用量为5-6mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述荧光染料的用量为0-1mg；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述挥发性有机溶剂的用量为100-300ul；
步骤Ⅰ所述挥发性有机溶剂为氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂；
步骤Ⅰ所述搅拌在避光条件下进行；
步骤Ⅰ所述的超声处理的频率为20-40kHz，功率为40-90W，超声时间为5-10min。
9.根据权利要求8所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针制备方法，其特征在于，步骤Ⅱ所述的全氟化碳与分子靶向小分子类治疗药物的摩尔数之比为（50-1000）：1；优选为（70-200）：1；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述甘油的用量为0-0.5g；
相对于5.5mg步骤Ⅰ所述分子靶向小分子类治疗药物，所述水的用量为2-5ml；
或所述水为超纯水。
10.根据权利要求9所述的19F-MR/荧光多模式分子成像及载药的诊疗一体化纳米探针在制备用于肺癌分型及诊断治疗的成像对比剂的用途。
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